Tapausselostus Ransu Ryysy, Juha Sinisalo ja Matti Viitasalo Sitalopraamimyrkytyksen aiheuttama kääntyvien kärkien kammiotakykardia Kuvaamme potilaan, joka sai QT ajan pitenemän ja kääntyvien kärkien kammiotakykardian turvallisena pidetyn sitalopraamin suuresta yliannoksesta. Pohdinnassa esitämme keinoja havaita alttius kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan. Sydänsähkökäyrässä todettava pidentynyt QT aika altistaa kääntyvien kärkien kammiotakykardialle. QT aikaa voivat pidentää rytmihäiriölääkkeet, psyykenlääkkeet, mikrobilääkkeet ja antihistamiinit. Sydänlihaksen ionikanavan perinnöllinen poikkeavuus tai hankinnainen syy lisäävät lääkkeen aiheuttamaa QT ajan pitenemistä (Pohjola Sintonen 1998, Toivonen 2002). Selektiivinen, tehokas ja hyvin siedetty serotoniinin takaisinoton estäjä sitalopraami on Suomen eniten käytetty masennuslääke. Sitä käytetään 15,8 päiväannosta (20 mg) tuhatta asukasta kohti vuorokaudessa (Lääkelaitos 2005). Yliannostapauksissa se on turvallisempi kuin trisykliset masennuslääkkeet, mutta sen on todettu aiheuttavan QT ajan pitenemistä (Personne ym. 1997a, Keller 2000). Vakavia rytmihäiriöitä on todettu hyvin harvoin (Personne ym. 1997b). Oma potilas Potilas on somaattisesti terve 18 vuotias nainen, joka oli kärsinyt mielialaongelmista muutamien vuosien ajan. Hän oli yrittänyt joitakin kertoja itsemurhaa lääkkeillä. Ainoana säännöllisenä lääkityksenä oli sitalopraami (20 mg x 1). Potilas tuli päivystyspoliklinikkaan maanantaiaamuna ja kertoi ottaneensa edeltäneiden pyhien aikana useammassa erässä noin viisikymmentä 20 mg:n sitalopraamitablettia. Muita lääkkeitä tai huumeita potilas kielsi käyttäneensä. Viimeiset tabletit oli otettu 15 16 tuntia ennen sairaalaan tuloa. Tulovaiheen tutkimuksessa potilas todettiin hoikkarakenteiseksi ja yleistilaltaan hyväkuntoiseksi. Alkometri näytti nollaa. Seerumin kaliumpitoisuus oli 3,6 mmol/l, natriumpitoisuus 138 mmol/l ja kalsiumionipitoisuus 1,28 mmol/l. Troponiini T:n, CRP:n ja kreatiniinin pitoisuudet olivat viitealueella, eikä verenkuvassa ollut poikkeavaa. Virtsasta ei löytynyt merkkejä huumausaineista. EKG:ssä oli sinusrytmi 90/min. Syketaajuuteen 60/min korjattu QTUfc aika (QT/ 3 RR, viitealue alle 440 ms) (Fridericia 1920) oli noin 580 ms. PQ aika ja QRS heilahdus olivat normaalit. EKG:n kytkennöissä V2 ja V3 erottui selvästi poikkeava T aallon jälkihuippu (»U aalto») (kuva 1A). Potilas sai tulovaiheessa lääkehiiltä ja hänet otettiin seurantaan. Alkuiltapäivästä hän oli itkuinen ja valitti rintakipua. Uudessa EKG:ssä todettiin QTUfc ajan pidentyneen 590 640 ms:iin ja»u aalto» näkyi T aaltoa korkeampana useimmissa kytkennöissä (kuva 1B). Seitsemän tunnin kuluttua sairaalaan tulosta potilaalla alkoi esiintyä kääntyvien kärkien kammiotakykardian pyrähdyksiä, jotka kestivät jopa 20 s mutta taukosivat itsestään (kuva 1C). Takykardioiden aikana potilas oli ollut huonovointinen mutta säilyttänyt kuitenkin tajuntansa. Suoneen annettu magnesium (MgSO 4, 20 mmol) vähensi kammiotakykardiapyrähdyksiä. Yhdeksän tunnin kuluttua sairaalaan tulosta EKG:n aikavälit olivat ennallaan mutta lyhyitä kammiotakykardioita ja runsasta kammiolisälyöntisyyttä esiintyi edelleen. Veren kaliumpitoisuus oli pieni, 2,9 mmol/l, natriumpitoisuus 131 mmol/l ja kalsiumionipitoisuus 1,22 mmol/l. Potilas oli tuskastunut mutta orientoitunut ja asiallisesti käyttäytyvä. Neurologisia oireita ei esiintynyt. Hypokalemia korjattiin ja potilaalle aloitettiin MgSO 4 infuusio (0,8 mmol/h). Tämän jälkeen takykardiapyrähdykset jäivät loppuivat. Noin 29 tunnin kuluttua lääkkeiden nauttimisen lopusta seerumin sitalopraamipitoisuus oli 1 211 nmol/l (hoitoalue 120 600 nmol/l) ja metaboliitin desmetyylisitalopraamin pitoisuus 386 nmol/l. Duodecim 2006;122:97 102 97
A B C Kuva 1. QT(U)fc aika (Friderician menetelmällä korjattu QT(U) aika, ohuiden nuolten väli kuvissa A ja B) on pisimmillään 640 ms. Aika T aallon huipusta loppuun on pidentynyt, ja T aallon lopussa erottuu korostunut T2 (paksut nuolet kuvissa A ja B). Kuvan B EKG on otettu juuri ennen kääntyvien kärkien kammiotakykardian (C) ilmaantumista. QT aika mitataan asettamalla tangentti (ks. kytkentä V5 kuvissa A ja B) T aallon korkeimman huipun jälkeiseen jyrkimpään kohtaan ja mittaamalla tämän tangentin ja perustason leikkauspisteen etäisyys QRS heilahduksen alusta. Rytmihäiriöitä esiintyi 22 26 tuntia lääkkeen nauttimisen päättymisestä. Prominentti»U aalto» hävisi ja QTfc aika palautui normaaliksi yli 65 tunnin kuluttua lääkkeen annon päättymisestä (kuva 2). EKG muutosten asteittain normaalistuessa T aallon muoto muistutti hetkellisesti pitkä QT oireyhtymän alatyypissä LQT2 esiintyvää (Viitasalo 2003). Tämäkin muutos hävisi ennen kotiutusta. Potilas kotiutui viiden vuorokauden hoidon jälkeen. EKG oli tuolloin normaali (QTfc 390 400 ms). Psykiatrinen hoito jatkui polikliinisenä avovastaanotolla. Myöhemmin kardiologian poliklinikassa käydessään potilas kertoi, että hän oli lapsena kokenut viisi tajuttomuuskohtausta säikähtämisen tai yöllä kuumeen yhteydessä ja että osaan näistä kohtauksista oli liittynyt kouristelua. Lähisuvusta ei tullut esiin selittämätöntä pyörtymistaipumusta eikä äkkikuolemia nuorella iällä. Molekyyligeneettisessä tutkimuksessa potilaalla ei todettu Suomessa yleisimpiä tunnettuja pitkä QT oireyhtymää aiheuttavia mutaatioita. EKG:n pitkäaikaisrekisteröinnissä potilaan QT aika oli hetkellisesti tavanomaista pitempi ja samanaikaisesti T aalto oli kaksi tai kolmihuippuinen (kuva 3). 98 R. Ryysy ym.
QT (U)fc (ms) 700 600 500 400 300 Lääkkeen nauttiminen Kammiotakykardiaa esiintyy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Aika (vrk) Kuva 2. Kammiotakykardian esiintyminen ja QT(U)fc ajan käyttäytyminen suhteessa sitalopraamin yliannoksen nauttimiseen. QT(U)fc on normaalisti alle 440 ms (katkoviiva). Pohdinta Sitalopraami on turvallinen lääke normaaleja annoksia käytettäessä. Yliannoksien on osoitettu aiheuttavan pahoinvointia, huimausta, vapinaa, väsymystä, sinustakykardioita, kouristuksia ja EKG muutoksia (ST T muutoksia, aikavälien pitenemistä ja haarakatkosta). Tapausselostusten perusteella QT ajan piteneminen on varsin yleistä sitalopraamimyrkytyksen yhteydessä (Grundemar ym. 1997, Personne ym. 1997a ja b, Catalano ym. 2001, Kelly ym. 2004), mutta vain yksi kammiovärinätapaus on raportoitu (Personne ym. 1997b) Ruotsista on kuvattu kuusi itsemurhatapausta, joissa kuolinsyynä pidettiin sitalopraamin yliannosta. Kuolinmekanismia ei näissä pystytty selvittämään (Öström ym. 1996). Potilaamme oli ottanut useamman päivän aikana suuren annoksen sitalopraamia. Lääkkeen pitoisuus veressä oli todennäköisesti kasvanut hitaasti, ja oireita oli ilmaantunut vasta sairaalaantuloaamuna. Potilaalla esiintyi sitalopraamimyrkytykselle tyypillisiä oireita: pahoinvointia, sinustakykardiaa ja QT ajan pidentymistä. QT ajan pidentyessä oireet lisääntyivät progressiivisesti ja sinusrytmi muuttui ajoittain kääntyvien kärkien kammiotakykardiaksi. Takykardiapuuskat vähenivät Mg infuusiolla ja loppuivat kokonaan veren lääkepitoisuuden pienennyttyä ja QT ajan lyhennyttyä. Aiemmin on kuvattu, että sitalopraami aiheuttaa 400 5 200 mg:n annoksina myrkytysoireita ja 840 3 920 mg:n annos saattaa olla tappava (Grundemar ym. 1997). Vaarallisena määränä pidetään 1 500 mg:aa (Glassman 1997). Skotlantilaisessa 88 potilaan aineistossa todettiin sitalopraamin yliannoksen (400 3 000 mg) pidentävän QT aikaa mutta vakavia rytmihäiriöitä ei esiintynyt (Kelly ym. 2004). Tämä voi johtua siitä, että vasta sitalopraamin metaboliitit saavat aikaan elektrofysiologisia muutoksia. Vaikka sitalopraamin ei tiedetä vaikuttavan sydämen ionikanavien toimintaan, yliannosten yhteydessä raportoitu QT ajan piteneminen viittaa siihen, että heikko estovaikutus ionikanavaan on todennäköinen. Useimmat QT aikaa pidentävät lääkeaineet estävät I Kr ionikanavaa aiheuttaen pitkä QT oireyhtymän tyypin 2 (LQT2) kaltaisen tilan (Yang ym. 2001). Kääntyvien kärkien kammiotakykardia käynnistyy jälkidepolarisaatiosta, jota EKG:ssä kuvaa T aallon korkea jälkihuippu (kuva 1). Rytmihäiriö jatkuu suunnaltaan vaihtelevana kiertoaktivaationa, kääntyvien kärkien kammiotakykardiana, jos repolarisaatio on epäyhtenäistä. Epäyhtenäinen repolarisaatio näkyy EKG:ssä Sitalopraamimyrkytyksen aiheuttama kääntyvien kärkien kammiotakykardia 99
A B C Kuva 3. Potilaalle myöhemmin polikliinisesti tehdyn 24 tunnin EKG rekisteröinnin QT ajat (y akseli) ja vastaavat RR välit (x akseli) (A). QT aika on ajoittain pidentynyt ja on pisimmillään noin 560 ms (A). Samalla T aalto on kaksi tai kolmihuippuinen (B ja C). 100 R. Ryysy ym.
siten, että aika T aallon ensimmäisestä huipusta T aallon loppuun on pitkä (kuva 1A). Kuvaamamme potilaan T aallon korkea jälkihuippu ei ole U aalto vaan osa T aaltoa eli ns. T2 aalto (Yan ja Antzelevitch 1998). I Kr ionikanavan salpaamisen yhteydessä korkea T2 aalto on varoitusmerkki poikkeavasta repolarisaatiosta ja rytmihäiriöriskistä (Viitasalo ym. 2005). Potilaamme myrkytyksen kaltaisessa tilanteessa kliinikon on tärkeä tunnistaa hyvinkin nopeasti ilmaantuva korkea T2 aalto ja erottaa se vaarattomasta fysiologisesta U aallosta, joka on T aaltoa matalampi. Kääntyvien kärkien kammiotakykardian riski suurenee, jos repolarisoivien voimien summa, ns. repolarisaatioreservi, on heikentynyt. Tällaista aiheuttavat tilat on lueteltu taulukossa. Potilaamme repolarisaatioreservi on pienentynyt jonkin tunnistamattoman ja EKG:ssä vain hetkellisesti havaittavan (kuva 3), LQT2 fysiologiaa muistuttavan ionikanavapoikkeavuuden vuoksi. Myötävaikuttavia tekijöitä olivat hypokalemia ja naissukupuoli. Kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa hoidetaan antamalla beetasalpaajaa ja magnesiumia laskimoon. Beetasalpaus vaimentaa depolarisoivien ionikanavien toimintaa ja magnesium stabiloi solukalvoja, jolloin varhaiset jälkidepolarisaatiot estyvät. Myös kalsiumsalpaus esimerkiksi verapamiililla voi estää jälkidepolarisaatiota. Seerumin kaliumpitoisuus pitää korjata viitealueen ylärajalle. Sykkeen nopeuttaminen sydäntä tahdistaen lyhentää repolarisaatioaikaa ja estää siten jälkidepolarisaatiota. Ellei kammiotakykardia lopu, tehdään sähköinen kardioversio tarvittaessa useitakin kertoja. QT aikaa pidentävien lääkkeiden ja niiden metaboliaan vaikuttavien lääkkeiden käyttö lopetetaan. Taulukko. Tekijöitä, jotka lisäävät lääkeaineiden käyttöön liittyvän kääntyvien kärkien kammiotakykardian riskiä. Sydämen ionikanavarakenteiden geenien mutaatiot ja alleeliset variantit (Yang ym. 2002) Hypokalemia Hidas syke Naissukupuoli Sydämen hypertrofia Sydämen vajaatoiminta Yhteisvaikutus sytokromi P450:n toimintaa estävän lääkeaineen kanssa Maksasairaudet Munuaisten vajaatoiminta Hypotyreoosi Sitalopraamin haitallisia sydänvaikutuksia voidaan estää rajoittamalla mahdollisesti itsetuhoisten potilaiden kerralla haltuunsa saamaa lääkemäärää. Sitalopraamihoitoa aloitettaessa olisi hyvä tarkistaa, ettei potilaalla tai hänen sukulaisillaan ole esiintynyt pitkä QT oireyhtymään viittaavaa fyysiseen tai psyykkiseen stressiin liittyvää pyörtymistaipumusta (Viitasalo 2000). Potilaan muu lääkitys varsinkin QT aikaa pidentävät valmisteet ja repolarisaatioreserviä heikentävät tilanteet tulisi huomioida. Erityistä huomiota pitää kiinnittää elektrolyyttitasapainoon akuuttien sairauksien yhteydessä. Jos sitalopraamia käyttävälle potilaalle ilmaantuu presynkopee tai synkopee, tulee kääntyvien kärkien kammiotakykardia sulkea pois. Yliannostapauksissa on hyvä muistaa, että ilmeisimmin sitalopraamin metaboliittien aiheuttamat sydänvaikutukset näyttävät ilmaantuvan tunteja myöhemmin kuin neurologiset vaikutukset. Lopuksi haluamme painottaa, että potilaamme oireet aiheutuivat sitalopraamin yliannoksesta. Sitalopraami on turvallinen ja tärkeä lääke masennuksen hoidossa, ja sen avulla lienee pelastettu lukuisia ihmishenkiä. Kirjallisuutta Catalano G, Catalano M, Epstein M, Tsambiras P. QTc interval prolongation associated with citalopram overdose: case report and literature review. Clin Neuropharmacol 2001;24:158 62. Fridericia LS. Die Systolendauer im Elektrokardiogramm bei normalen Menschen und bei Herzkranken. Acta Med Scand 1920;53:469 86. Glassman A. Citalopram toxicity. Lancet 1997;350:818. Grundemar L, Wohlfart B, Lagerstedt C, ym. Symptoms and signs of severe citalopram overdose. Lancet 1997;349:1602. Keller MB. Citalopram therapy for depression: a review of 10 years of European experience and data from U.S. clinical trials. J Clin Psychiatry 2000;61:896 908. Kelly CA, Dhaun N, Laing WJ, Strachan FE, Good AM, Bateman DN. Comparative toxicity of citalopram and the newer antidepressants after overdose. J Clin Toxicol 2004;42:67 71. Lääkelaitos. Suomen Lääketilasto 2004. Internetissä: www.nam.fi. Personne M, Sjöberg G, Persson H. Citalopram overdose review of cases treated in Swedish hospitals. Clin Toxicol 1997(a);35:237 40. Sitalopraamimyrkytyksen aiheuttama kääntyvien kärkien kammiotakykardia 101
Personne M, Persson H, Sjöberg G. Citalopram toxicity. Lancet 1997; 350:518 9. Pohjola-Sintonen S. Pitkä QT-aika lääkkeiden sivuvaikutuksena. Duodecim 1998;114:1891. Toivonen L. Psyykenlääkkeet ja rytmihäiriön vaara. Duodecim 2002; 118:1223 4. Viitasalo M. Pitkä QT oireyhtymä. Kirjassa: Heikkilä J, Huikuri H, Luomanmäki K, Nieminen MS, Peuhkurinen K, toim. Kardiologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 789 97. Viitasalo M. Synnynnäiset repolarisaation poikkeavuudet. Kirjassa: Heikkilä J, Mäkijärvi M, toim. EKG. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim, 2003, s. 470 6. Viitasalo M, Oikarinen L, Swan H, ym. The ratio of late to early T wave peak amplitude in 24-hour electrocardiographic recordings in predicting symptom history in patients with the long-qt syndrome type 1 and 2. J Am Coll Cardiol 2005 (painossa). Yan G-X, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long-qt syndrome. Circulation 1998;98:1928 36. Yang P, Kanki H, Drolet B, ym. Allelic variants in long-qt disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation 2002;105:1943 8. Yang T, Snyders D, Roden DM. Drug block of I(kr): model systems and relevance to human arrhythmias. Cardiovasc Pharmacol 2001;38:737 44. Öström M, Eriksson A, Thorson J, Spigset O. Fatal overdose with citalopram. Lancet 1996;348:339 40. Ransu Ryysy, LL, erikoistuva lääkäri ransu.ryysy@fimnet.fi Kymenlaakson keskussairaala, sisätautien yksikkö Kotkantie 41 48210 Kotka Juha Sinisalo, LKT, erikoislääkäri Matti Viitasalo, dosentti, erikoislääkäri HYKS, Meilahden sairaala Sydäntutkimusosasto PL 340, 00029 HUS 102