Uudet ja vanhat reumalääkkeet

Uudet ja vanhat reumalääkkeet Reumasymposium 12.10.2016 Jyväskylän Paviljonki Arto Kokko uudet ja vanhat reumalääkkeet. Inflammatorisia reumatauteja: nivelreuma lasten reuma (JIA) selkärankareuma nivelpsoriaasi tulehduksellisiin suolitauteihin liittyvät niveltulehdukset reaktiiviset niveltulehdukset iriitti epäspesifit/ tarkemmin luokittelemattomat niveltulehdukset Stillin tauti Kideartriitit Sidekudostauteja: SLE MCTD/UCTD Skleroderma Sjögrenin sydrooma Myosiitit Vaskuliitit Polymyalgia Rheumatica 1

Reumalääkkeiden kehitys Pistoskulta 1930-luvulla Sulfasalatsiini 1940-luvulla Klorokiinit 1950-luvulla D-penisillamiini 1970-luvulla Atsatiopriini 1970-luvulla Tablettikulta 1980-luvulla Metotreksaatti 1980-luvulla Siklosporiini 1990-luvulla Leflunomidi 1990-luvulla Lääkkeiden yhdistelmät 1990-luvulla Biologiset 1990-luvullta alkaen Janus-kinaasien estäjät Fosfodiesteraasi 4:n estäjät Nivelreuman lääkehoito Lääkehoito Tulehduskipulääkkeet Parasetamoli Sentraaliset analgeetit Tukilääkitys Amitriptyliini Klooritriptyliini Glukokortikoidit Per os i.a. Pulssihoito Perinteiset reumalääkkeet Pistoskulta Klorokiini/hydroksiklor. Sulfasalatsiini Auranofiini D-penisillamiini Atsatiopriini Metotreksaatti Siklosporiini Leflunomidi Podofyllotoksiini Klorambusiili Syklofosfamidi Biologiset reumalääkkeet: 12 biol lääkettä Uudet ei-biologiset reumalääkkeet solunsisäiset signaalipeptidit ja proteiinit 2

Uusimpia uusia: Uudet ja. Sekukinumabi, Cosentyx IL17A-vasta-aine : vaikea iho- ja nivelpsoriaasi Apremilasti, Otezla, PDE4:n estäjä : nivelpsoriaasi Tofasitinib,i Xeljanz ( ei Suomessa!) Januskinaasin(JAK) estäjä: nivelreuma Uusia vanhoja biologisia : Biosimilaarit: infliksimabille : Inflektra ja Remsima Etanerseptille : Benepali (haettu lupaa?) Rituximabille: Faasin III tutkimukset Perinteiset reumalääkkeet Metotreksaatti Leflunomidi Oksikloriini Sulfasalatsiini Kulta 3

Metotreksaatti Solunsalpaaja, foolihappoantagonisti Reuman PERUSLÄÄKE, ankkurilääke, jonka teho on nivelreumassa hyvin osoitettu Käytetään paljon myös muiden reumatautien hoidossa Käytetään yhdessä muiden perinteisten reumalääkeiden kanssa (REKO) ja yhdessä useimmiten myös biologisten reumalääkeiden kanssa Yhtenä annoksena, kerran viikossa po tai sc Tavallinen annos 15-20 mg/vk, joskus nostetaan ad 30 mg/vk Foolihappo yleensä 5 mg 3-10 tuntia mtx:n jälkeen MTXn hyötyosuus pistoksina parempi kuin pillereinä MTX-pistos on siis ensisijainen lääkemuoto Schiff et al ARD 2014;73:1549-51 4

Metotreksaatin haittavaikutuksia PAHOINVOINTI, VATSAVAIVAT, enterokoliitti STOMATIITTI, ihottuma, hiustenlähtö MAKSAENTSYYMIEN NOUSU Keuhkomuutokset Verenkuva muutokset, Granulosytopenia, trombosytopenia Munuaisvaurio Reumakyhmyjen lisääntyminen Sikiötoksisuus Metotreksaatti Maksa-arvojen nousu melko tavallista Jos ALAT yli 100-150, tauko ja sen jälkeen annoksen pienennys Yleisimmät sivuvaikutukset GI-oireet; foolihappolisä tai injektioihin siirtyminen vähentää GI-oireita Hydroksiklorokiini voi suojata maksaentsyymin nousulta Alkoholin käyttö lisää maksa-arvojen nousun riskiä Munuaisten vajaatoiminta lisää kaikkien sivuvaikutusten riskiä! 5

Hydroksiklorokiini Käytetään nivelreuman hoidossa, mutta etenkin muissa sidekudostaudeissa Oxiklorin Rauhoittavat niveltulehdusta tulehduskipulääkkeitä paremmin, mutta eivät yhtä tehokkaita kuin muut reumalääkkeet Tyypillisesti osana yhdistelmähoidossa (REKO) Usein metotreksaatin ja aiemmin yleisimmin pistoskullan kanssa Hyvin lievässä taudissa voidan käyttää aloituslääkkeenä Lääkevaste myöhään vasta 3-5 kk, eikä suoraa vaikutusta kipuun!? Hydroksiklorokiini Oxiklorin 100 mg tai 300 mg tbl, annostus 5 mg/kg/vr Hyvin siedetty, mutta yksin käytettynä suhteellisen heikkotehoinen Voi provosoida painajaisunia ja joskus voi kehittyä auringonvaloherkkyys Jos hydroksiklorokiini annos alle 6.5 mg/kg/vrk, ei kehity retinopatiaa Akkomodaatiohäiriöt lääkityksen alussa tavallisia Lääkkeen saostuminen sarveiskalvolle ( kissanviikset ) riippuu annoksesta, reversiibeli, harvinainen Vatsavaivat, pahoinvointi, ihottuma, unihäiriöt joskus syynä hoidon keskeytykseen Lääkettä ei tule käyttää psoriaasista, porfyriaa tai vaikeaa munuaisten vajatoimintaa sairastaville Raskauden ja imetyksen aikana voi käyttää 6

Sulfasalatsiini Lääke, joka kehitetty alunperin nivelreuman hoitoon Käytetään myös ja etenkin sereonegatiivisissa spondylartropatioissa Reumassa osana REKO-hoitoa Vaikutus alkaa 2-3 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta Ei sulfa- tai ASA-allergisille Tavallinen annos Salazopyrin EN 500 mg 2x2 Sulfasalatsiini Yleisimpiä haittavaikutuksia GI-haitat CNS-haittavaikutukset (päänsärky, mielialamuutokset) melko tavallisia Ihottuma n. 5%:lla, joskus lääkekuume Proteinuriaa satunnaisesti, interstitielliä nefriittiä kuvattu Laboratorioseurannalla pyritään estämään vakavat veri- ja maksamuutokset Tulevat yleensä 3 ensimmäisen käyttökuukauden aikana Äkillinen agranulosytoosi Lievä vähittäinen leuko/neutropenia Voi vähentää siittiöiden muodostusta, reversiibeli ilmiö 7

Leflunomidi(Arava) Solunsalpaajiin kuuluva pyrimidiinisynteesin estäjä Teho metotreksaatin luokkaa Vaikutus alkaa jo kuukauden kuluessa Tabl. (Arava ) 20 mg Pitkä puoliintumisaika (1-4 viikkoa) Annos 20 mg/vrk, voi käyttää 20 mg joka toinen päivä Ainakaan lievä munuaisten toiminnanvajaus ei näytä merkitsevästi vaikuttavan eliminaatioon Maksasairaudet este lääkkeen käytölle Leflunomidi Käytetään aikuisten nivelreumaan, nivelpsoriaasiin, joskus selkärankareumaan ja lasten reumaankin on käytetty Jos nainen on käyttänyt leflunomidia edeltävien 2 vuoden aikana, on lääkkeen poisto tarpeen (kolestyramiini / lääkehiili) ennen raskaaksi tuloa. Samoin, jos raskaus alkaa eikä raskaudenkeskeytystä tehdä, lääkkeen poisto on aiheellinen Imetyksen aikana ei saa käyttää Haittavaikutukset Ripuli 17% Pahoinvointi 10% Painonlasku 4% Lievä hiustenlähtö 10% Maksaents. nousu 5-1% 8

Natriumaurotiomalaatti, pistoskulta Myocrisin 10 mg ja 50 mg ampullit Lihakseen, 10 mg koeannoksen jälkeen 50 mg viikottain kyllästysannokseen 13 mg/kg tai kunnes hoitovaste saavutetaan turvallisuutta seuraten Melko usein joudutaan keskeyttämään sopimattomuuden vuoksi Tavallisimmat haittavaikutukset iho- ja limakalvo-oireet, 20-30%:lla (usein juuri niille potille lääkitys on ollut tehokas) Natriumaurotiomalaatti Pistoskulta Seurantakokeet: PVK, Tromb, U-Alb-O Tutkimukset 2 viikon välein 2 kk, sitten joka 3. pistoksen yhteydessä Virtsan valkuainen tutkitaan ennen joka pistosta Membranoottisen glomerulonefriitin riski Jos U-Alb-O + kaksi kertaa viikon välein, tutkitaan du- Prot, jos se on yli 0.5 g/vrk, hoito on keskeytettävä Luuytimen toimintahäiriö harvoin (trombopenia 1-3 %:lla, aplastinen anemia < 1 %:lla) Munuais- tai hematologiset muutokset voivat ilmaantua milloin tahansa Kultakeuhko 9

Atsatiopriini Azamun, Imurel, 25 mg, 50 mg, solunsalpaaja Puriinianalogi, joka muuttuu elimistössä merkaptopuriiniksi, puriiniaineenvaihduntaa estävä antimetaboliitti, joka toimii immnosupressiivisesti Alkuannos on 50 mg/vrk ensimmäisen viikon ajan ja sitten 2-2,5 mg/kg/vrk 2-3 annokseen jaettuna Hoito voi kestää vuosia Hoidon teho ilmenee 3-6 kuukauden kuluessa Melko heikko näyttö nivelvaurion estosta GI-oireet tavallisia Myelosuppressio annoksesta riippuvainen Varo: allopurinoli, ACE-estäjät (sulfatrimetopriimi) Toksinen hepatiitti ja lääkekuume joskus Siklosporiini Sandimmun Neoral 25 mg, 50 mg, 100 mg kapselit Alkuannos 2,5-3 mg/kg/vrk, ei yli 4 mg/kg/vrk Annoksen noustessa myös haittavaikutukset lisääntyvät Vaikuttaa T-solujen toimintaan ja on käytetty elinsiirrossa hyljinnän estossa, mutta sillä on myös antireumaattinen vaikutus, joka on verrattavissa muihin perinteisiin reumalääkkeisiin Hidastaa nivelvaurion syntyä On käytetty monilääkehoidossa metotreksaatin kanssa Seurantakokeet: S-Krea, verenpaineen mittaus Tärkeintä munuaisfunktion tarkkailu Jos S-Krea nousee yli 30% lähtöarvosta, annosta pienennettävä Jos S-Krea nousee yli 50% lähtöarvosta, lääke tauotettava 10

Siklosporiini Jos verenpaine nousee, tarvittaessa aloitetaan verenpainelääkitys (jos siklosporiinin teho hyvä ja muuten sopii) Lisää hyperkalemian riskiä munuaisten toimintahäiriöiden, kaliumia säästävien diureettien, ACE-estäjien ja AT II-reseptorisalpaajien yhteydessä Pitkään jatkettuna suurilla annoksilla pysyvän munuaisvaurion riski (ei suositella >2v:n hoitoa) Pahoinvointia, käsien vapinaa, lisääntynyttä karvoitusta ja ienhyperplasiaa esiintyy Harvoin leukopeniaa, anemiaa tai trombopeniaa Voi aiheuttaa hyperlipidemiaa Interaktioita useiden lääkkeiden kanssa Syklofosfamidi Alkyloiva sytostaatti, nivelreumassa ei nykyään enää juuri käytetä Reumavaskuliitissa kortikosteroidin ohella voidaan käyttää Syklofosfamid Sendoxan 50 mg tbl Annostus 1,5-2,5 mg/kg/vrk kahteen annokseen jaettuna. Käytetään yleisemmin parentaalisesti laskimoinfuusioina vaskuliittitaudeissa hoidon induktiossa Pahoinvointi tavallisin haittavaikutus Virtsarakon ärsytys: juotava runsaasti. Infuusiohoitojen yhteydessä Mesnaa(Na- 2-mekaptoetaanisulfonaatti) rakon ärsytysoireita estämään Myelosuppressio annoksesta riippuvaista Lisää infektioriskiä Amenorrea, fertiliteetin heikkeneminen Maligniteettiriski kasvaa pitkäaikaiskäytössä 11

Biologiset reumalääkkeet Mitä biologiset lääkkeet ovat? Tuotetaan geeniteknologisesti soluviljelmissä Proteiineja( ISOJA) Rakenteeltaan vasta-aineita, liukoisia reseptoreita tai sytokiineja Estävät yksittäisen, tulehduksessa tärkeän molekyylin tai solun toiminnan 12

Perinteisen ja biologisen lääkken vertailua Perinteinen lääke Synteettisiä, pieniä molekyylejä, joita tuotetaan kemiallisilla prosesseilla Seulottu ja eristetty suuresta joukosta, lääkkeksi jostain syystä sopiviksi epäillyistä aineista Vaikuttavat pääosin intrasellulaarisesti Matala spesifisyys kohteeseen Biologinen lääke Biologisia makromolekyylejä, joita tuotetaan elävissä systeemeissä Mudostuvat amino- ja nukleiinihapoista Toimivat pääosin ekstrasellulaarisesti Nillä on tietty, tiettyyn kohteessen suunnattu vaikutus mekanismi Biopharmaceuticals Are Typically Large, Complex Molecules with Specific and Selected Targets Traditional Medicines Biopharmaceutical s Aspirin (180.2 Da 1 ) Ibuprofen (206.3 Da 1 ) Paclitaxel (853.9 Da 1 ) Insulin (5808 Da 2 ) Filgrastim (18,800 Da 3 ) Etanercept (150,000 Da 4 ) 1. Available at: http://chemfinder.cambridgesoft.com. Accessed August 10, 2007. 2. EXUBERA (insulin human [rdna origin]) inhalation powder prescribing information, Pfizer. 3. NEUPOGEN (Filgrastim) prescribing information, Amgen. 4. ENBREL (etanercept) prescribing information, Amgen. 13

Biologiset reumalääkkeet Infliksimabi Remicade, Inflectra, Remsima Anakinra Kineret Etanersepti Enbrel Adalimumabi Humira Rituksimabi Mabthera Abatasepti Orencia Tosilitsumabi Roactemra Sertolitsumabi Cimzia Golimumabi Simponi Belimumabi Benlysta Ustekinumabi Stelara Sekukinumabi Cosentyx Nivelreuman tulehdusprofiili Plasmasolu Neutrofiilejä TNFa IL-8 IL-10 Makrofagi IL-6 RF Dendriittisolu IFNg Synovium Fibrolasti Kondrosyytti Kudosproteaasien ja tulehdusvälittäjäaineiden tuotanto Neutrofiilien saapuminen kudokseen Luun ja ruston eroosio Reumatulehduksen solut T-solu Makrofaagi Dendriittisolu B-solu Plasmasolu Fibroblasti Sytokiinit Tärkeitä reumatulehduksen välittäjiä/ylläpitäjiä: TNF IL-1 IL-6 IL-8 14

LÄÄKKEEN GENEERINEN NIMI -mabi (monoklonaalinen vasta-aine, ja/tai sen fragmentit) - umabi (humaani vasta-aine) - ksimabi (kimeerinen vasta-aine) - tsumabi (humanisoitu vasta-aine) -septi (reseptorimolekyyli) - nersepti (TNF) - tasepti (T-solu) -kinra (interleukiini-reseptori antagonisti) - nakinra (IL-1 - reseptori antagonisti) 15

Valmisteyhteenvetojen mukaiset INDIKAATIOT RA JIA AS PsA Pso Crohn CU INFLIXIMAB (REMICADE) x x x x x x x ETANERCEPT (ENBREL) x x x x x ADALIMUMAB (HUMIRA) x x x x x x x SERTOLIZUMAB (CIMZIA) x x x GOLIMUMAB (SIMPONI) x x x x ANAKINRA (KINERET) RITUXIMAB (MABTHERA ABATACEPT (ORENCIA) TOCILIZUMAB (ROACTEMRA) x x x x USTEKINUMAB (STELARA) x Biologiset lääkkeet Sytokiiniestäjät TNF-α-salpaajat: infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi, golimumabi IL-6 reseptori vasta-aine: tosilitsumabi IL-1 reseptoriantagaonisti: anakinra IL-12/IL-23 estäjä: ustekinumabi IL17A vasta-aine,:sekukinumabi Blys estäjä: belimumabi Lymfosyytteihin vaikuttavat CD20 vasta-aine(b-solut): rituksimabi CTLA4-Ig( T-solut): abatasepti 16

TNFα-salpaajat. Infliximabi ( Remicade, Inflectra, Remsima) infuusiona 3-5 mg/kg, ylläpitohoidot keskimäärin 8 viikon välein Metotreksaatti aina, jos mahdollista taustalääkkeenä lääkkeen jäännöspitoisuuksia ja mahdollisesti kehittyviä vasta-aineita tutkitaan tarvittaessa laboratoriokokein TNFα-salpaajat Etanersepti (Enbrel) yleisimmin 50 mg kerran viikossa pistoksena ihonalle kerran viikossa joko esitäytetyllä kynällä tai ruiskulla Adalimumabi (Humira) 40 mg sc/ 2vk.. Sertolitsumabi(Cimzia) ylläpitohoidossa joko 200 mg/2vk tai 400 mg/4vk.. Golimumabi (Simponi) 50mg(-100mg) kerran kuukaudessa 17

Abatasepti Abatasepti (CTLA-4 )(Orencia), T-soluja hillitsevä lääke Metotreksaatin yhdistettynä aktiiviseen nivelreumaan Joko infuusiona, ylläpitohoidossa 4 viikon välein annettuna tai ihonalaisin pistoksin ( 125 mg ) kerran viikossa Tosilitsumabi Tosilitsumabi( Roactemra), monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu interleukiini 6:n (IL6)reseptoriin Suositellaan annettavaksi metotreksaatin kanssa, mutta voidaan antaa yksinäänkin Infuusiona ( 8 mg/kg) laskimoon neljän viikon välein tai ruiskein 162 mg viikon välein 18

Rituksimabi Rituksimabi (Mabthera) sitoutuu B-solun CD20-antigeeniin mikä johtaa elimistön B- solujen vähenemiseen..tulehdus prosessin vaimenemiseen Nivelreuman hoidossa käytetään yhdessä metotreksaatin kanssa Yleensä 1000 mg:n infuusiot kahden viikon välein ja uusi hoitojakso tarpeen mukaan esim. 6-12 kk:n kuluttua Belimumab(BLysS) SLE: n hoitoon suunnattu biologinen lääke, B-lymfosyyttejä aktivoivaa tekijää vastaan suuntautuva vasta-aine. Infuusiona laskimoon 4 viikon välein 10 mg/kg 19

Sekukinumabi Sekukinumabi( interleukiini-17a vasta-aine) Selkärankareuman ja nivelpsoriaasin hoitoon tullut uusi biologinen lääke Voidaan käyttää metotreksaatin rinnalla 150 mg (selkärankareuma) tai 300 mg (nivelpsoriasi) pistoksena kerran kuukaudessa ylläpitohoidossa Biologiset lääkkeet - mitä hyvää? Nopea vaikutus erityisesti TNF-salpaajat kohtalaisen nopea: Tosilitsumabi (eriyisesti vaikutus näkyy nopeasti labkokeissa) Rituksimabi ja abatasepti teho 3-6 kk:ssa Tehokkaita hyvä hoitovaste n. 50%:lla erinomainen hoitovaste n. 25%:lla N. 25%:lle potilaita ei vastetta Pysäyttävät nivelten tuhoutumisen paras näyttö yhdessä metotreksaatin kanssa 20

Milloin ei biologisia lääkkeitä voi käyttää Vaikeat infektiot Tuberkuloosi Raskaus/imetys Sydämen vajaatoiminta MS Opticus neuriitti SLE Poikkeuksena Belimumab ja rituksimabi Maligniteetit ei selvää suositusta, keskusteltava tapauskohtaisesti potilaan kanssa poikkeuksena aikaisempi lymfoma rituksimabi? Kun aloitetaan biologinen lääke.. Jatketaan entistä reuman peruslääkitystä Ensimmäisenä puretaan glukokortikoidi pois (jos pystytään) Metotreksaattia (ja Leflunomidia) ainakin pyritään jatkamaan Muiden lääkkeiden osalta enemmän tapauskohtaista harkintaa 21

Biologiset lääkkeet - mitä ongelmia? Eivät paranna pysyvästi Infektio-ongelmat! Autoimmuuni-ilmiöt? Lupuksen kaltainen oireyhtymä voi tulla TNF-salpaajilla, häviää hoidon lopettamisen jälkeen Sydämen vajaatoiminta voi pahentua TNF-salpaajat Maligniteettiriski? ei selvää näyttöä Immunisoituminen, biologista lääkettä vastaan muodostuvien vasta-aineiden kautta tuleva tehon menetys Biologiset hoidot ja infektioriski Bakteeri-infektiot riski lisääntynyt yleisimmin ylähengitystieinfektioita Infektiota epäiltävä herkästi: Mittareita: CRP/kuume/La/leukosytoosi CRP herkin lukemat voivat olla alhaisempia kuin normaalisti kovassakin tulehduksessa! tauotus infektion yhteydessä 22

Biologiset lääkkeet Eivät lisää syöpäriskiä( paitsi ei maligneja ihokasvaimia) Infektioriskiä kyllä lisäävät: Huomioitava TBC:n mahdollisuus Hampaat hoidettava Hepatiitin seulonta Jalkahaavat, varvasvälit Onko divertikuloosia? Selvittelyt ennen biologisen lääkkeen aloitusta TBC-historian selvittely, TBIFNG Hampaiden tutkiminen( ortopantomografia) ja hoito Onko ollut maligniteettejä Rokotukset THX-rtg, abduä, lab kokeita 23

Uudet ei biologiset lääkkeet Apremilasti Apremilasti( Otezla) estää soluissa fosfodiesteraasi 4, pieni molekyyli ei biologinen lääke Nivelpsoriaasin hoitoon Ylläpitohoidossa annos on kaksi 30 mg:n tablettia kahdesti vrk:ssa 24

JAK-estäjät Pienimolekulaariset kinaasi-inhibiittorit ovat kemiallisia, suun kautta otettavia lääkkeitä, kolmannen polven antireumaatit Kinaasi-inhibiittorit estävät useita kinaaseja ja vaikuttavat sitten moniin signaalivälitysteihin Tofasitinibi ensimmäinen nivelreuman hoitoon hyväksytty kinaasi estäjä Tofasitinibi Estää ensisijaisesti JAK1 ja JAK3 kinaaseja, jonkin verran myös JAK2:sta ja TYK:sta JAK1:n ja IL-6:n esto merkittävin Puoliintumisaika 3h Vähentää artriitin aktiivisuutta eläin malleissa Kliiniset tutkimukset: nivelreuma(faasi III), psoriaasi ja psoriartriitti (faasi II julkaistu), selkärankareuma, tulehdukselliset suolistosairaudet ( faasi II julkaistu, Crohn ei tehoa) 25

Tofasinitibin faasi III trialit Tofasinitibi 5 mg x2 ja 10 mg x2 Merkittävä kliininen teho MTX ja DMARD IR potilailla ja TNF-infibiittori IR potilailla Kliininen teho näyttää vastaavalta kuin adalimumabilla Radiologisen etenemisen esto MTX-naiveilla potilailla taofasinitibilla parempi teho kuin metotreksaatilla( ACR70 vaste ja radiologia) Tofasitinibi(Xeljanz ) FDA hyväksyi 11/2012 keskivaikean ja vaikean nivelreuman hoitoon Annos 5 mg x2 po( 10 mg x2?) Potilaat, jotka eivät saa hoitovastetta tai siedä MTX:a Varotoimet kuten biologisilla reumalääkkeillä USA:n lisäksi hyväksytty yhteensä 39 maassa EMEA hylkäsi myyntilupa-anomuksen 4/2013 26

Uusimmat JAK kinaasi-inhibiittorit Baricinitib: JAK1/JAK2 inhibiittori Decernotib (VX-509) GLPG0634: JAK1 inhibiittori Kaikilla inhibiittoreilla lupaavat hoitovasteet faasi II tutkimuksissa Eri JAK-inhibittoreilla osittain samoja haittavaikutusia( maksa-arvojen ja LDL:n nousu) Mikä inhibiittori tehokkain/turvallisin? Tofasinitibin sivuvaikutukset Päänsärky, ripuli Infektiot: bakteeri-infektiot, herpes zoster, opportunisti-infektot mm tbc Maksa-arvojen nousu Neutropenia Hemoglobiinin nousu LDL-ja HDL-kolesterolin nousu Kreatiniinin nousu 27