LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Synflorix injektioneste, suspensio esitäytetyssä ruiskussa Konjugoitu pneumokokkipolysakkaridirokote (adsorboitu) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 annos (0,5 ml): Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 1 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 4 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 5 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 6B 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 7F 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 9V 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 14 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 18C 1,3 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 19F 1,4 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 23F 1,2 3 mikrogrammaa 3 mikrogrammaa 3 mikrogrammaa 1 adsorboitu alumiinifosfaattiin 0,5 milligrammaa Al 3+ 2 konjugoitu proteiini D kantajaproteiiniin (tuotettu ei-tyypitettävissä olevasta Haemophilus influenzae-kannasta) 9-16 mikrogrammaa 3 konjugoitu tetanustoksoidikantajaproteiiniin 5-10 mikrogrammaa 4 konjugoitu difteriatoksoidikantajaproteiiniin 3-6 mikrogrammaa Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio (injektio). Rokote on samea, valkoinen suspensio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aktiivi immunisaatio Steptococcus pneumoniae-bakteerin aiheuttamaa invasiivistä tautia ja äkillistä välikorvantulehdusta vastaan vähintään 6 viikon ja enintään 2 vuoden ikäisillä pikkulapsilla ja lapsilla. Tietoa suojasta spesifisiä pneumokokkiserotyypejä esitetään kohdissa 4.4 ja 5.1. Synflorixin käytön tulee perustua virallisesti hyväksyttyihin suosituksiin ottaen samalla huomioon invasiivisen sairauden merkitys eri ikäryhmissä sekä erot serotyyppien epidemiologiassa eri maantieteellisillä alueilla. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Rokote tulee antaa injektiona lihakseen. Suositeltavat antopaikat pikkulapsilla on ulomman reisilihaksen etu-yläosa ja lapsilla olkavarren hartialihas. Annostus 2

Synflorixin rokotusohjelman tulee perustua virallisiin suosituksiin. Vähintään 6 viikon ja enintään 6 kuukauden ikäiset pikkulapset Perusrokotussarja koostuu kolmesta 0,5 ml:an annoksesta, joiden välillä on oltava vähintään 1 kuukausi (ks. kohta 4.4 ja 5.1) Tehosteannosta suositellaan vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisimmästä perusrokotusannoksesta ja mieluiten 12-15 kuukauden iässä (ks kohta 4.4). Aiemmin rokottamattomat vanhemmat pikkulapset ja lapset - 7-11 kuukauden ikäiset pikkulapset: Rokotussarja koostuu kahdesta 0,5 ml:an annoksesta, joiden välillä on oltava vähintään 1 kuukausi. Kolmatta annosta suositellaan toisena ikävuotena, jolloin annosvälin on oltava vähintään 2 kuukautta. - 12-23 kuukauden ikäiset lapset: Rokotussarja koostuu kahdesta 0,5 ml:an annoksesta, joiden välillä on oltava vähintään 2 kuukautta. Tehosteannoksen tarvetta tässä rokotusohjelmassa ei ole selvitetty (ks kohta 4.4). Rokotusohjelma suositellaan annettavaksi loppuun Synflorixilla, jos ensimmäinen annos on ollut Synflorixia. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle tai jollekin kantajaproteiinille. Kuten muillakin rokotteilla, Synflorixin antaminen vakavaa akuuttia kuumetautia sairastaville on siirrettävä myöhempään ajankohtaan. Vähäinen infektio, kuten nuhakuume, ei ole rokotteen vastaaihe. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuten yleensäkin kun rokotus annetaan pistoksena, potilasta on seurattava harvinaisten anafylaktisten reaktioiden varalta rokotuksen jälkeen ja asianmukaisesta hoitovalmiudesta huolehdittava. Apnea on potentiaalinen riski annettaessa perusrokotussarja hyvin ennenaikaisesti syntyneille vauvoille (vauvat, jotka ovat syntyneet 28 viikkoa hedelmöityksestä). Näillä vauvoilla tulee harkita hengitystoiminnan seurantaa 48-72 tunnin ajan, varsinkin, jos vauvalla on esiintynyt hengitystoiminnan kypsymättömyyttä. Tässä lapsiryhmässä rokotuksen tuoma hyöty on korkea. Rokotuksia ei tästä syystä tule jättää antamatta tai lykätä. Synflorixia ei saa missään olosuhteissa antaa suoneen tai ihonsisäisesti. Synflorixin antamisesta ihon alle ei ole tietoa. Kuten yleensäkin kun rokotus annetaan lihakseen, Synflorixia on annettava varoen henkilöille, joilla on trombosytopenia tai hyytymishäiriö sillä im-rokotus voi heillä johtaa verenvuotoon. Kurkkumätä-, jäykkäkouristus- ja Haemophilus influenzae tyyppi b-rokotuksista annettuja virallisia suosituksia on noudatettava. Tiedot Synflorixin tarjoamasta suojasta muita kuin rokotteen sisältämiä pneumokokki serotyyppejä vastaan tai ei-tyypitettävissä olevaa Haemophilus influenzae-kantoja vastaan ovat riittämättömät. Synflorix ei suojaa muilta mikro-organismeilta. 3

Kuten mikä tahansa rokote Synflorix ei ehkä suojaa kaikkia henkilöitä invasiiviselta pneumokokkitaudilta eikä välikorvantulehdukselta, vaikka taudin aiheuttaja on rokotteen serotyyppiä. Suojan rokotteen pneumokokkiserotyyppien aiheuttamaa välikorvantulehdusta vastaan odotetaan olevan huomattavasti alempi kuin suojan invasiivista tautia vastaan. Lisäksi on huomattava, että rokotteen sisältämien Streptococcus pneumoniae serotyyppien lisäksi useat muut mikro-organisimit aiheuttavat välikorvantulehdusta. Tästä syystä kokonaissuoja välikorvantulehdusta vastaan lienee rajoitettu (ks. kohta 5.1). Kliinisissä tutkimuksissa Synflorix sai aikaan immuunivasteen kaikille rokotteen kymmenelle serotyypille, mutta vasteen suuruudessa oli eroja eri serotyyppien välillä. Toiminnallinen immuunivaste serotyypeille 1 ja 5 oli matalampi kuin vaste kaikille muille rokotteen serotyypeille. Ei tiedetä, johtaako tämä matalampi toiminnallinen immuunivaste serotyypeille 1 ja 5 matalampaan suojatehoon näiden serotyyppien aiheuttamaa invasiivista tautia tai välikorvan tulehdusta vastaan (ks. kohta 5.1) Synflorix on tarkoitettu lapsille 6 viikon iästä alkaen 2 vuoden ikään saakka. Synflorix on annettava lapsille rokotusohjelman alkaessa olevan ikäsuosituksen mukainen annostus (ks. kohta 4.2). Tehoa ja turvallisuutta koskevia tietoja ei vielä ole saatavilla yli 2 vuoden ikäisillä lapsilla. Kahden annoksen Synflorix-sarja saa aikaan 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla immuunivasteen, joka on verrattavissa pikkulapsilla saatavaan vasteeseen kolmen annoksen jälkeen (ks. kohta 5.1). Tehosteannoksen immuunivastetta kahden annoksen jälkeen ei ole tutkittu 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla. Tehosteannos voi kuitenkin olla tarpeen optimaalisen yksilöllisen vasteen saavuttamiseksi. Kahden annoksen rokotusohjelma 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla, joilla on korkea riski saada pneumokokki-infektio (kuten lapset, joilla on sirppisoluanemia, pernan synnynnäinen puuttuminen, HIV-infektio, krooninen sairaus tai immuunivajaustila) ei ehkä kuitenkaan riitä optimaalisen suojan saavuttamiseksi. Näille lapsille tulee antaa 23-valenttien pneumokokkipolysakkaridirokote 2 vuoden iässä aina kun se katsotaan suositeltavaksi. Konjugoidun pneumokokkirokotteen (Synflorix) ja 23- valenttisen pneumokokkipolysakkaridirokotteen välillä tulee olla vähintään 8 viikkoa. Tällä hetkellä ei tiedetä, johtaako pneumokokkipolysakkaridirokotteen antaminen Synflorix-rokotuksen saaneille lapsille myöhemmin heikompaan vasteeseen jatkossa annettaville pneumokokkipolysakkaridi- tai konjugoidulle pneumokokkirokotteille. Turvallisuutta ja immunologisuutta koskevat tiedot puuttuvat lapsilta, joilla on kohonnut riski saada pneumokokki-infektio (sirppisoluanemia, synnynnäinen tai hankittu pernan vajaatoiminta, HIVinfektio, maligniteetti, nefroottinen oireyhtymä). Rokotuksen jälkeen vasta-aineiden muodostuminen saattaa jäädä puutteelliseksi lapsilla, joiden immuunivaste on heikentynyt. Syitä immunivasteen heikentymiseen voivat olla mm. immunosuppressiivinen hoito, geneettinen tekijä tai HIV-infektio. Kuumetta alentavien lääkkeiden antaminen ennaltaehkäisevästi tai välittömästi rokotuksen jälkeen voi alentaa rokotuksen jälkeisen kuumereaktion ilmaantuvuutta ja voimakkuutta. Tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että parasetamolin profylaktinen käyttö saattaa heikentää Synflorixin aikaansaamaa immuunivastetta. Havainnon kliininen merkitys on tuntematon. Myöskään ei tiedetä, millä tavalla muut kuumetta alentavat lääkkeet kuin parasetamoli vaikuttavat Synflorixin immuunivasteeseen. Kuumetta alentavien lääkkeiden käyttö on perusteltua: - kaikilla lapsilla, jotka saavat Synflorixia samanaikaisesti kokosoluhinkuyskärokotteen kanssa, sillä kuumereaktioita esiintyy enemmän (ks. kohta 4.8). - kaikilla lapsilla, joilla on jokin kouristuksia aiheuttava sairaus tai joilla on aikaisemmin esiintynyt kuumekouristuksia. Kuumetta alentava hoito tulee aloittaa paikallisten hoitosuositusten mukaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 4

Käyttö muiden rokotteiden kanssa Synflorix voidaan antaa samanaikaisesti minkä tahansa seuraavan monovalentin rokotteen tai yhdistelmärokotteen kanssa [mukaan lukien DTaP-HBV-IPV/Hib ja DTwP-HBV/Hib]: kurkkumätäjäykkäkouristus-soluton hinkuyskärokote (DTaP), hepatiitti B -rokote (HBV), inaktivoitu poliorokote (IPV), Haemophilus influenzae tyyppi b -rokote (Hib), kurkkumätä-jäykkäkouristuskokosoluhinkuyskärokote (DTwP), tuhkarokko-sikotauti-vihurirokkorokote (MPR), vesirokkorokote (V), konjugoitu meningokokki seroryhmä C rokote (CRM 197 ja TT konjugaatit), oraalinen poliorokote (OPV) ja oraalinen rotavirusrokote. Eri injisoitavat rokotteet tulee aina antaa eri injektiokohtiin. Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että samanaikaisesti annettujen muiden rokotteiden turvallisuusprofiili ja niiden aikaansaama immuunivaste eivät muuttuneet. Poikkeuksen muodostaa vaste inaktivoidulle poliovirus tyyppi 2:lle, joka on vaihdellut eri tutkimuksissa (suojaava vastaainetaso saavutettu 78 % - 100 %:lla rokotetuista). Havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. Kantajaproteiinista riippumatta (CRM 197 ja TT konjugaatit) negatiivista vaikutusta immuunivasteeseen ei ole havaittu konjugoitujen meningokokkirokotteiden annon yhteydessä. Immuunivaste Hib-TT-konjugaatille, difteria antigeenille ja tetanusantigeenille tehostui. Käyttö systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa Immunosuppressiivista hoitoa saavilla riittävää vastetta ei ehkä saavuteta, kuten ei muidenkaan rokotteiden annon yhteydessä. Ennalta ehkäisevä käyttö kuumetta alentavien lääkkeiden kanssa, Ks. kohta 4.4. 4.6 Raskaus ja imetys Synflorix ei ole tarkoitettu aikuisille. Sen vuoksi valmisteen käytöstä ihmisellä raskauden tai imetyksen aikana ei ole tietoja, eikä eläimillä ole suoritettu lisääntymistutkimuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Synflorixia on kliinisissä tutkimuksissa annettu perusrokotussarjana 12879 annosta 4595 terveelle pikkulapselle. Tehoasteannos on annettu 3870 lapselle toisena ikävuotena. Kaikissa tutkimuksissa Synflorix annettiin samanaikaisesti muiden suositeltujen lapsuusiän rokotusten kanssa. Useimmin perusrokotussarjan annosten jälkeen raportoidut haittavaikutukset olivat pistoskohdassa ilmenevä punoitus (38,3 %) ja ärtyneisyys (52,3 %). Tehosteannoksen jälkeen nämä haittavaikutukset ilmenivät 52,6 %:n ja 55,4 %:n frekvenssillä vastaavasti. Useimmat reaktiot olivat lieviä tai kohtalaisia eivätkä ne kestäneet kauan. Haittavaikutusten ilmaantuvuudessa tai vaikeusasteessa ei havaittu lisääntymistä perusrokotussarjan edetessä. Synflorixin tehosteannokseen liittyi lisääntynyt reaktogeenisuus verrattuna perusrokotussarjan annoksiin. Reaktogeenisuus oli korkeampi lapsilla, jotka saivat kokosoluhinkuyskärokotetta samanaikaisesti. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa Synflorixia (N=603) tai 7-valenttista Prevnaria (N=203) annettiin lapsille samanaikaisesti DTP w rokotteen kanssa. Perusrokotussarjan jälkeen kuumetta raportoitiin 5

Synflorix-ryhmässä 38ºC-asteisena 86,1 %:lla ja > 39ºC-asteisena 14,7 %:lla lapsista ja 7- valenttisen Prevnar-ryhmässä 82,9 %:lla ja 11,6 %:lla vastaavasti. Vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa paikallisten ja yleisten haittavaikutusten ilmaantuvuus 4 päivän kuluessa jokaisen rokoteannoksen jälkeen oli Synflorix-rokoteannosten jälkeen samaa suuruusluokkaa kuin 7-valenttisen Prevnar-rokoteannosten jälkeen. Haittavaikutukset (perusrokotussarjassa tai tehosteannoksen jälkeen), jotka raportoitiin vähintään mahdollisesti rokotukseen liittyviksi on luokiteltu frekvenssin mukaan. Frekvenssit ilmaistaan seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, <1/10) Melko harvinaiset ( 1/1000, <1/100) Harvinaiset ( 1/10000, <1/1000) Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Hermosto Hyvin yleiset: uneliaisuus Harvinaiset: kouristukset, joihin voi liittyä kuumetta Hengityselimet, rintakehä- ja välikarsina Melko harvinaiset: Apnea hyvin ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla (vauvat, jotka ovat syntyneet 28 viikkoa hedelmöityksestä) (Ks kohta 4.4). Ruoansulatuselimistö Melko harvinaiset: ripuli, oksentelu Iho ja ihonalainen kudos Harvinaiset: ihottuma, urtikaria Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleiset: ruokahaluttomuus Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset: kipu, punoitus ja turvotus injektiokohdassa, kuume ( 38ºC peräaukosta mitattuna) Yleiset: kovettuma injektiokohdassa, kuume (> 39ºC peräaukosta mitattuna) Melko harvinaiset: mustelma injektiokohdassa, verenvuoto ja kyhmy, kuume (> 40ºC peräaukosta mitattuna)* Immuunijärjestelmä Harvinaiset: allergiset reaktiot (kuten allerginen dermatiitti, atooppinen dermatiitti, ekseema) Psyykkiset haitat Hyvin yleiset ärtyneisyys Melko harvinaiset: epätavallinen itku * raportoitu tehosteannoksen jälkeen 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 6

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: pneumokokkirokotteet ATC-koodi: J07AL52 Epidemiologiset tiedot Synflorixin 10 pneumokokkiserotyyppiä edustavat Euroopan yleisimpiä sairauksia aiheuttavia pneumokokkiserotyyppejä. Rokotteen kattamat serotyypit aiheuttavat noin 56 % 90 % kaikista invasiivista pneumokokkisairauksista alle 5-vuotiailla lapsilla. Tässä ikäryhmässä serotyypit 1, 5 ja 7F aiheuttavat 3,3 % - 24,1 % invasiivisista sairauksista maasta ja tutkitusta aikavälistä riippuen. Äkillinen välikorvatulehdus on yleinen, etiologialtaan vaihteleva lapsuusiän tauti. Bakteerit voivat aiheuttaa 60-70 % kaikista äkillisen välikorvatulehduksen episodeista. Maailmanlaajuisesti Steptococcus pneumoniae ja ei-tyypitettävissä oleva Haemophilus influenzae (NTHi) ovat tavallisimmat välikorvatulehdusta aiheuttavat bakteerit. 1. Invasiivisen pneumokokkitauti (näitä ovat sepsis, meningiitti, baktereerien aiheuttama keuhkokuume ja bakteerien esiintyminen veressä) Synflorixin suojatehoa invasiivista pneumokokkitautia vastaan ei ole tutkittu. WHO:n suositusten mukaan potentiaalisen tehon osoittaminen invasiivisessa pneumokokkitaudissa perustuu immuunivasteiden vertailuun niiden 7 serotyypin osalta, jotka sisältyvät Synflorixiin ja vertailurokotteeseen. Vertailurokotteena on ollut konjugoitu pneumokokkirokote, jonka suojateho on aikaisemmin osoitettu (i.e. 7-valenttinen Prevnar). Vertailurokotteeseen kuulumattomien, mutta Synflorixin sisältämien kolmen muun serotyypin immuunivasteet on myös tutkittu. Head-to-head tutkimuksessa, jossa Synflorixia verrattiin 7-valenttiseen Prevenariin, Synflorixin immuunivasteen samanarvoisuus osoitettiin ELISA-menetelmällä kaikille serotyypeille paitsi 6B:lle ja 23F:lle (yläraja-arvo 96,5 % Cl, ryhmien välinen ero > 10 %) (taulukko 1). Yhden kuukauden kuluttua kolmannesta Synflorix-perusannoksesta rokotetuista 65,9 % saavutti vasta-aineiden rajaarvon (i.e. 0,20 mikrog/ml) 6B:lle ja 81,4 % 23F:lle, kun rokotus annettiin 2, 3 ja 4 kuukauden perusrokotusohjelmalla. 7-valenttisella Prevenarilla vastaavat prosenttiosuudet kolmen annoksen jälkeen olivat 79,0 % ja 94,1 %. Vasteiden erojen kliininen merkitys on tuntematon. Rokotetuista 97,3 %, 99,0% ja 99,5 % saavutti raja-arvon Synflorixin lisäserotyypeille 1, 5 ja 7F. Vaste oli vähintään yhtä hyvä kuin 7-valenttisen Prevenarin yhdistetty keskimääräinen vaste molempien rokotteiden 7:lle yhteiselle serotyyppille (95,8 %). Taulukko 1. Synflorixin ja 7-valenttisen Prevenarin vertaileva analyysi: Niiden henkilöiden prosentuaalinen osuus, joiden vasta-aine-pitoisuus oli > 0,20 mikrog/ml yhden kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta. Vasta-aine SYNFLORIX 7-valenttinen PREVENAR 7 Ero % ilmaisuna 0.20mikrog/ml (7-valenttinen PREVENAR miinus SYNFLORIX) N % N % % 96.5%CI Anti-4 1106 97.1 373 100 2.89 1.71 4.16 Anti-6B 1100 65.9 372 79.0 13.12 7.53 18.28 Anti-9V 1103 98.1 374 99.5 1.37-0.28 2.56 Anti-14 1100 99.5 374 99.5-0.08-1.66 0.71 Anti-18C 1102 96.0 374 98.9 2.92 0.88 4.57 Anti-19F 1104 95.4 375 99.2 3.83 1.87 5.50 Anti-23F 1102 81.4 374 94.1 12.72 8.89 16.13 Synflorixin aikaansaamat vasta-aineiden geometriset keskiarvopitoisuudet seitsemää yhteistä serotyyppiä vastaan olivat perusrokotussarjan jälkeen matalammat kuin 7-valenttisen Prevenarin

aikaansaamat vastaavat pitoisuudet. Ennen tehosteannosta geometriset keskiarvopitoisuudet (8-12 kuukautta viimeisestä perusannoksesta) olivat yleensä molemmilla rokotteilla samanlaiset. Tehosteannoksen jälkeen geometriset keskiarvopitoisuudet olivat Synflorix-ryhmässä matalammat kuin 7-valenttisen Prevnar-ryhmässä useimpien yhteisten serotyyppien kohdalla. Samassa tutkimuksessa Synflorixin osoitettiin aikaansaavan toiminnallisia vasta-aineita kaikille serotyypeille. Synflorix-rokotetuista 87,7 %-100 % ja 7-valenttisen Prevenar-rokotetuista 92,1 %- 100% saavutti OPA-titterin 8 yhden kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta jokaista molempien rokotteen sisältämää seitsemää serotyyppiä vastaan. Rokotteiden välinen ero oli alle 5 % kaikille yhteisille serotyypeille, 6B ja 23F mukaan lukien, kun verrattiin niiden henkilöiden prosentuaalista osuutta, jotka saavuttivat OPA-titterin 8. Perus- ja tehosterokotuksen jälkeiset OPA vasta-aineiden keskimääräiset geometriset titterit olivat Synflorix-ryhmässä matalammat kuin 7- valenttisen Prevenar-ryhmässä kaikkien yhteisten seitsemän serotyypin kohdalla paitsi serotyypillä 19F. Serotyypeille 1, 5 ja 7F vastaava prosentuaalinen osuus oli 65,7 %, 90,9 % ja 99,6 % perusrokotussarjan jälkeen ja 91,0 %, 96,3 % ja 100 % tehosteannoksen jälkeen. OPA-vasteet serotyypeille 1 ja 5 olivat suuruudeltaan matalampia kuin kaikille muille serotyypeille. Näiden havaintojen merkitystä suojatehoon ei tiedetä. Vaste serotyypille 7F oli samaa suuruusluokkaa kuin vaste seitsemälle yhteiselle serotyypille. Neljännen annoksen antaminen (tehosteannos) toisena ikävuotena aikaansai anamnestisen vastaainevasteen, joka oli mitattavissa ELISA-ja OPA-menetelmällä. Vaste oli havaittavissa rokotteen 10 serotyypille, mikä osoittaa immunologisen muistin muodostuneen kolmen annoksen perusrokotussarjan jälkeen. 2. Äkillisen välikorvatulehdus Tsekissä ja Slovakiassa on suoritettu laaja, 4968 pikkulasta käsittävä, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus (Pneumococcal Otitis Media Efficacy (POET)). Tutkimuksessa pikkulapsille annettiin 11-valenttinen tutkimusrokote (11Pn-PD), joka sisälsi Synflorixin 10 serotyyppiä (sekä serotyyppin 3, jolle tehoa ei voitu osoittaa) 3, 4, 5 ja 12-15 kuukauden rokotusohjelmalla tai kontrollirokotetta (hepatiitti A-rokote). 11 Pn-PD-rokotteen teho ensimmäistä äkillisen välikorvatulehduksen episodia vastaan oli 52,6 % (95 % CI: 35,0;65,5), kun episodin aiheutti rokotteen sisältämä serotyyppi. Serotyyppi-spesifinen teho ensimmäistä äkillisen välikorvatulehduksen episodia vastaan osoitettiin serotyypeille 6B (86,5 %, 95 % CI: 54,9;96,0), 14 (94,8 %, 95 % CI 61,0; 99,3), 19 F (43,3 %, 95 % CI: 6,3; 65,4) ja 23F (70,8 %, 95 % CI: 20,8; 89,2). Muiden serotyyppien kohdalla äkillisen välikorvatulehduksen episodeja esiintyi tutkimuksen aikana liian vähän, jotta tehon suhteen voitaisiin tehdä johtopäätöksiä. Rokotteen teho oli 51,5 % (95 % CI: 36,8; 62,9) mitä tahansa äkillistä välikorvatulehduksen episodia vastaan, jonka aiheuttaja oli mikä tahansa pneumokokkiserotyyppi. Muiden bakteeripatogeenien aiheuttamien, tai ei-rokotteen kattamien pneumokokkiserotyyppien aiheuttamien, äkillisen välikorvatulehdusten ilmaantuvuudessa ei tutkimuksessa havaittu nousua. Rokotteen arvioitu teho mitä tahansa äkillisen välikorvatulehduksen kliinistä episodia vastaan etiologiasta riippumatta oli 33,6 % (95 % CI: 20,8; 44,3). Synflorixin suojateho pneumokokkien aiheuttamaa äkillistä välikorvatulehdusta vastaan arvioidaan Synflorixilla olevan samanlainen kuin POET-tutkimuksessa käytetyllä rokotteella, joka oli 11- valenttinen. Tämä perustuu molempien rokotteiden aikaansaamaan toiminnallisen vasta-ainevasteen verrattavuuteen (OPA). 3. Immunogeenisuuteen liittyviä lisätietoja Euroopan eri maissa, Chilessä ja Filippiineillä suoritetuissa kahdeksassa kliinisessä, immunogeenisuutta selventävässä tutkimuksessa yli 3900 henkilöä sai Synflorixia 3 annoksen perusrokotusohjelman mukaisesti: 6-10-14 viikkoa, 2-3-4 kuukautta, 3-4-5 kuukautta tai 2-4-6 8

kuukautta. Neljäs (tehoste) annos annettiin kuudessa kliinisessä tutkimuksessa 1976 henkilölle. Yleisesti ottaen rokotevasteet olivat eri rokotusohjelmissa keskenään verrannollisia, vaikka 2-4-6 kuukauden rokotusohjelmassa havaittiin jonkin verran korkeampia immuunivasteita. Kolmen annoksen perusrokotusohjelman lisäksi Synflorixin immunogeenisuutta on tutkittu kahden annoksen perusrokotusohjelmalla alle 6 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla. Niiden henkilöiden osuudessa, jotka saavuttivat vasta-aineiden pitoisuuden 0,20 mikrog/ml (ELISA) ei havaittu merkittävää muutosta. Joillakin serotyypeillä havaittiin kuitenkin matalampi prosentuaalinen osuus henkilöitä, joilla OPA-titterit olivat 8, kun verrattiin kahden annoksen perusrokotusohjelmaa kolmen annoksen perusrokotusohjelmaan. Kaiken kaikkiaan perusrokotusten jälkeiset ELISA vastaaineiden geometriset keskiarvopitoisuudet ja OPA geometriset keskiarvotitterit olivat matalammat kahden annoksen perusrokotusohjelmassa. Immuunivaste säilyi heikommin 11 kuukauden iässää annettuun tehosteannokseen saakka. Molemmissa rokotusohjelmissa tehosteannoksen aikaansaama vaste osoitti immunologisen muistinolemassa olosta, vaikka kahden annoksen rokotusohjelmassa havaittiin joillakin serotyypeillä pienempi prosentuaalinen osuus henkilöitä, joiden OPA-titterit olivat 8. Kahden annoksen perusrokotusohjelmassa perusannosten ja tehosteannoksen jälkeen havaittujen matalampien immuunivasteiden kliinistä merkitystä ei tiedetä. Optimaalisen suojan varmistamiseksi suositellaan kolmen annoksen perusrokotusohjelmaa. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa rokotuksen vaikutuksia tutkittiin 7-11 kuukauden ikäisillä ja 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla. 7-11 kuukauden ikäisille lapsille annettiin kaksi perusannosta ja tehosteannos toisena ikävuotena. Tässä ikäryhmässä immuunivaste oli Synflorix-tehosteannoksen jälkeen yleensä samanlainen kuin lapsilla, jotka olivat saaneet kolme perusannosta ennen kuuden kuukauden ikää. 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla immuunivaste oli kahden Synflorix-annoksen jälkeen verrattavissa siihen vasteeseen, joka saatiin lapsilla, jotka olivat saaneet kolme annosta. Poikkeuksen muodostivat 18C ja 19F, joiden vaste oli korkeampi 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla. Tehosteannoksen tarvetta ei ole tutkittu 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla, joille on annettu kaksi perusrokotusta. Vasta-aineiden pitkäaikaista säilymistä ei ole tutkittu pikkulapsilla, joille on annettu perusrokotussarja ja tehosteannos eikä vanhemmilla lapsilla, joille on annettu kahden annoksen perusrokotussarja. Kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että Synflorix voidaan turvallisesti antaa tehosteena toisena ikävuotena lapsille, jotka ovat saaneet kolmen 7-valenttisen Prevenar-annoksen perusrokotussarjan. Tutkimus osoitti, että immuunivaste 7 yhteiselle serotyypille oli verrattavissa siihen vasteeseen, joka saadaan 7-valenttisella Prevenar-tehosteannoksella. On kuitenkin huomattava, että 7-valenttista Prevenaria perusrokotussarjana saaneet lapset eivät muodosta suojaa Synflorixin kolmelle lisäserotyypille (1, 5 ja 7F). Tästä syystä tässä ikäryhmässä yhden Synflorix-annoksen antamaa suojaa ja kestoa ei näiden kolmen serotyypin kohdalla voida arvioida invasiivisessa pneumokokkien aiheuttamassa taudissa eikä välikorvantulehduksessa. 5.2 Farmakokinetiikka Rokotteiden farmakokinetiikan arviointia ei edellytetä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimukset 11-valenttisella rokotteella, joka vastaa Synflorixia, eivät tuoneet ilmi mitään erityistä riskiä ihmisille. Päätelmät perustuvat tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin sekä akuutin ja toistuvan annostuksen toksisuuskokeisiin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 9

6.1 Apuaineet Natriumkloridi Injektionesteisiin käytettävä vesi Adsorbentit, ks. kohta 2. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 ml suspensio esitäytetyssä ruiskussa (tyypin I lasia), jossa tulppa (butyylikumia). Neuloilla tai ilman neuloja. Pakkauskoko 1 tai 10. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Esitäytettyä ruiskua varastoitaessa siihen voi muodostua hienojakoinen valkoinen sakka ja kirkas valkoinen pintakerros. Tämä ei ole laadun huonontumisen merkki. Ennen kuin ruisku otetaan käyttöön sen sisältöä tarkistetaan silmämääräisesti ennen ravistamista ja sen jälkeen vierashiukkasten ja/tai fysikaalisten muutosten varalta. Hävitettävä, jos ulkonäkö on muuttunut. Rokotteen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Rokotetta on ravistettava hyvin ennen käyttöä. Käyttämättä jäänyt rokote tai jäte hävitetään paikallisten vaatimusten mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.emea.europa.eu/. 11

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Synflorix injektioneste, suspensio Konjugoitu pneumokokkipolysakkaridirokote (adsorboitu) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 annos (0,5 ml): Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 1 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 4 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 5 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 6B 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 7F 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 9V 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 14 1,2 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 18C 1,3 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 19F 1,4 Pneumokokkipolysakkaridi serotyyppi 23F 1,2 3 mikrogrammaa 3 mikrogrammaa 3 mikrogrammaa 1 adsorboitu alumiinifosfaattiin 0,5 milligrammaa Al 3+ 2 konjugoitu proteiini D kantajaproteiiniin (tuotettu ei-tyypitettävissä olevasta Haemophilus influenzae-kannasta) 9-16 mikrogrammaa 3 konjugoitu tetanustoksoidikantajaproteiiniin 5-10 mikrogrammaa 4 konjugoitu difteriatoksoidikantajaproteiiniin 3-6 mikrogrammaa Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio (injektio). Rokote on samea, valkoinen suspensio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aktiivi immunisaatio Steptococcus pneumoniae-bakteerin aiheuttamaa invasiivistä tautia ja äkillistä välikorvantulehdusta vastaan vähintään 6 viikon ja enintään 2 vuoden ikäisillä pikkulapsilla ja lapsilla. Tietoa suojasta spesifisiä pneumokokkiserotyypejä esitetään kohdissa 4.4 ja 5.1. Synflorixin käytön tulee perustua virallisesti hyväksyttyihin suosituksiin ottaen samalla huomioon invasiivisen sairauden merkitys eri ikäryhmissä sekä erot serotyyppien epidemiologiassa eri maantieteellisillä alueilla. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Rokote tulee antaa injektiona lihakseen. Suositeltavat antopaikat pikkulapsilla on ulomman reisilihaksen etu-yläosa ja lapsilla olkavarren hartialihas. Annostus 12

Synflorixin rokotusohjelman tulee perustua virallisiin suosituksiin. Vähintään 6 viikon ja enintään 6 kuukauden ikäiset pikkulapset Perusrokotussarja koostuu kolmesta 0,5 ml:an annoksesta, joiden välillä on oltava vähintään 1 kuukausi (ks. kohta 4.4 ja 5.1) Tehosteannosta suositellaan vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisimmästä perusrokotusannoksesta ja mieluiten 12-15 kuukauden iässä (ks kohta 4.4). Aiemmin rokottamattomat vanhemmat pikkulapset ja lapset - 7-11 kuukauden ikäiset pikkulapset: Rokotussarja koostuu kahdesta 0,5 ml:an annoksesta, joiden välillä on oltava vähintään 1 kuukausi. Kolmatta annosta suositellaan toisena ikävuotena, jolloin annosvälin on oltava vähintään 2 kuukautta. - 12-23 kuukauden ikäiset lapset: Rokotussarja koostuu kahdesta 0,5 ml:an annoksesta, joiden välillä on oltava vähintään 2 kuukautta. Tehosteannoksen tarvetta tässä rokotusohjelmassa ei ole selvitetty (ks kohta 4.4). Rokotusohjelma suositellaan annettavaksi loppuun Synflorixilla, jos ensimmäinen annos on ollut Synflorixia. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle tai jollekin kantajaproteiinille. Kuten muillakin rokotteilla, Synflorixin antaminen vakavaa akuuttia kuumetautia sairastaville on siirrettävä myöhempään ajankohtaan. Vähäinen infektio, kuten nuhakuume, ei ole rokotteen vastaaihe. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuten yleensäkin kun rokotus annetaan pistoksena, potilasta on seurattava harvinaisten anafylaktisten reaktioiden varalta rokotuksen jälkeen ja asianmukaisesta hoitovalmiudesta huolehdittava. Apnea on potentiaalinen riski annettaessa perusrokotussarja hyvin ennenaikaisesti syntyneille vauvoille (vauvat, jotka ovat syntyneet 28 viikkoa hedelmöityksestä). Näillä vauvoilla tulee harkita hengitystoiminnan seurantaa 48-72 tunnin ajan, varsinkin, jos vauvalla on esiintynyt hengitystoiminnan kypsymättömyyttä. Tässä lapsiryhmässä rokotuksen tuoma hyöty on korkea. Rokotuksia ei tästä syystä tule jättää antamatta tai lykätä. Synflorixia ei saa missään olosuhteissa antaa suoneen tai ihonsisäisesti. Synflorixin antamisesta ihon alle ei ole tietoa. Kuten yleensäkin kun rokotus annetaan lihakseen, Synflorixia on annettava varoen henkilöille, joilla on trombosytopenia tai hyytymishäiriö sillä im-rokotus voi heillä johtaa verenvuotoon. Kurkkumätä-, jäykkäkouristus- ja Haemophilus influenzae tyyppi b-rokotuksista annettuja virallisia suosituksia on noudatettava. Tiedot Synflorixin tarjoamasta suojasta muita kuin rokotteen sisältämiä pneumokokki serotyyppejä vastaan tai ei-tyypitettävissä olevaa Haemophilus influenzae-kantoja vastaan ovat riittämättömät. Synflorix ei suojaa muilta mikro-organismeilta. Kuten mikä tahansa rokote Synflorix ei ehkä suojaa kaikkia henkilöitä invasiiviselta 13

pneumokokkitaudilta eikä välikorvantulehdukselta, vaikka taudin aiheuttaja on rokotteen serotyyppiä. Suojan rokotteen pneumokokkiserotyyppien aiheuttamaa välikorvantulehdusta vastaan odotetaan olevan huomattavasti alempi kuin suojan invasiivista tautia vastaan. Lisäksi on huomattava, että rokotteen sisältämien Streptococcus pneumoniae serotyyppien lisäksi useat muut mikro-organisimit aiheuttavat välikorvantulehdusta. Tästä syystä kokonaissuoja välikorvantulehdusta vastaan lienee rajoitettu (ks. kohta 5.1). Kliinisissä tutkimuksissa Synflorix sai aikaan immuunivasteen kaikille rokotteen kymmenelle serotyypille, mutta vasteen suuruudessa oli eroja eri serotyyppien välillä. Toiminnallinen immuunivaste serotyypeille 1 ja 5 oli matalampi kuin vaste kaikille muille rokotteen serotyypeille. Ei tiedetä, johtaako tämä matalampi toiminnallinen immuunivaste serotyypeille 1 ja 5 matalampaan suojatehoon näiden serotyyppien aiheuttamaa invasiivista tautia tai välikorvan tulehdusta vastaan (ks. kohta 5.1) Synflorix on tarkoitettu lapsille 6 viikon iästä alkaen 2 vuoden ikään saakka. Synflorix on annettava lapsille rokotusohjelman alkaessa olevan ikäsuosituksen mukainen annostus (ks. kohta 4.2). Tehoa ja turvallisuutta koskevia tietoja ei vielä ole saatavilla yli 2 vuoden ikäisillä lapsilla. Kahden annoksen Synflorix-sarja saa aikaan 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla immuunivasteen, joka on verrattavissa pikkulapsilla saatavaan vasteeseen kolmen annoksen jälkeen (ks. kohta 5.1). Tehosteannoksen immuunivastetta kahden annoksen jälkeen ei ole tutkittu 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla. Tehosteannos voi kuitenkin olla tarpeen optimaalisen yksilöllisen vasteen saavuttamiseksi. Kahden annoksen rokotusohjelma 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla, joilla on korkea riski saada pneumokokki-infektio (kuten lapset, joilla on sirppisoluanemia, pernan synnynnäinen puuttuminen, HIV-infektio, krooninen sairaus tai immuunivajaustila) ei ehkä kuitenkaan riitä optimaalisen suojan saavuttamiseksi. Näille lapsille tulee antaa 23-valenttien pneumokokkipolysakkaridirokote 2 vuoden iässä aina kun se katsotaan suositeltavaksi. Konjugoidun pneumokokkirokotteen (Synflorix) ja 23- valenttisen pneumokokkipolysakkaridirokotteen välillä tulee olla vähintään 8 viikkoa. Tällä hetkellä ei tiedetä, johtaako pneumokokkipolysakkaridirokotteen antaminen Synflorix-rokotuksen saaneille lapsille myöhemmin heikompaan vasteeseen jatkossa annettaville pneumokokkipolysakkaridi- tai konjugoidulle pneumokokkirokotteille. Turvallisuutta ja immunologisuutta koskevat tiedot puuttuvat lapsilta, joilla on kohonnut riski saada pneumokokki-infektio (sirppisoluanemia, synnynnäinen tai hankittu pernan vajaatoiminta, HIVinfektio, maligniteetti, nefroottinen oireyhtymä). Rokotuksen jälkeen vasta-aineiden muodostuminen saattaa jäädä puutteelliseksi lapsilla, joiden immuunivaste on heikentynyt. Syitä immunivasteen heikentymiseen voivat olla mm. immunosuppressiivinen hoito, geneettinen tekijä tai HIV-infektio. Kuumetta alentavien lääkkeiden antaminen ennaltaehkäisevästi tai välittömästi rokotuksen jälkeen voi alentaa rokotuksen jälkeisen kuumereaktion ilmaantuvuutta ja voimakkuutta. Tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että parasetamolin profylaktinen käyttö saattaa heikentää Synflorixin aikaansaamaa immuunivastetta. Havainnon kliininen merkitys on tuntematon. Myöskään ei tiedetä, millä tavalla muut kuumetta alentavat lääkkeet kuin parasetamoli vaikuttavat Synflorixin immuunivasteeseen. Kuumetta alentavien lääkkeiden käyttö on perusteltua: - kaikilla lapsilla, jotka saavat Synflorixia samanaikaisesti kokosoluhinkuyskärokotteen kanssa, sillä kuumereaktioita esiintyy enemmän (ks. kohta 4.8). - kaikilla lapsilla, joilla on jokin kouristuksia aiheuttava sairaus tai joilla on aikaisemmin esiintynyt kuumekouristuksia. Kuumetta alentava hoito tulee aloittaa paikallisten hoitosuositusten mukaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Käyttö muiden rokotteiden kanssa 14

Synflorix voidaan antaa samanaikaisesti minkä tahansa seuraavan monovalentin rokotteen tai yhdistelmärokotteen kanssa [mukaan lukien DTaP-HBV-IPV/Hib ja DTwP-HBV/Hib]: kurkkumätäjäykkäkouristus-soluton hinkuyskärokote (DTaP), hepatiitti B -rokote (HBV), inaktivoitu poliorokote (IPV), Haemophilus influenzae tyyppi b -rokote (Hib), kurkkumätä-jäykkäkouristuskokosoluhinkuyskärokote (DTwP), tuhkarokko-sikotauti-vihurirokkorokote (MPR), vesirokkorokote (V), konjugoitu meningokokki seroryhmä C rokote (CRM 197 ja TT konjugaatit), oraalinen poliorokote (OPV) ja oraalinen rotavirusrokote. Eri injisoitavat rokotteet tulee aina antaa eri injektiokohtiin. Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että samanaikaisesti annettujen muiden rokotteiden turvallisuusprofiili ja niiden aikaansaama immuunivaste eivät muuttuneet. Poikkeuksen muodostaa vaste inaktivoidulle poliovirus tyyppi 2:lle, joka on vaihdellut eri tutkimuksissa (suojaava vastaainetaso saavutettu 78 % - 100 %:lla rokotetuista). Havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. Kantajaproteiinista riippumatta (CRM 197 ja TT konjugaatit) negatiivista vaikutusta immuunivasteeseen ei ole havaittu konjugoitujen meningokokkirokotteiden annon yhteydessä. Immuunivaste Hib-TT-konjugaatille, difteria antigeenille ja tetanusantigeenille tehostui. Käyttö systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa Immunosuppressiivista hoitoa saavilla riittävää vastetta ei ehkä saavuteta, kuten ei muidenkaan rokotteiden annon yhteydessä. Ennalta ehkäisevä käyttö kuumetta alentavien lääkkeiden kanssa, Ks. kohta 4.4. 4.6 Raskaus ja imetys Synflorix ei ole tarkoitettu aikuisille. Sen vuoksi valmisteen käytöstä ihmisellä raskauden tai imetyksen aikana ei ole tietoja, eikä eläimillä ole suoritettu lisääntymistutkimuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Synflorixia on kliinisissä tutkimuksissa annettu perusrokotussarjana 12879 annosta 4595 terveelle pikkulapselle. Tehoasteannos on annettu 3870 lapselle toisena ikävuotena. Kaikissa tutkimuksissa Synflorix annettiin samanaikaisesti muiden suositeltujen lapsuusiän rokotusten kanssa. Useimmin perusrokotussarjan annosten jälkeen raportoidut haittavaikutukset olivat pistoskohdassa ilmenevä punoitus (38,3 %) ja ärtyneisyys (52,3 %). Tehosteannoksen jälkeen nämä haittavaikutukset ilmenivät 52,6 %:n ja 55,4 %:n frekvenssillä vastaavasti. Useimmat reaktiot olivat lieviä tai kohtalaisia eivätkä ne kestäneet kauan. Haittavaikutusten ilmaantuvuudessa tai vaikeusasteessa ei havaittu lisääntymistä perusrokotussarjan edetessä. Synflorixin tehosteannokseen liittyi lisääntynyt reaktogeenisuus verrattuna perusrokotussarjan annoksiin. Reaktogeenisuus oli korkeampi lapsilla, jotka saivat kokosoluhinkuyskärokotetta samanaikaisesti. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa Synflorixia (N=603) tai 7-valenttista Prevnaria (N=203) annettiin lapsille samanaikaisesti DTP w rokotteen kanssa. Perusrokotussarjan jälkeen kuumetta raportoitiin Synflorix-ryhmässä 38ºC-asteisena 86,1 %:lla ja > 39ºC-asteisena 14,7 %:lla lapsista ja 7-15

valenttisen Prevnar-ryhmässä 82,9 %:lla ja 11,6 %:lla vastaavasti. Vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa paikallisten ja yleisten haittavaikutusten ilmaantuvuus 4 päivän kuluessa jokaisen rokoteannoksen jälkeen oli Synflorix-rokoteannosten jälkeen samaa suuruusluokkaa kuin 7-valenttisen Prevnar-rokoteannosten jälkeen. Haittavaikutukset (perusrokotussarjassa tai tehosteannoksen jälkeen), jotka raportoitiin vähintään mahdollisesti rokotukseen liittyviksi on luokiteltu frekvenssin mukaan. Frekvenssit ilmaistaan seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, <1/10) Melko harvinaiset ( 1/1000, <1/100) Harvinaiset ( 1/10000, <1/1000) Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Hermosto Hyvin yleiset: uneliaisuus Harvinaiset: kouristukset, joihin voi liittyä kuumetta Hengityselimet, rintakehä- ja välikarsina Melko harvinaiset: Apnea hyvin ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla (vauvat, jotka ovat syntyneet 28 viikkoa hedelmöityksestä) (Ks kohta 4.4). Ruoansulatuselimistö Melko harvinaiset: ripuli, oksentelu Iho ja ihonalainen kudos Harvinaiset: ihottuma, urtikaria Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleiset: ruokahaluttomuus Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset: kipu, punoitus ja turvotus injektiokohdassa, kuume ( 38ºC peräaukosta mitattuna) Yleiset: kovettuma injektiokohdassa, kuume (> 39ºC peräaukosta mitattuna) Melko harvinaiset: mustelma injektiokohdassa, verenvuoto ja kyhmy, kuume (> 40ºC peräaukosta mitattuna)* Immuunijärjestelmä Harvinaiset: allergiset reaktiot (kuten allerginen dermatiitti, atooppinen dermatiitti, ekseema) Psyykkiset haitat Hyvin yleiset ärtyneisyys Melko harvinaiset: epätavallinen itku * raportoitu tehosteannoksen jälkeen 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 16

5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: pneumokokkirokotteet ATC-koodi: J07AL52 Epidemiologiset tiedot Synflorixin 10 pneumokokkiserotyyppiä edustavat Euroopan yleisimpiä sairauksia aiheuttavia pneumokokkiserotyyppejä. Rokotteen kattamat serotyypit aiheuttavat noin 56 % 90 % kaikista invasiivista pneumokokkisairauksista alle 5-vuotiailla lapsilla. Tässä ikäryhmässä serotyypit 1, 5 ja 7F aiheuttavat 3,3 % - 24,1 % invasiivisista sairauksista maasta ja tutkitusta aikavälistä riippuen. Äkillinen välikorvatulehdus on yleinen, etiologialtaan vaihteleva lapsuusiän tauti. Bakteerit voivat aiheuttaa 60-70 % kaikista äkillisen välikorvatulehduksen episodeista. Maailmanlaajuisesti Steptococcus pneumoniae ja ei-tyypitettävissä oleva Haemophilus influenzae (NTHi) ovat tavallisimmat välikorvatulehdusta aiheuttavat bakteerit. 1. Invasiivisen pneumokokkitauti (näitä ovat sepsis, meningiitti, baktereerien aiheuttama keuhkokuume ja bakteerien esiintyminen veressä) Synflorixin suojatehoa invasiivista pneumokokkitautia vastaan ei ole tutkittu. WHO:n suositusten mukaan potentiaalisen tehon osoittaminen invasiivisessa pneumokokkitaudissa perustuu immuunivasteiden vertailuun niiden 7 serotyypin osalta, jotka sisältyvät Synflorixiin ja vertailurokotteeseen. Vertailurokotteena on ollut konjugoitu pneumokokkirokote, jonka suojateho on aikaisemmin osoitettu (i.e. 7-valenttinen Prevnar). Vertailurokotteeseen kuulumattomien, mutta Synflorixin sisältämien kolmen muun serotyypin immuunivasteet on myös tutkittu. Head-to-head tutkimuksessa, jossa Synflorixia verrattiin 7-valenttiseen Prevenariin, Synflorixin immuunivasteen samanarvoisuus osoitettiin ELISA-menetelmällä kaikille serotyypeille paitsi 6B:lle ja 23F:lle (yläraja-arvo 96,5 % Cl, ryhmien välinen ero > 10 %) (taulukko 1). Yhden kuukauden kuluttua kolmannesta Synflorix-perusannoksesta rokotetuista 65,9 % saavutti vasta-aineiden rajaarvon (i.e. 0,20 mikrog/ml) 6B:lle ja 81,4 % 23F:lle, kun rokotus annettiin 2, 3 ja 4 kuukauden perusrokotusohjelmalla. 7-valenttisella Prevenarilla vastaavat prosenttiosuudet kolmen annoksen jälkeen olivat 79,0 % ja 94,1 %. Vasteiden erojen kliininen merkitys on tuntematon. Rokotetuista 97,3 %, 99,0% ja 99,5 % saavutti raja-arvon Synflorixin lisäserotyypeille 1, 5 ja 7F. Vaste oli vähintään yhtä hyvä kuin 7-valenttisen Prevenarin yhdistetty keskimääräinen vaste molempien rokotteiden 7:lle yhteiselle serotyyppille (95,8 %). Taulukko 1. Synflorixin ja 7-valenttisen Prevenarin vertaileva analyysi: Niiden henkilöiden prosentuaalinen osuus, joiden vasta-aine-pitoisuus oli > 0,20 mikrog/ml yhden kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta. Vasta-aine SYNFLORIX 7-valenttinen PREVENAR 17 Ero % ilmaisuna 0.20mikrog/ml (7-valenttinen PREVENAR miinus SYNFLORIX) N % N % % 96.5%CI Anti-4 1106 97.1 373 100 2.89 1.71 4.16 Anti-6B 1100 65.9 372 79.0 13.12 7.53 18.28 Anti-9V 1103 98.1 374 99.5 1.37-0.28 2.56 Anti-14 1100 99.5 374 99.5-0.08-1.66 0.71 Anti-18C 1102 96.0 374 98.9 2.92 0.88 4.57 Anti-19F 1104 95.4 375 99.2 3.83 1.87 5.50 Anti-23F 1102 81.4 374 94.1 12.72 8.89 16.13 Synflorixin aikaansaamat vasta-aineiden geometriset keskiarvopitoisuudet seitsemää yhteistä serotyyppiä vastaan olivat perusrokotussarjan jälkeen matalammat kuin 7-valenttisen Prevenarin aikaansaamat vastaavat pitoisuudet. Ennen tehosteannosta geometriset keskiarvopitoisuudet (8-12 kuukautta viimeisestä perusannoksesta) olivat yleensä molemmilla rokotteilla samanlaiset.

Tehosteannoksen jälkeen geometriset keskiarvopitoisuudet olivat Synflorix-ryhmässä matalammat kuin 7-valenttisen Prevnar-ryhmässä useimpien yhteisten serotyyppien kohdalla. Samassa tutkimuksessa Synflorixin osoitettiin aikaansaavan toiminnallisia vasta-aineita kaikille serotyypeille. Synflorix-rokotetuista 87,7 %-100 % ja 7-valenttisen Prevenar-rokotetuista 92,1 %- 100% saavutti OPA-titterin 8 yhden kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta jokaista molempien rokotteen sisältämää seitsemää serotyyppiä vastaan. Rokotteiden välinen ero oli alle 5 % kaikille yhteisille serotyypeille, 6B ja 23F mukaan lukien, kun verrattiin niiden henkilöiden prosentuaalista osuutta, jotka saavuttivat OPA-titterin 8. Perus- ja tehosterokotuksen jälkeiset OPA vasta-aineiden keskimääräiset geometriset titterit olivat Synflorix-ryhmässä matalammat kuin 7- valenttisen Prevenar-ryhmässä kaikkien yhteisten seitsemän serotyypin kohdalla paitsi serotyypillä 19F. Serotyypeille 1, 5 ja 7F vastaava prosentuaalinen osuus oli 65,7 %, 90,9 % ja 99,6 % perusrokotussarjan jälkeen ja 91,0 %, 96,3 % ja 100 % tehosteannoksen jälkeen. OPA-vasteet serotyypeille 1 ja 5 olivat suuruudeltaan matalampia kuin kaikille muille serotyypeille. Näiden havaintojen merkitystä suojatehoon ei tiedetä. Vaste serotyypille 7F oli samaa suuruusluokkaa kuin vaste seitsemälle yhteiselle serotyypille. Neljännen annoksen antaminen (tehosteannos) toisena ikävuotena aikaansai anamnestisen vastaainevasteen, joka oli mitattavissa ELISA-ja OPA-menetelmällä. Vaste oli havaittavissa rokotteen 10 serotyypille, mikä osoittaa immunologisen muistin muodostuneen kolmen annoksen perusrokotussarjan jälkeen. 2. Äkillisen välikorvatulehdus Tsekissä ja Slovakiassa on suoritettu laaja, 4968 pikkulasta käsittävä, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus (Pneumococcal Otitis Media Efficacy (POET)). Tutkimuksessa pikkulapsille annettiin 11-valenttinen tutkimusrokote (11Pn-PD), joka sisälsi Synflorixin 10 serotyyppiä (sekä serotyyppin 3, jolle tehoa ei voitu osoittaa) 3, 4, 5 ja 12-15 kuukauden rokotusohjelmalla tai kontrollirokotetta (hepatiitti A-rokote). 11 Pn-PD-rokotteen teho ensimmäistä äkillisen välikorvatulehduksen episodia vastaan oli 52,6 % (95 % CI: 35,0;65,5), kun episodin aiheutti rokotteen sisältämä serotyyppi. Serotyyppi-spesifinen teho ensimmäistä äkillisen välikorvatulehduksen episodia vastaan osoitettiin serotyypeille 6B (86,5 %, 95 % CI: 54,9;96,0), 14 (94,8 %, 95 % CI 61,0; 99,3), 19 F (43,3 %, 95 % CI: 6,3; 65,4) ja 23F (70,8 %, 95 % CI: 20,8; 89,2). Muiden serotyyppien kohdalla äkillisen välikorvatulehduksen episodeja esiintyi tutkimuksen aikana liian vähän, jotta tehon suhteen voitaisiin tehdä johtopäätöksiä. Rokotteen teho oli 51,5 % (95 % CI: 36,8; 62,9) mitä tahansa äkillistä välikorvatulehduksen episodia vastaan, jonka aiheuttaja oli mikä tahansa pneumokokkiserotyyppi. Muiden bakteeripatogeenien aiheuttamien, tai ei-rokotteen kattamien pneumokokkiserotyyppien aiheuttamien, äkillisen välikorvatulehdusten ilmaantuvuudessa ei tutkimuksessa havaittu nousua. Rokotteen arvioitu teho mitä tahansa äkillisen välikorvatulehduksen kliinistä episodia vastaan etiologiasta riippumatta oli 33,6 % (95 % CI: 20,8; 44,3). Synflorixin suojateho pneumokokkien aiheuttamaa äkillistä välikorvatulehdusta vastaan arvioidaan Synflorixilla olevan samanlainen kuin POET-tutkimuksessa käytetyllä rokotteella, joka oli 11- valenttinen. Tämä perustuu molempien rokotteiden aikaansaamaan toiminnallisen vasta-ainevasteen verrattavuuteen (OPA). 3. Immunogeenisuuteen liittyviä lisätietoja Euroopan eri maissa, Chilessä ja Filippiineillä suoritetuissa kahdeksassa kliinisessä, immunogeenisuutta selventävässä tutkimuksessa yli 3900 henkilöä sai Synflorixia 3 annoksen perusrokotusohjelman mukaisesti: 6-10-14 viikkoa, 2-3-4 kuukautta, 3-4-5 kuukautta tai 2-4-6 kuukautta. Neljäs (tehoste) annos annettiin kuudessa kliinisessä tutkimuksessa 1976 henkilölle. Yleisesti ottaen rokotevasteet olivat eri rokotusohjelmissa keskenään verrannollisia, vaikka 2-4-6 18

kuukauden rokotusohjelmassa havaittiin jonkin verran korkeampia immuunivasteita. Kolmen annoksen perusrokotusohjelman lisäksi Synflorixin immunogeenisuutta on tutkittu kahden annoksen perusrokotusohjelmalla alle 6 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla. Niiden henkilöiden osuudessa, jotka saavuttivat vasta-aineiden pitoisuuden 0,20 mikrog/ml (ELISA) ei havaittu merkittävää muutosta. Joillakin serotyypeillä havaittiin kuitenkin matalampi prosentuaalinen osuus henkilöitä, joilla OPA-titterit olivat 8, kun verrattiin kahden annoksen perusrokotusohjelmaa kolmen annoksen perusrokotusohjelmaan. Kaiken kaikkiaan perusrokotusten jälkeiset ELISA vastaaineiden geometriset keskiarvopitoisuudet ja OPA geometriset keskiarvotitterit olivat matalammat kahden annoksen perusrokotusohjelmassa. Immuunivaste säilyi heikommin 11 kuukauden iässää annettuun tehosteannokseen saakka. Molemmissa rokotusohjelmissa tehosteannoksen aikaansaama vaste osoitti immunologisen muistinolemassa olosta, vaikka kahden annoksen rokotusohjelmassa havaittiin joillakin serotyypeillä pienempi prosentuaalinen osuus henkilöitä, joiden OPA-titterit olivat 8. Kahden annoksen perusrokotusohjelmassa perusannosten ja tehosteannoksen jälkeen havaittujen matalampien immuunivasteiden kliinistä merkitystä ei tiedetä. Optimaalisen suojan varmistamiseksi suositellaan kolmen annoksen perusrokotusohjelmaa. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa rokotuksen vaikutuksia tutkittiin 7-11 kuukauden ikäisillä ja 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla. 7-11 kuukauden ikäisille lapsille annettiin kaksi perusannosta ja tehosteannos toisena ikävuotena. Tässä ikäryhmässä immuunivaste oli Synflorix-tehosteannoksen jälkeen yleensä samanlainen kuin lapsilla, jotka olivat saaneet kolme perusannosta ennen kuuden kuukauden ikää. 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla immuunivaste oli kahden Synflorix-annoksen jälkeen verrattavissa siihen vasteeseen, joka saatiin lapsilla, jotka olivat saaneet kolme annosta. Poikkeuksen muodostivat 18C ja 19F, joiden vaste oli korkeampi 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla. Tehosteannoksen tarvetta ei ole tutkittu 12-23 kuukauden ikäisillä lapsilla, joille on annettu kaksi perusrokotusta. Vasta-aineiden pitkäaikaista säilymistä ei ole tutkittu pikkulapsilla, joille on annettu perusrokotussarja ja tehosteannos eikä vanhemmilla lapsilla, joille on annettu kahden annoksen perusrokotussarja. Kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että Synflorix voidaan turvallisesti antaa tehosteena toisena ikävuotena lapsille, jotka ovat saaneet kolmen 7-valenttisen Prevenar-annoksen perusrokotussarjan. Tutkimus osoitti, että immuunivaste 7 yhteiselle serotyypille oli verrattavissa siihen vasteeseen, joka saadaan 7-valenttisella Prevenar-tehosteannoksella. On kuitenkin huomattava, että 7-valenttista Prevenaria perusrokotussarjana saaneet lapset eivät muodosta suojaa Synflorixin kolmelle lisäserotyypille (1, 5 ja 7F). Tästä syystä tässä ikäryhmässä yhden Synflorix-annoksen antamaa suojaa ja kestoa ei näiden kolmen serotyypin kohdalla voida arvioida invasiivisessa pneumokokkien aiheuttamassa taudissa eikä välikorvantulehduksessa. 5.2 Farmakokinetiikka Rokotteiden farmakokinetiikan arviointia ei edellytetä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimukset 11-valenttisella rokotteella, joka vastaa Synflorixia, eivät tuoneet ilmi mitään erityistä riskiä ihmisille. Päätelmät perustuvat tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin sekä akuutin ja toistuvan annostuksen toksisuuskokeisiin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi 19

Injektionesteisiin käytettävä vesi Adsorbentit, ks. kohta 2. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 ml suspensio injektionpullossa (tyypin I lasia), jossa korkki (butyylikumia). Pakkauskoko 1 tai 10 tai 100. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Injektiopulloa varastoitaessa siihen voi muodostua hienojakoinen valkoinen sakka ja kirkas valkoinen pintakerros. Tämä ei ole laadun huonontumisen merkki. Ennen kuin injektiopullo otetaan käyttöön sen sisältöä tarkistetaan silmämääräisesti ennen ravistamista ja sen jälkeen vierashiukkasten ja/tai fysikaalisten muutosten varalta. Hävitettävä, jos ulkonäkö on muuttunut. Rokotteen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Rokotetta on ravistettava hyvin ennen käyttöä. Käyttämättä jäänyt rokote tai jäte hävitetään paikallisten vaatimusten mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 20