CISAPRIDE SISÄLTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET, JOILLA ON MYYNTILUPA EUROOPAN UNIONISSA

LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, MYYNTILUPIEN HALTIJOISTA, VAHVUUKSISTA, LÄÄKEMUODOISTA, ANTOREITISTÄ, PAKKAUKSESTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA 1

CISAPRIDE SISÄLTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET, JOILLA ON MYYNTILUPA EUROOPAN UNIONISSA Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Tuotteen nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus pakkauskoko ITÄVALTA Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria ITÄVALTA Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria ITÄVALTA Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria ITÄVALTA Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria ITÄVALTA Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Prepulsid 1 mg/ml - orale suspension Prepulsid 1 mg/ml - orale suspension Prepulsid 5 mg Tabletten Prepulsid 10 mg Tabletten Prepulsid 20 mg Tabletten 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta kuori kuori 20 X 5ml kuori 50 X5 ml kuoris 20 X 10 ml kuori50 X 10 ml 5 mg tabletti suun kautta 10 10 mg tabletti suun kautta 10 20 mg tabletti suun kautta 20 Prepulsid 5 mg tabletti suun kautta repäisypakkaus 30 UD Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio (aikuiset) suun kautta pullo 100 ml Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta kuori kuori 20 X 5 ml 20 30 50 20 30 50 3

BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium BELGIA Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium TANSKA Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark TANSKA Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark TANSKA Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark TANSKA Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta repäisypakkaus 100 Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta repäisypakkaus 50 tabletti 100 U.D. tabletti Prepulsid 10 mg poretabletti suun kautta 20 100 Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio (pediatrinen) suun kautta pullo 100 ml Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta kuori kuori 50 X 10 ml Prepulsid 1 mg/ml oraaliliuos suun kautta lasipullo 200 ml Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta PVC-PE-PVDC/ ALU 50 100 Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta PVC-PE-PVDC/ ALU 50 100 Prepulsid 10 mg tabletti, kylmäkuivattu suun kautta PVC-PE / ALU Ei sovellettavissa, koska ei markkinoilla 4

TANSKA Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland SUOMI Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Prepulsid 20 mg tabletti, kylmäkuivattu suun kautta PVC-PE / ALU Ei sovellettavissa, koska ei markkinoilla Prepulsid 5 mg tabletti suun kautta ALU/PVC/PVDC 30 Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta ALU/PVC/PVDC 50 100 Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta ALU/PVC/PVDC 60 Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta lasipullo 100 ml 200 ml Prepulsid 30 mg peräpuikko peräsuoleen PVC/HDPE 6 Prepulsid Quicklet 5 mg tabletti, kylmäkuivattu suun kautta aclar/alu 28 56 Prepulsid Quicklet 10 mg tabletti, kylmäkuivattu suun kautta aclar/alu 28 56 Prepulsid Quicklet 20 mg tabletti, kylmäkuivattu suun kautta aclar/alu 28 56 5

RANSKA Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France RANSKA Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France RANSKA Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France RANSKA Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France RANSKA Janssen -Cilag SAKSA Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Prepulsid 10 mg, comprimé 10 mg tabletti suun kautta PVC/PVDC/ Alumiini/ PE 40 Prepulsid adultes 1 mg/ml suspension buvable en flacon Prepulsid enfants et nourrissons 1 mg/ml suspension buvable en flacon Prepulsid 5 mg/5 ml suspension buvable en sachet Prepulsid 10 mg/10 ml suspension buvable en sachet 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta lasipullo 200 ml 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta lasipullo 100 ml 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta paperi/alumiini/ polyetyleeni/ surlyn kuori 10 mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta paperi/alumiini/ polyetyleeni/ surlyni kuoris kuori 20 X 5 ml ja 40 X 5 ml kuori 20 X 10 ml ja 40 X 10 ml Alimix 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta ruskea lasipullo 100ml, 200ml, 5x100ml (sairaalapakka us), 5x200ml (sairaalapakka us), 100ml (näytepakkaus, ei myytäväksi) 6

SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Alimix 5mg, Tabletten Alimix 10mg, Tabletten Alimix 20mg, Tabletten Cisaprid- Janssen 5 mg, Tabletten 5 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu 10 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu 20 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu 5 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 7

SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Propulsin 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta ruskea lasipullo 100ml, 200ml, 5x100ml (sairaalapakka us), 5x200ml (sairaalapakka us), 100ml (näytepakkaus Propulsin 5mg, Tabletten Propulsin 10mg, Tabletten Propulsin 20mg, Tabletten 5 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu 10 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu 20 mg tabletti suun kautta PVC-PE- PVDC/Alu Alu/Alu ei myytäväksi) 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 100 20 50 200(10x20) (sairaalapakka us) 20 (näytepakkaus ei myytäväksi) 8

SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany SAKSA Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany KREIKKA Cosmopharm Ltd P.O.Box 42 Korinthos 20100 KREIKKA Help Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Propulsin Beutel 5ml Propulsin Beutel 10ml Propulsin lingual 5 mg, Lutschtabletten Propulsin lingual 10 mg, Lutschtabletten Propulsin lingual 20 mg, Lutschtabletten Propulsin Lösungstablette n 10mg 5 mg/5ml oraalisuspensio suun kautta 20X5ml, 50X5ml, 20X5ml (näytepakkaus ei myytäväksi) 10 mg/10ml oraalisuspensio suun kautta 20X10ml 50X10ml, 20X10ml (näytepakkaus ei myytäväksi) 5 mg imeskelytablettiti suun kautta Aclar/Alu 20 48 20 Alu/Alu (näytepakkaus ei myytäväksi) 10 mg imeskelytablettiti suun kautta Aclar/Alu 20 48 20 Alu/Alu (näytepakkaus ei myytäväksi) 20 mg imeskelytablettiti suun kautta Aclar/Alu 20 48 20 Alu/Alu (näytepakkaus ei myytäväksi) 10 mg poretabletti suun kautta 20 Evifix 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Lirebin 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml 9

KREIKKA Help Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens KREIKKA Help Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens KREIKKA Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia KREIKKA Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia KREIKKA Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia KREIKKA Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia KREIKKA Uni-Pharma 14th Km Athens-Lamia 14564 Kifisia Athens KREIKKA Uni-Pharma KREIKKA Chrispa 14th Km Athens-Lamia 14564 Kifisia Athens 16th Km Marathona 15344 Palini Athens Lirebin 5 mg tabletti suun kautta 30 500 (10 x 50) Lirebin 10 mg tabletti suun kautta 50 (2x25) Systilan 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Systilan 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Circocric 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Circocric 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Oferin 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml Oferin 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Bozaxtral 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) 10

KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Grece KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens KREIKKA Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens KREIKKA Rafarm A.E.B.E. KREIKKA Rafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Alimix 5 mg tabletti suun kautta 30 Alimix 10 mg tabletti suun kautta 50 (2 x 25) Alimix 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Alimix 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta kuori kuori 20 X5 ml kuori 50 X 5 ml kuori 20 X 10 ml kuori 50 X 10 ml Alimix 30 mg peräpuikko rectal 6 Alimix 20 mg tabletti suun kautta 60 (3 x 20) Alimix 10 mg tabletti poretablettiti 20 56 Ruvetine 10 mg tabletti suun kautta 50 (2 x 25) Ruvetine 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml 11

KREIKKA Rafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens KREIKKA Genepharm S.A. 18th Km Athens Marathona Ave. GR-15344 Palini - Attikis KREIKKA Genepharm S.A. KREIKKA BROS Ltd KREIKKA BROS Ltd KREIKKA BROS Ltd KREIKKA Kleva Ltd KREIKKA Kleva Ltd KREIKKA Kleva Ltd 18th Km Athens Marathona Ave. GR-15344 Palini - Attikis Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki GREECE 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Ruvetine 20 mg tabletti suun kautta 60 (3 x 20) Dolyzinax 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 150 ml Dolyzinax 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Lamafer 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Lamafer 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) Lamafer 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Kinussen 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) Kinussen 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Kinussen 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml 12

KREIKKA Kleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki KREIKKA Faran ABEE KREIKKA Faran ABEE KREIKKA Faran ABEE KREIKKA Farmaten Ltd Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens 68 Menanorou Str. 10432 Athens KREIKKA Farmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens KREIKKA Farmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens KREIKKA Finifarm Ltd 5 Anavritis Str. 11143 Athens KREIKKA Finifarm Ltd 5 Anavritis Str. 11143 Athens Kinussen 20 mg tabletti suun kautta 60 (3 x 20) Cefanyl 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) Cefanyl 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Cefanyl 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml Nastilox 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Nastilox 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) pullo Nastilox 10 mg tabletti suun kautta 250 500 1000 50 (5 x 10) Spabucol 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) pullo 250 500 1000 Spabucol 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml 13

KREIKKA Anfarm Hellas S.A. 442 Acharnon Str. 11143 Athens KREIKKA Anfarm Hellas S.A. 442 Acharnon Str. 11143 Athens KREIKKA Elpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki KREIKKA Elpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki KREIKKA Elpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki KREIKKA Remedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki KREIKKA Remedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki KREIKKA Remedina ABEE KREIKKA Antor Ltd 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki 4 Omirou 15126 Marousi KREIKKA Zikides N.G. 45 Victoros Ougo 104 37 Athens Minsk 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Minsk 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml Elpegon 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Elpegon 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) Elpegon 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Zenopar 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) Zenopar 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Zenopar 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Cevilor 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Epasan 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml 14

KREIKKA Zikides N.G. 45 Victoros Ougo 104 37 Athens KREIKKA Hexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens KREIKKA Hexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens KREIKKA Hexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens KREIKKA Medichrom S.A. 26th Km Markopoulou Ave. 19003 Koropi - Attiki KREIKKA Medichrom S.A. KREIKKA Komep S.A. KREIKKA Komep S.A. 26th Km Markopoulou Ave. 19003 Koropi - Attiki Pireos and 64 Aristovoulou Str. 11853 Athens Pireos and 64 Aristovoulou Str. 11853 Athens IRLANTI Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Epasan 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Cisapride/ Hexal 5 mg tabletti suun kautta 30 (3 x 10) Cisapride/ Hexal 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Cisapride/ Hexal 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml Gastridol 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 200 ml Gastridol 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Saprimix 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Saprimix 10 mg tabletti suun kautta 50 (5 x 10) Prepulsid Suspension 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta amber glass pullo 200 ml 500 ml 15

Irlanti Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Irlanti Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Irlanti Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom ITALIA J.C. Healthcare S.R.L. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIA J.C. Healthcare S.R.L. ITALIA Italchimici SPA Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy ITALIA Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy ITALIA Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Prepulsid Paediatric Suspension 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta amber glass pullo 100 ml Prepulsid Tablets 5mg 5 mg tabletti suun kautta ALU/PVC/PE/ PVDC 6 10 60 84 Prepulsid Tablets 10mg 10 mg tabletti suun kautta ALU/PVC/PE/ PVDC Alimix 5mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 30 kuoris of 5 ml 10 30 60 84 90 100 112 120 Alimix 10mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 30 kuoris of 10 ml Cipril 10 mg tabletti suun kautta 30 Cipril 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Cipril 10 mg porerakeet suun kautta kuori 30 16

ITALIA Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy ITALIA Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy ITALIA Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy ITALIA Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIA Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIA Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIA Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIA Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIA Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Cipril 5 mg purutablettiti suun kautta 28 Cipril 10 mg purutabletti suun kautta 28 Cipril 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 30 kuoris of 5 ml Prepulsid 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Prepulsid 10 mg porerakeet suun kautta kuori 30 Prepulsid 5 mg purutabletti suun kautta 28 Prepulsid 10 mg purutabletti suun kautta 28 Prepulsid 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 30 kuoris of 5 ml Prepulsid 10 mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 30 kuoris of 10 ml Cyprid 5 mg tabletti suun kautta strip 20 30 17

LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Cyprid 1 mg/ml oraaliliuos suun kautta pullo 100 ml Cyprid 5 mg/5 ml oraaliliuos suun kautta kuori 20 kuori 20 X 5 ml Cyprid Quicklet 5 mg tabletti suun kautta 20 Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta strip 40 100 Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta strip 50 100 Prepulsid 1 mg/ml oraaliliuos suun kautta pullo 100 ml Prepulsid 30 mg peräpuikko rectal strip 6 Prepulsid 10 mg poretabletti suun kautta 20 100 Prepulsid 10 mg/10 ml oraaliliuos suun kautta kuori kuori 50 X 10 ml Prepulsid Quicklet 10 mg tabletti suun kautta 20 56 100 18

LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium ALANKOMAAT Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands ALANKOMAAT Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands ALANKOMAAT Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands ALANKOMAAT Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands ALANKOMAAT Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands PORTUGALI Laboratório B A Farma, Lda Rua Prof. Sousa da Câmara, nº 207 a 211 Apartado 15087 1074-803 Lisboa Portugal PORTUGAL Laboratório B A Farma, Lda Rua Prof. Sousa da Câmara, nº 207 a 211 Apartado 15087 1074-803 Lisboa Portugal Prepulsid Quicklet 20 mg tabletti suun kautta 20 56 100 Prepulsid suspensie voor oraal gebruik 1 mg/ml 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta pullo Prepulsid Tabletten 5 mg 5 mg tabletti suun kautta strip Prepulsid Tabletten 10 mg 10 mg tabletti suun kautta strip Prepulsid Tabletten 20 mg 20 mg tabletti suun kautta strip Prepulsid Zetpillen 30 mg 30 mg Peräpuikko rectal strip Ciside 10 mg tabletti suun kautta PVC/aluminium 10 60 Ciside 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta Ruskea lasipullo 200 ml 19

PORTUGAL Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal PORTUGAL Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal PORTUGAL Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal PORTUGAL Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal PORTUGAL Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A Campo de Besteiros Apartado 7 3465-051 Tondela Portugal PORTUGAL Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A Campo de Besteiros Apartado 7 3465-051 Tondela Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Clotioride 5 mg tabletti suun kautta PVC/aluminium 10 60 Clotioride 10 mg tabletti suun kautta PVC/aluminium 60 Clotioride 30 mg peräpuikko rectal PVC polyetyleeni alveoli 10 Clotioride 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta Ruskea lasipullo, PVC/alum. korkki 200 ml Hagasical 10 mg tabletti suun kautta PVC/aluminium 60 Hagasical 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta Ruskea lasipullo 200 ml Prepulsid 5 mg tabletti suun kautta PVC/PVDC/PE/ AlumiiniLäpipaino pakkaus 10 20 60 20

PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta PVC/PVDC/PE/ Alumiini Läpipainopakkaus 10 60 Prepulsid 10 mg poretabletti suun kautta Alumiini/ Alumiini kuori 20 56 Prepulsid 10 mg porerakeet suun kautta Polyetyleeni, alumiini japaperi kuori 20 Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta PVC/PVDC/PE/ AlumiiniLäpipaino pakkaus 60 Prepulsid 30 mg peräpuikko rectal PVC ja polyetyleeni 6 Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta Ruskea lasipullo 100 ml 200 ml Prepulsid 5 mg/5 ml oraalisuspensio suun kautta Polyetyleeni/ alumiini/paperi/ ionomeeri kuori kuori 20 X 5 ml ja 50 X 5 ml Prepulsid 10 mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta Polyetyleeni/ alumiini/paperi/ ionomeeri kuori Kuori 20 X 10 ml ja 50 X 10 ml 21

PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal ESPANJA Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain ESPANJA Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain ESPANJA Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain ESPANJA Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain ESPANJA Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain Prepulsid Quicklet 5 mg dispergoituva tablettiti suun kautta Aclar/Alumiini 16 28 56 Prepulsid Quicklet 10 mg dispergoituva tabletti suun kautta Aclar/Alumiini 16 28 56 Prepulsid Quicklet 20 mg dispergoituva tabletti suun kautta Aclar/Alumiini 16 28 56 Arcasín 10 mg tabletti suun kautta 50 Arcasín 10 mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta paperikuori 50 Arcasín 20 mg tabletti suun kautta 30 Arcasín 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Arcasín 5 mg tabletti suun kautta 30 60 22

ESPANJA S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain ESPANJA S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de llobregat Barcelona Spain ESPANJA S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain ESPANJA S.A.L.V.A.T., S.A. ESPANJA Quimifar, S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain Comandran, 37 08210 Barcelona Spain ESPANJA Quimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain ESPANJA Quimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain ESPANJA Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain ESPANJA Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Fisiogastrol 10 mg tabletti suun kautta PVC/AL 50 500 Fisiogastrol 10 mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 50 500 Fisiogastrol 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta pullo 100 ml 200 ml Fisiogastrol 5 mg tabletti suun kautta PVC/AL 30 60 500 Kelosal 10 mg tabletti suun kautta PVC/PVDC/AL 50 Kelosal 5 mg tabletti suun kautta PVC/PVDC/AL 30 60 Kelosal 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta lasipullo 100 ml 200 ml Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta 50 Prepulsid 10 mg/10 ml oraalisuspensio suun kautta kuori 50 23

ESPANJA Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain ESPANJA Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain ESPANJA Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain RUOTSI Janssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden RUOTSI Janssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden RUOTSI Janssen Cilag AB YHDISTYNYT KUNINGAS- KUNTA YHDISTYNYT KUNINGAS Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta 30 Prepulsid 1 mg/1 ml oraalisuspensio suun kautta muovipullo 100 ml 200 ml Prepulsid 5 mg tabletti suun kautta 30 60 Prepulsid 10 mg tabletti suun kautta PVC/ALU Prepulsid 20 mg tabletti suun kautta PVC/ALU 50 100 250 100 (kertaannospakkaus) 100 Prepulsid 1 mg/ml oraalisuspensio suun kautta lasipullo 200 ml Prepulsid Tablets 5mg tabletti suun kautta ALU/PE/PVC/ PVDC 6 10 60 84 Prepulsid Tablets 10 mg tabletti suun kautta ALU/PE/PVC/ PVDC 10 30 60 84 90 100 112 120 24

YHDISTYNYT KUNINGAS YHDISTYNYT KUNINGAS YHDISTYNYT KUNINGAS YHDISTYNYT KUNINGAS Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Prepulsid Suspension 1 mg/ml Prepulsid Quicklet Tablets Prepulsid Quicklet Tablets Prepulsid Quicklet Tablets 1mg/ml oraalisuspensio suun kautta lasipullo 200ml 500ml 5 mg tabletti, kylmäkuivattu 10 mg tabletti, kylmäkuivattu 20 mg tabletti, kylmäkuivattu suun kautta ALU/aclar folio suun kautta ALU/aclar folio suun kautta ALU/aclar folio 8 16 28 56 120 8 16 28 56 120 8 16 28 56 120 25

LIITE II TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA EMEAN ESITTÄMÄT PERUSTEET MYYNTILUPIEN MUUTTAMISELLE 26

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO SISAPRIDIA SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA Sisapridi on prokineettinen lääkeaine, jolle on myönnetty myyntilupia EU:n jäsenvaltioissa vuodesta 1988 alkaen ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriöiden hoitoon. Käyttöaiheet, joihin sisapridi on hyväksytty, vaihtelevat jäsenvaltioiden kesken, ja niihin kuuluvat gastroesofageaalinen refluksitauti (GERT) aikuisilla ja lapsilla, gastropareesi, toiminnallinen dyspepsia, intestinaalinen pseudoobstruktio sekä ummetus. Viiden viime vuoden aikana on alettu huolestua ilmoituksista, joiden mukaan sisapridia käyttävillä potilailla on esiintynyt vakavaa QT-ajan pitenemistä sekä kammioperäisiä rymihäiriöitä, mukaan lukien Torsade de Pointes (TdP), ja esiintymiin on liittynyt kuolemantapauksia ja äkillisiä kuolemia. Tämän vuoksi CPMP:n lääketurvatoiminnasta vastaava työryhmä on vuodesta 1997 lähtien keskustellut sisapridiin liittyvästä sydämeen kohdistuvasta riskistä ja kyseisten sydämeen liittyvien haittavaikutusten riskitekijöistä. Tämän seurauksena sisapridia sisältävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoa on muutettu kansallisesti useissa EU:n jäsenvaltioissa. Jäsenvaltioissa on ryhdytty myös muihin toimenpiteisiin, kuten lääkäreille osoitettuihin kirjeisiin ja koulutusohjelmiin. Toukokuun 3. päivänä 2000 sisapridia varten perustettu CPMP:n ad hoc -asiantuntijaryhmä kokoontui arvioimaan uudelleen sisapridin riskejä ja hyötyjä. Arvioinnissa otettiin huomioon QT-väliajan pidentymisen ja ilmoitettujen vakavien kuolemaan johtaneiden sydämen rytmihäiriöiden aiheuttama lisääntynyt huoli turvallisuudesta sekä EU:n ulkopuolisten maiden sääntelytoimet. Pohdittuaan edellä mainittuja seikkoja ja muiden tehokkaiden vaihtoehtojen saatavuutta CPMP:n ad hoc -asiantuntijaryhmä suositteli sisapridin terapeuttisten käyttöaiheiden rajoittamista. Tämän perusteella jäsenvaltiot ovat tehneet erilaisia päätöksiä sisapridia sisältävistä lääkevalmisteista: käyttöaiheita on rajoitettu Belgiassa, Kreikassa, Espanjassa, Ranskassa, Italiassa, Alankomaissa, Itävallassa, Portugalissa, Suomessa sekä Ruotsissa ja myyntilupia on väliaikaisesti peruutettu Saksassa, Luxemburgissa sekä Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Saksa esitti 29. kesäkuuta 2000 muutetun neuvoston direktiivin 75/319/ETY 12 artiklan mukaisen pyynnön sisapridia sisältävistä lääkevalmisteista ja pyysi CPMP:tä antamaan lausunnon siitä, mitkä terapeuttiset käyttöaiheet sisapridia sisältävillä lääkevalmisteilla olivat yhä perusteltuja. Saksa katsoi, että sisapridia sisältävien lääkevalmisteiden käyttö herätti huolta, koska sisapridi saattoi vaikuttaa huomattavasti QT-ajan pitenemiseen ja johtaa siten mahdollisesti henkeä uhkaaviin sydämen rytmihäiriöihin. TEHOA KOSKEVA KATSAUS Sisapridia sisältävien lääkevalmisteiden tehoa käsiteltiin CPMP:ssä, ja keskustelu perustui esittelijän ja avustavien esittelijöiden arviointilausuntoihin sekä myyntilupien haltijoiden esittämiin tietoihin. Tätä asiaa koskevat näkökohdat on esitetty yhteenvetona alla. SISAPRIDIN TEHO AIKUISTEN KÄYTTÖAIHEISSA GASTROESOFAGEAALINEN REFLUKSITAUTI (GERT) REFLUKSIESOFAGIITIN HOITO JA GERT:N OIREIDENMUKAINEN HOITO CPMP arvioi lukuisia julkaistuja ja julkaisemattomia tutkimuksia, jotka koskivat sisapridin käyttöä mainittuun tarkoitukseen, mukaan lukien plasebokontrolloidut tutkimukset (pienillä, suurilla ja standardiannoksilla) sekä aktiivisella vertailuaineella tehdyt kontrolloidut tutkimukset. Aktiivisella vertailuaineella tehdyt tutkimukset, joita CPMP arvioi, sisälsivät tutkimuksia, joissa sisapridia verrattiin H 2 -antagonisteihin, protonipumpun inhibiittoreihin (PPI) sekä muihin prokineetteihin. Näiden tutkimusten arvioinnin perusteella CPMP teki seuraavat päätelmät: 27

- Sisapridia ja H 2 -antagonisteja vertailleista tutkimuksista yhdessäkään pienessä tai keskisuuressa tutkimuksessa ei ollut todettu tilastollisesti merkitsevää eroa sisapridin ja simetidiinin tai sisapridin ja ranitidiinin välillä. - Tarkastelluista sisapridia ja protonipumpun inhibiittoreita vertailleista tutkimuksista ilmeni, että sisapridin teho on epäilemättä heikompi kuin protonipumpun inhibiittoreiden teho GERT:n oireiden parantamisessa. - Tarkastelluista sisapridia ja muita prokineettejä vertailleista tutkimuksista ei voitu tehdä johtopäätöksiä, koska kumpaakaan käytetyistä vertailuaineista (domperidonia tai metoklopramidia) ei voida pitää luotettavana terapeuttisena aineena GERT:n hoidossa. Lisäksi analysoitiin myös Iskedijanin vuonna 1998 julkaisema meta-analyysi sisapridin, omepratsolin ja ranitidiinin käytöstä GERT:n hoidossa. Tästä meta-analyysista saadaan jonkin verran todisteita, jotka puoltavat sisapridin käyttöä GERT:n hoidossa. CPMP katsoi kuitenkin, että kyseisen metaanalyysin merkitys on rajallinen, koska tuloksissa on epäjohdonmukaisuuksia, koska tutkimuksissa saatua vastetta ei ollut verrattu plaseboon ja koska sisapridista oli muitakin tutkimuksia, joita ei ollut otettu mukaan. Myyntilupien haltijat esittivät myös muita tutkimuksia, muun muassa tutkimuksia, joissa oli tutkittu sisapridin käyttöä heikosti muihin hoitoihin vastaavilla potilailla. CPMP totesi, että kyseiset tutkimukset olivat hyvin erilaisia mukaanottokriteerien, vertailulääkkeiden ja otoskokojen suhteen. Yhteenkään tutkimukseen ei sisältynyt potilaita, joiden hoito oli epäonnistunut standardilääkkeillä, protonipumpun inhibiittoreilla. Siksi näistä tutkimuksista ei voida tehdä johtopäätöksiä. Tutkimuksia, joissa sisapridia on käytetty protonipumpun inhibiittoreiden ja H 2 -salpaajien lisänä, tarkasteltiin myös. Saatavilla olevissa tutkimustiedoissa esitettiin myönteisiä tuloksia, kun sisapridia annettiin 40 mg:n vuorokausiannoksina H 2 -salpaajien ohella GERT-potilaille. Yhdistelmähoito H 2 - salpaajalla ja sisapridilla on silti kuitenkin huonompi kuin muut hoitovaihtoehdot, kuten PPI-hoito. Saatavilla olevissa tutkimuksissa sisapridin sisällyttäminen PPI-hoitoon ei tuonut tilastollisesti merkitsevää eroa yhdistelmähoitoryhmän eduksi pelkkään PPI-hoitoon verrattuna. Edellä mainittujen tietojen perusteella voidaan päätellä, että sisapridilla yksinään ei ole terapeuttista tehoa GERT:n hoidossa: negatiivisia tutkimuksia on dokumentoitu huomattava määrä, ja niiden potilaiden määrä, jotka vastasivat tutkimuksessa positiivisesti plaseboon verrattuna, on samansuuruinen kuin niiden potilaiden määrä, joilta saatiin vaste sellaisissa tutkimuksissa, joissa ei ilmennyt tilastollisesti merkitseviä eroja. Tehon vastaavuutta H 2 -salpaajien tehoon ei ole osoitettu. GERT:n hoito sisapridilla on selvästi tehottomampaa kuin hoito protonipumpun inhibiittoreilla, eikä yhdistelmähoidon tehon paremmuutta pelkkään PPI-hoitoon verrattuna ole näytetty toteen. Saatavilla olevien tietojen perusteella gastroesofageaalinen refluksitauti käyttöaiheena ei siten ole perusteltu, koska tehoa ei ole pystytty osoittamaan. Lisäksi sisapridilla on riittävän hyvin dokumentoitu riski, joka täytyy ottaa huomioon, ja muita samanarvoisia tai parempia hoitovaihtoehtoja on saatavilla. REFLUKSIESOFAGIITIN UUSIUTUMISEN ESTÄMINEN Saatavilla olevien plasebokontrolloitujen tutkimusten perusteella sisapridin tehoa plaseboon verrattuna refluksiesofagiitin tai GERT:n oireiden uusiutumisen estämisessä ei ole osoitettu. Lisäksi CPMP arvioi tutkimuksia, joissa oli käytetty aktiivista vertailuainetta, mutta niiden arvo ei ole selvä, eivätkä ne tue sisapridin tehoa tässä käyttöaiheessa. Niin ikään arvioitiin Iskedijanin (1998) meta-analyysi, joka koskee uusiutumisen ehkäisemistä. Tulokset näyttävät puoltavan sisapridia (joka oli meta-analyysissa ranitidiinia parempi). CPMP havaitsi kuitenkin, että mukaan oli otettu ainoastaan ne tutkimukset, joista oli saatu positiivinen tulos tai hyvin pieni negatiivinen tulos. CPMP katsoi siksi, että kyseinen meta-analyysi oli epäluotettava. Edellä mainitun perusteella sisapridi ei ole tehokas refluksiesofagiitin uusiutumisen estämisessä. GASTROPAREESI 28

CPMP on tarkastellut saatavilla olevia tietoja sisapridin käytöstä gastropareesiin. Diabeettisen gastropareesin hoitoa tarkasteltaessa arvioitiin useita plasebokontrolloituja tutkimuksia ja sellaisia tutkimuksia, joissa oli käytetty vertailuaineita (metoklopramidia, domperidonia tai erytromysiinia). Lyhytkestoisissa vertailevissa tutkimuksissa, joissa seurattiin diabeettista gastropareesia, sisapridilla saadut tulokset ovat vertailukelpoisia domperidonin, erytromysiinin ja metoklopramidin kanssa vatsan tyhjenemisen ja oireiden lievittämisen osalta. CPMP päätteli, että vaikka saatavilla olevat tiedot olivat vähäisiä (pienet potilasmäärät), sisapridilla on merkitystä akuutin diabeettisen gastropareesin hoidossa. Sisapridin vaikutuksia potilaisiin, joilla on idiopaattinen gastropareesi, arvioitiin sitäkin pienen tutkimusmäärän pohjalta. Vaikka oireiden merkittävää helpottumista sisapridin avulla plaseboon verrattuna ei ole selvästi osoitettu, on joitakin todisteita siitä, että sisapridi saattaa nopeuttaa vatsan tyhjenemistä. Corinaldesi ym.(1987) tutkivat potilaita, joilla oli krooninen idiopaattinen dyspepsia ja gastropareesi. Sisapridi nopeutti vatsan tyhjenemistä muutamilla potilailla, ja tekijöiden laskelmien mukaan ero oli tilastollisesti merkitsevä. Muut, julkaisemattomat tutkimukset osoittivat samanlaisia tuloksia (sisapridi nopeutti vatsan tyhjenemistä plaseboon verrattuna). Kun tarkasteltiin sisapridin vaikutuksia potilaisiin, joilla oli muista syistä johtuva gastropareesi, saatavilla olevat tiedot perustuivat pieniin potilasmääriin eikä niistä käynyt ilmi mitään paremmuutta plaseboon nähden tai niissä käytetyt potilasryhmät olivat heterogeenisiä. Nämä tiedot eivät siksi todista sisapridin tehoa tällaisissa tilanteissa. CPMP arvioi myös muutamia meta-analyyseja, joihin sisältyi eri syistä gastropareesia sairastavia potilaita, mutta niiden merkityksellisyyttä pidettiin hyvin rajallisena. Vaikka saatavilla olevissa tiedoissa on eräitä perusteita, jotka puoltavat sisapridin tehoa diabeettisen ja idiopaattisen gastropareesin hoidossa, CPMP katsoi päätelmissään, että oli yhä olemassa huolenaiheita, jotka koskivat sisapridin tehokkuutta näissä sairauksissa, ja päätti rajoittaa käyttöaiheita edelleen (valmisteyhteenvedon kappale 4.1) seuraavasti: Osoitetun kroonisen idiopaattisen tai diabeettisen gastropareesin akuutin ja vakavan pahenemisen hoito, sen jälkeen kun muut vaihtoehtoiset hoidot ovat epäonnistuneet. Myyntilupien haltijat, jotka antoivat CPMP:lle suulliset selvitykset marraskuussa 2001, hyväksyivät tämän käyttöaiheen. Lisäksi CPMP katsoi, että on tarvetta tehdä kliinisiä tutkimuksia, jotta voitaisiin määritellä nykyistä paremmin sisapridin tehokkuus edellä mainituissa rajoitetuissa käyttöaiheissa. Tällaisten gastropareesia sairastavia aikuisia koskevien kliinisten tutkimusten tutkimuspöytäkirjojen pitää noudattaa seuraavia suosituksia: - Koehenkilöt valitaan valmisteyhteenvedossa mainitun käyttöaiheen mukaisesti. - Tutkimuksen on oltava plasebokontrolloitu ja satunnaistettu. Sitä ei saa rajoittaa koskemaan mitään väestön alaryhmää (eli se ei siis saa olla enrichment study ). - Oireenmukaisen arvioinnin on oltava pääasiallisena lopputapahtumana, jota tukevat fysiopatologiset toissijaiset lopputapahtumat. Ehdotuksia tällaisiksi tutkimuksiksi saatiin muutamalta myyntilupien haltijalta, ja niitä käsitellään lisää kappaleessa Yleiset johtopäätökset hyödyistä ja riskeistä. TOIMINNALLINEN DYSPEPSIA (TD) CPMP arvioi merkittävää määrää kliinisiä tutkimuksia, jotka koskivat sisapridin käyttöä toiminnallisessa dyspepsiassa. Suurimmassa osassa tutkimuksista otoskoko oli kuitenkin pieni tai hoidon kesto riittämätön ja metodiikka oli sopimaton. Tällä on merkitystä varsinkin silloin, kun käytetään pieniä sisapridiannoksia. Sisapridin tehoa plaseboon verrattuna toiminnallisen dyspepsian 29

hoidossa käytettäessä 10 mg:n annoksia kolme kertaa vuorokaudessa ei ole osoitettu tutkimuksissa, jotka ovat olleet hyväksyttyjen standardien mukaisia. Koska toiminnallisen dyspepsian hoitoon ei ole vakiintunutta vertailuainetta, kontrolloiduista tutkimuksista ei voida tehdä mitään päätelmiä vertailtaessa sisapridia vaihtoehtoisiin hoitoihin. Tästä syystä myöskään toiminnallista dyspepsiaa koskevat meta-analyysit eivät ole merkityksellisiä. Luotettavia vaihtoehtoisia lääkehoitoja kyseiseen käyttöaiheeseen ei ole. Kun otetaan huomioon se, että tehoa ei ole todistettu, sairauden luonne sekä dokumentoitu riski, sisapridia sisältäviä lääkevalmisteita ei kuitenkaan ole perusteltua käyttää toiminnallisen dyspepsian hoitoon. INTESTINAALINEN PSEUDO-OBSTRUKTIO (IPO) AKUUTTI INTESTINAALINEN PSEUDO-OBSTRUKTIO (AIPO) AIPOa koskevia plasebokontrolloituja tutkimuksia oli tarkasteltavana. Kyseisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu, että sisapridi olisi tehokas tämän sairauden hoidossa, mikä perustuu seuraaviin syihin: - Ainoankaan tutkimuksen kulkua ei ollut vahvistettu asianmukaisesti, ja näin ollen otoskoot olivat hyvin pienet. - Kaikissa tutkimuksissa selvitettiin lopputapahtumia, joiden kliininen arvo on epäselvä ja jotka eivät olleet validoituja (ruoansulatuskanavan motiliteetti, vaikutus nenä-mahaletkun käyttöön). - Suuret suun kautta annosteltavat sisapridiannokset (20 mg neljä kertaa vuorokaudessa) eivät osoittautuneet plaseboa paremmiksi (Loick et al., 1995). - Laajimmassa viimeaikaisessa tutkimuksessa (Brown et al., 1999), jossa osoitettiin, että sisapridia käytettäessä sairaalassaoloaika voi olla lyhyempi kuin plaseboa käytettäessä, käytettiin suuria suun kautta annettavia sisapridiannoksia (20 mg neljä kertaa vuorokaudessa), joita ei ole hyväksytty. Lisäksi tutkimustuloksia ei ollut mukautettu moninkertaista tilastollista testausta varten, ja näin ollen havaitulla tilastollisesti merkitsevällä erolla on ainoastaan hypoteettista arvoa. Saatavilla olevien tietojen perusteella sisapridia sisältävät lääkevalmisteet eivät siis ole tehokkaita hoidettaessa potilaita, joilla on akuutti intestinaalinen pseudo-obstruktio. KROONINEN INTESTINAALINEN PSEUDO-OBSTRUKTIO (KIPO) Arvioiduista KIPOa koskevista plasebokontrolloiduista tutkimuksista ei ilmene, että sisapridi olisi plaseboa parempi potilaille, joilla on krooninen intestinaalinen pseudo-obstruktio. CPMP päätteli siksi, että sisapridi ei ole tehokas tähän terapeuttiseen käyttötarkoitukseen. UMMETUS Myyntilupien haltijat esittelivät ja CPMP tarkasteli lukuisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa oli tutkittu kroonista toiminnallista ummetusta, mutta ainoastaan kolmessa näistä oli vähintään 15 potilasta hoitoryhmää kohti. Kyseisiin tutkimuksiin osallistui 140 potilasta, jotka saivat sisapridia 10 40 mg:n vuorokausiannoksina. Näissä tutkimuksissa ilmeni, että sisapridilla on vaikutusta potilaisiin, joilla on toiminnallinen ummetus, mutta nykyisin hyväksyttyjen diagnoosikriteereiden mukaista näyttöä ei ole osoitettu. Lisäksi CPMP otti huomioon kaksi kliinistä tutkimusta, joissa tutkittiin ärtyvän suolen oireyhtymään liittyvää ummetusta ja joissa kussakin hoitoryhmässä oli vähintään 15 potilasta. Näissä kahdessa tutkimuksessa arvioitiin 51 potilasta, jotka saivat sisapridia 7,5 30 mg:n vuorokausiannoksina. Muiden saatavilla olevien tutkimusten tulokset eivät olleet yhtäpitäviä, ja siksi niitä ei voi ottaa huomioon sisapridin tehoa osoitettaessa. Kahdessa edellä mainitussa tutkimuksessa sisapridi osoittautui toimivaksi potilailla, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymään liittyvä ummetus, mutta nykyisin hyväksyttyjen diagnoosikriteereiden mukaista näyttöä ei ole osoitettu. CPMP analysoi muutamia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, jotka koskivat neurologisen syyn aiheuttamaa kroonista ummetusta ja joissa kussakin oli vain alle 11 potilasta hoitoryhmää 30

kohden. Näiden tutkimusten perusteella sisapridi näyttää olevan tehokas potilailla, joilla on neurologisten häiriöiden aikaansaama krooninen ummetus, mutta selkeä näyttö tehokkuudesta on todistettava. Lopuksi voidaan todeta, että sisapridin tehoa kroonisen ummetuksen hoidossa ei ole osoitettu nykyisten tieteellisten standardien mukaisesti. SISAPRIDIN TEHO LASTEN KÄYTTÖAIHEISSA GASTROESOFAGEAALINEN REFLUKSITAUTI (GERT) Pediatrisen GERT:n epidemiologia ja patofysiologia ovat erilaisia kuin aikuisten vastaavassa sairaudessa, ja ne eroavat jopa lasten eri ikäryhmissä. Tiedot vahvistavat, että GERT keskosilla, imeväisillä sekä korkeintaan noin 3-vuotiailla lapsilla on pääasiassa motorinen häiriö. GERT:n patofysiologia tätä vanhemmilla lapsilla vastaa aikuisten sairautta. KESKOSET (RASKAUDEN KESTO KORKEINTAAN 36 VIIKKOA) CPMP arvioi seuraavia julkaistuja kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia: Enriquez, 1998; McClure, 1999; Reddy, 1999; Craig, 1998 sekä muita, julkaisemattomia tutkimuksia. GERT:n patofysiologinen mekanismi keskosilla on ruokatorven epätäydellinen motiliteetti, mikä merkitsee sitä, että ad hoc -hoitona käytetään prokineettistä ainetta. Prokineettisen hoidon, esimerkiksi sisapridia sisältävän hoidon, tavoitteena keskosilla on lisätä nopeasti suun kautta annetun maitoruokinnan sietokykyä. Saatavilla olevien tutkimusten perusteella sisapridin tehoa GERT:n hoidossa tässä potilasryhmässä ei ole osoitettu. Kuitenkin nykyisten lääkintäohjeistojen mukaisesti, kuten Euroopan lasten gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemuksen yhdistyksen (ESPGHAN) ja Pohjois-Amerikan lasten gastroenterologian ja ravitsemuksen yhdistyksen (NASPGAN) ohjeistojen mukaan sisapridia pidetään ainoana mahdollisena lääkevalintana ennenaikaisesti syntyneille vauvoille, joilla on ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriöitä. CPMP pani merkille, että vaihtoehtoisia hoitoja koskevia kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty keskosilla ja että EU:ssa ei ole mainitulle ikäryhmälle myyntiluvan saanutta lääkevalmistetta kyseiseen käyttöaiheeseen. Koska tiedot turvallisuutta koskevista tutkimuksista viittaavat siihen, että mainitulla alaryhmällä on muita suurempi rytmihäiriöriski, CPMP katsoi, että sisapridia ei suositella käytettäväksi keskosilla, ja siksi se sopi seuraavan sanamuodon lisäämisestä valmisteyhteenvedon kappaleeseen 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Keskoset Sisapridin käyttö keskosilla ei ole yleisesti suositeltavaa. Jos tämä hoito keskosella on ehdottoman välttämätöntä, se pitää rajoittaa erityisiin tehostetun hoidon yksiköihin ja sisapridia tulee annostella ainoastaan jatkuvan sydänvalvonnan alaisuudessa. Suurin vuorokausiannos ei saa ylittää 0,8 mg:aa kilogrammaa kohti vuorokaudessa (imeväisillä ja lapsilla pitää käyttää suun kautta annettavaa suspensiota). Vuorokausiannos on jaettava useiksi annoksiksi, joista jokainen on alle 0,2 mg kilogrammaa kohti. KESKOSET, IMEVÄISET JA ALLE 3-VUOTIAAT LAPSET GERT imeväisillä ja nuorilla lapsilla on motiliteettihäiriö, joka eroaa patofysiologialtaan ja kliiniseltä kulultaan aikuisten vastaavasta sairaudesta ja joka puoltaa prokineettisten aineiden käyttöä tietyissä olosuhteissa. Gastroesofageaalinen refluksi imeväisillä on hoidettava tehokkaasti, koska siihen liittyy komplikaatioita ja koska pitkäaikaisvaikutukset ovat mahdollisia. CPMP on arvioinut julkaistuja (Van Eygen, 1989; Vandenplas, 1991; Cucchiara, 1990; Cohen, 1999; Scott, 1997) sekä julkaisemattomia plasebokontrolloituja ja vertailevia kontrolloituja tutkimuksia, jotka on tehty metoklopramidilla (Bravo Matus, 1995; Rode, 1987; Gonzalez, 1992; Mundo, 1990), 31

ravinnon sakeuttajilla (Greally, 1992; Moya, 1999; Rode, 1992) sekä simetidiinillä (Evans, 1990; Orenstein, 2000). Tarkasteltujen plasebokontrolloitujen tutkimusten perusteella voidaan todeta, että muutamissa tutkimuksissa lapsilla saatiin myönteisiä tuloksia pääasiallisessa lopputapahtumassa ja että lapsilla, jotka eivät vastanneet asentoa eivätkä ravintoa koskeviin toimenpiteisiin, saavutettiin hyötyä käytettäessä 0,6 mg/kg:n keskimääräistä sisapridiannosta vuorokaudessa. CPMP pani kuitenkin merkille, että valtaosassa julkaistuja tutkimuksia satunnaistaminen tehtiin liian aikaisessa vaiheessa, ennen kuin vanhemmat olivat yrittäneet rauhoittaa lasta ja ennen kuin ruokavaliota oli muutettu, mikä on ristiriidassa julkaistujen hoitosuositusten kanssa. Lisäksi CPMP otti huomioon myös äskettäisen kirjoituksen, jossa tarkastellaan kaikkia saatavilla olevia lapsia koskevia tietoja ja joka on tehty Cochrane Collaborationille (Gilbert, R. E. et al., Cisapride treatment for gastro-oesophageal reflux in children: A systematic review of randomized controlled trials, J. Paediatr. Child Health, 2000, 36, s. 524 529). Kyseisessä analyysissa todetaan, ettei ole ollut selvää todistetta siitä, että sisapridi vähentäisi gastroesofageaalisen refluksin oireita. Arvioitaessa kontrolloituja tutkimuksia, joissa on käytetty vertailuaineita, päätelmissä on otettava huomioon, että sisapridia ei ollut verrattu pelkkien vertailuaineiden vaikutuksiin. Metoklopramidiin nähden sisapridin teho näyttää samanlaiselta. Kliinisten tutkimusten lisäksi CPMP otti huomioon kansainvälisten ja kansallisten ohjeistojen suositukset, jotka koskevat lasten GERT:n hoitoa. Euroopan lasten gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemuksen yhdistys (ESPGHAN), Pohjois-Amerikan lasten gastroenterologian ja ravitsemuksen yhdistys (NASPGN) sekä muut kansalliset pediatriset yhdistykset katsovat, että sisapridilla on merkitystä gastroesofageaalisen refluksin hoidossa alle 3-vuotiailla lapsilla. Vaikka julkaistut tiedot joiltakin osin puoltavat sisapridin tehoa lasten GERT:ssä ja vaikka sisapridin käytöstä tähän tarkoitukseen kyseisellä ikäryhmällä on lukuisia kliinisiä suosituksia, CPMP katsoi, että sisapridin tehoa koskevia huolenaiheita oli edelleen, ja ehdotti siksi rajoituksia sisapridin käyttöaiheisiin seuraavasti (valmisteyhteenvedon kappale 4.1): Osoitetun patologisen gastroesofageaalisen refluksitaudin (GERT) hoito keskosilla, imeväisillä sekä alle 3-vuotiailla lapsilla, sen jälkeen kun hoito muilla vaihtoehdoilla on epäonnistunut. Myyntilupien haltijat hyväksyivät tämän käyttöaiheen CPMP:n marraskuussa 2001 pitämässä kokouksessa. Lisäksi CPMP katsoi, että on tarvetta tehdä kliinisiä tutkimuksia, jotta voitaisiin määritellä nykyistä paremmin sisapridin tehokkuus edellä mainitussa rajoitetussa käyttöaiheessa. Keskosten gastroesofageaalista refluksitautia koskevan kliinisen tutkimuksen tutkimuspöytäkirjan pitää olla seuraavien suositusten mukainen: - Koehenkilöiden on oltava valmisteyhteenvedossa mainitun käyttöaiheen mukaisia. - Tutkimuksen on oltava plasebokontrolloitu ja satunnaistettu. - Pääasiallisena lopputapahtumana on oltava aika, jonka kuluttua voidaan aloittaa täydellinen suun kautta annettava ruokinta. Gastroesofageaalista refluksitautia sairastavilla alle 3-vuotiailla lapsilla tehtävän kliinisen tutkimuksen pitää olla seuraavien suositusten mukainen: - Koehenkilöiden on oltava valmisteyhteenvedossa mainitun käyttöaiheen mukaisia. - Tutkimuksen on oltava plasebokontrolloitu ja satunnaistettu. - Pääasiallisena lopputapahtumana on oltava oireenmukainen arviointi. Ehdotuksia tällaisiksi tutkimuksiksi saatiin muutamalta myyntilupien haltijalta, ja niitä käsitellään lisää kappaleessa Yleiset johtopäätökset hyödyistä ja riskeistä. YLI 3-VUOTIAAT LAPSET 32