Liite I. Luettelo lääkevalmisteiden keksityistä nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä, myyntilupien haltijoista jäsenvaltioissa

Transkriptio

1 Liite I Luettelo lääkevalmisteiden keksityistä nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä, myyntilupien haltijoista jäsenvaltioissa 1

2 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Keksitty nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta S.Med Handels GmbH Zachgasse1, Vienna AT-1220 Austria BufloMed 'S.Med' 300 mg Filmten 300 mg Itävalta S.Med Handels GmbH Zachgasse1, Vienna AT-1220 Austria BufloMed 'S.Med' retard 600 mg Filmten 600 mg Depot Belgia Belgia Kypros Amdipharm Limited Temple Chambers 3 Burlington Road Amdipharm Limited Temple Chambers 3 Burlington Road MEDOCHEMIE LTD, 1-10 Constantinoupoleos street P.O.Box Lemesos Cyprus Loftyl Päällysteinen Loftyl 50 mg/5 ml Injektioneste, liuos Ikelan injektioneste, liuos or infusion 50mg/5ml 50mg/5ml Injektio lihakseen ja suonensisäisesti annettava lihakseen ja suonensisäisesti annettava BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle COLOMBES FRANCE BUFLOMEDIL BIOGARAN, comprimé pelliculé QUALIMED 117, allée des Parcs SAINT-PRIEST France BUFLOMEDIL QUALIMED, comprimé pelliculé 2

3 TEVA SANTE Le Palatin 1, 1 cours du Triangle PARIS LA DEFENSE CEDEX France BUFLOMEDIL TEVA, comprimé pelliculé ACTAVIS France La Boursidière Centre d'affaires LE PLESSIS ROBINSON France BUFLOMEDIL ACTAVIS, comprimé Tabletti AMDIPHARM LTD Temple Chambers 3 Burlington Road DUBLIN 4 IRELAND LOFTYL 50 mg/5 ml, solution injectable 50 mg/5 ml Injektioneste, liuos lihakseen ja suonensisäisesti annettava AMDIPHARM LTD Temple Chambers 3, Burlington Road DUBLIN 4 IRELAND LOFTYL, comprimé pelliculé ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier LYON FRANCE BUFLOMEDIL ARROW, comprimé Tabletti CEPHALON FRANCE 20, rue Charles Martigny MAISONS-ALFORT FRANCE FONZYLANE, comprimé pelliculé CRISTERS 22 quai Gallieni SURESNES FRANCE BUFLOMEDIL CRISTERS, comprimé Tabletti 3

4 EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou BOULOGNE BILLANCOURT Cedex FRANCE BUFLOMEDIL EG 150 mg, comprimé pelliculé LABORATOIRE RATIOPHARM 19, boulevard Paul Vaillant Couturier IVRY SUR SEINE France BUFLOMEDIL RATIOPHARM 150 mg, comprimé pelliculé MYLAN SAS 117, allée des Parcs SAINT-PRIEST France BUFLOMEDIL MYLAN, comprimé pelliculé RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES Quai Dion Bouton PUTEAUX France BUFLOMEDIL RPG 150 mg, comprimé pelliculé RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES Quai Dion Bouton PUTEAUX France BUFLOMEDIL RPG 150 mg, comprimé Tabletti SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou LEVALLOIS-PERRET France BUFLOMEDIL SANDOZ, comprimé Tabletti ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers NANTERRE France BUFLOMEDIL ZYDUS, comprimé Tabletti 4

5 Amdipharm Limited Temple Chamcers, 3 Burlington Road IRL- DUBLIN 4 Irland Bufedil long Retardten 600 mg Depot AbZ-Pharma GmbH Dr.Georg-Spohn-Str. 7 D Blaubeuren Germany Buflomedil AbZ, 600 mg Retardten 600 mg Depot Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Elisabeth-Selbert-Str. 1 D Langenfeld Germany Buflo-Puren mg Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Elisabeth-Selbert-Str. 1 D Langenfeld Germany BUFLO-Puren 600 retard 600mg Depot CT Arzneimittel GmbH Lengeder Str. 42a D Berlin Buflomedil-CT 150mg Filmten CT Arzneimittel GmbH Lengeder Str. 42a D Berlin Buflomedil-CT 300mg Filmten 300 mg CT Arzneimittel GmbH Lengeder Str. 42a D Berlin Buflomedil-CT 50mg/5ml Ampullen 50mg / 5ml Injektioneste, liuos infuusioliuos Lihakseen ja suonensisäisesti annettava CT Arzneimittel GmbH Lengeder Str. 42a D Berlin Buflomedil-CT 600mg Retardten 600 mg Depot 5

6 ratiopharm GmbH Graf-Arco-STr. 3 D Ulm Germany Buflomedilratiopharm 300 mg Filmten 300 mg ratiopharm GmbH Graf-Arco-STr. 3 D Ulm Germany Buflomedilratiopharm 600 mg Retardten 600 mg Depot Riemser Arzneimittel AG An der Wiek 7 D Greifswald - Insel Riems Germany Complamin Buflomedil 600 mg retard 600 mg Depot Riemser Arzneimittel AG An der Wiek 7 D Greifswald - Insel Riems Germany Complamin Buflomedil Injekt 50mg / 5ml Injektioneste, liuos Lihakseen ja suonensisäisesti annettava Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Gebäude K703 D Frankfurt am Main Germany Defluina peri 300 mg Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Gebäude K703 D Frankfurt am Main Germany Deflunia peri mite Stadapharm GmbH Stadastr D Bad Vilbel Buflomedil Stada 150mg Filmten Stadapharm GmbH Stadastr D Bad Vilbel Buflomedil Stada 300mg Filmten 300 mg 6

7 BROS LTD AYGIS AND GALINIS 15 KIFISSIA ATHENS THIOCODIN 150MG/TAB PÄÄLLYSTEINEN T BROS LTD AYGIS AND GALINIS 15 KIFISSIA ATHENS THIOCODIN PÄÄLLYSTEINEN T AMDIPHARM LIMITED, IRELAND Temple Chambers 3 Burlington Road LOFTYL 150MG/TAB AMDIPHARM LIMITED, IRELAND Temple Chambers 3 Burlington Road LOFTYL AMDIPHARM LIMITED, IRELAND Temple Chambers 3 Burlington Road LOFTYL 150MG/ML SUUTIPAT, LIOUS AMDIPHARM LIMITED, IRELAND Temple Chambers 3 Burlington Road LOFTYL 50MG/5ML INJEKTIONESTE, LIUOS SUONENSISÄINEN INFUUSIO, SUONENSISÄINEN INJEKTIO, LIHAKSEEN ANNETTAVA AMDIPHARM LIMITED, IRELAND Temple Chambers 3 Burlington Road LOFTYL 600MG/TAB DEPOTT BIOSPRAY ABEE 18TH KM MARATHONOS AVENUE PALLINI Athens BOTAMIRAL KALVOÄÄLLYSTEINEN T 7

8 FARAN ABEE PRODUCTION AND DISTRIBUTION OF MEDICINES ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA Athens FARAN ABEE PRODUCTION AND DISTRIBUTION OF MEDICINES ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS VANOGEL 150MG/ML SUUTIPAT, LIOUS VANOGEL KALVOPÄÄLLYSTEINEN T VARDOLIN 150MG/ML SUUTIPAT, LIUOS HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS VARDOLIN 150MG/TAB KALVOPÄÄLLYSTEINEN T HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS VARDOLIN KALVOPÄÄLLYSTEINEN T HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS VARDOLIN 600MG/TAB DEPOTT NORMA HELLAS S.A. MENANDROU 54 ATHENS FLUBIR 150MG/TAB KALVOPÄÄLLYSTEINEN T NORMA HELLAS S.A. MENANDROU 54 ATHENS FLUBIR 8

9 RAFARM A.E.B.E. KORINTHOU 12, NEO PSYCHIKO ZELIAN 150MG/TAB RAFARM A.E.B.E. KORINTHOU 12, NEO PSYCHIKO ZELIAN BIOSTAM KAL. MPOUGA AND CO DIAKRIAS 6 ZOGRAFOU Athens CHLOROFARM-S ANFARM HELLAS PERIKLEOUS ATHENS BLADIRON ANFARM HELLAS PERIKLEOUS ATHENS BLADIRON 150MG/ML SUUTIPAT, LIUOS A. NIKOLAKOPOULOS AND CO GALATSIOU AVENUE 115, ATHENS IRRODAN RETARD 600MG/TAB SUSTAINED RELEASE T MEDICHROM S.A. 6Km MARKOPOULOU-KOROPI AVENUE MARKOPOPULO MESOGEIWN BUFLODIL ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS PENPURIN 150MG/TAB 9

10 Italia ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS VIOFAR LTD ETHNIKIS ANTISTASEOS AND TRIFYLLIAS ACHARNES VIOFAR LTD ETHNIKIS ANTISTASEOS AND TRIFYLLIAS ACHARNES AMDIPHARM LTD Temple Chambers, 3 Burlington Road, IRELAND PENPURIN PENPURIN 150MG/ML SUUTIPAT, LIUOS PENPURIN 600MG/TAB DEPOTT SULODIL SULODIL 600MG/TAB DEPOTT LOFTYL /ml Suutipat, liuos Italia AMDIPHARM LTD Temple Chambers, 3 Burlington Road, IRELAND LOFTYL 10 mg/ml injektioneste, liuos lihakseen ja suonensisäisesti annettava Italia AMDIPHARM LTD Temple Chambers, 3 Burlington Road, IRELAND LOFTYL 300 mg/10 ml Suulious 10

11 Italia AMDIPHARM LTD Temple Chambers, 3 Burlington Road, IRELAND LOFTYL 600 mg depot Italia AMDIPHARM LTD Temple Chambers, 3 Burlington Road, IRELAND LOFTYL 300 mg Italia BIOMEDICA FOSCAMA GROUP SpA Via della Giuliana Roma Italy IRRODAN 10 mg/ml injektioneste, liuos lihakseen ja suonensisäisesti annettava Italia BIOMEDICA FOSCAMA GROUP SpA Via della Giuliana Roma Italy IRRODAN /ml Suutipat, liuos Italia Italia Italia Italia BIOMEDICA FOSCAMA GROUP SpA Via della Giuliana Roma Italy LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. - Strada Solaro n Villa Sayonara - Sanremo IMPERIA Italy LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. - Strada Solaro n Villa Sayonara - Sanremo IMPERIA Italy LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. - Strada Solaro n Villa Sayonara - Sanremo IMPERIA Italy IRRODAN 300 mg Tabletti BUFLOCIT 300 mg Kapseli, kova BUFLOCIT Kapseli, kova BUFLOCIT 600 mg Depot 11

12 Luxemburg AMDIPHARM LIMITED 3, TEMPLE CHAMBERS IRL DUBLIN Loftyl 50mg Injektioneste, liuos Lihakseen ja suonensisäisesti annettava Luxemburg Portugali Portugali Alankomaat Espanja Espanja Amdipharm Limited Temple Chambers, 3 Burlington Road Amdipharm Limited Temple Chambers - 3, Burlington Road Amdipharm Limited Temple Chambers, 3 Burlington Road Amdipharm Limited Temple Chambers, 3 Burlington Road Amdipharm Limited Temple Chambers, 3 Burlington Road Amdipharm Limited Temple Chambers, 3 Burlington Road Loftyl 150mg Tabletti Loftyl mg Päällysteinen Loftyl Forte 600 mg Depot Loftyl Tabletti LOFTON comprimidos recubiertos LOFTON /ml gotas orales en solución 150mg Päällysteinen 150mg/ml SUUTIPAT, LIUOS 12

13 Puola Puola ICN Polfa Rezszów S.A. Przemysłowa Rzeszów, Poland Office in Warsaw: ul. Marynarska Warszawa, Poland ICN Polfa Rezszów S.A. Przemysłowa Rzeszów, Poland Office in Warsaw: ul. Marynarska Warszawa, Poland Buvasodil Buvasodil 300 mg 13

14 Liite II EMAn tieteelliset päätelmät ja perusteet valmisteiden myynnin ja käytön peruuttamiselle 14

15 Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee buflomediilia sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Buflomediili on α1-, α2-adrenolyyttinen aine, jolla on mikroverenkiertoa ja kudosten hapetusta lisääviä vasoaktiivisia ja hemoreologisia ominaisuuksia. Buflomediilia sisältäville lääkevalmisteille on myönnetty myyntilupa kansallisten menettelyjen kautta 12 EU-maassa, ja se hyväksyttiin ensimmäisenä ssa Tällä hetkellä buflomediili on hyväksytty ssa "symptomaattisen perifeerisen ahtauttavan valtimotaudin (vaiheen II PAOD) oireiden" hoitoon. Suurin hyväksytty päivittäisannos on 600 mg potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali ja 300 mg munuaisen vajaatoiminnasta kärsivillä. Buflomediilin käytön katsotaan olevan normaalia, kun tätä ohjeistusta käytetään. on aiemmin tehnyt kaksi lääketurva- ja toksisuustutkimusta johtuen ilmoituksista, joita oli tehty buflomediilin käyttöön liittyvistä vakavista hermostollisista ja kardiologisista haittatapahtumista. Näissä tutkimuksissa kävi ilmi, että ilmoitetut hermostoon liittyvät vakavat haittatapahtumat olivat useimmiten kouristelua, myoklonus-pakkoliikkeitä ja status epilepticusta. Kardiologiset vakavat haittatapahtumat taas olivat yleensä takykardiaa, hypotensiota, kammiorytmihäiriöitä ja sydämenpysähdyksiä. Näiden tutkimusten tuloksena ryhtyi useisiin kansallisiin sääntelytoimiin minimoidakseen buflomediiliin liittyvien haittatapahtumien riskin. Joulukuussa 2010 suoritti buflomediilillä riskien ja hyötyjen lisäarvioinnin, minkä seurauksena n kansallinen toimivaltainen viranomainen peruutti n kaikki buflomediilia sisältävien valmisteiden myyntiluvat. Tästä seurasi muutetun direktiivin 2001/83/EY artiklan 107 mukaisen menettelyn automaattinen käynnistyminen. Menettely käynnistettiin lääkevalmistekomitean (CHMP) helmikuun 2011 kokouksessa. Turvallisuus CHMP huomioi n Eudravigilance-lääketurvatietoja käsittelevän katsauksen, jossa analysoitiin buflomediilihoitoon liittyviä spontaaneja ilmoituksia. Komitean tarkoituksena oli tunnistaa tapaukset, joissa kardiologiset ja neurologiset reaktiot tapahtuivat normaaleja hoitoannoksia käytettäessä (ts. korkeintaan 600 mg vuorokaudessa käytettäessä otettavia tabletteja). CMPH tarkasteli myös myyntiluvan haltijan yksittäisten tapausten turvallisuusraporttien (ICSR) tietokannasta kokoamaa katsausta. Komitean tarkoituksena oli tunnistaa ensinnäkin tapaukset, joissa kardiologiset ja neurologiset haittatapahtumat ilmenivät normaaleissa hoitoolosuhteissa, ts. käytettäessä korkeintaan 600 mg:n vuorokausiannosta, mutta myös tahattomat yliannostustapaukset tai tapaukset, joissa potilaalla oli tiedossa oleva, annoksen säätämistä vaativa munuaisten vajaatoiminta. CMPH tutki myös myyntiluvan haltijan tekemän buflomediiliin liittyvän katsauksen kaikkien saatavilla olevien yksittäistapausten turvallisuustiedoista. Katsauksen perustana ovat myyntiluvan jälkeen saadut turvallisuustiedot Abbott Laboratoriesin maailmanlaajuisesta turvallisuustietokannasta ja Amdipharmin turvallisuustietokannasta, julkaistu lääketieteellinen kirjallisuus (maailmanlaajuisesti) ja muut lähteet, kuten toksikologia- ja myrkytystietokeskukset ja valvontaviranomaiset. Vakavat kardiovaskulaariset ja neurologiset haittatapahtumat normaaleissa käyttöolosuhteissa EudraVigilance-katsaus tunnisti 74 buflomediiliin liittyvää haittatapahtumaa, joista kaikkiaan 35 tapausta oli kardiologisia ja 39 neurologisia haittatapahtumia. Näistä kaikkiaan 12 tapauksessa potilaita oli hoidettu buflomediiliannostuksella, joka oli maksimialueella (ts. korkeintaan 600 mg/vrk). Kardiovaskulaarisista tapauksista 6 ja neurologisista tapauksista 6 oli vakavia haittatapahtumia. Vaikka näitä 12 tapausta vaikeuttivat taustalla olevat kliiniset sairaudet ja samanaikaisesti käytettävät muut lääkkeet, CHMP katsoi tapausten varmistavan vakavien haittatapahtumien riskin, joka liittyy buflomediilin käyttöön normaaleissa olosuhteissa. Myyntiluvan haltijan ICSR-tietokantakatsauksesta tunnistettiin 33 tapausta, joissa oli käytetty 600 mg:n maksimaalista päiväannosta. Näistä kaikkiaan 21 tapauksessa havaittiin neurologisia haittatapahtumia. Yksi potilas sai kouristuksia otettuaan kerralla kaksi 300 mg:n a sen sijaan, että olisi nauttinut 300 mg x 2/vrk. CHMP:n kanta oli, että nämä tiedot osoittivat buflomediilin käyttöön liittyvät riskit sen kapean terapeuttisen marginaalin valossa. Lisäksi löydettiin 32 kardiologista haittatapahtumaa, joista yleisimmät olivat takykardia, verenpaineen nousu, punoitus ja hypotensio. 15

16 Vakavat kardiovaskulaariset ja neurologiset haittatapahtumat iäkkäillä ja munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla Myyntiluvan haltijan ICSR-tietokantakatsauksesta tunnistettiin viisi iäkkäiden potilaiden tapausta, joissa annostusta oli jouduttu muuttamaan. Lääkkeelle ilmoitetut haittareaktiot olivat yleisimmin vakavia neurologisia ja kardiovaskulaarisia haittareaktioita. Näiden viiden tapauksen lisäksi tunnistettiin kaksi muuta munuaisten vajaatoimintatapausta, joissa annostusta ei tunnettu. Lisäksi kaikkien saatavilla olevien bulflomediiliin liittyvien yksittäistapausten turvallisuustietojen katsauksessa tunnistettiin 28 yliannostustapausta iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) potilailla. 70 %:ssa tapauksista potilaan saama buflomediiliannos oli sopimaton taustalla olevan munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. CHMP huomioi myös kaksi, vuodet ja kattavaa, n lääkevalvontatutkimusta. Ensimmäisessä näistä raportoitiin 188 ja toisessa 26 potilasta, joilla oli ollut haittatapahtumia. Haittatapahtumista kärsineiden keskimääräinen ikä oli ensimmäisessä tutkimuksessa 70,2 ja toisessa 71,6 vuotta. Injektoitavan buflomediilin turvallisuus CHMP teki myös erillisen tutkimuksen buflomediilin parenteraalisista valmisteista, joita käytetään sairaalaolosuhteissa hoitamaan alaraajojen vakavaa kroonista iskemiaa. CHMP pani merkille, että 24 raportoidussa tapauksessa (joka vastasi noin 5 prosenttia kaikista myyntiluvan haltijan tietokantaan kirjatuista lääkkeen haittavaikutuksista) suurin osa (24:stä 13) oli tahattomia yliannostuksia. CHMP myönsi ilmoitettujen tapausten iatrogeenisen luonteen, mutta katsoi, että nämä tapaukset tarjosivat siitä huolimatta buflomediilin kardiovaskulaarisia ja neurologisia riskejä tukevaa todistusaineistoa. Syynä ovat kaksi kertaa päivittäisen annoksen saaneiden potilaiden haittatapahtumat, mikä viittaa siihen, että riskejä syntyy suhteellisen pienillä yliannostuksilla. Hyväksyttyjen käyttöaiheiden mukaan buflomediili-injektionestettä käytetään PAOD-hoitoa aloitettaessa, ja hoitoa jatketaan oraalihoitona. Tämän seurauksena CHMP käytti buflomediilin riski-hyötysuhdetta normaaliolosuhteissa arvioidessaan oletuksena, että lääkemuoto vaihdettaisiin parenteraalisesta oraaliseksi, ja katsoi siksi, että injektoitavan buflomediilin riski-hyötysuhde pitää ottaa huomioon buflomediilin kokonaisriski-hyötysuhteesta puhuttaessa. Turvallisuutta koskevat johtopäätökset Yhteenvetona CHMP katsoi, että buflomediilin käyttöön liittyy useita vakavia kardiologisia haittatapahtumia (pääasiassa takykardiaa, hypotensiota, kammiorytmihäiriöitä ja sydämenpysähdyksiä) ja neurologisia haittatapahtumia (pääasiassa kouristuksia, myoklonuspakkoliikkeitä ja status epilepticusta), joita havaitaan normaaleissa käyttöolosuhteissa erityisesti iäkkäillä potilailla, jotka ovat hyväksytyn käyttöaiheen pääasiallinen potilaspopulaatio. Näitä riskejä pahentaa se seikka, että buflomediililla on kapea terapeuttinen indeksi ja buflomediilihoito edellyttää annoksen mukauttamista munuaisten toiminnan mukaisesti. Jos annoksen mukauttamista ei tehdä oikein, lääkkeen käyttö voi aiheuttaa vakavaa ja hengenvaarallista toksisuutta. Tämä on huolenaihe erityisesti potilailla, joilla on perifeerinen verisuonisairaus ja jotka ovat tilansa vuoksi siten alttiita munuaisten vajaatoiminnalle. Toimenpiteet riskien minimoimiseksi Myyntiluvan haltijan tammikuussa 2010 tekemän Euroopan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen arvioinnin ja täyden hyöty-riskiarvioinnin pohjalta myyntiluvan haltija ehdotti useita tunnistettuja huolenaiheita koskevia toimenpiteitä. Erilaiset käyttöaiheet, joita oli aiemmin rekisteröity ympäri Eurooppaa, poistettiin, ja hoitoaihe rajoitettiin koskemaan Symptomaattisen, kroonisen perifeerisen ahtauttavan valtimotaudin (vaihe 2) (ajoittainen klaudikaatio) hoitoa, mikä yhdenmukaisti sen n valmisteyhteenvedon kanssa. Tarve huomioida munuaisten toiminta otettiin myös esiin. CHMP huomioi, että valmisteyhteenvetojen yhtenäistämisessä Euroopassa on vielä joissakin maissa toimeenpanoeroavaisuuksia, mutta huomautti, että Amdipharmin toukokuussa 2010 ehdottama riskinhallintasuunnitelma oli suurelta osin samanlainen kuin ssa jo toimeenpannut riskinhallintasuunnitelmat. CHMP pani merkille myös buflomediilin lääkevalvonta- ja toksisuustiedot, jotka eivät ole parantuneet, vaikka riskinhallintasuunnitelma otettiin käytäntöön ssa 2006; sen sijaan edelliseen ajanjaksoon verrattuna havaittiin väärinkäytön kasvaneen kaksinkertaiseksi. CHMP päätteli, että koska ehdotetut riskinhallintatoimenpiteet olivat samankaltaisia ssa jo toimeenpantujen kanssa, ehdotettujen riskinhallintatoimenpiteiden tehokkuudesta voidaan päättää, vaikka niitä ei olekaan toimeenpantu kaikissa jäsenvaltioissa ja että nämä toimenpiteet ovat riittämättömät estämään buflomediilin vakavien haittatapahtumien esiintymistä. 16

17 Thalèsin havainnoiva tutkimus lääkkeen käytöstä CHMP huomioi myös Thalèsin havainnoivan lääkkeenkäyttötutkimuksen tulokset. Tutkimuksessa oli mukana potilasta, ja sen tarkoitus oli arvioida ssa toimeenpantujen riskinhallintatoimenpiteiden vaikutusta lääkkeiden määräämistapoihin. Tutkimuksessa verrattiin kuuden kuukauden viiteajanjaksoa ennen n vuoden 2006 arviointia kuuden kuukauden arviointijaksoon sen jälkeen, kun arviota seuranneet riskinhallintatoimenpiteet oli toimeenpantu ja tiedote terveydenhuollon ammattilaisille (DHPC) oli jaettu. Tutkimus osoitti, että noin 30 % munuaisten vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista sai edelleen liian suurta annosta, vaikka osuuden todettiin laskeneen DHPC-tiedotetta edeltäneestä 75 %:sta. CHMP oli sitä mieltä, että kyseisestä laskusta huolimatta riskipotilaiden osuus oli edelleen liian korkea. Lisäksi CHMP havaitsi huolestuneena, että ennen hoidon aloittamista munuaisten toiminta arvioitiin vain 20 %:lta potilaista ja että kreatiniinipuhdistuma mitattiin vain 17 %:lta potilaista valmistusyhteenvedon suosituksista huolimatta. CHMP tuli siihen tulokseen, että toimenpiteet, joihin oli ryhdytty, olivat hyvin heikkoja ja että ehdotettujen toimien odotettu vaikutus ei riitä buflomediilin tunnistettujen riskien huomioonottamiseen. Heinäkuussa 2011 pidetyn suullisen selvityksen jälkeen myyntiluvan haltijaa pyydettiin ehdottamaan lisätoimia riskien minimoimiseksi, ja kysyttiin, oliko rajoitettu populaatio tunnistettavissa. CHMP huomioi valmisteyhteenvetoon ehdotetut lisämuutokset, joissa populaatiota rajoitettiin kaventamalla PAOD-käyttöaihetta edelleen ja muuttamalla sanamuotoa munuaisten vakavan vajaatoiminnan vasta-aiheen osalta niin, että ohjeistusta noudatettaisiin paremmin, kun lääkettä määrätään munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille. CHMP huomioi myös myyntiluvan haltijan ehdotuksen pienentää pakkauskokoa tahallisen yliannostuksen seurausten minimoimiseksi. CHMP huomioi, että myyntiluvan haltija ei ehdottanut 300 mg koon vetämistä pois markkinoilta. CHMP:n mielestä buflomediilille avattu verkkosivusto ei todennäköisesti paranna huomattavasti lääkemäärääjien tietämystä, koska aikaisemmat viestintävälineet, joita oli jo käytetty ssa, eivät parantaneet käyttöaiheiden ja munuaisten seurannan noudattamista. Muiden lääkevalvontatoimien osalta CHMP ei pitänyt signaalien havainnointia enää ensisijaisena, koska buflomediiliin liittyvät riskit on nyt tunnistettu ja varmistettu. Arvioituaan kokonaisuudessaan myyntiluvan haltijan ehdottamat toimenpiteet riskien minimoimiseksi CHMP päätyi siihen lopputulokseen, että kun otetaan huomioon erityisesti munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden ja iäkkäiden potilaiden buflomediilin liittyvät korkeat riskit, sellaisia toimenpiteitä ei ole tunnistettu, jotka vähentäisivät buflomediilin käytön riskit hyväksyttävälle tasolle. Yhteenveto turvallisuustoimista ja riskejä minimoivista toimenpiteistä Mitä turvallisuuteen tulee, CHMP katsoi, että buflomediilin käyttöön liittyy useita vakavia kardiologisia (pääasiassa takykardiaa, hypotensiota, kammiorytmihäiriöitä ja sydämenpysähdyksiä) ja neurologisia (pääasiassa kouristuksia, myoklonus-pakkoliikkeitä ja status epilepticusta) haittatapahtumia, joita esiintyy normaaleissa käyttöolosuhteissa erityisesti iäkkäillä potilailla, jotka ovat hyväksytyn käyttöaiheen pääasiallinen potilaspopulaatio. Näitä riskejä pahentaa se seikka, että buflomediililla on kapea terapeuttinen indeksi ja buflomediilihoito edellyttää annoksen muuttamista munuaisten toiminnan mukaan. Jos annoksen mukauttamista ei tehdä oikein, lääkkeen käyttö voi aiheuttaa vakavaa ja hengenvaarallista toksisuutta. Tämä on huolenaiheena erityisesti potilailla, joilla on perifeerinen verisuonisairaus ja jotka ovat siksi tilansa vuoksi luonnostaan alttiita munuaisten vajaatoiminnalle. Mitä tulee riskejä minimoiviin toimenpiteisiin, lääkevalmistekomitea huomioi myyntiluvan haltijan ehdotukset mutta katsoi, että ne eivät todennäköisesti olisi riittäviä seuraavaan: estämään vakavien kardiologisten ja neurologisten haittatapahtumien esiintymistä normaaleissa käyttöolosuhteissa; vähentämään tunnistettua tahattomien yliannostusten riskiä hyväksyttävälle tasolle; lisäämään buflomediilin käyttöön liittyvää munuaisten toiminnan seuraamista koskevan ohjeistuksen noudattamista hyväksyttävälle tasolle. CHMP huomioi, että n kokemuksen mukaan (mukaan luettuina Thalèsin tutkimus ja Bruhat et al:n julkaisu) ohjeiden noudattamattomuus annossuositusten suhteen, munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden annostuksen muuttamatta jättäminen ja munuaisten toiminnan seuraamatta jättäminen jatkuu. Tämä on johtanut vakaviin haittatapahtumiin, mitä ei voida hyväksyä tuotteella, jonka ainut hyöty on rajoitettu tehokkuus alaraajojen perifeerisen ahtauttavan valtimotaudin hoitoaiheessa. Koska artiklan 107 menettelyn piiriin kuuluva, ehdotettu riskienhallintasuunnitelma on samankaltainen n vuonna 2006 toteuttaman riskienhallintasuunnitelman kanssa, CHMP oli sitä mieltä, että ehdotettujen riskinhallintatoimenpiteiden tehokkuudesta voidaan tehdä päätös, vaikka niitä ei olekaan toimeenpantu kaikissa jäsenvaltioissa. Arvioituaan myyntiluvan haltijan ehdottamat riskien minimointitoimet CHMP katsoi, ettei ole tunnistettu, mitkä ovat riittävät toimenpiteet vähentämään buflomediiliin liittyviä korkeita riskejä 17

18 hyväksyttävälle tasolle, kun otetaan huomioon erityisesti pitkälle edenneestä valtimotaudista ja/tai diabeteksesta ja metabolisesta oireyhtymästä kärsivillä potilailla, munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla ja iäkkäillä potilailla havaittu buflomediilin käyttöön liittyvä korkea riski. Tehokkuus Lääkevalmistekomitea huomioi myyntiluvan haltijan toimittamat tehokkuutta koskevat tiedot, joissa oli mukana suhteellisen tuore, suuri lumekontrolloitu LIMB (Limbs International Medicinal Buflomedil) -tutkimus. LIMB-tutkimuksen tulokset viittasivat oireiden (PAOD:n oireiden pahenemisen, amputaatiot) vähenemiseen, vaikka kardiovaskulaariset tapahtumat (sydäninfarktit, aivohalvaukset, kardiovaskulaariset kuolemat) lisääntyivät. CHMP pani kuitenkin merkille, että analyysissä ei osoitettu tilastollista merkitsevyyttä, eikä tuloksista näin ollen voitu tehdä sellaista johtopäätöstä, että tilastollisesti merkitsevää vähenemistä olisi havaittu yhdistetyssä ensisijaisessa päätetapahtumassa lumelääkkeeseen verrattuna. Kaiken kaikkiaan CHMP katsoi, että toimitetun kliinisen tiedon tarjoama tuki buflomediilin tehokkuudelle oli rajoitettua. Näin ollen, vaikka teho on pääosin sama alkuperäiseen myyntilupaan nähden, CHMP katsoi, että saatavilla oleva todistusaineisto ei tue buflomediilin merkitsevää kliinistä tehoa kardiovaskulaarisiin tapahtumiin eikä kävelymatkan pituuteen. Kokonaisriskin ja -hyödyn arviointi Mitä turvallisuuteen tulee, CHMP katsoi, että buflomediilin käyttöön liittyy useita vakavia kardiologisia (pääasiassa takykardiaa, hypotensiota, kammiorytmihäiriöitä ja sydämenpysähdyksiä) ja neurologisia (pääasiassa kouristuksia, myoklonus-pakkoliikkeitä ja status epilepticusta) haittatapahtumia, joita esiintyy normaaleissa käyttöolosuhteissa erityisesti iäkkäillä potilailla, jotka ovat hyväksytyn käyttöindikaation pääasiallinen potilaspopulaatio. Näitä riskejä pahentaa se seikka, että buflomediililla on kapea terapeuttinen indeksi ja buflomediilihoito edellyttää annoksen muuttamista munuaisten toiminnan mukaan. Jos annoksen mukauttamista ei tehdä oikein, lääkkeen käyttö voi aiheuttaa vakavaa ja hengenvaarallista toksisuutta. Tämä on erityinen huolenaihe erityisesti potilailla, joilla on perifeerinen verisuonisairaus ja siten alttius munuaisten vajaatoiminnalle. Huolenaiheet, jotka koskevat näiden potilaiden munuaisten toiminnan nopeaa heikkenemistä, mikä vaatii säännöllistä ja usein toistuvaa seurantaa, tuotiin myös uudelleen esille. CHMP arvioi n aiemmin toimeenpanemien riskien minimointitoimien, pääasiassa valmisteyhteenvetoon tehtyjen muutosten ja viestinnän, vaikutusta. CHMP otti huomioon myös ehdotuksen laajentaa nämä toimenpiteet muihin jäsenvaltioihin. CHMP katsoi kuitenkin, että myyntiluvan haltijan ehdottavat riskien minimointitoimet eivät todennäköisesti vähentäisi buflomediilin käyttöön liittyviä vakavia kardiologisia ja neurologisia haittatapahtumia kliinisesti hyväksyttävälle tasolle. Lisäksi CHMP otti huomioon, että on olemassa näyttöä buflomediilin kliinisen tehon rajallisuudesta, joka on osoitettu viimeaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa. Yhteenvetona CHMP katsoi, että buflomediilia sisältävien lääkevalmisteiden riski-hyötysuhde ei ole positiivinen normaaleissa käyttöolosuhteissa, kun otetaan huomioon seuraavaa: vakavat kardiologiset ja neurologiset haittatapahtumat, joita liittyy buflomediilia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöön normaaliolosuhteissa; todisteet rajoitetusta kliinisestä tehokkuudesta, jota buflomediilin käyttöön liittyvät riskit eivät tarpeellisessa määrin kompensoi; sekä osoitetut huolenaiheet riskien minimointitoimenpiteiden tehosta. Myyntiluvan peruuttamisen perusteet Ottaen huomioon, että komitea katsoi, että useita vakavia kardiologisia ja neurologisia haittatapahtumia on raportoitu varsinkin iäkkäillä potilailla käytettäessä buflomediilia normaaleissa käyttöolosuhteissa. komitea katsoi, että tässä yhteydessä buflomediilin kapea terapeuttinen indeksi on vakava huolenaihe, sillä buflomediililla hoidetut potilaat, joilla on perifeerinen verisuonisairaus, ovat tilansa vuoksi alttiita munuaisten vajaatoiminnalle. komitea ilmaisi huolensa koskien perifeerisestä verisuonisairaudesta kärsivien potilaiden munuaisten toiminnan nopeaa heikentymistä, mikä vaatii säännöllistä ja usein toistuvaa seurantaa. 18

19 komitea katsoi jo joissakin jäsenvaltioissa voimassa olevien riskien minimointitoimenpiteiden vaikutusten arviointiin perustuen sekä julkaistuun kirjallisuuteen perustuen, että myyntiluvan haltijan ehdottamat riskien minimointitoimenpiteet eivät pystyisi riittävästi vähentämään vakavien haittatapahtumien riskiä kliinisesti hyväksyttävälle tasolle. komitea katsoi, että buflomediilia sisältävillä lääkevalmisteilla osoitettiin olevan vain vähäinen kliininen teho kroonisen perifeerisen verisuonisairauden oireiden mukaisessa hoidossa. näin ollen komitea päätyi siihen johtopäätökseen, että käytettävissä olevan tiedon valossa buflomediilia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöön kroonisen perifeerisen valtimotaudin oireenmukaisessa hoidossa liittyy normaaleissa käyttöolosuhteissa vakavien kardiologisten ja neurologisten haittatapahtumien riski, joka on vakavampi kuin hoidosta saatu rajoitettu hyöty. näin ollen komitea katsoi, että normaaleissa käyttöolosuhteissa buflomediilia sisältävien lääkevalmisteiden riski-hyötysuhde ei ole positiivinen. Tämän vuoksi komitea suositteli Euroopan komissiolle buflomediilia sisältävien, lausunnon liitteessä I lueteltujen lääkevalmisteiden myyntilupien peruuttamista kaikissa asianosaisissa EU:n jäsenvaltioissa. Tämä lausunto syrjäyttää väliaikaisista toimista 4. heinäkuuta 2011 annetun lausunnon. Myyntiluvan peruuttamisen kumoamiseksi myyntiluvan haltijoiden tulisi toimittaa vakuuttavat tiedot sen populaation tunnistamiseksi, jossa buflomediilin hyödyt ovat selkeästi sen tunnistettuja riskejä suuremmat (ks. Liite III) 19

20 Liite III Myyntiluvan palauttamisen ehdot 20

21 Myyntiluvan palauttamiseksi myyntiluvan haltijoiden tulisi toimittaa kansalliselle toimivaltaisille viranomaisille seuraavaa: Vakuuttavat tiedot sen potilaspopulaation tunnistamiseksi, jossa buflomediilin hyödyt ovat selkeästi sen tunnistettuja riskejä suuremmat. 21