Immuno-onkologiaa Tiina Tuomisto-Huttunen, LT, eval KYS/Syöpäkeskus
Sisältö tulehdus syövän synnyssä epäspesifi immunoterapia checkpoint inhibiittorit - vaikutusmekanismi - esimerkkejä eri syöpien hoidossa - haittavaikutukset CAR-T solut, TIL-solut syöpärokotteet
Tulehdus syövän synnyssä Rudolf Virchow 1800-luvulla: syöpä ilmaantuu kroonisen ärsytyksen alueelle Krooniseen tulehdukseen liittyy usein lisääntynyt syöpäriski Esim. tulehdukselliset suolistosairaudet Tietyt virus-, bakteeri- ja parasiitti-infektiot lisäävät syöpäriskiä HPV, hepatiitti B ja C, helicobacter pylori, skistosomiaasi Tulehdus edistää syövän kehittymistä?
Toisaalta Immunosuppressioon liittyy suurentunut syöpäriski 25 000 immunosuppressoitua elinsiirtopotilasta -> mm keuhko-, GI-, iho- ja gyn syövät lisääntyivät odotusarvoon nähden Hoitamaton HIV Tuumorin häviäminen immunologisella mekanismilla Primaarituumorin spontaaneja häviämisiä kuvattu etenkin melanoomassa ja munuaissyövässä Tulehdusvaste suojaa syövältä?
Tulehdus syövän synnyssä Tuumorisolut ja tuumorin aiheuttama kudosvaurio houkuttelee paikalle tulehdussoluja Akuutti tulehdusvaste alkuun syövältä suojaava Jos tuumorin tuhoaminen ei onnistu -> tulehdus kroonistuu ja syntyy syövän kasvua edistävä mikroympäristö Proliferaatio ja angiogeneesi lisääntyy, tuumorisoluja vastaan kohdistuva immuunipuolustus heikkenee Cancer is a wound that never heals
T-soluaktivaatio syövässä Syöpäsoluissa tapahtunut useita mutaatioita eroavat elimistön normaaleista soluista, suuri osa ilmentää elimistölle vieraita antigeeneja T-solu tunnistaa vieraan antigeenin syöpäsolun pinnalla T-soluaktivaatio ja syöpäsolun tuhoaminen
Puolustus syöpäsoluja vastaan
Immunologinen toleranssi syövässä syöpäsolut pystyvät kuitenkin väistelemään immuunivastetta: tuumoriantigeenin ilmenemisen vähentäminen tuumorisolut tuottavat T-soluja jarruttavia immunosupresssiivisia molekyylejä tuumorisolut ohjaavat T-solujen erilaistumista tulehdusreaktiota hillitseviksi soluiksi (mm. Treg) T-solut eivät löydä antigeeniaan (kapseloitunut syöpä) ekshaustio, jatkuva antigeenialtistus uuvuttaa T-solut (pysyvä tuumorimassa)
Tulehduksen vaikutus suolistosyövän ennusteeseen stage I ja II suolistosyövät (T1-3N0MX) immunoscore määritetty CD3 ja CD8 värjäyksin high immunoscore: 5 v ennuste: 86.2 % survival low immunoscore: 5 v ennuste: 27.5 % survival TNMI-luokitus jatkossa? Galas et al. J pathol 2014.
Immuunijärjestelmä pystyy tunnistamaan ja tuhoamaan syövän, jos immuunivastetta pystytään vahvistamaan Syövän immunoterapialla pyritään vahvistamaan immuunijärjestelmän toimintaa
Immunoterapia -tuumorispesifit vasta-aineet mm. trastutsumabi, setuksimabi, rituksimabi - epäselektiiviset immuuniaktivaattorit interferoni-alfa IL-2 - immuunivasteen muuntajat Immune checkpoint- inhibitio - adoptiiviset T-soluterapiat CAR-T solut - syöpärokotteet
Interleukiini-2 syövän hoidossa aktivoituneet T-solut tuottavat aktivoi useita lymfosyyttityyppejä mm. NK (natural killer)- soluja melanooma (n=305): CR 4 %, PR 9 % munuaissyöpä (n=264): CR 8 %, PR 12 % vasteet kestivät pitkään, yli 80 % CR-vasteesta yli 10 v haitat: hypotonia, kuume, keuhkoödeema, rytmihäiriöt, elektrolyyttihäiriöt grade 3-5 toksisiteettia >50 % n. 1-2 % kuolemia
Immune checkpoint-inhibitio Ko-stimuloivat ja ko-inhiboivat tekijät säätelevät T-soluvastetta Pian T-soluaktivaation jälkeen inhiboivat tekijät aktivoituvat Immune checkpoint, mm. PD-1, CTLA-4 estävät liiallista sytotoksisuutta (autoimmuniteetti, kudostuho) CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) inhibitorinen reseptori T-solun pinnalla PD-1 (programmed death) inhibitorinen reseptori aktivoidun T-solun pinnalla
Checkpoint-inhibiittorien toimintamekanismi ipilimumabi nivolumabi, pembrolitsumabi
Ipilimumabi Yervoy CTLA-4 vasta-aine käyttöaihe Suomessa levinnyt melanooma 4 x 3 viikon välein annettavaa infuusiota levinneessä melanoomassa responsseja 20 %:lle, 8-10 %:lle pitkiä vasteita 60 %:lle immunologisia haittoja Iho-oireet, koliitti, ripuli, autoimmuunihepatiitti, hypofysiitti, hypofyysin vajaatoiminta Osalle vakavat haitat gr 3-4 Autoimmuunisairaudet vasta-aihe Vaikutus tulee hitaasti alkuun jopa PD
PD-1/PD-L1 blokkaus nivolumabi pembrolitsumabi atetsolitsumabi
Pembrolitsumabi Keytruda käyttöaihe Suomessa edenneen melanooman hoito 2 mg/kg i.v, 3 viikon välein jatketaan taudin etenemiseen saakka tai kunnes tulee haittoja, joita ei voi sietää. Alkuun nähty epätyypillisiä vasteita, jolloin alkuun PD. Jos kliininen tilanne vakaa, voi hoitoa jatkaa, kunnes PD varmistuu.
Nivolumabi Opdivo käyttöaihe Suomessa edennyt melanooma 3 mg/kg i.v, 2 viikon välein jatketaan kunnes PD tai tulee haittoja
Checkpoint-estäjähoitoon reagoivia syöpiä melanooma ei-pienisoluinen keuhkosyöpä pienisoluinen keuhkosyöpä Munuaisyöpä virtsarakkosyöpä ovariosyöpä head & neck mahasyöpä ruokatorven syöpä HCC MSI-high kolorektaalisyöpä Hodgkinin tauti Tutkitaan >30 syövässä!
Esimerkkejä checkpoint-inhibiittoreista syövän hoidossa
Nivolumabi melanoomassa CheckMate 066 aiemmin hoitamaton Braf negatiivinen edennyt melanooma n=418 nivolumabi vs. dakarbatsiini 1-v OS 73 % vs. 42 %
Pembrolitsumabi melanoomassa Keynote-006 potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet ipilimumabia Brafmut+, ei vaadittu BRAF/MEK estäjää faasi III, n=834 pembrolitsumabi 10 mg/kg 2 tai 3 viikon välein, vs. ipilimumabi
Nivolumabi vs doketakseli Levinnyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä stageiiib/iv NSCLC edennyt platinan jälkeen aiempi TKI lääkitys sallittu nivolumabi vs. doketakseli 18 kk OS 39 % vs. 23 % doketakseli parempi response rate, jos never smoker tai EGFR+ nivolumabi paremmin siedettyä
Nivolumabi vs. everolimuusi Levinnyt munuaissyöpä nivolumabi metastasoituneen munuaissyövän toisessa linjassa nivolumabi i.v 2 viikon välein vs. everolimuusi p.o n=821 median OS 25.0 vs. 19.6 kk Sharma et al Abstrac ESMO 2015
Pembrolitsumabi edenneessä mahasyövässä faasi Ib, n=39 PD-L1 positiivisia uusiutuneita tai edenneitä maha/gej adenokarsinoomia pembrolitsumabi 10 mg/kg, 2 viikon välein
PD-1 vasta-aineiden haitat yleisiä haittoja (>10 %): anemia, trombosytopenia ruokahalun heikkeneminen, ripuli, phv väsymys pns, huimaus nivelsärky erityisenä haittana immunologiset haitat
PD-1 ja CTLA-4 vasta-aineet: ihottuma kutina urtikaria vitiligo pneumoniitti pneumonia koliitti hepatiitti pankreatiitti immunologiset haitat neurologiset uveiitti iriitti endokrinologiset hyper/hypotyreoosi hypofysiitti lisämunuaiskuoren vajaatoiminta DM1 Immunologiset haitat voivat olla yllättäviä! artralgia myosiitti hematologiset
Pembrolitsumabin immunologiset haitat pneumoniitti 2.6 % (gr 3 0.5 %) paksusuolitulehdus 1.6 % (gr 3 0.9 %) maksatulehdus 0.8 % (gr 3 0.4%, 0.1 % gr 4) munuaistulehdus 0.4 % (gr 3 ja 4 0.1 %) umpierityssairaudet hypofysiitti 1.0 % (gr 3 0.3 %, gr 4 0.1 %) hypertyreoosi 2.4 % (gr 3 0.2 %) hypotyreoosi 7.4 %
Nivolumabin immunologiset haitat pneumoniitti 2.3 % (gr 3 0 %) paksusuolitulehdus 1.5 % (gr 3 1.3 %) maksatulehdus gr 3 1.5%, gr 4 0.4 % munuaistulehdus 1.9 % (gr 3 0.6 %) umpierityssairaudet hypofysiitti alle 0.2 % hyper- tai hypotyreoosi 7.6 %
Immunologisten haittojen hoito keskeytä PD-1 inhibiittorihoito aloita kortisoni (esim. Prednisolon 40 mg) aloita spesifi korvaushoito hypotyreoosi: aloita Thyroxin, inhibittorihoitoa ei tarvitse keskeyttää
Pembrolitusmabihoidon jatkamista koskeva ohjeistus Pneumoniitti 2. asteen pneumoniitti Hoidosta pidättäytyminen toistaiseksi* 3. tai 4. asteen tai uusiutunut 2. asteen Pysyvä lopettaminen pneumoniitti Paksusuolitulehdus 2. tai 3. asteen paksusuolitulehdus Hoidosta pidättäytyminen toistaiseksi* Munuaistulehdus 4. asteen paksusuolitulehdus Pysyvä lopettaminen 2. asteen munuaistulehdus, kreatiniiniarvo Hoidosta pidättäytyminen toistaiseksi* > 1,5 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) Umpierityssairaudet Vaikeusasteen 3 munuaistulehdus, kreatiniiniarvo 3 kertaa ULN Oireinen hypofysiitti Tyypin 1 diabetes, johon liittyy vähintään 3. asteen hyperglykemia (glukoosiarvo > 250 mg/dl tai > 13,9 mmol/l) tai ketoasidoosi Vaikeusasteen 3 hypertyreoosi Pysyvä lopettaminen Hoidosta pidättäytyminen toistaiseksi* Jos potilaalla on 3. tai 4. asteen umpierityssairaus, joka on lievittynyt vaikeusasteelle 2 tai enemmän ja pysyy hallinnassa hormonikorvaushoidolla (kliinisen tarpeen mukaan), voidaan tarvittaessa harkita pembrolitsumabihoidon jatkamista, kortikosteroidin asteittaisen vähentämisen jälkeen. Muutoin hoito on lopetettava. Hypotyreoosia voidaan hoitaa korvaushoidolla ilman hoidon keskeyttämistä.
Maksatulehdus Maksatulehdus, aspartaattiaminotransferaasi Hoidosta pidättäytyminen toistaiseksi* (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) > 3 5 kertaa normaalialueen yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,5 3 kertaa ULN (vaikeusaste 2) Maksatulehdus, ASAT tai ALAT > 5 kertaa ULN Pysyvä lopettaminen tai kokonaisbilirubiini > 3 kertaa ULN (vaikeusaste 3) Maksametastaasitapaukset, joihin liittyy Pysyvä lopettaminen hoidon alussa vaikeusasteen 2 koholla oleva ASAT- tai ALAT-arvo, maksatulehdus, jossa ASAT- tai ALAT-arvo nousee 50 % lähtöarvosta ja nousu kestää 1 viikon Infuusioon liittyvät reaktiot 3. tai 4. asteen infuusioon liittyvät reaktiot Pysyvä lopettaminen
Suosituksen nivolumabin jatkamisesta Taulukko 1: OPDIVO-hoidon suositellut muutokset Immuunivälitteinen haittavaikutus Vaikeusaste Hoidon muutos Immuunivälitteinen keuhkotulehdus Asteen 2 keuhkotulehdus Keskeytä OPDIVO-hoito, kunnes oireet häviävät, radiologisesti havaittavat poikkeavuudet paranevat ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan. Asteen 3 tai 4 keuhkotulehdus Lopeta OPDIVO-hoito pysyvästi Immuunivälitteinen koliitti Asteen 2 tai 3 ripuli tai koliitti Keskeytä OPDIVO-hoito, kunnes oireet häviävät ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan. Immuunivälitteinen maksatulehdus Asteen 4 ripuli tai koliitti Asteen 2 nousu aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvossa Lopeta OPDIVO-hoito pysyvästi Keskeytä OPDIVO-hoito, kunnes laboratorioarvot palaavat ennalleen ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan. Asteen 3 tai 4 nousu ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvossa Lopeta OPDIVO-hoito pysyvästi Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta Asteen 2 tai 3 nousu kreatiniiniarvossa. Keskeytä OPDIVO-hoito, kunnes kreatiniiniarvo palaa ennalleen ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan. Immuunivälitteiset endokrinopatiat Asteen 4 nousu kreatiniiniarvossa Oireiset endokrinopatiat (kuten kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, hypofysiitti, lisämunuaisten vajaatoiminta ja diabetes) Lopeta OPDIVO-hoito pysyvästi. Keskeytä OPDIVO-hoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito (jos sitä tarvitaan akuutin tulehduksen oireisiin) on saatu valmiiksi. OPDIVO-hoitoa pitää jatkaa yhdessä hormonikorvaushoidon a kanssa niin kauan kuin oireita on. Immuunivälitteinen ihottuma Asteen 3 ihottuma OPDIVO-annos on jätettävä antamatta, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu kokonaan. Asteen 4 ihottuma Lopeta OPDIVO-hoito pysyvästi
Alkuun nähty epätyypillisiä vasteita, jolloin alkuun PD. Jos kliininen tilanne vakaa, voi hoitoa jatkaa, kunnes PD varmistuu. Pseudoprogessio
Ketkä olisivat parhaita kandidaatteja checkpoint-inhibiittorihoidolle? osa hyötyy, osa ei eniten hyötyvät suuren mutaatiokuorman kasvaimet eli joissa on eniten neoantigeenejä kasvaimen PD-L1 + eri vasta-aineita käytössä, ei gradeeraukset ennustetekijöiden yhdistäminen (esim. ipilimumabi LD-arvo, lymfosyyttisuhde) hyvän yleistilan potilas?
Immuno-onkologisten hoitojen kombinoiminen anti-pd-1/anti-pd-l1 + anti-ctla4 checkpoint inhibiitio + T- soluaktivaatio checkpoint inhibiitio + NK-aktivaatio kombinaatio sytostaatteihin? sädehoito voi tehostaa checkpoint-inhibiittorien vaikutusta CheckMate 067
CAR-T solut=chimeric antigen receptor T-cells 3 komponentin fuusiomolekyyli: vasta-aine+ kostimulatorinen signaali + CD 3 signalointiketju targetoidaan tiettyjä pinta-antigeeneja kohtaan vasta-aineella signalointiketjulla saadaan aikaan täysi T-soluaktivaatio esim. CD19- leukemia, CD20-lymfooma, myelooma
CAR-T-solut
CAR-T soluhoito akuutissa lymfaattisessa leukemiassa 30 ALL-potilasta, 5 aikuista, 25 lasta CAR-T-hoito kohdistetuna CD19 reseptoriin 1 kk kohdalla27/30 (90 %) OR 6 kk kohdalla OS 78 % kaikilla haittavaikutuksena cytokine relaesedsyndrooma (vaikea 27 %) tocilizumabi tehokas CRS:n hoidossa Maude et al 2014 NEJM
esim. TIL (tumour infiltrating lymphocytes)- solu-siirto metastaattisessa melanoomassa TIL-solut eristetään tuumorista, viljellään ja infusoidaan takaisin potilaaseen kemoterapian jälkeen metastaattisessa melanoomassa 3 tutkimusta (n=93) ORR 49-72 % TIL-solusiirto
Syöpärokotteet v. 2011 mennessä 1306 erilaista syöpärokotekoetta, ORR 3.3 % esim. HPV rokote suojaa syövältä, mutta jo olemassa olevaa syöpää se ei pysty hoitamaan Yksinkertaisimmillaan autologiset tai allogeeniset syöpäsolut, jotka inaktivoidaan (esim säteilyttämällä) + immunostimulantti (esim. BCG) esim. melanoomassa tutkittu, ei hyötyä Uudemmat rokotteet perustuu syövälle ominaisiin antigeeneihin + immuunivastetta stimuloiviin peptideihin -> stimuloidaan spesifinen T-soluvaste tuumoriantigeenia vastaan
Sipuleucel-T USA:ssa käytössä metastaattisessa kastraatiorefraktaarissa prostatasyövässä ( 4 kk OS-etu vs plasebo) Haitat: kuume, vilunväreet, päänsärky Kallis ja työläs hoitomuoto (3 hoitoa 2 viikon välein) Myös mm. melanoomassa rokotehoitoja tutkittu paljon
Yhteenveto checkpoint-estäjillä huomattavan hyvä teho monissa eri syöpätyypeissä PD-1 estäjät melko hyvin siedettyjä CAR-T soluteknologialla erittäin hyviä vasteita hematologissa maligniteeteissä immuno-onkologia tulee muuttamaan syövän hoitoa syvällisesti