OPDIVO (nivolumabi) Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-opas

Transkriptio

1 OPDIVO (nivolumabi) Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-opas Käyttöaiheet Melanooma 1 OPDIVO monoterapiana on tarkoitettu aikuisten edenneen melanooman hoitoon (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut). Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) 1 OPDIVO on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon solunsalpaajahoidon jälkeen aikuisille. Munuaiskarsinooma (RCC) 1 OPDIVO monoterapiana on tarkoitettu aikuisten edenneen munuaiskarsinooman hoitoon aiemman hoidon jälkeen. Tärkeää turvallisuustietoa Tämän oppaan tavoitteena on antaa nivolumabia melanoomaan, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään ja munuaiskarsinoomaan määrääville ohjeita merkittävien tunnistettujen immuunivälitteisten haittavaikutusten hallintaan, mukaan lukien pneumoniitti, koliitti, maksatulehdus, munuaistulehdus tai munuaisten vajaatoiminta, endokrinopatiat, ihottuma, infuusioreaktiot ja muut haittavaikutukset. Jokaiselle nivolumabilla hoidettavalle potilaalle on annettava potilaskortti, joka ohjeistaa heitä näiden merkittävien haittavaikutusten oireista ja tarpeesta raportoida ne välittömästi hoitavalle lääkärille. Hoitavien lääkäreiden tulee lisäksi ohjeistaa potilaitaan pitämään potilaskortti aina mukanaan ja näyttämään se kaikille heitä hoitaville terveydenhuollon ammattilaisille. Potilaskortteja ja Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-oppaita voi pyytää Bristol-Myers Squibb lta. Lisätietoja löydät OPDIVO valmisteyhteenvedosta Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista Fimealle: tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea tai Bristol-Myers Squibb lle: puh , safety_finland@bms.com, fax

2 2

3 Tutustu seuraaviin kappaleisiin oppiaksesi enemmän immuunivälitteisten haittavaikutusten hallinnasta: Mitä nivolumabi on?... Sivu 4 Lääkehoitoon liittyvien haittavaikutusten tunnistaminen ja hoito... Sivu 5 Immuunivälitteinen pneumoniitti... Sivu 6 Immuunivälitteinen koliitti... Sivu 8 Immuunivälitteinen maksatulehdus... Sivu 10 Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta... Sivu 12 Immuunivälitteiset endokrinopatiat... Sivu 14 Immuunivälitteinen ihottuma... Sivu 17 Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset... Sivu 19 Infuusioreaktiot... Sivu 19 Immuunivälitteisistä haittavaikutuksista johtuvat muutokset hoidossa... Sivu 20 3

4 Mitä nivolumabi on? 1 Nivolumabi on lääke, joka on kehitetty auttamaan immuunijärjestelmää taistelemaan syöpäkasvaimia vastaan lisäämällä T-solujen aktiivisuutta. PD-1-reseptori on T-solujen aktiivisuuden negatiivinen säätelijä, jonka on todettu olevan osallisena T-soluvälitteisessä immuunivasteessa. PD-1:n sitoutuminen ligandeihin PD-L1 ja PD-L2, jotka ilmentyvät antigeenejä esittelevissä soluissa ja joita kasvaimet tai muut niiden mikroympäristön solut voivat ilmentää, johtaa T-solujen proliferaation ja sytokiinierityksen estymiseen. Nivolumabi tehostaa T-soluvasteita, myös kasvaimia vastaan, estämällä PD-1:n sitoutumisen PD-L1- ja PD-L2- ligandeihin. 1 Yleisiä haittavaikutuksia 1 Yhdistetyissä tutkimustiedoissa nivolumabi 3 mg/kg monoterapiana eri kasvaintyyppeihin (CA209066, CA209037, CA (pelkkä monoterapiaryhmä), CA209017, CA209057, CA ja CA209025), yleisimmät haittavaikutukset ( 10 %) olivat uupumus (34 %), ihottuma (19 %), kutina (14 %), ripuli (13 %), pahoinvointi (13 %) ja ruokahalun väheneminen (10 %). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia (asteen 1 tai 2). CA vaiheen 3 satunnaistettu, avoin tutkimus melanoomaa sairastavilla potilailla, joiden sairaus oli edennyt ipilimumabihoidon aikana tai jälkeen ja, jos heillä oli BRAF V600 mutaatio, myös BRAF-kinaasinestäjää käytettäessä tai sen jälkeen. Kaikkiaan 405 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 272) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai kemoterapiaa (n = 133). Kemoterapiana käytettiin tutkijan valinnan mukaan joko dakarbatsiinia (1000 mg/m 2 3 viikon välein) tai karboplatiinia (AUC 6 kolmen viikon välein) ja paklitakselia (175 mg/m 2 3 viikon välein). CA vaiheen 3 satunnaistettu kaksoissokkotutkimus potilailla (18 vuotta täyttäneitä), joilla diagnosoitu aiemmin hoitamaton III tai IV asteen BRAF-villityypin melanooma ja joiden ECOG-toimintakykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group) oli 0 tai 1. Kaikkiaan 418 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 210) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai 1000 mg/m 2 dakarbatsiinia (n = 208) 3 viikon välein. CA vaiheen 3 satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa arvioitiin nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona edenneen tai etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen levyepiteeliperäisen keuhkosyövän hoidossa. Tutkimuksessa oli mukana potilaita (18 vuotta täyttäneitä) joiden sairaus oli edennyt yhden aiemman platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen ja joiden ECOG toimintakykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group) oli 0 tai 1. Kaikkiaan 272 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3mg/kg nivolumabia (n = 135) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai 75mg/m 2 dosetakselia (n = 137) 3 viikon välein. CA yksihaarainen avoin tutkimus 117:llä potilaalla joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoinut ei-pienisoluinen levyepiteelikeuhkosyöpä kahden tai useamman hoitolinjan jälkeen. CA vaiheen 3 satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa arvioitiin nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona edenneen tai etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen ei-levyepiteeliperäisen keuhkosyövän hoidossa. Tutkimuksessa oli mukana potilaita (18 vuotta täyttäneitä) joiden sairaus oli edennyt yhden aiemman platinapohjaisen solunsalpaajayhdistelmähoidon aikana tai sen jälkeen ja joiden ECOG-toimintakykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group) oli 0 tai 1. Kaikkiaan 582 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 292) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein, tai 75 mg/m 2 dosetakselia (n = 290) 3 viikon välein. CA vaiheen 3 satunnaistettu kaksoissokkotutkimus potilailla (18 vuotta täyttäneitä), joilla oli asteen III tai IV melanooma (jota ei voitu kirurgisesti poistaa) kasvaimen PD-L1:n ilmentymisestä riippumatta, joiden ECOG-toimintakykypistemäärä oli 0 tai 1, ja jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa melanoomaan (kirurgiselle hoidolle soveltumaton tai metastasoinut). Kaikkiaan 945 potilasta satunnaistettiin saamaan nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa (n = 314), nivolumabia monoterapiana (n = 316), tai ipilimumabia yksinään (n = 315). CA vaiheen 3 satunnaistettu, avoin tutkimus potilailla (18 vuotta täyttäneitä), joilla oli edennyt munuaiskarsinooma ja joiden sairaus oli edennyt yhden tai kahden aiemman angiogeneesinestäjähoidon aikana tai sen jälkeen ja jotka olivat saaneet korkeintaan kolme aiempaa systeemistä hoitoa. Kaikkiaan 821 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n=410) laskimoon 60 minuutin ajan 2 viikon välein tai 10 mg everolimuusia (n=411) päivittäin suun kautta. 4

5 Lääkehoitoon liittyvien haittavaikutusten tunnistaminen ja hoito Nivolumabin käyttöön liittyvät immuunivälitteiset haittavaikutukset 1 Haittavaikutusten varhainen tunnistaminen ja niihin varhaisessa vaiheessa puuttuminen ovat merkittävässä osassa nivolumabin asianmukaista käyttöä. Potilaita on seurattava jatkuvasti (vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen), sillä haittavaikutus voi tulla missä vaiheessa nivolumabihoitoa hyvänsä tai vasta sen päätyttyä. 1 Jos haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideilla aikaansaatua immunosuppressiota, kortikosteroidiannoksen vähentäminen on aloitettava tilan alkaessa korjaantua, ja siihen on käytettävä vähintään kuukausi 1 Kortikosteroidihoidon liian nopea lopetus voi pahentaa haittavaikutusta tai aiheuttaa haittavaikutuksen uusiutumisen. 1 Muu immunosuppressiivinen lääke on syytä lisätä hoito-ohjelmaan, jos haittavaikutus pahenee tai ei parane kortikosteroidien käytöstä huolimatta. 1 Immunosuppressiivista hoitoa saaville potilaille on annettava profylaktista antibioottihoitoa opportunististen infektioiden ehkäisemiseksi. 1 Nivolumabin käyttöä ei saa aloittaa uudelleen potilaan saadessa immunosuppressiivisia annoksia kortikosteroideja tai muuta immunosuppressiivista lääkettä. 1 Nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi: 1 jos yksikin vaikea immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu. jos yksikin immuunivälitteinen haittavaikutus on henkeä uhkaava. jos asteen 2 tai 3 immuunivälitteiset haittavaikutukset jatkuvat hoidon muutoksista huolimatta. jos kortikosteroidin vuorokausiannosta ei pystytä vähentämään 10 mg:aan prednisonia (8mg metyyliprednisolonia) tai vastaavaa. 5

6 Immuunivälitteinen pneumoniitti 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa pneumoniittia tai interstitiaalista keuhkosairautta, joka on joissain tapauksissa johtanut kuolemaan. Potilaita on seurattava pneumoniitin merkkien ja oireiden varalta (katso alla). Pneumoniitti 1 Merkit ja oireet Hengitysvaikeudet tai yskä Radiologisesti havaittavat muutokset (kuten fokaaliset mattalasimuutokset, läiskikkäiset infiltraatit) Hengenahdistus Hypoksia Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla pneumoniitin (interstitiaalinen keuhkosairaus mukaan luettuna) ilmaantuvuus oli 3,2 % (56/1728). Asteen 1 tapauksia ilmoitettiin 0,7 prosentilla (12/1728) potilaista ja asteen 2 tapauksia ilmoitettiin 1,7 prosentilla (29/1728) potilaista. Asteen 3 tapauksia ilmoitettiin 0,8 prosentilla (14/1728) potilaista ja asteen 4 tapauksia ilmoitettiin <0,1 prosentilla (1/1728) potilaista. Yhtään asteen 5 tapausta ei raportoitu näistä tutkimuksista. Ilmenemisajan mediaani: 1 3,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,4-19,6) Korjaantumisajan mediaani: 1 5,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,6-53,1 + ) Korjaantuneet tapaukset: 1 47 potilasta (84 %) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 6

7 Immuunivälitteisten keuhkoihin liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Potilaita on seurattava pneumoniitin merkkien ja oireiden varalta. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Pneumoniitin luokitus (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Asteen 2 (oireinen) pneumoniitti Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät, radiologisesti havaittavat poikkeavuudet paranevat ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Asteen 3 tai 4 pneumoniitti Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 2-4 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Jälkiseuranta 1 Aste 2 Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 2-4 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. Pneumoniitti (NCI CTCAE v4 mukaisesti) Aste 1: Oireeton; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Aste 2: Oireinen; lääkityksen/hoidon tarve; avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Aste 3: Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL); lisähapen tarve Aste 4: Henkeä uhkaava hengitysvaikeus; kiireellinen hoidon tarve (esim. trakeotomia tai intubaatio) Aste 5: Kuolema 7

8 Immuunivälitteinen koliitti 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ripulia tai koliittia. Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin oireiden varalta (katso alla). Ripuli ja koliitti 1 Merkit ja oireet Vetiset, löysät tai pehmeät ulosteet Vatsakipu Lima tai veri ulosteessa Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 13,6 % (235/1728). Asteen 1 tapauksia ilmoitettiin 9,0 prosentilla (156/1728) potilaista ja asteen 2 tapauksia ilmoitettiin 3,0 prosentilla (52/1728) potilaista. Asteen 3 tapauksia ilmoitettiin 1,6 prosentilla (27/1728) potilaista. Yhtään asteen 4 tai 5 tapausta ei raportoitu näistä tutkimuksista. Ilmenemisajan mediaani: 1 1,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-20,9) Korjaantumisajan mediaani: 1 2,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1-88,3 + ) Korjaantuneet tapaukset: potilasta (89 %) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 8

9 Immuunivälitteisten ruoansulatuselimistöön liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin oireiden varalta. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Ripulin tai koliitin luokitus (NCI CTCAE v4) Asteen 2 ripuli tai koliitti Asteen 3 ripuli tai koliitti Asteen 4 ripuli tai koliitti Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Mikäli pitkään jatkuva, hoida kortikosteroidiannoksella, joka vastaa 0,5-1 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Jälkiseuranta 1 Aste 2 Aste 3 Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi tarvittaessa jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Koliitti (NCI CTCAE v4 mukaisesti) Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Vatsakipu; lima tai veri ulosteessa Vaikea vatsakipu; muutokset suolen toiminnassa; lääkityksen/hoidon tarve; vatsakalvon ärsytyksen merkit Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema 9

10 Immuunivälitteinen maksatulehdus 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa maksatulehdusta. Potilaita on seurattava maksatulehduksen merkkien ja oireiden varalta (katso alla). Maksatoksisuus 1 Merkit ja oireet Transaminaasiarvojen nousu Kokonaisbilirubiiniarvon nousu Silmien tai ihon keltaisuus (ikterus) Kipu vatsan oikealla puolella Väsymys Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Nivolumabia monoterapiana saaneista potilaista maksan toimintakokeista saatiin poikkeavia tuloksia 7,0 prosentilta (121/1728). Asteen 1 tapauksia ilmoitettiin 3,9 prosentilla (68/1728) potilaista ja asteen 2 tapauksia ilmoitettiin 1,3 prosentilla (22/1728) potilaista. Asteen 3 tapauksia ilmoitettiin 1,4 prosentilla (25/1728) potilaista ja asteen 4 tapauksia ilmoitettiin 0,3 prosentilla (6/1728) potilaista. Yhtään asteen 5 tapausta ei raportoitu näistä tutkimuksista. Ilmenemisajan mediaani: 1 1,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-18,7) Korjaantumisajan mediaani: 1 5,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1-82,6 + ) Korjaantuneet tapaukset: 1 95 potilasta (79 %) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 10

11 Immuunivälitteisten maksaan liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Maksan toimintakokeiden testitulosten luokitus (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Steroidit Asteen 2 nousu aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvossa Keskeytä nivolumabihoito, kunnes laboratorioarvot palaavat ennalleen ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Jos nämä laboratorioarvot ovat jatkuvasti koholla, potilaalle on annettava kortikosteroideja annoksina, jotka vastaavat 0,5-1 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Asteen 3 tai 4 nousu ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvossa Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Jälkiseuranta 1 Aste 2 Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi tarvittaessa jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. Hepatobiliaariset häiriöt (NCI CTCAE v4 mukaisesti) Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton tai lieväoireinen; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Keskivaikea; vähäisen, paikallisen tai ei-invasiivisen hoidon tarve; ikään kuuluvan avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Vaikea tai lääketieteellisesti merkittävä, mutta ei välittömästi henkeä uhkaava; sairaalahoidon tarve tai sairaalahoidon pidentyminen; toimintakykyä alentava; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL) Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema 11

12 Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa munuaistulehdusta tai munuaisten vajaatoimintaa. Potilaita on seurattava munuaistulehduksen ja munuaisten vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta (katso alla). Munuaistoksisuus 1 Merkit ja oireet Oireeton seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Muut poikkeavat munuaisten toimintakokeet Vähentynyt virtsamäärä Sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla munuaistulehduksen tai munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 3,2 % (55/1728). Asteen 1 tapauksia ilmoitettiin 1,9 prosentilla (32/1728) potilaista ja asteen 2 tapauksia ilmoitettiin 0,8 prosentilla (14/1728) potilaista. Asteen 3 tapauksia ilmoitettiin 0,5 prosentilla (8/1728) potilaista ja asteen 4 tapauksia ilmoitettiin <0,1 prosentilla (1/1728) potilaista. Yhtään asteen 5 tapausta ei raportoitu näistä tutkimuksista. Ilmenemisajan mediaani: 1 2,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-18,2) Korjaantumisajan mediaani: 1 11,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1-77,1 + ) Korjaantuneet tapaukset: 1 33 potilasta (62 %) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 12

13 Immuunivälitteisten munuaisiin liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Potilaita on seurattava munuaistulehduksen merkkien ja oireiden varalta. Sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Seerumin kreatiniinipitoisuuden nousun luokittelu (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Asteen 2 ja 3 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Keskeytä nivolumabihoito, kunnes kreatiniiniarvo palaa ennalleen ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Asteen 4 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 0,5-1 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Jälkiseuranta 1 Asteen 2 tai 3 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. Munuais- ja virtsavaivat (NCI CTCAE v4 mukaisesti) Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton tai lieväoireinen; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Keskivaikea; paikallisen tai ei-invasiivisen hoidon tarve; avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Vaikea tai lääketieteellisesti merkittävä, mutta ei välittömästi henkeä uhkaava; sairaalahoidon tarve tai sairaalahoidon pidentyminen; toimintakykyä alentava; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL) Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema 13

14 Immuunivälitteiset endokrinopatiat 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeita endokrinopatioita, kuten kilpirauhasen vajaa- ja liikatoimintaa, lisämunuaisten vajaatoimintaa, hypofysiittiä, diabetesta ja diabeettista ketoasidoosia. Potilaita on seurattava endokrinopatioiden kliinisten merkkien ja oireiden sekä kilpirauhasen toiminnan muutosten varalta (hoidon alussa, jaksoittain hoidon aikana ja kliinisen arvioinnin pohjalta) (katso alla). Endokrinopatiat 1 Merkit ja oireet Väsymys Päänsärky Mielialamuutokset Vatsakivut Epätavallinen vatsan toiminta Matala verenpaine Näköhäiriöt Painon muutokset Kova jano Huomattavasti lisääntyneet virtsamäärät Painon lasku ruokahalun lisääntymisestä huolimatta Uneliaisuus, heikotus, masennus, ärtyisyys ja yleinen sairauden tunne Muut epäspesifiset oireet Jos vaihtoehtoisia syitä ei ole tunnistettu, endokrinopatioiden oireet ja löydökset on katsottava immuunivälitteiseksi. Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla kilpirauhasen häiriöiden, kuten vajaa- ja liikatoiminnan, ilmaantuvuus oli 8,6 % (149/1728). Asteen 1 kilpirauhasen häiriö -tapauksia ilmoitettiin 3,6 prosentilla (62/1728) potilaista ja asteen 2 kilpirauhasen häiriö -tapauksia ilmoitettiin 4,9 prosentilla (85/1728) potilaista. Asteen 3 kilpirauhasen häiriö -tapauksia ilmoitettiin 0,1 prosentilla (2/1728) potilaista. Näistä tutkimuksista ilmoitettiin hypofysiittiä (1 tapaus astetta 1, 1 tapaus astetta 2, 3 tapausta astetta 3), lisämunuaisten vajaatoimintaa (1 tapaus astetta 1, 5 tapausta astetta 2, 4 tapausta astetta 3), diabetesta (1 tapaus astetta 2) ja diabeettista ketoasidoosia (2 tapausta astetta 3). Yhtään asteen 4 tai 5 endokrinopatia -tapausta ei raportoitu näistä tutkimuksista. Ilmenemisajan mediaani: 1 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,4-14,0) Korjaantumisajan mediaani: 1 66,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,4-96,1 + ) Korjaantuneet tapaukset: 1 74 potilasta (45 %) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 14

15 Immuunivälitteisten endokrinopatioiden hallinta 1 Jos potilaalla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita Jos potilaalla on kilpirauhasen liikatoiminnan oireita Jos potilaalla on lisämunuaisen vajaatoiminnan oireita Jos potilaalla on hypofysiitin oireita Jos potilaalla on diabeteksen oireita Muutos hoidossa Keskeytä nivolumabihoito. Keskeytä nivolumabihoito ja aloita kilpirauhasen toimintaa estävä lääkitys. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi, jos potilaalla on henkeä uhkaava tila. Keskeytä nivolumabihoito, jos potilaalla on asteen 2 lisämunuaisen vajaatoiminta. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi, jos potilaalla on asteen 3 tai asteen 4 lisämunuaisen vajaatoiminta. Keskeytä nivolumabihoito, jos potilaalla on asteen 2 tai 3 hypofysiitti. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi, jos potilaalla on asteen 4 hypofysiitti. Keskeytä nivolumabihoito, jos potilaalla on diabeteksen oireita. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi, jos potilaalla on henkeä uhkaava diabetes. Hormonikorvaushoito Aloita korvaushoito kilpirauhashormonilla tarpeen mukaan. Aloita hormonikorvaushoito tarpeen mukaan. Aloita insuliinikorvaushoito tarpeen mukaan. Steroidit Harkitse myös kortikosteroidien käyttöä, joka vastaa 1-2 mg/kg/ vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, jos epäillään akuuttia kilpirauhastulehdusta. Aloita fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito tarpeen mukaan. Harkitse myös kortikosteroidien käyttöä annoksella, joka vastaa 1 2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia, tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, jos epäillään akuuttia aivolisäkkeen tulehdusta. Potilaan tilan tarkkailu Seuraa kilpirauhasen toimintaa edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Seuraa lisämunuaisten toimintaa ja hormonipitoisuuksia edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että kortikosteroidikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Seuraa aivolisäkkeen toimintaa ja hormonipitoisuuksia edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Seuraa veren sokeripitoisuuksia edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että insuliinikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Jälkiseuranta 1 Oireiden lievityttyä jatka tarvittaessa nivolumabin käyttoä kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Oireiden lievityttyä jatka tarvittaessa nivolumabin käyttöä kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. 15

16 Kilpirauhasen liikatoiminta Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Oireinen; kilpirauhasen toimintaa estävän lääkityksen tarve; avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL); sairaalahoidon tarve Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema Kilpirauhasen vajaatoiminta Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Oireinen; kilpirauhashormonin korvaushoidon tarve; avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Vaikeaoireinen; avun tarve päivittäissä perustoiminnoissa (ADL); sairaalahoidon tarve Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema Hypofysiitti (yleiset endokriiniset häiriöt) Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton tai lieväoireinen; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Keskivaikea; vähäisen, paikallisen tai ei-invasiivisen hoidon tarve; ikään kuuluvan avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Vaikea tai lääketieteellisesti merkittävä, mutta ei välittömästi henkeä uhkaava; sairaalahoidon tarve tai sairaalahoidon pidentyminen; toimintakykyä alentava; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL) Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema Lisämunuaisen vajaatoiminta Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Oireeton; vain kliinisiä tai diagnostisia havaintoja; ei hoidon tarvetta Keskivaikeat oireet; lääkityksen/hoidon tarve Vaikeaoireinen; sairaalahoidon tarve Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema Diabetes (hyperglykemia) Aste 1: Aste 2: Aste 3: Asre 4: Aste 5: Paastoverensokeri >ULN mg/dl; Paastoverensokeri >ULN 8,9 mmol/l Paastoverensokeri > mg/dl; Paastoverensokeri >8,9 13,9 mmol/l > mg/dl; > mmol/l; sairaalahoidon tarve >500 mg/dl; >27.8 mmol/l; henkeä uhkaavia seurauksia Kuolema Asidoosi Aste 1: ph alle normaalin viitearvon, mutta 7,3 Aste 2: - Aste 3: ph < 7,3 Aste 4: Henkeä uhkaavia seurauksia Aste 5: Kuolema 16

17 Immuunivälitteinen ihottuma 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ihottumaa, joka voi olla immuunivälitteistä. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan nivolumabin käyttöä potilaalle, jolla on aikaisemmin ollut vaikea tai henkeä uhkaava ihohaittavaikutus aiemman toisen immuunijärjestelmää stimuloivan syöpälääkehoidon aikana. Ihottuma 1 Merkit ja oireet Ihotulehdus, mikä voi johtaa ihottumaan ja kutinaan rakkulat, haavaumat, hilseily Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla ihottuman ilmaantuvuus oli 28,0 % (484/1728). Asteen 1 tapauksia ilmoitettiin 21,9 prosentilla (378/1728) potilaista. Asteen 2 tapauksia ilmoitettiin 5,2 prosentilla (89/1728) potilaista ja asteen 3 tapauksia ilmoitettiin 1,0 prosentilla (17/1728) potilaista. Yhtään asteen 4 tai 5 tapausta ei raportoitu näistä tutkimuksista. Ilmenemisajan mediaani: 1 1,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,0 17,2) Korjaantumisajan mediaani: 1 18,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,1-113,7 + ) Korjaantuneet tapaukset: potilasta (62 %) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 17

18 Immuunivälitteisten ihottumien hallinta 1 Ihottuman luokitus (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Asteen 3 ihottuma Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Asteen 4 ihottuma Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Vaikeaa ihottumaa on hoidettava suurella kortikosteroidiannoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/ vrk metyyliprednisolonia. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Allerginen reaktio (NCI CTCAE v4 mukaan) Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Ohimenevä punoitus tai ihottuma, lääkekuume < 38 C; ei hoidon tarvetta Hoidon tai infuusion keskeyttämisen tarve; välitön vaste annetulle oireenmukaiselle hoidolle (esim. antihistamiinit, NSAID-lääkkeet, narkoottiset aineet); estolääkityksen tarve 24 tuntia Pitkittynyt (esim. ei välitöntä vastetta oireenmukaisesta lääkityksestä ja/tai kiireellisestä infuusion keskeytyksestä huolimatta); oireiden uusiutuminen tilan varhaisen kohentumisen jälkeen; sairaalahoidon tarve reaktion myöhäisvaikutuksen vuoksi (kuten munuaisten vajaatoiminta, keuhkoinfiltraatit) Henkeä uhkaavia seurauksia; kiireellinen hoidon tarve Kuolema Aknetyyppinen ihottuma Aste 1: Aste 2: Aste 3: Aste 4: Aste 5: Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen <10 % kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen % kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus; psykososiaalisia oireita; avun tarve välineellisissä arkitoimissa (Instrumental ADL) Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen >30 % kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus; avun tarve päivittäisissä perustoiminnoissa (ADL); paikallinen jatkoinfektio, johon suun kautta annettavan antibioottihoidon tarve Näppylät ja/tai märkärakkulat peittäen minkä tahansa prosenttiosuuden kehon pinta-alasta, joihin voi liittyä oireina kutina tai arkuus sekä laaja jatkoinfektio, johon tarvitaan IV antibioottihoitoa; henkeä uhkaavia seurauksia Kuolema Toksinen epidermaalinen nekrolyysi - Stevens-Johnsonin oireyhtymä 1 Toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) on havaittu harvoin, ja joissain tapauksissa tila on johtanut kuolemaan. Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymän (SJS) tai TEN:n oireita tai merkkejä ilmenee Nivolumabihoito on keskeytettävä ja potilas on ohjattava asiantuntevaan yksikköön arviointiin ja hoitoon. Jos potilaalle kehittyy SJS tai TEN nivolumabihoidon aikana, suositellaan nivolumabin käytön lopettamista pysyvästi. Toksinen epidermaalinen nekrolyysi Aste 4: Aste 5: Ihon kuolioitunut kudos peittäen 30 % kehon pinta-alasta ja tähän liittyvät oireet (kuten eryteema, purppura tai orvaskeden irtoaminen) Kuolema 18

19 Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset 1 Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on raportoitu alle 1 % nivolumabihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa eri annoksilla ja kasvaintyypeillä 1 : haimatulehdus uveiitti demyelinaatio autoimmuuni neuropatia (mukaan lukien kasvojen ja loitontajahermon halvaus) Guillain Barrén oireyhtymä hypopituitarismi myasteeninen oireyhtymä Immuunivälitteistä haittavaikutusta epäiltäessä potilaan tila on arvioitava riittävän tarkasti, jotta pystytään vahvistamaan haittavaikutuksen etiologia tai sulkemaan pois muut syyt. 1 Jos haittavaikutus on vaikea, nivolumabihoito on keskeytettävä ja on annettava kortikosteroideja. 1 Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. 1 Nivolumabin käyttö on lopetettava pysyvästi uusiutuvan vaikean immuunivälitteisen haittavaikutuksen tai henkeä uhkaavan immuunivälitteisen haittavaikutuksen takia. 1 Infuusioreaktiot 1 Nivolumabia monoterapiana saaneilla potilailla yliherkkyys-/infuusioreaktioiden ilmaantuvuus oli 4,1 % (71/1728), joista kolmella se oli astetta 3 ja kahdella astetta 4. 19

20 Immuunivälitteisistä haittavaikutuksista johtuvat muutokset hoidossa 1 Annoksen suurentamista tai pienentämistä ei suositella. Annosten siirtäminen myöhemmäksi tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden vuoksi. 1 Nivolumabihoidon suositellut muutokset hoidettaessa melanoomaa, ei-pienisoluista keuhkosyöpää tai munuaiskarsinoomaa 1 Immuunivälitteinen haittavaikutus Immuunivälitteinen pneumoniitti Immuunivälitteinen koliitti Immuunivälitteinen maksatulehdus Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta Immuunivälitteiset endokrinopatiat Immuunivälitteinen ihottuma Vaikeusaste Asteen 2 pneumoniitti Asteen 3 tai 4 pneumoniitti Asteen 2 tai 3 ripuli tai koliitti Asteen 4 ripuli tai koliitti Asteen 2 nousu aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvossa Asteen 3 tai 4 nousu ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvossa Asteen 2 tai 3 nousu kreatiniiniarvossa Asteen 4 nousu kreatiniiniarvossa Oireinen asteen 2 tai 3 kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, hypofysiitti; asteen 2 lisämunuaisten vajaatoiminta; asteen 3 diabetes Asteen 4 kilpirauhasen vajaatoiminta, asteen 4 kilpirauhasen liikatoiminta, asteen 4 hypofysiitti, asteen 3 tai 4 lisämunuaisten vajaatoiminta, asteen 4 diabetes Asteen 3 ihottuma Asteen 4 ihottuma Hoidon muutos Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät, radiologisesti havaittavat poikkeavuudet korjaantuvat ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes laboratorioarvot palaavat ennalleen ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes kreatiniiniarvo palaa ennalleen ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito (jos sitä tarvitaan akuutin tulehduksen oireisiin) on toteutettu. Nivolumabihoitoa pitää jatkaa hormonikorvaushoidon aikana niin kauan kuin oireita on. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. 20 Huom.: Toksisuus on luokiteltu NCI-CTCAE-haittavaikutusluokituksen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan. 1 Nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi minkä tahansa uusiutuvan vaikean immuunivälitteisen haittavaikutuksen takia, minkä tahansa henkeä uhkaavan immuunivälitteisen haittavaikutuksen takia, jos immuunivälitteiset haittavaikutukset vaikeusasteeltaan 2 tai 3 jatkuvat hoidon muutoksista huolimatta tai jos kortikosteroidin vuorokausiannosta ei pystytä vähentämään 10 mg:aan prednisonia (8mg metyyliprednisolonia) tai vastaavaa 1.

21 Muistiinpanoja 21

22 22 Muistiinpanoja

23 Muistiinpanoja 23

24 Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista Fimealle: tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea tai Bristol-Myers Squibb lle: puh , fax Mikäli tarvitset lisätietoa OPDIVO :n käytöstä, ota yhteyttä Bristol-Myers Squibbin lääkeneuvontaan puhelimitse: Viitteet: 1. Opdivo. Valmisteyhteenveto. Opdivo and the related logo are trademarks of Bristol-Myers Squibb Company Bristol-Myers Squibb Company. All rights reserved. 24 Huhtikuu 2016 ONCFI16NP01499