LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aclasta 5 mg infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin pullo, jossa on 100 ml liuosta, sisältää 5 mg vedetöntä tsoledronihappoa, joka vastaa 5,330 mg tsoledronihappomonohydraattia. Yksi ml liuosta sisältää 0,05 mg vedetöntä tsoledronihappoa, joka vastaa 0,0533 mg tsoledronihappomonohydraattia. Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pagetin luutaudin hoito aikuisilla. 4.2 Annostus ja antotapa Aclastaa saa määrätä vain Pagetin luutaudin hoitoon perehtynyt lääkäri. Suositeltu annos on 5 mg tsoledronihappoa (vedetön) 100 ml:ssa vesiliuosta annettuna laskimoon kertaannoksena tasaisella nopeudella infuusiolaitteella, jossa on venttiili. Infuusion tulee kestää vähintään 15 minuuttia. Tietoa Aclasta-infuusiosta, ks. kohta 6.6. Potilaat on nesteytettävä kunnolla ennen Aclastan antoa. Tämä on erityisen tärkeää diureettihoitoa saavilla potilailla. Riittävää D-vitamiinin saantia suositellaan Aclasta-hoidon yhteydessä. Lisäksi erityisesti suositetaan, että Pagetin tautia sairastaville potilaille annetaan riittävästi kalsiumia, joka vastaa vähintään 500 mg peruskalsiumia kahdesti vuorokaudessa, vähintään kymmenen päivän ajan Aclastan annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Pagetin taudin hoidon uusiminen: Tarkkaa tietoa uusintahoidosta ei ole. Pagetin taudissa, hoitoon vastanneilla potilailla Aclasta-kertahoitoa seuraa pitkä remissiovaihe (ks. kohta 5.1). Munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). Aclastan käyttöä ei suositella potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, koska tästä potilasryhmästä ei ole riittävästi kliinistä kokemusta. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min. 2

Maksan vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). Vanhukset ( 65-vuotiaat) Annosta ei tarvitse muuttaa, koska biologinen hyötyosuus, jakautuminen ja poistuminen ovat samankaltaiset vanhemmilla ja nuoremmilla henkilöillä. Lapset ja nuoret Koska Aclastaa ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla, sitä ei tule käyttää näissä ikäryhmissä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle. Aclasta on vasta-aiheinen potilailla, joilla on hypokalsemia (ks. kohta 4.4). Aclasta on vasta-aiheinen raskauden aikana ja imettävillä naisilla (ks. kohta 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 5 mg:n tsoledronihappoannos on annettava vähintään 15 minuutin kestoisena infuusiona. Aclastan käyttöä ei suositella potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), koska tästä potilasryhmästä ei ole riittävästi kliinistä kokemusta. Potilaat on nesteytettävä kunnolla ennen Aclastan antoa. Tämä on erityisen tärkeätä diureettihoitoa saavilla potilailla. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Aclastaa yhdessä lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi munuaisten toimintaan (esim. aminoglykosidit tai diureetit, jotka saattavat aiheuttaa dehydraatiota), ks. kohta 4.5. Hypokalsemia on hoidettava riittävällä kalsiumin ja D-vitamiinin saannilla ennen Aclasta-hoidon aloittamista (ks. kohta 4.3). Muut mineraalimetabolian häiriöt on myös hoidettava tehokkaasti. Kiihtynyt luun aineenvaihdunta on Pagetin luutaudille ominainen piirre. Koska tsoledronihappo vaikuttaa nopeasti luun aineenvaihduntaan, potilaalle saattaa kehittyä lyhytaikainen, joskus oireellinen hypokalsemia, joka on yleensä suurimmillaan ensimmäisen 10 päivän ajan Aclasta-infuusion jälkeen (ks. kohta 4.8). Riittävää D-vitamiinin saantia suositellaan Aclasta hoidon yhteydessä. Lisäksi erityisesti suositetaan, että Pagetin tautia sairastaville potilaille annetaan riittävästi kalsiumia, joka vastaa vähintään 500 mg peruskalsiumia kahdesti vuorokaudessa, vähintään kymmenen päivän ajan Aclastan annon jälkeen (ks. kohta 4.2). Potilaiden tulee olla tietoisia hypokalsemian oireista ja heitä tulee riittävästi kliinisesti seurata riskijakson aikana. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Erityisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty tsoledronihapolla. Tsoledronihappo ei metaboloidu systeemisesti eikä se vaikuta ihmisen sytokromi P540 entsyymeihin in vitro (ks. kohta 5.2). Koska tsoledronihappo sitoutuu vain vähäisessä määrin plasman proteiineihin (noin 56 %), runsaasti proteiineihin sitoutuvien lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Tsoledronihappo eliminoituu erittymällä munuaisten kautta. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Aclastaa yhdessä lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi munuaisten toimintaan (esim. aminoglykosidit tai diureetit, jotka saattavat aiheuttaa dehydraatiota). 3

4.6 Raskaus ja imetys Ei ole olemassa tarkkoja tietoja tsoledronihapon käytöstä raskaana olevilla naisilla.eläintutkimuksissa tsoledronihapolla on todettu reproduktiivista toksisuutta mukaan lukien epämuodostumat (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Tsoledronihapon erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Aclasta on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Laskimonsisäisten bisfosfonaattien tavoin Aclastaan on yleisimmin liitetty seuraavat oireet, joiden arvioitiin liittyvän tutkimuslääkkeeseen, ja ne yleensä ilmenevät kolmen päivän kuluessa Aclastan annon jälkeen: flunssan kaltaiset oireet (11,9 %), kuume (6,8 %), päänsärky (6,2 %), pahoinvointi (5,6 %), luukipu (4,5 %), lihaskipu (6,2 %) ja nivelkipu (4,0 %). Suurin osa näistä oireista häviää neljässä päivässä. Erittäin yleiset (> 1/10) ja yleiset ( 1/100, < 1/10) haittavaikutukset, joiden arvioitiin (tutkijan arvio) liittyvän lääkkeeseen ja jotka esiintyivät useammin kuin kerran Aclastaa yli kuusi kuukautta saaneilla Pagetin tautia sairastavilla potilailla, on listattu elinjärjestelmän mukaan Taulukossa 1. Taulukko 1 Haittavaikutukset, joiden arvioitiin* johtuvan lääkkeestä ja joita esiintyi useammin kuin kerran Aclastaa yli kuusi kuukautta saaneilla Pagetin tautia sairastavilla potilailla Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleiset Hypokalsemia Hermoston häiriöt Yleiset Päänsärky, letargia Hengityselin-, rintakehä- ja Yleiset Hengenahdistus välikarsinahäiriöt Ruoansulatuskanavanhäiriöt Yleiset Ripuli, pahoinvointi, dyspepsia Tuki- ja liikuntaelimistön ja Yleiset Luukipu, nivelkipu, lihaskipu sidekudosten häiriöt Yleisluontoiset ja annostuspaikan Erittäin yleiset Flunssan kaltaiset oireet häiriöt Yleiset Kuume, jäykkyys, väsymys, särky, astenia *Tutkijan arvio. Laboratoriolöydökset: Varhaista, ohimenevää seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien laskua on todettu. Hypokalsemia saattaa aiheuttaa oireita joillekin potilaille (ks. kohdat 4.2. ja 4.4). Luokkavaikutukset: Munuaisten toimintahäiriö: Munuaisten toimintahäiriöitä on todettu tsoledronihapon annon jälkeen, erityisesti potilailla, joilla ennestään oli munuaisten vajaatoiminta tai ylimääräisiä riskitekijöitä (esim. kemoterapiaa saavat syöpäpotilaat, nefrotoksinen lääkitys, vaikea-asteinen dehydraatio, ym.). Iriitti/uveiitti/episkleriitti/konjunktiviitti: Iriitti-, uveiitti- ja episkleriittitapauksia on raportoitu bisfosfonaatteja saaneilla potilailla, vaikkakaan Pagetin tautia käsittelevissä tutkimuksissa ei ole raportoitu yhtään tapausta. Konjunktiviittia on raportoitu tsoledronihappoa saaneilla potilailla. Leuan osteonekroosi: Leuan osteonekroosia (ONJ) on raportoitu pääasiassa syöpäpotilailla, jotka saavat hoitoja mukaan lukien bisfosfonaatteja. Leuan osteonekroosille on lukuisia hyvin dokumentoituja riskitekijöitä mukaan lukien syöpädiagnoosi, kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidit, huono 4

suuhygienia, paikallinen infektio mukaan lukien osteomyeliitti. Pääosa raportoiduista tapauksista liittyi hammastoimenpiteisiin kuten hampaan poistoon. Syy-yhteyttä ei bisfosfonaattien käytön ja leuan osteonekroosin välillä ei ole voitu osoittaa. Leuan osteonekroosia ei ole havaittu kliinisissä Pagetin taudin tutkimuksissa. 4.9 Yliannostus Aclastan yliannostuksesta ei ole kokemusta. Suositeltua suuremman annoksen saaneita potilaita tulee tarkkailla huolellisesti. Yliannostuksen aiheuttama kliinisesti merkittävä hypokalsemia voidaan hoitaa suun kautta annettavalla kalsiumilla ja/tai laskimon sisäisellä kalsiumglukonaatti-infuusiolla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Bisfosfonaatti, ATC-koodi: M05 BA 08 Typpeä sisältäviin bisfosfonaatteihin kuuluva tsoledronihappo vaikuttaa ensisijaisesti luuhun. Se estää osteoklastien välittämää luun hajoamista. Bisfosfonaattien selektiivinen vaikutus luuhun perustuu niiden voimakkaaseen affiniteettiin mineralisoituneeseen luuhun. Laskimoon annettu tsoledronihappo leviää nopeasti luuhun ja muiden bisfosfonaattien tavoin se hakeutuu herkemmin luun hajoamiskohtiin. Tsoledronihapon pääasiallinen molekyylikohde osteoklastissa on farnesyylipyrofosfaattisyntaasi, mikä ei kuitenkaan sulje pois muita mekanismeja. Estrogeenipuutosta kärsivillä eläimillä suoritetuissa pitkäaikaistutkimuksissa tsoledronihapon on todettu estävän luun resorptiota ja lisäävän luun massaa annoksilla, joiden vaihteluväli oli 0,03 8 kertaa ihmisen ekvivalenttiannos. Annosriippuvainen luun lujuuden ja muiden mekaanisten ominaisuuksien lisääntyminen osoitettiin. Annoksilla, jotka olivat 0,8 8 kertaa ihmisen ekvivalenttiannos, luun mekaaniset ominaisuudet parantuivat eläimillä, joilta oli poistettu munasarjat verrattuna kontrollieläimiin, joilla oli munasarjat. Histomorfometristen analyysien mukaan resorptiota estävä aine tyypillisesti vähensi annosriippuvaisesti osteoklastien aktiivisuutta ja laski uusiutumispaikkojen aktivaatiofrekvenssiä sekä trabekulaarisessa että Haversian-tyyppisessä luussa. Jatkuvaa luun uudismuodostusta havaittiin kaikissa kliinisillä tsoledronihappoannoksilla hoidetuista eläimistä otetuissa luunäytteissä. Mineralisaation vajausta, epänormaalia osteoidikertymää tai epäkypsää luuta ei ole todettu hoidetuilla eläimillä. Pagetin luutauti: Aclastaa on tutkittu radiologisesti diagnosoituna yli 30-vuotiailla ensisijaisesti lievää tai keskivaikeaa Pagetin luutautia sairastavilla miehillä ja naisilla (mediaani S-AFOS tutkimuksen alussa 2,6 3,0 kertaa ikään suhteutettu normaalin vaihteluvälin maksimi). Kahdessa kuuden kuukauden pituisessa tutkimuksessa verrattiin 5 mg tsoledronihappo -kertainfuusiota risedronihappoon, jota annettiin 30 mg päivittäin kahden kuukauden ajan. Hoitovaste määritettiin joko S-AFOS-arvon normalisoitumisena tai sen ylimäärän vähintään 75 % laskuna kuuden kuukauden hoidon jälkeen. S-AFOS:in ylimäärä määritettiin mitatun arvon ja normaalin vaihteluvälin keskiarvon väliseksi eroksi. Kummassakin tutkimuksessa Aclasta osoittautui risedronaattia tehokkaammaksi. Hoitovaste saavutettiin tsoledronihapolla nopeammin luunmuodostusta (S-AFOS, seerumin tyypin I kollageenin N- terminaalinen propeptidi (P1NP)) ja luuresorptiota (seerumin CTx1 (ristisidoksia muodostavat tyypin I kollageenin C-telopeptidit) ja virtsan α-ctx) kuvaavien merkkiaineiden perusteella. Kahden kuukauden jälkeen molemmista tutkimuksista yhdistetyssä aineistossa, Aclastan terapeuttinen vaste oli parempi 90 %:lla (158/176) ja S-AFOS arvot normalisoituivat 63 %:lla (111/176), risedronaatin vastaavien lukujen ollessa 47 % (81/171) ja 26 % (47/171) (p < 0,001). Kuuden kuukauden jälkeen, Aclastan terapeuttinen vaste oli 96 % (169/176) ja AFOS-arvojen 5

normalisoituminen 89 % (156/176), risedronaatin vastaavien lukujen ollessa 74 % (127/171) ja 58 % (99/171) (p < 0,001). Yli 6 kuukauden yhdistetyissä tuloksissa Aclastalla ja risedronaatilla oli yhtä suuri laskeva vaikutus kipua ja kivun estoa kuvaaviin parametreihin suhteessa lähtötasoon. Alaryhmäkohtaiset hoitovasteet on esitetty Taulukossa 2. Taulukko 2 Hoitovaste kuuden kuukauden hoidon jälkeen sairaustekijöiden mukaan Alaryhmä Aclasta n/n Risedronaatti n/n Hoitoeron p-arvo (Suhde) (Suhde) S-AFOS tutkimuksen alussa < 3xULN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 3xULN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Aiempi Pagetin taudin hoito Oraalinen bisfos.* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 IV bisfos. 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Klodronaatti 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) Ei määritetty Muut 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Ei aiempaa hoitoa 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075 S-AFOS = seerumin alkaliinifosfataasi. ULN = normaalin yläraja. Hoitovasteeksi määritettiin joko S- AFOS-arvon normalisoituminen tai sen ylimäärän vähintään 75 % lasku lähtötilanteesta. N = potilaiden määrä, joilla S-AFOS on määritetty tutkimuksen alussa ja vähintään kerran tutkimuksen aikana. n = potilaiden määrä, joilla hoitovaste todettu tutkimuskäynnin yhteydessä. *Mukaan lukien aiempi risedronaattihoito Potilaat, joilla vaste todettiin kuuden kuukauden perustutkimuksen päätyttyä, saattoivat osallistua jatkotutkimukseen. Aclastalla hoidetuista potilaista 143 ja risedronaatilla hoidetuista potilaista 107 osallistuivat jatkoseurantatutkimukseen. Annon jälkeiset kahdeksantoista kuukauden seurannan mediaanitulokset osoittavat, että hoitovaste säilyi 141 Aclastalla hoidetulla potilaalla kun taas risedronaatilla hoidetuilla potilailla vastaava luku oli 71 potilasta. Kumulatiivinen osuus potilaista, joilla terapeuttinen vaste säilyy jatkotutkimuksen ajan, on esitetty Kuvassa 1. Kuva 1 Kumulatiivinen osuus potilaista, joilla terapeuttinen vaste säilyy ajan funktiona 6

Osuus potilaista, joilla terapeuttinen vaste säilyi 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 p-arvo < 0,0001 (Waldin testi) Aclasta risedronaatti 0 90 180 270 360 450 540 630 Aika Time terapeuttisen to first loss vasteen of therapeutic menettämiselle response päätutkimuksen from the loppumisen end of the jälkeen core study (Vrk)* *Aika terapeuttisen vasteen menettämiselle: S-AFOS-taso, joka ei enää täytä terapeuttisen vasteen kriteereitä (alle 75 % lasku S-AFOS:n ylimäärässä ja/tai S-AFOS:n ollessa normaalin vaihteluvälin maksimin yläpuolella). Luun histologia määritettiin seitsemällä Pagetin tautia sairastavalla potilaalla kuuden kuukauden hoidon jälkeen annoksella 5 mg tsoledronihappoa. Luubiopsioissa luut osoittautuivat normaaleiksi eikä niissä todettu luunmuodostuksen heikkenemistä eikä mineralisaatiohäiriöitä. Tulokset olivat yhteneväiset luun aineenvaihdunnan normalisoitumista kuvaavien biologisten merkkiaineiden kanssa. 5.2 Farmakokinetiikka Alla on esitetty 64 potilaan annoksesta riippumattomat farmakokineettiset tulokset kun tsoledronihappoa 2, 4, 8 ja 16 mg:n oli annettu kerran ja toistuvasti 5- ja 15-minuutin infuusioina. Tsoledronihappoinfuusion aloituksen jälkeen vaikuttavan aineen plasmapitoisuudet nousivat nopeasti, huippupitoisuus saavutettiin infuusion lopussa ja sen jälkeen pitoisuus laski nopeasti alle 10 %:iin huippupitoisuudesta neljän tunnin kuluttua ja alle 1 %:iin 24 tunnin kuluttua. Tätä seurasi pitkä jakso, jolloin pitoisuudet olivat erittäin alhaiset jääden alle 0,1 % huippupitoisuudesta. Laskimoon annettu tsoledronihappo eliminoituu kolmivaiheisesti: se poistuu systeemisestä verenkierrosta nopeasti kahdessa vaiheessa; puoliintumisajat ovat t ½α 0,24 ja t ½β 1,87 tuntia. Tätä seuraa pitkä eliminaatiojakso ja terminaalinen puoliintumisaika t ½γ on 146 tuntia. Vaikuttavaa ainetta ei kertynyt plasmaan 28 päivän välein tapahtuvan toistuvan annon jälkeen. Tsoledronihappo ei metaboloidu vaan se erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Ensimmäisen 24 tunnin aikana 39 ± 16 % annoksesta erittyy virtsaan ja loppu sitoutuu lähinnä luukudokseen. Luukudoksesta se vapautuu erittäin hitaasti takaisin systeemiseen verenkiertoon ja eliminoituu munuaisten kautta. Elimistön kokonaispuhdistuma on annoksesta riippumatta 5,04 ± 2,5 l/h, eikä sukupuoli, ikä, rotu tai paino vaikuta siihen. Tsoledronihapon plasman puhdistuman vaihtelu yksilöiden kesken oli 36 % ja yksilön 7

sisällä 34 %. Infuusioajan pidentäminen 5 minuutista 15 minuuttiin pienensi tsoledronihappopitoisuutta 30 % infuusion lopussa, mutta ei vaikuttanut plasman AUC:hen. Tsoledronihapolla ei ole tehty erityisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia. Koska tsoledronihapon metaboloitumista ei tapahdu ihmisillä ja aineella on todettu olevan vähän tai ei lainkaan tehoa suoraan vaikuttavana ja/tai irreversiibelinä metaboliasta riippuvaisena P450-entsyymin estäjänä, on epätodennäköistä, että tsoledronihappo vähentäisi sytokromi P450-entsyymijärjestelmän kautta metaboloituvien aineiden puhdistumaa. Tsoledronihappo sitoutuu vain vähäisessä määrin plasman proteiineihin (noin 56 %) ja sitoutuminen on riippumaton tsoledronihappopitoisuudesta. Tästä syystä runsaasti proteiineihin sitoutuvien lääkeaineiden syrjäytymisestä johtuvat yhteisvaikutukset eivät ole todennäköisiä. Erityisryhmät (ks. kohta 4.2) Tsoledronihapon munuaispuhdistuma korreloi kreatiniinipuhdistuman kanssa, munuaispuhdistuman ollessa 75 ± 33 % kreatiniinipuhdistumasta. Keskiarvo 64 tutkitulla potilaalla oli 84 ± 29 ml/min (vaihteluväli 22 143 ml/min). Lievässä ja keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa todetut pienet 30 40 %:n nousut AUC (0-24hr) -arvoissa normaaliin munuaisten toimintaan verrattuna ja se, että lääke ei kerry toistuvissa annoksissa munuaisten toiminnasta riippumatta, viittaavat siihen, että lievässä (Cl cr = 50 80 ml/min) ja keskivaikeassa (Cl cr = 30 50 ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa tsoledronihapon annosta ei tarvitse muuttaa. Koska vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) on vain vähän tietoa, tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuositusta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutti toksisuus Suurin ei-letaali kerta-annos laskimoon oli hiirellä 10 mg/kg ja rotalla 0,6 mg/kg. Koirilla tehdyissä 15 minuutin kerta-annosinfuusiotutkimuksissa 1,0 mg/kg (kuusi kertaa ihmiselle suositeltu hoitoaltistus AUC:n perusteella) oli hyvin siedetty eikä se vaikuttanut munuaisiin. Subkrooninen ja krooninen toksisuus Tsoledronihapon munuaissiedettävyys todettiin rotilla, joille oli annettu tsoledronihappoa laskimoon 0,6 mg/kg 15 minuutin infuusioina kuusi kertaa kolmen päivän välein (kumulatiivinen annos vastasi noin kuusinkertaisia AUC-tasoja ihmisen hoitotasoon verrattuna). Koirat puolestaan sietivät hyvin viisi 15 minuutin kestoista 0,25 mg/kg:n infuusiota 2 3 viikon välein (kumulatiivinen annos vastasi noin seitsemänkertaisia AUC-tasoja ihmisen hoitotasoon verrattuna). Laskimonsisäisissä bolustutkimuksissa annokset, jotka olivat hyvin siedettyjä, laskivat tutkimuksen keston myötä: rotilla annos 0,2 mg/kg/vrk ja koirilla annos 0,02 mg/kg/vrk oli hyvin siedetty neljän viikon ajan, mutta 52 viikkoa annettuna vastaavat annokset olivat vain 0,01 mg/kg ja 0,005 mg/kg. Pitkään toistuva annostus kumulatiivisilla altistuksilla, jotka riittävästi ylittivät ihmisille tarkoitetun enimmäisannoksen, aiheutti toksikologisia vaikutuksia muissa elimissä, maha-suolikanava, maksa ja infuusiokohta mukaan lukien. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Yleisin havainto tutkimuksissa toistuvilla annoksilla oli primaarin hohkaluun lisääntyminen kasvavien eläinten pitkien luiden metafyysi-alueilla lähes kaikilla annostasoilla osoituksena yhdisteen farmakologisesta luun resorptiota estävästä aktiivisuudesta. Lisääntymistoksisuus Teratogeenisuustutkimuksia on suoritettu kahdella eläinlajilla ihon alle tapahtuvalla annostuksella. Teratogeenisuutta todettiin rotilla 0,2 mg/kg:n annoksilla ja se ilmeni ulkoisina, viskeraalisina ja luuston epämuodostumina. Dystokiaa todettiin alhaisimmalla rotilla testatulla annostasolla (0,01 mg/kg). Teratogeenisuutta tai alkio/sikiötoksisuutta ei todettu kaniinilla, vaikka emoon kohdistuva toksisuus oli huomattava annostasolla 0,1 mg/kg alentuneen seerumin kalsiumtasojen vuoksi. Mutageenisuus ja karsinogeenisuus Mutageenisuuskokeiden perusteella tsoledronihappo ei ollut mutageeninen eivätkä karsinogeenisuustutkimukset viitanneet siihen, että tsoledronihappo olisi karsinogeeninen. 8

6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Natriumsitraatti Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Aclastaa ei saa sekoittaa kalsiumia sisältäviin liuoksiin. Aclastaa ei saa sekoittaa tai antaa suoneen muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika Avaamaton pullo: 30 kuukautta Avaamisen jälkeen: 24 tuntia 2 C - 8 C. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Ellei valmistetta käytetä välittömästi, säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eikä säilytysaika normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 C - 8 C lämpötilassa. 6.4 Säilytys Avaamaton pullo ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 100 ml:n läpinäkyvä muovinen (syklo-olefiinipolymeeri) pullo, jossa fluoropolymeeripäällysteinen bromobutyylikumitulppa ja repäistävä alumiini/polypropyleenikorkki. Aclastaa toimitetaan yhden pullon pakkauksissa. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Vain kertakäyttöön. Jäljelle jäänyt liuos tulee hävittää. Vain kirkas hiukkasia sisältämätön liuos, jonka väri ei ole muuttunut, on käyttökelpoinen. Jos liuos on säilytetty jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Infuusio täytyy valmistaa aseptisin menetelmin. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/MYYNTILUVAN UUSIMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 11

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Saksa B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 12

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 13

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 14

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT TAITTOPAKKAUS JA PULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aclasta 5 mg infuusioneste, liuos Tsoledronihappo 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi pullo, jossa on 100 ml liuosta, sisältää 5 mg vedetöntä tsoledronihappoa, joka vastaa 5,330 mg tsoledronihappomonohydraattia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Mannitoli, natriumsitraatti ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Yksi pullo, jossa on 100 ml infuusionestettä. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Vain kertakäyttöön. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.{kk/vvvv} Avaamisen jälkeen: 24 tuntia 2 C - 8 C. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Avaamaton pullo ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 15

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16

B. PAKKAUSSELOSTE 17

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin Sinulle annetaan Aclastaa. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi, apteekin tai hoitajasi puoleen. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Aclasta on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin Sinulle annetaan Aclastaa 3. Miten Aclastaa annetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Aclastan säilyttäminen 6. Muuta tietoa Aclasta 5 mg infuusioneste, liuos Tsoledronihappo - Vaikuttava aine on tsoledronihappo. Kukin pullo, jossa on 100 ml liuosta, sisältää 5 mg vedetöntä tsoledronihappoa, joka vastaa 5,330 mg tsoledronihappomonohydraattia. Yksi ml liuosta sisältää 0,05 mg vedetöntä tsoledronihappoa, joka vastaa 0,05330 mg tsoledronihappomonohydraattia. - Muut aineet ovat mannitoli, natriumsitraatti ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Iso-Britannia Valmistaja: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Saksa 1. MITÄ ACLASTA ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Aclasta toimitetaan 100 ml:n muovipulloissa valmiina infuusioliuoksena. Aclasta toimitetaan yhden pullon pakkauksissa. Lääkäri tai hoitaja antaa Aclastan suoneen kerta-annosinfuusiona. Se kuuluu bisfosfonaattien lääkeryhmään ja sitä käytetään Pagetin luutaudin hoitoon. Pagetin luutauti: Normaalisti vanha luu hajoaa ja korvautuu uudella luumateriaalilla. Tästä prosessista käytetään nimitystä uudelleenmuodostus. Pagetin taudissa luumateriaali hajoaa liikaa ja uusi luumateriaali kasvaa liian nopeasti ja hallitsemattomasti. Uusi luumateriaali on normaalia heikompi. Ellei tautia hoideta, luut saattavat muuttua epämuodostuneeksi ja kipeytyä ja ne saattavat murtua. Aclastan vaikutuksesta luun uudelleenmuodostus palautuu normaaliksi ja luu vahvistuu. 18

2. ENNEN KUIN SINULLE ANNETAAN ACLASTAA Juo riittävästi nestettä (vähintään yksi tai kaksi lasillista) ennen Aclasta-hoitoa ja sen jälkeen lääkärisi ohjeiden mukaisesti. Tämä ehkäisee nestevajausta. Noudata tarkoin lääkärisi ohjeita ennen kuin Sinulle annetaan Aclastaa. Sinulle ei saa antaa Aclastaa: - jos olet allerginen (yliherkkä) tsoledronihapolle tai Aclastan jollekin muulle aineelle. - jos Sinulla on hypokalsemia (eli veresi kalsiumtaso on liian alhainen). - jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. - jos imetät. Ilmoita lääkärillesi ennen kuin Sinulle annetaan Aclastaa: - jos Sinulla on tai on ollut munuaisongelma. Raskaus Sinulle ei saa antaa Aclastaa jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Kysy lääkäriltäsi, apteekista tai hoitajaltasi neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Imettäminen Sinulle ei saa antaa Aclastaa jos imetät. Kysy lääkäriltäsi, apteekista tai hoitajaltasi neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Vanhukset (yli 65-vuotiaat) Aclastaa voidaan antaa iäkkäille potilaille. Lapset ja nuoret Aclastaa ei suositella alle 18-vuotiaille. Aclastan käyttöä lapsilla ja nuorilla ei ole tutkittu. Ajaminen ja koneiden käyttö Aclastalla ei ole tunnettuja vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi, apteekkiin tai hoitajallesi jos käytät tai olet lähiaikoina käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. On erityisen tärkeää, että lääkärisi tietää jos käytät muita lääkkeitä, joiden tiedetään vahingoittavan munuaisia. 3. MITEN ACLASTAA ANNETAAN Tavallinen annos on 5 mg, jonka lääkärisi tai hoitaja antaa Sinulle kerta-annoksena suoneen. Infuusio kestää vähintään 15 minuuttia. Koska Aclasta on pitkävaikutteinen, on mahdollista, että tarvitset seuraavan annoksen vasta vuoden kuluttua tai sitä myöhemmin. Noudata tarkoin kaikkia lääkärisi tai hoitajan antamia ohjeita. Lääkärisi saattaa neuvoa Sinua ottamaan kalsiumia ja D-vitamiinia vähintään ensimmäiset kymmenen päivää Aclastan annon jälkeen. On tärkeää, että vähentääksesi hypokalsemian riskiä (veren liian alhainen kalsiumpitoisuus) seuraat huolellisesti tätä neuvoa infuusion jälkeisen jakson ajan. Lääkärisi antaa sinulle tietoa hypokalsemiaan liittyvistä oireista. 19

4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Aclastalla voi olla haittavaikutuksia. Useimmissa tapauksissa mitään erityistä hoitoa ei tarvita. Yleisiä sivuvaikutuksia, joita todennäköisesti esiintyy 1 10:llä 100 potilaasta, ovat: - Kuume ja vilunväristykset - Väsymys, heikotus - Päänsärky - Hengenahdistus - Ripuli, ruoansulatushäiriö tai pahoinvointi - Lihas-, luu- tai nivelkipu - veren alhaiseen kalsiumpitoisuuteen liittyviä oireita, kuten lihaskouristuksia, tunnottomuutta tai pistelyn tunnetta, etenkin suuta ympäröivällä alueella Jos havaitset jonkun näistä haittavaikutuksista, kerro siitä lääkärillesi. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi, apteekkiin tai hoitajallesi. 5. ACLASTAN SÄILYTTÄMINEN Lääkärisi, apteekki tai hoitajasi tietää miten Aclasta tulee säilyttää. Katso myös tämän pakkausselosteen lopussa olevaa kohtaa Tietoa hoitoalan ammattilaiselle. 6. MUUTA TIETOA Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0 Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 20

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690 Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50 Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} 21

TIETOA HOITOALAN AMMATTILAISELLE Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille: 5 mg:n tsoledronihappoinfuusion tulee kestää vähintään 15 minuuttia. Aclastaa ei suositella vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), koska tästä potilasryhmästä ei ole riittävästi tietoa. Potilaat on nesteytettävä kunnolla ennen Aclastan antoa. Tämä on erityisen tärkeää diureettejä käyttävien potilaiden kohdalla. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Aclastaa yhdessä lääkeaineiden kanssa, jotka voivat merkittävästi vaikuttaa munuaisten toimintaan (esim. aminoglykosidit tai diureetit, jotka voivat aiheuttaa dehydraatiota). Hypokalsemia täytyy hoitaa riittävällä kalsiumin ja D-vitamiinin saannilla ennen Aclasta-hoidon alkua. Muut mineraalimetaboliahäiriöt on myös hoidettava tehokkaasti. Kiihtynyt luun aineenvaihdunta on Pagetin luutaudille ominainen piirre. Koska tsoledronihappo vaikuttaa nopeasti luun aineenvaihduntaan, potilaalle saattaa kehittyä lyhytaikainen, joskus oireellinen hypokalsemia, joka on yleensä suurimmillaan ensimmäisen 10 päivän ajan Aclasta-infuusion jälkeen (ks. kohta 4.8). Riittävän D-vitamiinin saantia suositellaan Aclasta-hoidon yhteydessä. Lisäksi on erityisen suotavaa antaa Pagetin tautia sairastaville potilaille riittävästi kalsiumia, joka vastaa vähintään 500 mg peruskalsiumia kahdesti vuorokaudessa, vähintään kymmenen päivän ajan Aclastan annon jälkeen (ks. kohta 4.2). Potilaiden tulee olla tietoisia hypokalsemian oireista ja heitä tulee riittävästi kliinisesti seurata riskijakson aikana. Aclastan valmistaminen ja anto - Aclasta 5 mg infuusioliuos on käyttövalmis. Vain kertakäyttöön. Jäljelle jäänyt liuos tulee hävittää. Vain kirkas hiukkasia sisältämätön liuos, jonka väri ei ole muuttunut, on käyttökelpoinen. Aclastaa ei saa sekoittaa eikä antaa suoneen muiden lääkkeiden kanssa ja se on annettava tasaisella nopeudella erillisellä infuusiolaitteella, jossa on venttiili. Infuusion tulee kestää vähintään 15 minuuttia. Aclasta ei saa joutua kosketuksiin kalsiumia sisältävien liuosten kanssa. Jos liuos on säilytetty jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Infuusio tulee valmistaa aseptisin menetelmin. Infusio on annettava normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Aclastan säilyttäminen - Aclasta on säilytettävä pois lasten ulottuvilta. - Älä käytä Aclastaa pakkauksessa ja pullossa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. - Avaamaton pullo ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. - Pullon avaamisen jälkeen valmiste tulee käyttää heti mikrobikontaminaation välttämiseksi. Ellei valmistetta käytetä heti, säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eikä säilytysaika normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 C - 8 C lämpötilassa. Jos liuos on säilytetty jääkapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. 22