LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MABTHERA 100 mg 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi infuusiokonsentraattipullo kerta-annoskäyttöön sisältää rituksimabia 100 mg (10 ml:ssa). Rituksimabi on geeniteknologisesti tuotettu, kimeerinen hiiren/ihmisen monoklonaalinen vasta-aine. Se on glykosyloitu immunoglobuliini, joka muodostuu ihmisen IgG1:n vakioalueiden ja hiiren kevyt- ja raskasketjujen vaihtelevien osien sekvensseistä. Vasta-aine on tuotettu nisäkkäältä (Kiinalaisen hamsterin munasarja- eli CHO-soluista) peräisin olevassa solususpensioviljelmässä ja puhdistettu affiniteettikromatografialla ja ioninvaihtotekniikalla.valmistusprosessiin kuuluu erityisiä virusten inaktivaatio- ja poistotoimenpiteitä. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot MABTHERA on indisoitu III-IV levinneisyysasteen follikulaarisen lymfooman hoitoon, kun tauti on kemoterapialle resistentti tai kun tauti on uusiutunut kahdesti tai useammin kemoterapian jälkeen. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuisille potilaille suositeltu annostus monoterapiassa on 375 mg/m 2 annosteltuna laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan. MABTHERA sopii polikliiniseen hoitoon. Esilääkitys kipulääkkeellä ja antihistamiinilla (esim. parasetamolilla ja difenhydramiinilla) voidaan antaa ennen jokaista MABTHERA-infuusiota. Ensimmäinen infuusio: Laimennettu MABTHERA-infuusioneste on annettava erillisen laskimonsisäisen infuusiolinjan kautta. Infuusio suositellaan annettavaksi aluksi nopeudella 50 mg/tunti. Ensimmäisten 30 minuutin jälkeen infuusionopeutta voidaan asteittain lisätä 50 mg/tunti joka 30. minuutti, korkeintaan nopeuteen 400 mg/tunti. Jos potilaalla havaitaan yliherkkyysreaktioita tai infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, on infuusionopeutta tilapäisesti hidastettava tai infuusio keskeytettävä (ks. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kun potilaan oireet vähenevät, lääkitystä voidaan jatkaa puolta pienemmällä infuusionopeudella (edeltävään infuusionopeuteen verrattuna). Seuraavat infuusiot: Seuraavat MABTHERA-annokset voidaan aloittaa nopeudella 100 mg/tunti. Infuusionopeutta voidaan asteittain lisätä 100 mg/tunti joka 30. minuutti, korkeintaan nopeuteen 400 mg/tunti. 2

Hoidon uusiminen relapsin jälkeen Sellaisia potilaita, jotka reagoivat MABTHERA-hoidolle ensimmäisellä hoitokerralla, on myöhemmin hoidettu MABTHERAlla uudestaan. Ensimmäisellä ja toisella kerralla aikaansaadut vasteluvut näyttivät olevan samanarvoiset. 3

4.3 Kontraindikaatiot MABTHERA on kontraindisoitu potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys jollekin valmisteen sisältämälle aineosalle tai hiiren proteiineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet MABTHERA-hoito tulee aloittaa onkologian tai hematologian erikoislääkärin toimesta. Ohimenevää hypotensiota ja bronkospasmia on esiintynyt MABTHERA-infuusion yhteydessä. Nämä oireet ovat yleensä ohimeneviä, kun MABTHERA-infuusio tilapäisesti keskeytetään ja potilaalle annetaan kipu- ja antihistamiini-lääkitystä. Laskimoon annettu fysiologinen keittosuolaliuos tai keuhkoputkia laajentavat lääkkeet ovat joskus tarpeen. Kun potilaan oireet lievittyvät, voidaan infuusiota jatkaa loppuun. Koska MABTHERA-infuusion aikana saattaa esiintyä ohimenevää hypotensiota, on harkittava verenpainelääkityksestä pidättäytymistä 12 tuntia ennen infuusion antamista. Angina pectoriksen oireiden tai sydämen rytmihäiriöiden uusiutumista on todettu potilailla, joilla aikaisemmin on ollut jokin sydänsairaus. Näiden potilaiden huolellinen seuranta on tarpeen. Anafylaktoidisia ja muita yliherkkyysreaktioita voi esiintyä annettaessa proteiineja potilaan laskimoon. Yliherkkyysreaktion hoitoon tarvittavien lääkkeiden (esim. adrenaliini, antihistamiinit ja kortikosteroidit) on oltava välittömästi saatavilla siltä varalta, että potilas saa allergisen reaktion MABTHERA-infuusion aikana. Potilaita on seurattava ensimmäisen infuusiotunnin ajan. Vaikka MABTHERA ei ole myelosuppressiivinen, on varovaisuutta noudatettava harkittaessa MABTHERA-hoitoa potilaille, joilla neutrofiilien määrä on < 1,5 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttien määrä < 75 x 10 9 /l, sillä tästä potilasryhmästä kliinistä kokemusta on vain rajoitetusti. MABTHERAa on annettu 21:lle autologisen luuydinsiirron saaneelle potilaalle ja muille sellaisiin riskiryhmiin kuuluville potilaille, joiden luuytimen toiminnan voitiin olettaa olevan heikentynyt. Kummassakaan edellä mainitussa potilasryhmässä ei esiintynyt myelotoksisuutta. MABTHERA-hoidon aikana on harkittava säännöllistä täydellisen verenkuvan ja trombosyyttimäärän tutkimista. Valmistettuja infuusionesteitä ei saa antaa laskimonsisäisenä injektiona tai boluksena. Käyttö lapsilla MABTHERAn turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole varmistettu. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Tällä hetkellä MABTHERAn ja muiden lääkeaineiden mahdollisista interaktioista ei ole tietoa. Potilaat, joilla on vasta-aineita hiiren proteiineille (HAMA) tai kimeeriproteiineille (HACA), saattavat saada allergisia reaktioita tai yliherkkyysreaktiota, kun heille annetaan diagnostista tai terapeuttista monoklonaalista vasta-ainetta. MABTHERAn ja sellaisten lääkeaineiden, jotka saattavat kuluttaa normaaleja B-soluja, samanaikaisen tai perättäisen annon siedettävyyttä ei tunneta hyvin. Synergististä toksisuutta 4

ei kuitenkaan havaittu, kun 40 potilasta sai MABTHERAa yhdistettynä CHOP-hoitoon (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni). 5

4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Raskaus Rituksimabilla ei ole suoritettu eläinten lisääntymistutkimuksia. Ei myöskään tiedetä, onko MABTHERAsta haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä ihmisellä. Vaikutuksista lisääntymiskykyyn ei myöskään ole tietoa. IgG:n tiedetään kuitenkin läpäisevän istukan, joten rituksimabi saattaa kuluttaa sikiön B-soluja. Näistä syistä johtuen MABTHERA-lääkitystä ei saa antaa raskaana oleville naisille, ellei potentiaalista hyötyä arvioida suuremmaksi kuin potentiaalista riskiä. Rituksimabin retentioajan tiedetään olevan pitkä potilailla, joilla on B-solujen vähäisyyttä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on näin ollen huolehdittava raskauden tehokkaasta ehkäisystä MABTHERA-hoidon aikana ja vielä 12 kuukautta MABTHERA-hoidon päättymisen jälkeen. Imetys Ei tiedetä, erittyykö rituksimabi äidinmaitoon. MABTHERA-hoitoa ei saa antaa imettäville äideille, koska äidin IgG:n tiedetään erittyvän äidinmaitoon. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei tiedetä, vaikuttaako rituksimabi autolla-ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Farmakologinen vaikutus ja tähän mennessä raportoidut haittavaikutukset eivät kuitenkaan viittaa sellaisten vaikutusten todennäköisyyteen. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat haittavaikutukset ovat tulleet esiin MABTHERAlla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 315 potilasta. Tutkimuspotilaat olivat jo aikaisemmin saaneet hoitoa ja valtaosalla ennuste oli huono. Nämä haittavaikutukset eivät välttämättä suoraan liity MABTHERA-hoitoon. Potilailla, joilla tuumorimassa oli suuri (eli yksittäisen leesion koko > 10 cm), oli muita potilaita suurempi taipumus saada 3-4 asteen haittavaikutuksia (17 % vs 8 %). Infuusioon liittyvät haittavaikutukset Useimmilla potilailla saattaa esiintyä infuusioon liityviä oireita, pääsääntöisesti ensimmäisen MABTHERA-infuusion aikana. Ensisijaisia oireita ovat kuume sekä vilunväristykset/jäykkyys, jotka yleensä ilmaantuvat kahden ensimmäisen tunnin aikana infuusion aloittamisesta. Muita infuusioon liittyviä, usein havaittuja oireita ovat pahoinvointi, urtikaria/ihottuma, väsymys, päänsärky, kutina, bronkospasmi/hengenahdistus, kielen tai kurkun turpoamisen tunne (angioödeema), nieluärsytys, nuha, oksentelu, ohimenevä hypotensio, ihon punoitus ja tuumorikipu. Harvemmin on esiintynyt jo olemassa olevan sydänsairauden, kuten angina pectoriksen tai sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Seuraavilla infuusiokerroilla infuusioon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys vähenee selvästi. Hematologiset haittavaikutukset Hematologisia poikkeavuuksia esiintyy pienellä osalla potilaista ja ne ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Vakavaa trombosytopeniaa esiintyi 1,3 %:lla ja neutropeniaa 1,9 %:lla potilaista. Vakavaa anemiaa esiintyi 1,0 %:lla potilaista. Yksi ohimenevä aplastinen anemiatapaus (puhdas punasoluaplasia) ja joitakin harvoja hemolyyttisiä anemiatapauksia on raportoitu MABTHERA-hoidon jälkeen. Muut haittavaikutukset 6

MABTHERA-hoidon aikana on raportoitu keuhkoihin kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten keuhkoputkien supistumista; kuitenkin vain 2 % kaikista potilaista sai bronkodilataattoreita. Yksi obliteroiva bronkioliittitapaus on raportoitu. 7

Vaikka MABTHERA johtaa B-solujen kulutukseen, ja hoitoon voi liittyä seerumin immunoglobuliinipitoisuuksien laskua, ei infektioita näytä esiintyvän enemmän kuin tässä potilasryhmässä voi odottaa. Vakavia tai opportunistisia infektioita esiintyi huomattavasti vähemmän kuin tavanomaisessa kemoterapiassa. Hoidon aikana infektioita esiintyi noin 17 %:lla potilaista ja vuoden seuranta-aikana hoidon päättymisen jälkeen noin 16 %:lla potilaista. Infektiot olivat yleensä tavanomaisia, ei-opportunistisia ja lieviä. MABTHERAn monoterapiaan ei ole liittynyt kliinisesti merkittävää maksa- tai munuaistoksisuutta. Maksan toimintakokeissa on kuitenkin esiintynyt lievää ja ohimenevää arvojen nousua. Muut haittavaikutukset, joita on esiintynyt > 1 %:lla potilaista, on lueteltu alla. Koko elimistöön kohdistuvat: yleinen voimattomuus, vatsakipu, selkäkipu, rintakipu, huonovointisuus, vatsan suureneminen, kipu infuusiokohdassa. Kardiovaskulaariset: hypertensio, bradykardia, takykardia, arytmiat, asentoon liittyvä hypotensio. Ruoansulatuskanavaan kohdistuvat: ripuli, ruoansulatushäiriöt, ruokahaluttomuus. Veri- ja imukudokseen liittyvät: lymfadenopatia. Metaboliaan ja ravitsemukseen liittyvät: hyperglykemia, perifeerinen ödeema, kohonneet LDH-arvot, hypokalsemia. Tuki- ja liikuntaelimiin kohdistuvat: nivelkipu, lihaskipu, kipu, lisääntynyt lihasjänteys. Keskushermosto: huimaus, ahdistuneisuus, parestesiat, lisääntynyt tuntoherkkyys, agitaatio, unettomuus, hermostuneisuus. Respiratoriset: lisääntynyt yskä, sinuiitti, bronkiitti, hengitystiesairaus, Iho liitännäiselimineen: yöhikoilu, hikoilu, herpes simplex, herpes zoster,. Aistit: kyynelnesteen erittymishäiriö, konjunktiviitti, makuhäiriöt. Muut vaikeat haittavaikutukset, joita on esiintynyt < 1 %:lla potilaista, on lueteltu alla. Veri- ja imukudokseen liittyvät: koagulaatiohäiriö. Hengityselimet: astma, keuhkosairaus. 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta yliannoksesta ihmisellä. Rituksimabin 500 mg/m 2 :aa ylittäviä kerta-annoksia ei kuitenkaan ole tutkittu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastinen lääke, ATC-koodi: L01X X 20 Rituksimabi sitoutuu spesifisesti transmembraaniseen CD20-antigeeniin, joka on nonglykosyloitu fosfoproteiini. Tätä antigeenia esiintyy pre-b soluissa ja kypsissä B- lymfosyyteissä. Yli 95 % B-solu non-hodgkinin lymfoomista ilmaisee tätä antigeenia. CD20 esiintyy normaaleissa ja maligneissa B-soluissa, mutta ei hematopoieettisissa kantasoluissa, pro-b-soluissa, normaaleissa plasmasoluissa eikä muussa terveessä kudoksessa. CD20- antigeeni ei internalisoidu vasta-aineen sitoutuessa, eikä sitä irtoa solun pinnalta. CD20- antigeeni ei kierrä vapaana plasmassa, joten kilpailua vasta-ainesitoutumisesta ei esiinny. 8

Rituksimabin Fab-alayksikön sitoutuminen B-lymfosyytin CD20-antigeeniin aktivoi immuunijärjestelmän tuhoamaan B-solun Fc-alayksikön kautta. Mahdollisia solun tuhoutumisen mekanismeja ovat a) C1 q -sitoutumisen laukaisema, komplementista riippuva sytotoksisuus (CDC) ja b) vasta-aineista riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), jota välittävät granulosyyttien, makrofagien ja NK-solujen pinnassa olevat Fc γ -reseptorit. Perifeeristen B-solujen mediaaniarvot laskivat alle normaaliarvojen ensimmäisen annoksen jälkeen. Palautuminen alkoi kuuden kuukauden jälkeen. B-soluarvot palasivat normaaleiksi 9-12 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Kliiniset laboratoriolöydökset 67 potilaalta, joilta HAMA tutkittiin, ei HAMA-vastetta löytynyt. HACA-vaste oli positiivinen kolmella potilaalla (alle 1 %), kun se tutkittiin 355 potilaalta. 5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat rituksimabia joko 125, 250 tai 375mg/m 2 :n suuruisina annoksina laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan, vasta-ainepitoisuudet seerumissa nousivat rituksimabiannoksen noustessa. 375 mg/m 2 :n rituksimabiannoksia saavilta potilailta mitattiin seuraavia farmakokineettisiä arvoja ensimmäisen infuusion jälkeen: T ½ -keskiarvo oli 68,1 tuntia (seerumista), C max oli 238,7 mikrog/ml ja plasman puhdistuman keskiarvo oli 0,0459 l/tunti. Neljännen infuusion jälkeen arvot olivat vastaavasti: 189,9 tuntia, 480,7 mikrog/ml ja 0,0145 l/tunti. Seerumitasoissa havaittiin kuitenkin suurta vaihtelua. Rituksimabin pitoisuudet seerumissa olivat tilastollisesti merkitsevästi korkeammat hoitoon respondoivilla kuin hoitoon reagoimattomilla potilailla juuri ennen neljättä infuusiota, heti neljännen infuusion jälkeen ja hoidon loputtua. Pitoisuudet seerumissa korreloivat negatiivisesti tuumorimassan suuruuteen. Tavallisesti rituksimabi oli osoitettavissa noin 3-6 kuukauden ajan. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rituksimabi on osoittautunut erittäin spesifiseksi B-solujen CD20-antigeeniä kohtaan. Ainoa Cynomolgus-apinoilla suoritetuissa toksisuustutkimuksissa ilmennyt vaikutus oli odotettu farmakologinen vaikutus, joka näkyi perifeerisen veren ja lymfoidisen kudoksen B-solujen määrän vähenemisenä.. Perifeeristen B-solujen toipuminen vaihteli suuresti yksilöittäin. B- solujen toipuminen alkoi kuitenkin yleensä kaksi viikkoa hoidon päättymisestä ja B-solujen mediaaniarvot olivat 40 % lähtötasosta kolmen kuukauden jälkeen.toivotusta vaikutuksesta riippumattomia haittavaikutuksia ei ole esiintynyt Cynomolgus-apinoilla annettaessa rituksimabia kerta-annoksena tai toistuvina annoksina. Rituksimabin karsinogeenisen potentiaalin selvittämiseksi ei ole suoritettu pitkäaikaisia tutkimuksia eläimillä, eikä sen vaikutuksia uroksen tai naaraan fertiliteettiin ole tutkittu.mutageenisuuden selvittämiseksi ei ole suoritettu standarditutkimuksia, sillä ne eivät ole tälle molekyylille merkityksellisiä. Rituksimabin ominaisuudet huomioon ottaen on epätodennäköistä, että sillä olisi mitään mutageenista potentiaalia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumsitraatti 9

Polysorbaatti 80 Natriumkloridi Natriumhydroksidi Kloorivetyhappo Injektionesteisiin käytettävä vesi. 10

6.2 Yhteensopimattomuus MABTHERAn ja polyvinyylikloridi- tai polyetyleenimuovipussien tai infuusiovälineiden välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta. 6.3 Kestoaika 24 kuukautta 6.4 Säilytys Infuusiokonsentraattipullot on säilytettävä +2 - +8 o C:ssa. Laimentamattomat infuusiokonsentraatit on suojattava suoralta auringonvalolta. Laimennetut MABTHERA-infuusionesteet on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Laimennetut infuusionesteet säilyvät 12 tuntia huoneenlämmössä. Tarvittaessa valmiiksi laimennettua infuusionestettä voidaan säilyttää jääkaapissa (+2 - +8 o C), jolloin se on kemiallisesti stabiili 24 tuntia. MABTHERA ei sisällä mikrobeja tappavaa säilytysainetta. Laimennettaessa on siis noudatettava varovaisuutta, jotta käyttövalmis infuusioneste olisi steriili. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Yksi 10 ml:n infuusiokonsentraattipullo kerta-annoskäyttöön sisältää rituksimabia 100 mg (10 mg/ml). Infuusiokonsentraattipullo on kirkasta lasia ja suljettu butyylikumitulpalla. Infuusiokonsentraatti ei sisällä säilytysaineita. Pakkauksessa on kaksi infuusiokonsentraattipulloa. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) MABTHERA on kirkas, väritön liuos steriileissä infuusiokonsentraattipulloissa, jotka on tarkoitettu kerta-annoskäyttöön. MABTHERA on pyrogeeniton eikä siinä ole säilytysaineita. Tarvittava MABTHERA-annos vedetään aseptisesti infuusiokonsentraattipullosta ja laimennetaan laskettuun rituksimabikonsentraatioon 1-4 mg/ml lisäämällä annos infuusiopussiin, jossa on steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista natriumkloridi- tai 5- prosenttista glukoosi-infuusionestettä. Sekoita varovaisesti kääntämällä pussia ylösalaisin. Näin menetellen vaahtoaminen voidaan välttää. Laimennettujen infuusionesteiden steriiliys on varmistettava. Aseptinen työskentely on välttämätöntä, sillä MABTHERA ei sisällä mitään antimikrobista säilytysainetta eikä bakteriostaattista ainetta. Parenteraalisia lääkevalmisteita on tarkastettava visuaalisesti ennen käyttöönottoa mahdollisten hiukkasten esiintymisen tai liuosten värjääntymisen varalta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia. 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 11

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MABTHERA 500 mg 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi infuusiokonsentraattipullo kerta-annoskäyttöön sisältää rituksimabia 500 mg (50 ml:ssa). Rituksimabi on geeniteknologisesti tuotettu, kimeerinen hiiren/ihmisen monoklonaalinen vasta-aine.se on glykosyloitu immunoglobuliini, joka muodostuu ihmisen IgG1:n vakioalueiden ja hiiren kevyt- ja raskasketjujen vaihtelevien osien sekvensseistä. Vasta-aine on tuotettu nisäkkäältä (Kiinalaisen hamsterin munasarja- eli CHO-soluista) peräisin olevassa solususpensioviljelmässä ja puhdistettu affiniteettikromatografialla ja ioninvaihtotekniikalla. Valmistusprosessiin kuuluu erityisiä virusten inaktivaatio- ja poistotoimenpiteitä. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot MABTHERA on indisoitu III-IV levinneisyysasteen follikulaarisen lymfooman hoitoon, kun tauti on kemoterapialle resistentti tai kun tauti on uusiutunut kahdesti tai useammin kemoterapian jälkeen. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuisille potilaille suositeltu annostus monoterapiassa on 375 mg/m 2 annosteltuna laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan. MABTHERA sopii polikliiniseen hoitoon. Esilääkitys kipulääkkeellä ja antihistamiinilla (esim. parasetamolilla ja difenhydramiinilla) voidaan antaa ennen jokaista MABTHERA-infuusiota. Ensimmäinen infuusio: Laimennettu MABTHERA-infuusioneste on annettava erillisen laskimonsisäisen infuusiolinjan kautta. Infuusio suositellaan annettavaksi aluksi nopeudella 50 mg/tunti. Ensimmäisten 30 minuutin jälkeen infuusionopeutta voidaan asteittain lisätä 50 mg/tunti joka 30. minuutti, korkeintaan nopeuteen 400 mg/tunti. Jos potilaalla havaitaan yliherkkyysreaktioita tai infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, on infuusionopeutta tilapäisesti hidastettava tai infuusio keskeytettävä (ks. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kun potilaan oireet vähenevät, lääkitystä voidaan jatkaa puolta pienemmällä infuusionopeudella (edeltävään infuusionopeuteen verrattuna). Seuraavat infuusiot: Seuraavat MABTHERA-annokset voidaan aluksi antaa nopeudella 100 mg/tunti. Infuusionopeutta voidaan asteittain lisätä 100 mg/tunti joka 30. minuutti, korkeintaan nopeuteen 400 mg/tunti. 13

Hoidon uusiminen relapsin jälkeen Sellaisia potilaita, jotka reagoivat MABTHERA-hoidolle ensimmäisellä hoitokerralla, on myöhemmin hoidettu MABTHERAlla uudestaan. Ensimmäisellä ja toisella kerralla aikaansaadut vasteluvut näyttivät olevan samanarvoiset. 14

4.3 Kontraindikaatiot MABTHERA on kontraindisoitu potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys jollekin valmisteen sisältämälle aineosalle tai hiiren proteiineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet MABTHERA-hoito tulee aloittaa onkologian tai hematologian erikoislääkärin toimesta. Ohimenevää hypotensiota ja bronkospasmia on esiintynyt MABTHERA-infuusion yhteydessä. Nämä oireet ovat yleensä ohimeneviä, kun MABTHERA-infuusio tilapäisesti keskeytetään ja potilaalle annetaan kipu- ja antihistamiini-lääkitystä. Laskimoon annettu fysiologinen keittosuolaliuos tai keuhkoputkia laajentavat lääkkeet ovat joskus tarpeen. Kun potilaan oireet lievittyvät, voidaan infuusiota jatkaa loppuun. Koska MABTHERA-infuusion aikana saattaa esiintyä ohimenevää hypotensiota, on harkittava verenpainelääkityksestä pidättäytymistä 12 tuntia ennen infuusion antamista. Angina pectoriksen oireiden tai sydämen rytmihäiriöiden uusiutumista on todettu potilailla, joilla aikaisemmin on ollut jokin sydänsairaus. Näiden potilaiden huolellinen seuranta on tarpeen. Anafylaktoidisia ja muita yliherkkyysreaktioita voi esiintyä annettaessa proteiineja potilaan laskimoon. Yliherkkyysreaktion hoitoon tarvittavien lääkkeiden (esim. adrenaliini, antihistamiinit ja kortikosteroidit) on oltava välittömästi saatavilla siltä varalta, että potilas saa allergisen reaktion MABTHERA-infuusion aikana. Potilaita on seurattava ensimmäisen infuusiotunnin ajan. Vaikka MABTHERA ei ole myelosuppressiivinen on varovaisuutta noudatettava harkittaessa MABTHERA-hoitoa potilaille, joilla neutrofiilien määrä on < 1,5 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttien määrä < 75 x 10 9 /l, sillä tästä potilasryhmästä kliinistä kokemusta on vain rajoitetusti. MABTHERAa on annettu 21:lle autologisen luuydinsiirron saaneelle potilaalle ja muille sellaisiin riskiryhmiin kuuluville potilaille, joiden luuytimen toiminnan voitiin olettaa olevan heikentynyt. Kummassakaan edellä mainitussa potilasryhmässä ei esiintynyt myelotoksisuutta. MABTHERA-hoidon aikana on harkittava säännöllistä täydellisen verenkuvan ja trombosyyttimäärän tutkimista. Valmistettuja infuusionesteitä ei saa antaa laskimonsisäisenä injektiona tai boluksena. Käyttö lapsilla MABTHERAn turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole varmistettu. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Tällä hetkellä MABTHERAn ja muiden lääkeaineiden mahdollisista interaktioista ei ole tietoa. Potilaat, joilla on vasta-aineita hiiren proteiineille (HAMA) tai kimeeriproteiineille (HACA), saattavat saada allergisia reaktioita tai yliherkkyysreaktiota, kun heille annetaan diagnostista tai terapeuttista monoklonaalista vasta-ainetta. MABTHERAn ja sellaisten lääkeaineiden, jotka saattavat kuluttaa normaaleja B-soluja, samanaikaisen tai perättäisen annon siedettävyyttä ei tunneta hyvin. Synergististä toksisuutta 15

ei kuitenkaan havaittu kun 40 potilasta sai MABTHERAa yhdistettynä CHOP-hoitoon (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni). 16

4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Raskaus Rituksimabilla ei ole suoritettu eläinten lisääntymistutkimuksia. Ei myöskään tiedetä, onko MABTHERAsta haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä ihmisellä. Vaikutuksista lisääntymiskykyyn ei myöskään ole tietoa. IgG:n tiedetään kuitenkin läpäisevän istukan, joten rituksimabi saattaa kuluttaa sikiön B-soluja. Näistä syistä johtuen MABTHERA-lääkitystä ei saa antaa raskaana oleville naisille, ellei potentiaalista hyötyä arvioida suuremmaksi kuin potentiaalista riskiä. Rituksimabin retentioajan tiedetään olevan pitkä potilailla, joilla on B-solujen vähäisyyttä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on näin ollen huolehdittava raskauden tehokkaasta ehkäisystä MABTHERA-hoidon aikana ja vielä 12 kuukautta MABTHERA-hoidon päättymisen jälkeen. Imetys Ei tiedetä, erittyykö rituksimabi äidinmaitoon. MABTHERA-hoitoa ei saa antaa imettäville äideille, koska äidin IgG:n tiedetään erittyvän äidinmaitoon. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei tiedetä, vaikuttaako rituksimabi autolla-ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Farmakologinen vaikutus ja tähän mennessä raportoidut haittavaikutukset eivät kuitenkaan viittaa sellaisten vaikutusten todennäköisyyteen. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat haittavikutukset ovat tulleet esiin MABTHERAlla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 315 potilasta. Tutkimuspotilaat olivat jo aikaisemmin saaneet hoitoa ja valtaosalla ennuste oli huono. Nämä haittavaikutukset eivät välttämättä suoraan liity MABTHERA-hoitoon. Potilailla, joilla tuumorimassa oli suuri (eli yksittäisen leesion koko > 10 cm), oli muita potilaita suurempi taipumus saada 3-4 asteen haittavaikutuksia (17 % vs 8 %). Infuusioon liittyvät haittavaikutukset Useimmilla potilailla saattaa esiintyä infuusioon liityviä oireita, pääsääntöisesti ensimmäisen MABTHERA-infuusion aikana. Ensisijaisia oireita ovat kuume sekä vilunväristykset/jäykkyys, jotka yleensä ilmaantuvat kahden ensimmäisen tunnin aikana infuusion aloittamisesta. Muita infuusioon liittyviä, usein havaittuja oireita ovat pahoinvointi, urtikaria/ihottuma, väsymys, päänsärky, kutina, bronkospasmi/hengenahdistus, kielen tai kurkun turpoamisen tunne (angioödeema), nieluärsytys, nuha, oksentelu, ohimenevä hypotensio, ihon punoitus ja tuumorikipu. Harvemmin on esiintynyt olemassa olevan sydänsairauden, kuten angina pectoriksen tai sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Seuraavilla infuusiokerroilla infuusioon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys vähenee selvästi. Hematologiset haittavaikutukset Hematologisia poikkeavuuksia esiintyy pienellä osalla potilaista ja ne ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Vakavaa trombosytopeniaa esiintyi 1,3 %:lla ja neutropeniaa 1,9 %:lla potilaista. Vakavaa anemiaa esiintyi 1,0 %:lla potilaista. Yksi ohimenevä aplastinen anemiatapaus (puhdas punasoluaplasia) ja joitakin harvoja hemolyyttisiä anemiatapauksia on raportoitu MABTHERA-hoidon jälkeen. Muut haittavaikutukset 17

MABTHERA-hoidon aikana on raportoitu keuhkoihin kohdistuvia tapahtumia, kuten keuhkoputkien supistumista; kuitenkin vain 2 % kaikista potilaista sai bronkodilataattoreita. Yksi obliteroiva bronkioliittitapaus on raportoitu. 18

Vaikka MABTHERA johtaa B-solujen kulutukseen, ja hoitoon voi liittyä seerumin immunoglobuliinipitoisuuksien laskua, ei infektioita näytä esiintyvän enemmän kuin mitä tässä potilasryhmässä voi odottaa. Vakavia tai opportunistisia infektioita esiintyi huomattavasti vähemmän kuin tavanomaisessa kemoterapiassa. Hoidon aikana infektioita esiintyi noin 17 %:lla potilaista ja vuoden seuranta-aikana hoidon päättymisen jälkeen noin 16 %:lla potilaista. Infektiot olivat yleensä tavanomaisia, eiopportunistisia ja lieviä. MABTHERAn monoterapiaan ei ole liittynyt kliinisesti merkittävää maksa- tai munuaistoksisuutta. Maksan toimintakokeissa on kuitenkin esiintynyt lievää ja ohimenevää arvojen nousua. Muut haittavaikutukset, joita on esiintynyt > 1 %:lla potilaista, on lueteltu alla. Koko elimistöön kohdistuvat: yleinen voimattomuus, vatsakipu, selkäkipu, rintakipu, huonovointisuus, vatsan suureneminen, kipu infuusiokohdassa. Kardiovaskulaariset: hypertensio, bradykardia, takykardia, arytmiat, asentoon liittyvä hypotensio. Ruoansulatuskanavaan kohdistuvat: ripuli, ruoansulatushäiriöt, ruokahaluttomuus. Veri- ja imukudokseen liittyvät: lymfadenopatia. Metaboliaan ja ravitsemukseen liittyvät: hyperglykemia, perifeerinen ödeema, kohonneet LDH-arvot, hypokalsemia. Tuki- ja liikuntaelimiin kohdistuvat: nivelkipu, lihaskipu, kipu, lisääntynyt lihasjänteys. Keskushermosto: huimaus, ahdistuneisuus, parestesiat, lisääntynyt tuntoherkkyys, agitaatio, unettomuus, hermostuneisuus. Respiratoriset: lisääntynyt yskä, sinuiitti, bronkiitti, hengitystiesairaus, Iho liitännäiselimineen: yöhikoilu, hikoilu, herpes simplex, herpes zoster,. Aistit: kyynelnesteen erittymishäiriö, konjunktiviitti, makuhäiriöt. Muut vaikeat haittavaikutukset, joita on esiintynyt < 1 %:lla potilaista, on lueteltu alla. Veri- ja imukudokseen liittyvät: koagulaatiohäiriö. Hengityselimet: astma, keuhkosairaus. 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta yliannoksesta ihmisellä. Rituksimabin 500 mg/m 2 :aa ylittäviä kerta-annoksia ei kuitenkaan ole tutkittu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastinen lääke, ATC-koodi: L01X X 20 Rituksimabi sitoutuu spesifisesti transmembraaniseen CD20-antigeeniin, joka on nonglykosyloitu fosfoproteiini. Tätä antigeenia esiintyy pre-b soluissa ja kypsissä B- lymfosyyteissä. Yli 95 % B-solu non-hodgkinin lymfoomista ilmaisee tätä antigeenia. CD20 esiintyy normaaleissa ja maligneissa B-soluissa, mutta ei hematopoieettisissa kantasoluissa, pro-b-soluissa, normaaleissa plasmasoluissa eikä muussa terveessä kudoksessa. CD20- antigeeni ei internalisoidu vasta-aineen sitoutuessa, eikä sitä irtoa solun pinnalta. CD20- antigeeni ei kierrä vapaana plasmassa, joten kilpailua vasta-ainesitoutumisesta ei esiinny. 19

Rituksimabin Fab-alayksikön sitoutuminen B-lymfosyytin CD20-antigeeniin aktivoi immuunijärjestelmän tuhoamaan B-solun Fc-alayksikön kautta. Mahdollisia solun tuhoutumisen mekanismeja ovat a) C1 q -sitoutumisen laukaisema, komplementista riippuva sytotoksisuus (CDC) ja b) vasta-aineista riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), jota välittävät granulosyyttien, makrofagien ja NK-solujen pinnassa olevat Fc γ -reseptorit. Perifeeristen B-solujen mediaaniarvot laskivat alle normaaliarvojen ensimmäisen annoksen jälkeen. Palautuminen alkoi kuuden kuukauden jälkeen. B-soluarvot palasivat normaaleiksi 9-12 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Kliiniset laboratoriolöydökset 67 potilaalta, joilta HAMA tutkittiin, ei HAMA-vastetta löytynyt. HACA-vaste oli positiivinen kolmella potilaalla (alle 1 %), kun se tutkittiin 355 potilaalta. 5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat rituksimabia joko 125, 250 tai 375mg/m 2 :nsuuruisina annoksina laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan, vasta-ainepitoisuudet seerumissa nousivat rituksimabiannoksen noustessa. 375 mg/m 2 :n rituksimabiannoksia saavilta potilailta mitattiin seuraavia farmakokineettisiä arvoja ensimmäisen infuusion jälkeen: T ½ -keskiarvo oli 68,1 tuntia (seerumista), C max oli 238,7 mikrog/ml ja plasman puhdistuman keskiarvo oli 0,0459 l/tunti. Neljännen infuusion jälkeen arvot olivat vastaavasti: 189,9 tuntia, 480,7 mikrog/ml ja 0,0145 l/tunti. Seerumitasoissa havaittiin kuitenkin suurta vaihtelua. Rituksimabin pitoisuudet seerumissa olivat tilastollisesti merkitsevästi korkeammat hoitoon respondoivilla kuin hoitoon reagoimattomilla potilailla juuri ennen neljättä infuusiota, heti neljännen infuusion jälkeen ja hoidon loputtua. Pitoisuudet seerumissa korreloivat negatiivisesti tuumorimassan suuruuteen. Tavallisesti rituksimabi oli osoitettavissa noin 3-6 kuukauden ajan. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rituksimabi on osoittautunut erittäin spesifiseksi B-solujen CD20-antigeeniä kohtaan. Ainoa Cynomolgus-apinoilla suoritetuissa toksisuustutkimuksissa ilmennyt vaikutus oli odotettu farmakologinen vaikutus, joka näkyi perifeerisen veren ja lymfoidisen kudoksen B-solujen määrän vähenemisenä. Perifeeristen B-solujen toipuminen vaihteli suuresti yksilöittäin. B- solujen toipuminen alkoi kuitenkin yleensä kaksi viikkoa hoidon päättymisestä ja B-solujen mediaaniarvot olivat 40 % lähtötasosta kolmen kuukauden jälkeen. Toivotusta vaikutuksesta riippumattomia haittavaikutuksia ei ole esiintynyt Cynomolgus-apinoilla annettaessa rituksimabia kerta-annoksena tai toistuvina annoksina. Rituksimabin karsinogeenisen potentiaalin selvittämiseksi ei ole suoritettu pitkäaikaisia tutkimuksia eläimillä, eikä sen vaikutuksia uroksen tai naaraan fertiliteettiin ole tutkittu. Mutageenisuuden selvittämiseksi ei ole suoritettu standarditutkimuksia, sillä ne eivät ole tälle molekyylille merkityksellisiä. Rituksimabin ominaisuudet huomioon ottaen on epätodennäköistä, että sillä olisi mitään mutageenista potentiaalia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumsitraatti 20

Polysorbaatti 80 Natriumkloridi Natriumhydroksidi Kloorivetyhappo Injektionesteisiin käytettävä vesi. 21

6.2 Yhteensopimattomuus MABTHERAn ja polyvinyylikloridi- tai polyetyleenimuovipussien tai infuusiovälineiden välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta. 6.3 Kestoaika 24 kuukautta 6.4 Säilytys Infuusiokonsentraattipullot on säilytettävä +2 - +8 o C:ssa. Laimentamattomat infuusiokonsentraatit on suojattava suoralta auringonvalolta. Laimennetut MABTHERA-infuusionesteet on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Laimennetut infuusionesteet säilyvät 12 tuntia huoneenlämmössä. Tarvittaessa valmiiksi laimennettuainfuusionestettä voidaan säilyttää jääkaapissa (+2 - +8 o C), jolloin se on kemiallisesti stabiili 24 tuntia. MABTHERA ei sisällä mikrobeja tappavaa säilytysainetta. Laimennettaessa on siis noudatettava varovaisuutta, jotta käyttövalmis infuusioneste olisi steriili. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Yksi 50 ml:n infuusiokonsentraattipullo kerta-annoskäyttöön sisältää rituksimabia 500 mg (10 mg/ml). Infuusiokonsentraattipullo on kirkasta lasia ja suljettu butyylikumitulpalla. Infuusiokonsentraatti ei sisällä säilytysaineita. Pakkauksessa on 1 infuusiokonsentraattipullo. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) MABTHERA on kirkas, väritön liuos steriileissä infuusiokonsentraattipulloissa. MABTHERA on pyrogeeniton eikä siinä ole säilytysaineita. Tarvittava MABTHERA-annos vedetään aseptisesti infuusiokonsentraattipullosta ja laimennetaan laskettuun rituksimabikonsentraatioon 1-4 mg/ml lisäämällä annos infuusiopussiin, jossa on steriiliä, pyrogeenitonta 0,9-prosenttista natriumkloridi- tai 5- prosenttista glukoosi-infuusionestettä. Sekoita varovaisesti kääntämällä pussia ylösalaisin. Näin menetellen vaahtoaminen voidaan välttää. Laimennettujen infuusionesteiden steriiliys on varmistettava. Aseptinen työskentely on välttämätöntä, sillä MABTHERA ei sisällä mitään antimikrobista säilytysainetta eikä bakteriostaattista ainetta. Parenteraalisia lääkevalmisteita on tarkastettava visuaalisesti ennen käyttöönottoa mahdollisten hiukkasten esiintymisen tai liuosten värjääntymisen varalta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 22

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23

LIITE II MAAHANTUONNISTA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKÄ TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET 24

A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Maahantuonnista ja erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Euroopan talousalueella Hoffmann La Roche Ltd. D-79639 Grenzach-Wyhlen SAKSA Valmistusluvan myöntänyt 16. elokuuta 1996 Regierungspräsidium Freiburg. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys. 25

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 26

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 27

Ulkopakkauksen teksti (kotelo) Mabthera 100 mg Rituksimabi 10 mg/ml 2 x 10 ml:n infuusiokonsentraattipulloa, liuosta varten Jokainen pullo sisältää: 100 mg rituksimabia, natriumkloridia, polysorbaatti 80, natriumsitraattia, kloorivetyhappoa, natriumhydroksidia, injektionesteisiin käytettävää vettä. Laskimoon. Laimennettava ennen käyttöä Ei lasten ulottuville Reseptilääke Lue pakkausseloste ennen käyttöä, huomioi myös valmistetun infuusionesteen kestoaika Säilytä jääkaapissa (+2- +8 ºC). Laimentamattomat pullot on suojattava suoralta auringonvalolta Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia MLnumero: Käyt. ennen: Eränro: 28

Pullon nimilippu Mabthera 100 mg Rituksimabi 10 mg/ml 10 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Jokainen pullo sisältää: 100 mg rituksimabia, natriumkloridia, polysorbaatti 80, natriumsitraattia, kloorivetyhappoa, natriumhydroksidia, injektionesteisiin käytettävää vettä. Laskimoon. Laimennettava ennen käyttöä Lue pakkausseloste ennen käyttöä, huomioi myös valmistetun infuusionesteen kestoaika Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia Käyt. ennen: Eränro: 29

Ulkopakkauksen teksti (kotelo) Mabthera 500 mg Rituksimabi 10 mg/ml 1 x 50 ml:n infuusiokonsentraattipullo, liuosta varten Yksi pullo sisältää: 500 mg rituksimabia, natriumkloridia, polysorbaatti 80, natriumsitraattia, kloorivetyhappoa, natriumhydroksidia, injektionesteisiin käytettävää vettä. Laskimoon. Laimennettava ennen käyttöä Ei lasten ulottuville Reseptilääke Lue pakkausseloste ennen käyttöä, huomioi myös valmistetun infuusionesteen kestoaika Säilytä jääkaapissa (+2- +8 ºC). Laimentamattomat pullot on suojattava suoralta auringonvalolta Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia MLnumero: Käyt. ennen: Eränro: 30

Pullon nimilippu Mabthera 500 mg Rituksimabi 10 mg/ml 50 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Yksi pullo sisältää: 500 mg rituksimabia, natriumkloridia, polysorbaatti 80, natriumsitraattia, kloorivetyhappoa, natriumhydroksidia, injektionesteisiin käytettävää vettä. Laskimoon. Laimennettava ennen käyttöä Lue pakkausseloste ennen käyttöä, huomioi myös valmistetun infuusionesteen kestoaika Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia Käyt. ennen: Eränro: 31

B. PAKKAUSSELOSTE 32

PAKKAUSSELOSTE (MABTHERA infuusiokonsentraattipullo 100 mg) Lääkevalmisteen nimi MABTHERA 100 mg Rituksimabi Ota yhteyttä hoitavaan lääkäriin tai apteekkiin, jos haluat tietää enemmän tästä tuotteesta tai jos jokin tietty asia tässä selosteessa askarruttaa sinua. Koostumus MABTHERAn vaikuttava aine on rituksimabi. Yksi 10 ml:n infuusiokonsentraattipullo sisältää 100 mg rituksimabia. Infuusiokonsentraattipullo sisältää myös natriumsitraattia, polysorbaatti 80:tä, natriumkloridia, natriumhydroksidia, kloorivetyhappoa ja injektionesteisiin käytettävää vettä apuaineina. Lääkemuoto ja sisällön määrä MABTHERAa on saatavana infuusiokonsentraattina, liuosta varten. 10 ml sisältäviä infuusiokonsentraattipulloja on saatavana pakkauksina, joissa on kaksi infuusiokonsentraattipulloa. Konsentraattia on laimennettava ennen infuusiota. Farmakoterapeuttinen ryhmä Rituksimabi on monoklonaalinen vasta-aine. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka täsmällisesti tunnistavat tietyn toisen proteiinin eli antigeenin ja sitoutuvat siihen. Rituksimabi sitoutuu antigeeniin, joka esiintyy tiettyjen valkosolujen eli B-lymfosyyttien pinnassa. Näiden valkosolujen poikkeava kasvu estyy, kun rituksimabi sitoutuu antigeeniin. Myyntiluvan haltija Myyntiluvan haltija on Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia. Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja ja maahantuoja Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Saksa. MABTHERAn käyttötarkoitukset MABTHERAa käytetään niiden potilaiden hoidossa, joilla on tietyntyyppinen lymfaattiseen järjestelmään liittyvä sairaus. Lääkettä käytetään erityisesti tilanteissa, joissa muut hoidot ovat osoittautuneet tehottomiksi. Tiedot, jotka ovat tarpeellisia ennen MABTHERA-hoidon aloittamista MABTHERAn käytön esteet 33

MABTHERA ei sovi potilaille, joiden tiedetään olevan allergisia rituksimabille tai samaa alkuperää oleville proteiineille tai jollekin toiselle infuusiokonsentraatin sisältämälle aineosalle. Lääkärisi antaa tarvittaessa lisää tietoa. 34

Käyttöä koskevat varotoimet MABTHERA-lääkityksen aikana saattaa esiintyä yliherkkyysreaktioita. Näitä ovat esim. verenpaineen lasku ja hengitysvaikeudet. Vaikutuksia esiintyy pääasiassa ensimmäisellä infuusiokerralla ja ne ovat ohimeneviä. Lääkäri tai sairaanhoitaja seuraa vointiasi ensimmäisen infuusiotunnin ajan. Allergisen reaktion ilmaantuessa hoitava lääkäri hidastaa infuusionopeutta tilapäisesti tai keskeyttää infuusion ja antaa oireidenmukaista hoitoa. Infuusiota voidaan jatkaa oireiden vähennettyä. Koska MABTHERA voi aiheuttaa ohimenevää verenpaineen laskua hoidon alkuvaiheessa, hoitava lääkäri saattaa kehottaa verenpainelääkitystä saavia potilaita jättämään verenpainelääkityksen pois 12 tuntia ennen MABTHERA-infuusiota. MABTHERA-hoidon aikana lääkäri kiinnittää erityistä huomiota potilaisiin, joiden tiedetään sairastaneen jotakin sydänsairautta (esim. angina pectorista, sydämen rytmihäiriöitä tai sydämen vajaatoimintaa). MABTHERA-lääkitys saattaa aiheuttaa muutoksia veriarvoissa. Tästä syystä lääkärisi pyytää sinua käymään verikokeissa säännöllisesti hoitojakson aikana. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaikesta muusta samanaikaisesta lääkityksestä (muiden lääkäreiden määräämät lääkkeet ja ilman reseptiä saatavat itsehoitolääkkeet) on kerrottava hoitavalle lääkärille ennen kuin hoito aloitetaan. Tämä on erityisen tärkeää, sillä yhden tai useamman muun samanaikaisen lääkkeen käyttö saattaa heikentää tai voimistaa toisen lääkkeen vaikutusta. Tästä syystä MABTHERAlääkitystä ei pidä käyttää yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, ellei niistä ole hoitavan lääkärin kanssa sovittu. Allergiset reaktiot ovat mahdollisia MABTHERA-hoidon jälkeen, jos sinulle annetaan muita monoklonaalisia vasta-aineita sisältäviä lääkkeitä. Käyttö lapsilla MABTHERAa ei suositella lapsille, sillä tähän mennessä saatu informaatio on siihen riittämätön. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Kerro hoitavalle lääkärillesi, jos olet raskaana, luulet olevasi raskaana tai jos suunnittelet raskautta. Lääkäri keskustelee kanssasi niistä hyödyistä ja haitoista, jotka liittyvät MABTHERAn raskaudenaikaiseen käyttöön. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on huolehdittava raskauden tehokkaasta ehkäisystä MABTHERA-hoidon aikana ja vielä 12 kuukautta MABTHERA-hoidon päättymisen jälkeen. MABTHERA-hoidon aikana ei pidä imettää, sillä MABTHERAn erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Vaikutukset ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei tiedetä, vaikuttaako MABTHERA autolla-ajokykyysi tai koneiden käyttökykyysi. Laimennettujen infuusionesteiden käyttö: Laimennetut MABTHERA-infuusionesteet on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Infuusionesteet säilyvät 12 tuntia huoneenlämmössä (+15 - +25 C). Laimennettuja infuusionesteitä voidaan tarvittaessa säilyttää jääkaapissa (+2 - +8 ºC), jolloin ne säilyvät korkeintaan 24 tuntia. MABTHERA ei sisällä mikrobeja tappavaa säilytysainetta. Tästä syystä laimennettaessa on noudatettava varovaisuutta, jotta käyttövalmis infuusioneste olisi steriili. MABTHERAn oikeaa käyttöä koskevat ohjeet 35

Annostus ja antokerrat Hoitava lääkäri saattaa kehottaa potilasta ottamaan ennaltaehkäiseviä kipu- ja allergialääkkeitä ennen jokaista MABTHERA-infuusiota. Lääkäri määrää sopivan MABTHERA-annoksen annettavaksi infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan. Annos määräytyy painosi ja pituutesi mukaan. Vakiohoito käsittää yleensäneljä infuusiota. Hoitava lääkäri voi kuitenkin muuttaa annostusta ja/tai infuusioiden määrää riippuen siitä, miten reagoit hoitoon, tai sairauteesi liittyvistä muista tekijöistä johtuen. MABTHERA-hoitojakso voidaan uusia. Antotapa Laimentamisen jälkeen terveydenhoidon ammattilainen antaa MABTHERA-infuusion laskimoon. Laimentamiseen voidaan käyttää pyrogeenitonta 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta tai 5-prosenttista glukoosia vedessä. Laimentamisen jälkeen rituksimabipitoisuuden tulee olla 1-4 mg per ml infuusionestettä. Hoidon kesto Hoitojakso kestää yleensä 22 päivää. Haittavaikutukset Suotuisten vaikutusten lisäksi lääke voi aiheuttaa joitakin haittavaikutuksia. Erityisesti ensimmäisen infuusion kahden ensimmäisen tunnin aikana saattaa esiintyä kuumetta, vilunväristyksiä ja vapinaa. Muita infuusioon liittyviä haittavaikutuksia ovat paukamien ilmaantuminen iholle ja ihon kutina, pahoinvointi, väsymys, päänsärky, hengitysvaikeudet, kielen tai kurkun turpoamisen tunne, kutiava ja vuotava nenä, oksentelu, ihon punoitus, epäsäännöllinen sydämen lyöntitiheys ja kasvainkipu. Jo olemassa olevat sydänsairaudet, kuten angina pectoris tai sydämen vajaatoiminta, saattavat pahentua. Seuraavilla infuusiokerroilla näiden reaktioiden esiintymistiheys pienenee. MABTHERA voi myös aiheuttaa muutoksia veriarvoissa ja vaikuttaa maksan toimintakokeisiin. Infektioita on todettu hoidon aikana ja hoidon päättymisen jälkeen. Seuraavia haittavaikutuksia voi myös joskus esiintyä: kipu, erityisesti vatsa-, selkä-, rinta-, lihas- ja nivelkipu, kipu infuusiokohdassa, huonovointisuus, vatsan suureneminen, verenpainemuutokset, sydämen lyöntitiheyden muutokset, ripuli, dyspepsia (ruoansulatushäiriö), ruokahaluttomuus, anemia, lymfaattisen järjestelmän häiriö, veren hyytymishäiriöt, lisääntynyt lihasjänteys, huimaus, ahdistuneisuus, parestesiat (epänormaali tunne raajoissa, kuten polte, pistos, kutina tai nipistys), hypestesia (alentunut ihon tunto), kiihtyneisyys, unettomuus (nukkumisvaikeudet), hermostuneisuus, lisääntynyt yskä, sinuiitti (poskiontelotulehdus), bronkiitti (keuhkoputkentulehdus), herpes simplex (virusinfektio), herpes zoster (virusinfektio), hikoilu, epänormaali kyynelehtiminen (kyynelten erittymishäiriö), konjunktiviitti (silmän sidekalvon eli pinnan tulehdus) ja makuaistimuksen muutos. Ota yhteyttä hoitavaan lääkäriin tai apteekkiin, jos koet yllämainittuja haittavaikutuksia ja varsinkin, jos koet haittavaikutuksia, joita ei edellä ole mainittu. Säilytys Jos infuusiot annetaan sinulle kotona, muista aina säilyttää infuusiokonsentraattipullot suljetussa, alkuperäisessä pakkauksessaan +2-+8ºC:ssa (jääkaapissa). Säilytä aina tämä lääke poissa lasten näkyviltä ja ulottuvilta. 36

Viimeinen käyttöpäivämäärä on merkitty ulkopakkaukseen ja infuusiokonsentraattipullon nimilippuun. Älä käytä lääkettä kestoajan umpeuduttua. Muista palauttaa kaikki käyttämättä jääneet lääkkeet apteekkiin. Päivämäärä, jolloin pakkausseloste on viimeksi muutettu 37

Muut tiedot Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa tarvittaessa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11 Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84 Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België Danmark: Roche A/S Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99 Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας & ελφών 4, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600 España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: (91) 508 62 40 France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: (01) 46 40 50 00 Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77 Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22 Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.h. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521 Portugal: Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65 Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo / Espo Tel: (09) 52 53 31 Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00 United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00 38

PAKKAUSSELOSTE (MABTHERA infuusiokonsentraattipullo 500 mg) Lääkevalmisteen nimi MABTHERA 500 mg Rituksimabi Ota yhteyttä hoitavaan lääkäriin tai apteekkiin, jos haluat tietää enemmän tästä tuotteesta tai jos jokin tietty asia tässä selosteessa askarruttaa sinua. Koostumus MABTHERAn vaikuttava aine on rituksimabi. Yksi 50 ml:n infuusiokonsentraattipullo sisältää 500 mg rituksimabia. Infuusiokonsentraattipullo sisältää myös natriumsitraattia, polysorbaatti 80:tä, natriumkloridia, natriumhydroksidia, kloorivetyhappoa ja injektionesteisiin käytettävää vettä apuaineina Lääkemuoto ja sisällön määrä MABTHERAa on saatavana infuusiokonsentraattina, liuosta varten. 50 ml:n infuusiokonsentraattipulloja on saatavana pakkauksina, joissa on yksi infuusiokonsentraattipullo. Konsentraattia on laimennettava ennen infuusiota. Farmakoterapeuttinen ryhmä Rituksimabi on monoklonaalinen vasta-aine. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka täsmällisesti tunnistavat tietyn toisen proteiinin eli antigeenin ja sitoutuvat siihen. Rituksimabi sitoutuu antigeeniin, joka esiintyy tiettyjen valkosolujen eli B-lymfosyyttien pinnassa. Näiden valkosolujen poikkeava kasvu estyy, kun rituksimabi sitoutuu antigeeniin. Myyntiluvan haltija Myyntiluvan haltija on Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Iso-Britannia. Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja ja maahantuoja Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Saksa. MABTHERAn käyttötarkoitukset MABTHERAa käytetään niiden potilaiden hoidossa, joilla on tietyntyyppinen lymfaattiseen järjestelmään liittyvä sairaus. Lääkettä käytetään erityisesti tilanteissa, joissa muut hoidot ovat osoittautuneet tehottomiksi. Tiedot, jotka ovat tarpeellisia ennen MABTHERA-hoidon aloittamista MABTHERAn käytön esteet 39

MABTHERA ei sovi potilaille, joiden tiedetään olevan allergisia rituksimabille tai samaa alkuperää oleville proteiineille tai jollekin toiselle infuusiokonsentraatin sisältämälle aineosalle. Lääkärisi antaa tarvittaessa lisää tietoa. 40

Käyttöä koskevat varotoimet MABTHERA-lääkityksen aikana saattaa esiintyä yliherkkyysreaktioita. Näitä ovat esim. verenpaineen lasku ja hengitysvaikeudet. Vaikutuksia esiintyy pääasiassa ensimmäisellä infuusiokerralla ja ne ovat ohimeneviä. Lääkäri tai sairaanhoitaja seuraa vointiasi ensimmäisen infuusiotunnin ajan. Allergisen reaktion ilmaantuessa hoitava lääkäri hidastaa infuusionopeutta tilapäisesti tai keskeyttää infuusion ja antaa oireidenmukaista hoitoa. Infuusiota voidaan jatkaa oireiden vähennettyä. Koska MABTHERA voi aiheuttaa ohimenevää verenpaineen laskua hoidon alkuvaiheessa,. hoitava lääkäri saattaa kehottaa verenpainelääkitystä saavia potilaita jättämään verenpainelääkityksen pois 12 tuntia ennen MABTHERA-infuusiota. MABTHERA-hoidon aikana lääkäri kiinnittää erityistä huomiota potilaisiin, joiden tiedetään sairastaneen jotakin sydänsairautta (esim. angina pectorista, sydämen rytmihäiriöitä tai sydämen vajaatoimintaa). MABTHERA-lääkitys saattaa aiheuttaa muutoksia veriarvoissa. Tästä syystä lääkärisi pyytää Sinua käymään verikokeissa säännöllisesti hoitojakson aikana. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaikesta muusta samanaikaisesta lääkityksestä (muiden lääkäreiden määräämät lääkkeet ja ilman reseptiä saatavat itsehoitolääkkeet) on kerrottava hoitavalle lääkärille ennen kuin hoito aloitetaan. Tämä on erityisen tärkeää, sillä yhden tai useamman muun samanaikaisen lääkkeen käyttö saattaa heikentää tai voimistaa toisen lääkkeen vaikutusta. Tästä syystä MABTHERAlääkitystä ei pidä käyttää yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, ellei niistä ole hoitavan lääkärin kanssa sovittu. Allergiset reaktiot ovat mahdollisia MABTHERA-hoidon jälkeen, jos sinulle annetaan muita monoklonaalisia vasta-aineita sisältäviä lääkkeitä. Käyttö lapsilla MABTHERAa ei suositella lapsille, sillä tähän mennessä saatu informaatio on siihen riittämätön. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Kerro hoitavalle lääkärillesi, jos olet raskaana, luulet olevasi raskaana tai jos suunnittelet raskautta. Lääkäri keskustelee kanssasi niistä hyödyistä ja haitoista, jotka liittyvät MABTHERAn raskaudenaikaiseen käyttöön. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on huolehdittava raskauden tehokkaasta ehkäisystä MABTHERA-hoidon aikana ja vielä 12 kuukautta MABTHERA-hoidon päättymisen jälkeen. MABTHERA-hoidon aikana ei pidä imettää, sillä MABTHERAn erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Vaikutukset ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei tiedetä, vaikuttaako MABTHERA autolla-ajokykyysi tai koneiden käyttökykyysi. Laimennettujen infuusionesteiden käyttö: Laimennetut MABTHERA-infuusionesteet on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Infuusionesteet säilyvät 12 tuntia huoneenlämmössä (+15 - +25 C). Laimennettuja infuusionesteitä voidaaan tarvittaessa säilyttää jääkaapissa (+2 - +8 ºC), jolloin ne säilyvät korkeintaan 24 tuntia. MABTHERA ei sisällä mikrobeja tappavaa säilytysainetta. Tästä syystä laimennettaessaon noudatettava varovaisuutta, jotta käyttövalmis infuusioneste olisi steriili. MABTHERAn oikeaa käyttöä koskevat ohjeet 41