Levodopainfuusio ja apomorfiini Parkinsonin taudin hoidossa

Katsaus Eero Pekkonen Levodopainfuusio ja apomorfiini Parkinsonin taudin hoidossa Parkinsonin taudin tärkein hoito on oraalinen lääkitys dopamiinin esiasteella, levodopalla. Levodopan pitkäaikaiskäyttö aiheuttaa kuitenkin usein dyskinesioita. Pitkälle edenneelle taudille ovat tyypillisiä nopeat, jopa ennakoimattomat päivittäiset»off»-vaiheet. Näitä oireita on vaikea hoitaa tavanomaisella lääkityksellä. Suomessa sai vuonna 2006 myyntiluvan levodopageelisuspensio. Ulkoisen pumpun avulla mahalaukkuavanteen kautta annettuna levodopaa vapautuu tasaisesti ohutsuoleen. Levodopa-infuusiota voidaan käyttää vaikeiden dyskinesioiden ja»off»-vaiheiden hoidossa. Apomorfiini on ihon alle annettava dopamiiniagonisti, jolla ei toistaiseksi ole Suomessa myyntilupaa. Sen käyttöaiheet ovat samat kuin levodopainfuusion. Teho erityisesti»off»-vaiheisiin on todettu hyväksi lukuisissa tutkimuksissa, ja lääke on käytössä jo useissa Euroopan maissa. Levodopainfuusio ja apomorfiini tarjoavat vaihtoehdon Parkinson-potilaille, joille stimulaattorihoito ei sovi. P arkinsonin taudin oireet johtuvat väliaivojen substantia nigran dopaminergisten solujen etenevästä tuhoutumisesta, ja taudin lääkehoito perustuukin hermosolujen dopamiinipitoisuuden suurentamiseen (Zigmond ja Burge 2002). Tablettimuotoinen dopamiinin esiaste levodopa on parkinsonlääkkeistä tehokkain. Sen pitkäaikaiskäyttöön liittyy kuitenkin dyskinesioita ja päivittäisiä motorisen tilan vaihteluja jopa 50 90 %:lla potilaista 5 10 käyttövuoden jälkeen (Parkinsonin tauti: Käypä hoito suositus 2006). Tilan vaihteluiden syyksi epäillään ainakin osittain levodopapitoisuuden vaihtelua plasmassa ja hermosolujen vähentynyttä kykyä varastoida levodopasta syntyvää dopamiinia. Tätä teoriaa tukee se, että levodopapitoisuuden vaihtelut plasmassa korreloivat potilaan kliiniseen tilanteeseen taudin pitkälle edenneessä muodossa. Myös mahalaukun epäsäännöllinen tyhjeneminen ja proteiinipitoinen ruokavalio voivat olla päivittäisten tilanvaihtelujen syynä. Päivittäisiä plasman levodopapitoisuuden vaihteluja voidaan lievittää käyttämällä pitkävaikutteisia levodopavalmisteita ja yhdistämällä levodopaan monoamiinioksidaasi-b:n tai katekoli-o-metyylitransferaasin (COMT) estäjä tai molemmat. Ne pidentävät dopaminergista stimulaatiota. Niiden vaikutus päivittäisiin tilanvaihteluihin on kuitenkin marginaalinen. Dopamiiniagonistit aiheuttavat pitkäaikaisen dopaminergisen stimulaation, mutta niiden teho Parkinsonin taudin oireisiin on heikompi kuin levodopan (Parkinsonin tauti: Käypä hoito suositus 2006). Levodopainfuusio Yksi looginen lähestymistapa vähentää motorisia tilanvaihteluja on käyttää jatkuvaa levodopainfuusiota. Ensimmäisessä tästä aiheesta julkaistussa tutkimuksessa viidelle potilaalle, joilla esiintyi huomattavia päivittäisiä tilanvaihteluja, annettiin levodopaa infuusiona laskimoon (Shoulson ym. 1975). Tulokset osoittivat, että Duodecim 2008;124:402 9 E. Pekkonen

Levodopan plasmapitoisuus (µg/ml) 3,5 levodopa + karbidopa 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 08:00 09:00 10:00 11:00 12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00 3,5 levodopainfuusio 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 08:00 09:00 10:00 11:00 12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00 perustaso 1. päivä 2. päivä 3. päivä 4. päivä 5. päivä 6. päivä Kuva 1. Plasman levodopapitoisuuden päivittäiset vaihtelut yhdellä Parkinson-potilaalla. Jatkuva levodopainfuusio aiheuttaa pienempiä pitoisuuden vaihteluja verrattuna tavanomaiseen levodopalääkitykseen (Nyholm ym. 2003). (Kuva muokattu Solvay Pharman luvalla). plasman levodopapitoisuus pysyi vakaana infuusioiden ajan ja että motoriset tilanvaihtelut vähenivät merkittävästi potilaiden maatessa selällään. Suonensisäistä infuusiota fysiologisempi antoreitti on maha-suolikanava. Mahalaukun epäsäännöllisen tyhjenemisen takia on käytetty yleensä duodenuminfuusioita. Vuonna 1986 Kurlan ym. antoivat levodopaa duodenaali-infuusiona kolmelle potilaalle, joilla esiintyi vaikeita päivittäisiä»on-off»-tilanvaihteluita. Potilaiden oireet lievittyivät, eli vaste oli samanveroinen kuin suonensisäisessä infuusiossa. Infuusioiden ongelmana oli suuri päivittäinen tilavuus, jopa 1 2 litraa. Tämä aiheutui siitä, että veteen liuotetun levodopan pitoisuus oli laimea, vain noin 1 mg/ml (Odin ym. 2005). Lisäksi dopadekarboksylaasi otettiin suun kautta. Vaste oli kuitenkin samankaltainen kuin laskimoinfuusioissa. Kaksi ryhmää keskittyi erityisesti infuusiomenetelmän jatkokehitykseen. Näistä ryhmistä Levodopainfuusio ja apomorfiini Parkinsonin taudin hoidossa toinen oli New Brunswickissa Yhdysvalloissa ja toinen Uppsalassa Ruotsissa. Uppsalassa tehdyn kehitystyön tuloksena esiteltiin vuonna 1991 geelisuspensio, jossa levodopapitoisuus on suuri (20 mg/ml). Siten päivittäinen kokonaistilaisuus on merkittävästi pienempi kuin veteen liuotetussa levodopassa. Lisäksi geelissä on dopadekarboksylaasin estäjää, karbidopaa 5 mg/ml. Uusi geelisuspensio mahdollistaa sen, että potilas tulee toimeen koko päivän yhdellä geelisuspensioannoksella. Käyttöaiheet ja vasta-aiheet. Levodopainfuusion virallinen käyttöaihe Suomessa on pitkälle edennyt Parkinsonin tauti, johon liittyy vaikeita motorisia tilanvaihteluja ja hyper-/dyskinesiaa ja käytettävissä olevat parkinsonlääkkeiden yhdistelmät eivät tehoa tyydyttävästi. Lisäksi ennen pysyvän mahalaukkuavanteen (perkutaaninen endoskooppinen gastrostooma, PEG) vaaditaan dokumentoitu positiivinen vaste levodopainfuusiolle. Vastetta testataan väliaikaisen nenä-pohjukaissuoliletkun avulla. Vasta-aiheet ovat samat 403

kuin tablettimuotoisessa levodopalääkityksessä eli mm. glaukooma, maksan ja munuaisten vaikea vajaatoiminta, sydämen vaikea rytmihäiriö tai vajaatoiminta ja tuore aivohalvaus. Lisäksi potilas ei saa olla dementoitunut tai muuten yhteistyökyvytön, koska hänen on opittava ja hallittava ulkoisen pumpun käyttö. Vasteen testaus tehdään sairaalassa, ja se vaatii yhteistyötä radiologien ja gastrokirurgien kanssa. HYKS:n käytännön mukaan potilas on neurologisella osastolla noin 1 2 viikkoa, jolloin arvioidaan vaste levodopainfuusioon ja tarvittaessa asennetaan pysyvä PEG-letku. Ennen sairaalaan tuloa potilasta neuvotaan lopettamaan vähitellen kaikkien muiden parkinsonlääkkeiden paitsi levodopavalmisteiden käyttö. Tämän tarkoituksena on nopeuttaa optimaalisen infuusionopeuden löytämistä sairaalassa. Potilaalle asennetaan ensin nenä-suoliletku joko läpivalaisussa tai gastroskopian avulla siten, että letkun pää on pohjukaissuolessa Treitzin ligamentin distaalipuolella. Infuusiossa levodopan vuorokautinen kokonaismäärä on suunnilleen sama, jonka potilas on saanut tablettimuodossa. Laskelmissa on otettava huomioon myös dopamiiniagonistien ja MAO:n estäjien suurentava vaikutus kokonaisannokseen. Levodopa-infuusio jaetaan kolmeen osaan: aamuannokseen, ylläpitoannokseen ja tarvittaessa otettavaan ylimääräiseen annokseen. Aamuannoksella pyritään saavuttamaan nopeasti optimaalinen vaste, ja se lasketaan potilaan aikaisemmasta aamuannoksesta. Geeliannos on yleensä 5 10 ml, joka vastaa 100 200 mg:aa levodopaa. Yli 15 ml:n aamuannoksia ei yleensä suositella dyskinesiariskin takia. Ylläpitoannos on yksilöllinen, yleensä 1 10 ml/h. Ylimääräiset annokset, tavallisesti 0,3 2 ml, vaihtelevat vasteen mukaan. Jos potilas joutuu ottamaan toistuvasti ylimääräisiä annoksia lukuisia kertoja päivässä (yli viisi), ylläpitoannosta on syytä suurentaa (Odin ym. 2005). Infuusion kesto on yleensä 16 tuntia, ja tällöin potilaat voivat ottaa yötä vasten pitkävaikutteisen levodopatabletin. Potilaat täyttävät seurantalomakkeen, ja heidän tilaansa arvioidaan Unified Parkinson s Disease Rating Scalen (UPDRS) avulla. Yleensä viikon kuluessa saadaan käsitys siitä, onko levodopahoidosta hyötyä potilaalle ja onko hän oppinut käyttämään ulkoista pumppua. Jos päädytään pysyvään levodopainfuusioon, nenä-suoliletku poistetaan ja tilalle asennetaan PEG-letku, jonka kautta viedään sisäletku mahalaukun kautta pohjukaissuoleen. Letkun toinen pää on ulkoisessa pumpussa, joka annostelee geelisuspension tasaisesti ohutsuoleen. Toimenpiteen jälkeen potilaan vointia seurataan osastolla muutamia päiviä ja varmistetaan, että potilas osaa huolehtia PEG:stä ja pumpusta. Potilaat tulevat noin 1 2 kuukauden kuluttua seurantakäynnille, jolloin tarkastetaan vaste infuusioon ja lisäksi mm. infuusionopeus. Levodopa-infuusiossa pyritään monoterapiaan. Mikäli infuusio osoittautuu riittämättömäksi, potilaalle voidaan lisätä peroraalinen lääkitys esim. dopamiiniagonistilääkitys. Komplikaatiot. Yleisin komplikaatio on letkun pään liukuminen ohutsuolesta mahalaukkuun, jolloin geelin vapautuminen ei ole enää tasaista ja tämä aiheuttaa motorisen tilanvaihteluja. Nilssonin ym. (2001) pitkäaikaisseurannassa 18 potilaalle 28:sta jouduttiin tekemään gastroskopia komplikaatioiden takia. Valmistaja on pyrkinyt ehkäisemään letkun liukumista mahalaukkuun muuttamalla sen pään kierteiseksi. Letku voi myös tukkeutua tai kiertyä. Avanne saattaa joskus harvoin tulehtua. Muut haittavaikutukset ovat samoja kuin tablettimuotoisessa levodopahoidossakin. Vaste. Koska levodopainfuusio on vasta saanut korvattavuuden Suomessa, omia pitkäaikaiskokemuksia ei vielä ole. Tammikuuhun 2008 mennessä 12 keskuksessa oli aloitettu levodopainfuusiot ja potilaita oli kertynyt 35. HYKS:ssä on tähän mennessä tehty infuusion testaus neljälle potilaalle ja heistä kolmelle on päädytty aloittamaan levodopainfuusio. Yhdeltä potilaalta PEG-letku jouduttiin poistamaan, koska potilaan mielestä vaste ei ollut tyydyttävä, vaikka testausvaiheessa hän hyötyi infuusiosta. Kahdella muulla potilaalla vaste on ollut positiivinen ja he jatkavat infuusioita. Yhdellä potilaalla todettiin hyvä vaste infuusioon testivaiheessa, mutta potilas koki ulkoisen pumpun liian suureksi ja hankalaksi käyttää ja päätti jäädä oraaliseen lääkitykseen. 404 E. Pekkonen

1 3 4 4 3 2 2 1 2 3 4 Pylorus 1 Lääkesäiliö Duodenum 2 Pumppu Treitzin ligamentti 3 PEG Jejunum 4 Suoliletku 1 Kuva 2. Nasoduodenaaliletku testivaiheen aikana. Letkun pää viedään Treitzin ligamentin distaalipuolelle joko gastroskopian avulla tai läpivalaisussa. Kuva 3. Pysyvä levodopainfuusio. Ohutsuoleen viedään letku mahalaukkuavanteen kautta Treitzin ligamentin distaalipuolelle. Huomaa, että letkun pää on kierteinen takaisin liukumisen estämiseksi. Geelisuspensiota annetaan ulkoisen pumpun avulla. Euroopassa on tällä hetkellä noin 450 levodopainfuusiota käyttävää potilasta. Yksittäisten potilaiden pisin seuranta-aika on ollut noin kymmenen vuotta, jona aikana vaste on säilynyt hyvänä (D. Nyholm, suullinen tiedonanto). Tutkimuksia levodopainfuusiosta on varsin niukasti, ja ilmeisesti lääkkeen infuusioreitin vuoksi tutkimukset ovat olleet avoimia. Tutkimuksissa onkin yleensä verrattu vasteita levodopainfuusioon ja optimaaliseen oraaliseen lääkitykseen samoilla potilailla. Potilasmäärät ovat olleet varsin pieniä ja vaihdelleet neljän ja 28 potilaan välillä. Ensimmäisessä julkaistussa tutkimuksessa Sage ym. (1988) osoittivat neljällä Levodopainfuusio ja apomorfiini Parkinsonin taudin hoidossa potilaalla, että levodopainfuusio vähensi motorisia tilanvaihteluja. Bredberg ym. (1993) saivat vastaavan tuloksen viidellä potilaalla, ja lisäksi he osoittivat, että levodopainfuusio vähensi merkitsevästi levodopapitoisuuden vaihteluja plasmassa. Levodopainfuusion on todettu vähentävän päivittäisiä motorisen tilan vaihteluja (Nilsson ym. 1998), lisäävän päivittäistä»on»-aikaa (Nyholm ym. 2003 ja 2005) sekä vähentävän päivittäistä»off»-aikaa (Nyholm ym, 2005). Infuusio näyttää myös parantavan yleistä elämänlaatua ja lievittävän Parkinsonin taudin oireita (Nyholm ym. 2005). Nilssonin (2001) pitkäaikaistutkimuksessa 405

seurattiin 28:aa potilasta keskimäärin 44 kuukauden ajan (vaihteluväli 2 83 kk). Levodopainfuusion kokonaisannos pysyi käytännössä samana. Kaksitoista potilasta käytti levodopainfuusion lisäksi oraalista lisälääkitystä. Kuutta potilasta oli seurattu videoinnin avulla, ja verrattuna lähtötilanteeseen (oraalinen lääkitys) 4 7 vuoden kuluttua päivittäinen»on»-vaiheen määrä oli hieman lisääntynyt, dyskinesiat vähentyneet ja»off»-vaiheen määrä hieman kasvanut. Tutkimuksessa ei ollut vertailuryhmänä normaalia tablettihoitoa saavia potilaita. Stocchi ym. (2005) seurasivat kuutta potilasta kuuden kuukauden ajan.»off»-jaksot vähenivät ja dyskinesiat lievittyivät seurannan aikana. Kaikki tutkimukset viittaavat siihen, että levodopainfuusio vähentää motorisia tilanvaihteluja ja lisää päivittäistä»on»-aikaa. Pitkäaikaisia seurantatutkimuksia, joissa levodopainfuusion tehoa olisi verrattu tavanomaiseen lääkitykseen ei ole kuitenkaan käytettävissä. Apomorfiini Apomorfiini on potentti lipofiilinen ergotjohdoksiin kuulumaton D 1 - ja D 2 -reseptoriagonisti ja sillä on tehokas levodopan kaltainen lievittävä vaikutus Parkinsonin taudin oireisiin (Corboy ym. 1995, Chen ja Obering 2005). Sitä annetaan pääasiassa ihon alle. Suun kautta otettuna sen biologinen hyötyosuus on huono, mikä johtuu ensikierron metaboliasta. Pitoisuus veressä on huipussaan noin 10 20 minuutin kuluttua ja selkäydinnesteessä noin 15 25 minuutin kuluttua ihonalaisen boluksen jälkeen. Kliininen vaste ilmaantuu noin 20 minuutissa ja maksimivaste noin 30 40 minuutin kuluttua injektiosta (Hofstee 1994, Kolls ym. 2006). Apomorfiinin puoliintumisaika on noin 30 minuuttia ja kliinisen vasteen kesto on noin tunti (Poewe 2005). Myös apomorfiinia vapauttava mikroemulsiolaastari on kehitetty (Priano ym. 2004). Ensimmäinen raportti apomorfiinin käytöstä Parkinsonin taudin hoidossa on vuodelta 1951 (Schwab ym.). Käyttöaiheet ja vasta-aiheet. Apomorfiinilla on ollut myyntilupa Yhdysvalloissa vuodesta 2003 lähtien (Kolls ja Stacy 2006). Euroopassa se on käytössä ainakin Isossa-Britanniassa, Tanskassa, Ruotsissa ja Saksassa. Apomorfiinin käyttöaihe on Parkinsonin tauti, johon liittyy joko»wearing-off» tai odottamattomia»off»-vaiheita optimaalisesta oraalisesta lääkityksestä huolimatta. Vasta-aiheita ovat mm. maksan vajaatoiminta, dementia, raskaus ja depressio. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla vaikea asentohypotensio tai keuhko-, verenkierto- tai endokriininen sairaus. Suomessa lääkettä saa vain erityisluvalla ja sen käyttö on ollut vähäistä. Vuonna 2005 kaksi keskussairaalaa ja vuonna 2006 yksi on käyttänyt apomorfiinia Parkinsonin taudin hoitoon (Erkki Palva, Lääkelaitos, henkilökohtainen tiedonanto). Apomorfiinihoito testataan ja aloitetaan neurologisessa yksikössä. Koska apomorfiini voi aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua ja verenpaineen laskua, suositellaan että potilas aloittaa noin kolme vuorokautta ennen apomorfiinin testausta esimerkiksi oraalisen domperidonilääkityksen annoksella 20 mg x 3. EKG:n avulla suljetaan pois sydänperäiset johtumishäiriöt, ja jokaisen testiannoksen jälkeen verenpaine on mitattava makuu- ja pystyasennossa. Apomorfiini voi pidentää QT-aikaa yli 6 mg:n annoksilla (Chen ja Obering 2005).»Off»-vaiheessa potilaalle tehdään UPDRS-testaus (motorinen osio). Tämän jälkeen potilas saa noin tunnin välein suurenevin annoksin apomorfiiniruiskeita, kunnes positiivinen vaste havaitaan. UPDRS-testaus tehdään noin 30 minuutin kuluttua jokaisen ruiskeen jälkeen. Aloitusannos on 2 mg, jota suurennetaan portaittain (esim. 3, 5, 7, 10 mg). Ellei 10 mg:n annos aiheuta positiivista vastetta, koetulos tulkitaan negatiiviseksi (Kolls ja Stacy 2006). Positiiviseksi vasteeksi tulkitaan yli 20 %:n vähenemä UPDRS-pisteissä. Lisäksi voidaan mitata esimerkiksi potilaan kävelynopeutta 2 x 6 metrin matkalla ja etusormen naputusnopeutta. Yli 20 %:n parannus suoritusajoissa tulkitaan positiiviseksi tulokseksi. Apomorfiinin teho motorisiin oireisiin on samankaltainen kuin levodopalla (Chen ja Obering 2005). Apomorfiiniruiske ja -infuusio. Apomorfiinia annetaan ihonalaisina ruiskeina lisälääkkeeksi (»rescue-dose») tilanteissa, jolloin potilas on menossa»off»-vaiheeseen. Hoidon yhtenä edel 406 E. Pekkonen

lytyksenä onkin, että potilas kykenee ennakoimaan kyseisen vaiheen. Jos potilas on jo»off»- vaiheessa, omaishoitaja voi antaa ruiskeen. Ruiske annetaan esitäytetyn ruiskun avulla, tai potilas itse lataa päivittäisen annoksen insuliinityyppiseen ruiskuun. Yksittäinen annos on yleensä 2 7 mg. Mikäli ruiskeiden päivittäinen käyttö on runsasta (yli kuudesti), voidaan harkita jatkuvaa ihonalaista infuusiota ulkoisen pumpun avulla. Pumppua voidaan käyttää myös silloin, kun potilaalla esiintyy päivittäin useita ennustamattomia»off»-vaiheita tai dyskinesioita. Infuusiota käytetään lisälääkityksenä tai yksinään ja yleensä se keskeytetään yöksi. Infusoitavan apomorfiinin päivittäinen annos on yleensä 50 100 mg. Pumpussa on 20 ml:n säiliö, joka riittää koko päiväksi useimmille potilaille. Pumppu on pieni ja kevyt ja sillä voidaan antaa tarvittaessa ylimääräisiä boluksia. Infuusioreitti on useimmiten vatsan alueella navan alapuolella. Vaste. Apomorfiinista on tehty lukuisia avoimia ja lumekontrolloituja tutkimuksia. Seuranta-aika on vaihdellut yhdestä ruiskeesta kuuden kuukauden käyttöön ja potilasmäärät viidestä 62:een (Chen ja Obering 2005). Yleensä apomorfiinilla on todettu olevan hyvä sekä lyhyt- että pitkäkestoinen teho»off»-vaiheisiin ja motorisiin oireisiin sekä lievässä että pitkälle edenneessä Parkinsonin taudissa (Chen ja Obering 2005 ja Kolls ja Stacy 2006). Dopamiini-agonistien tai levodopan käytöllä ei näytä olevan vaikutusta vasteen alkamiseen. Pitkälle edenneessä taudissa apomorfiinin vaikutuksen alku viivästyy ja vasteen kesto näyttää lyhentyvän (Stacy 2004, Kolls ja Stacy 2006). Deweyn ym. (2001) prospektiiviseen satunnaistettuun kontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen osallistui 29 pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavaa, joilla oli päivittäin ainakin kaksi tuntia»off»-aikaa. Seuranta-aika oli neljä viikkoa. Potilaat käyttivät normaalia lääkitystä, ja sen lisäksi heille annettiin»off»-vaiheessa apomorfiini- tai lumeruiskeita. Apomorfiini lievitti»off»-vaiheita merkitsevästi (apomorfiini 95 %, lume 23 %). Lisäksi motoriset oireet lievittyivät merkitsevästi apomorfiiniryhmässä. Tyne ym. (2004) analysoivat retrospektiivisesti 107 potilaan aineiston, jossa käytettiin apomorfiiniruiskeita tai -infuusiota. Ainoastaan 16 potilasta oli lopettanut apomorfiinihoidon, joten se näyttää olevan hyvin siedetty. Kahdessa seurantatutkimuksessa verrattiin apomorfiiniruiskeita subtalaamiseen stimulaattorihoitoon (Alegret ym. 2004, Gaspari 2006). Seuranta-aika oli molemmissa tutkimuksissa yksi vuosi. Yhteensä 20 potilasta sai apomorfiini-infuusion ja 21 potilaalle asennettiin stimulaattori.»off»-vaiheen aika lyheni merkitsevästi molemmissa ryhmissä, mutta dyskinesiat vähenivät vain stimulaattoriryhmässä. Komplikaatiot ja haittavaikutukset voidaan jakaa kahteen ryhmään: farmakologisiin ja infuusioreitistä johtuviin. Yleisimmät farmakologiset haittavaikutukset ovat pahoinvointi, oksentelu, ortostaattinen hypotensio, väsyneisyys ja nukahtelu (Kolls ja Stacy 2006). Pahoinvoiny d i n a s i a t Pitkäaikainen levodopalääkitys aiheuttaa motorisia komplikaatioita 50 90 %:lle potilaista 5 10 vuoden kuluessa. Komplikaatioiden syynä epäillään olevan levodopapitoisuuden vaihtelu keskushermostossa. Mahalaukkuavanteen kautta tapahtuvalla levodopainfuusiolla saavutetaan tasainen levodopapitoisuus plasmassa, mikä lievittää motorisia tilanvaihteluja ja»off»-oireita. Ihon alle annettava dopamiiniagonisti apomorfiini on tehokas»off»-vaiheiden hoidossa. Levodopainfuusio ja apomorfiini tulevat kyseeseen kirurgisen hoidon vaihtoehtoina pitkälle edenneessä Parkinsonin taudissa. Levodopainfuusio ja apomorfiini Parkinsonin taudin hoidossa 407

nin estämiseksi potilaille aloitetaan usein domperidonilääkitys, ja vähitellen se pyritään lopettamaan. Harvinaisimpia haittavaikutuksia ovat hallusinaatiot, sekavuus ja persoonallisuuden muutokset. Nämä esiintyvät enimmäkseen potilailla, joilla on todettu sekavuutta dopamiiniagonistien käytön aikana. Myös hemolyyttistä anemiaa ja eosinofiliaa on raportoitu. Yleisin infuusioreitin aiheuttama komplikaatio on ihonalainen nodulamuodostus pistoskohdissa. Pistoskohdat voivat myös tulehtua. Levodopainfuusio vai apomorfiini? Levodopa-infuusiota ja apomorfiinihoitoa vertailevia tutkimuksia ei ole tehty. Molemmat hoidot vähentävät päivittäisiä»off»-vaiheita verrattuna tavanomaiseen lääkitykseen, eikä niille näytä kehittyvän kehittyvän merkittävää toleranssia. Apomorfiinia käytetään lähinnä vaikeisiin»off»-vaiheisiin, levodopa-infuusiota myös vaikeissa dyskinesioissa. Apomorfiinia annetaan joko ihonalaisina ruiskeina tai infuusiona, jolloin mitään toimenpiteitä ei tarvita. Levodopainfuusio vaatii pienen toimenpiteen ja letkun pään liukuminen pois duodenumista tai letkun tukkeutuminen vaativat uuden. Apomorfiinihoidon teho on vahvemmin dokumentoitu kuin levodopainfuusion. Molemmat tulevat kyseeseen pitkälle edenneessä Parkinsonin taudissa stimulaattorihoidon vaihtoehtona. Hoidon korvattavuus ja kustannukset Levodopainfuusio sai Suomessa erityiskorvattavuuden toukokuussa 2006. Valmistaja antaa veloituksetta pumpun, nenä-suoliletkun sekä PEGletkun ja seitsemän geelikasettia testivaihetta varten. Yhden viikon hoito eli 7 x 100ml:n geelipakkaus maksaa yhteiskunnalle 924,11 euroa. Yksi säiliö on tarkoitettu yhden päivän käyttöön, eli vajaata säiliötä ei käytetä seuraavana päivänä. Vuotuiset kustannukset yhteiskunnalle ovat noin 48 000 euroa potilasta kohti. Apomorfiinia saa Suomessa ainoastaan erityisluvalla ja sillä ei ole korvattavuutta. Suomessa apomorfiiniampullin (10 mg/1 ml) tukkuohjehinta on 107 euroa (proviisori Kirsi Niiranen, henkilökohtainen tiedonanto). Vertailun vuoksi mainittakoon, että yhden Parkinson-potilaan stimulaattorihoito maksaa yhteiskunnalle noin 20 000 euroa. Summa kattaa toimenpiteen ja stimulaattorin (HYKS-hinta vuonna 2005, Juha Pohjola, henkilökohtainen tiedonanto). Potilaat joutuvat käyttämään lisäksi oraalista Parkinson-lääkitystä. Stimulaattorin paristo kestää enintään viisi vuotta. Levodopahoidon kustannukset viidessä vuodessa ovat yhteiskunnalle noin 240 000 euroa potilasta kohti. Lopuksi Stimulaattorihoito on nykyään pitkälle edenneessä Parkinsonin taudissa hoidossa käytetyin hoitomuoto. Kun se ei jostakin syystä tule kyseeseen, jatkuva levodopainfuusio on varteenotettava vaihtoehto. Apomorfiinilääkitys, joka on jo käytössä useissa Euroopan maissa, tarjoaisi neurologeille maassamme uuden ja tehokkaan keinon hoitaa pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia. Kirjallisuutta Alegret M, Valldeoriola F, Martí M, ym. Comparative cognitive effects of bilateral subthalamic stimulation and subcutaneous continuous infusion of apomorphine in Parkinson s disease. Mov Disord 2004; 19:1463 9. Bredberg E, Nilsson D, Johansson K, ym. Intraduodenal infusion of a water-based levodopa dispersion for optimisation of the therapeutic effect in severe Parkinson,s disease. Eur J Clin Pharmacol 1993;45:117 22. Chen JJ, Obering C. A review of intermittent subcutaneous apomorphine injections for the rescue management of motor fluctuations associated with advanced Parkinson s disease. Clin Therapeut 2005;27:1710 23. Corboy DL, Wagner ML, Sage JI. Apomorphine for motor fluctuations and freezing in Parkinson s disease. Ann Pharmacotherapy 1995;29:282 8. Dewey RB, Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch Neurol 2001;58:1385 92. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson s disease: 2001 to 2004. Mov Disord 2005;5:523 39. Hofstee DJ, Neef C, van Laar T, Jansen EN. Pharmacokinetics of apomorphine in Parkinson s disease: plasma and cerebrospinal fluid levels in relation to motor responses. Clin Neuropharmacol 1994;17:45 52. Kolls BJ, Stacy M. Apomorphine. A rapid rescue agent for the management of motor fluctuations in advanced parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2006;29:292 301. Kurlan R, Rubin AJ, Miller C, Rivera-Calimlim L, Clarke A, Shoulson I. Duodenal delivery of levodopa for on-off fluctuations in parkinsonism: preliminary observations. Ann Neurol 1986;20:262 5. 408 E. Pekkonen

Nilsson D, Hansson LE, Johansson K, Nyström C, Paalzow L, Aquilonius SM. Long-term intraduodenal infusion of a water based levodopacarbidopa dispersion in very advanced Parkinson s disease. Acta Neurol Scand 1998;97:175 83. Nilsson D, Nyholm D, Aquilonius SM. Duodenal levodopa infusion in Parkinson s disease long-term experience. Acta Neurol Scand 2001;104:343 8. Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C, ym. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clin Neuropharmacol 2003;26:156 63. Nyholm D, Nilsson Remahl AI, Dizdar N, ym. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005;64:216 23. Odin P, Russmann A, Aquilonis S-M. Pump-driven continuous duodenal administration of levodopa. Psychopharmakotherapie 2005;12:1 5. Parkinsonin tauti [verkkoversio]. Käypä hoito-suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2006 [päivitetty 23.1.2006]. www.kaypahoito.fi Poewe W. Drug therapy: dopamine agonists. Kirjassa: Schapira AHV ja Olanow CW, toim. Principles of treatment in Parkinson s disease. Philadelphia: Elsevier 2005, s. 25 47. Priano L, Albani G, Brioschi A, ym. Transdermal apomorphine permeation from microemulsions: a new treatment in Parkinson s disease. Mov Disord 2004;19:937 42. Sage JI, Trooskin S, Sonsalla PK, Heikkila R, Duvoisin RC. Long-term duodenal infusion of levodopa for motor fluctuations in parkinsonism. Ann Neurol 1988;24:87 9. Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY. Apomorphine in Parkinson s disease. Trans Am Neurol Assoc 1951;76:251 3. Shoulson I, Glaubiger GA, Chase TN. On-off response. Clinical and biochemical correlations during oral and intravenous levodopa administration in parkinsonian patients. Neurology 1975;25:1144 8. Stacy M. Apomorphine. North American clinical experience. Neurology 2004;62 6 Suppl:S18 S21. Stocchi F, Vacca L, Ruggieri S, Olanow W. Intermittent vs continuous levodopa administration in patients with advanced Parkinson disease. Arch Neurol 2005;62:905 10. Tyne HL, Parsons J, Sinnott A, Fox SH, Fletcher NA, Steiger MJ. A 10 year retrospective audit of long-term apomorphine use in Parkinson s disease. J Neurol 2004;251:1370 4. Zigmond MJ, Burge RE. Pathophysiology of Parkinson s disease. Kirjassa: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, toim. Neuropsychopharmacology. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins 2002, s. 1781 93. EERO PEKKONEN, dosentti, erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS:n neurologian klinikka PL 340, 00029 HUS Sidonnaisuudet: Luentoja lääkealan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (GlaxoSmithKline, Solvay Pharma) sekä ulkomaisia koulutustilaisuuksia yritysten kustantamana (Elekta Neuromag, GlaxoSmithKline, Medtronic ja Pfizer). 409