Säteilyn biologiset vaikutukset FT, Sairaalafyysikko, Eero Hippeläinen. Ke 30.4.2018, LS1
Miks säteily pelottaa? Miksi sitä on vaikea ymmärtää? Säteilyä ei näe eikä tunne. Luonnontaustasäteilyn ja ihmisentuottaman säteilyn vaikutuksilla ei ole eroa. Säteilyn aiheuttamien syöpätapauksien erotteleminen muista syöpätapauksista on hankalaa (tilastollista) Yleisesti tiedetään: Suuret annokset aiheuttavat pahoja haittoja ja kuolemaa Säteilylle altistunut sikiö voi kärsiä jälkeenjääneisyydestä, pienipäisyydestä tai yleisistä kasvuhäiriöistä Säteily voi aiheuttaa muita haittoja kuin syöpä. 2
Lyhyt katsaus säteilyyn vuorovaikutuksiin Ionisoiva säteilyn ja aineen väliset fysikaaliset vuorovaikutukset saavat kudoksessa aikaan kemiallisia muutoksia biologiset haittavaikutukset. 3
Fotonien vuorovaikutukset 4
LET ja säteilyn vaikutukset molekyylitasolla a p+ e5
6
1960-luvulla huomattiin Basic Clinical Radiobiology, G. Gordon Steel 3 rd edition 7
Solusyklin vaikutus säteilyherkkyyteen Apoptoosi G0 8
Esim: Hapen määrä kudoksessa (OER) Happi 9
Lineaari-neliöllinen malli (LQ) α kuvaa lineaarisesti annoksen funktiona kasvavaa vauriota letaalit vauriot High-LET β kuvaa kumuloituvia efektejä subletaalit vauriot 2*single break Low-LET 10
Eloonjäämiskäyrät Eloonjäämiskäyrät Eloonjäämisosuus S=N/N 0, missä N on toimenpiteen jälkeen elossa olevien solujen lukumäärä ja N 0 alkuperäinen lkm. Solujen eloonjäämiskäyrissä (solujen suhde annoksen funktiona) on suurta vaihtelua yksilöllisesti (esim. teleangiektasia- tauti) Kudostyypeittäin Säteilytyypeittäin Kokonais annos ja annosnopeus Solusyklin vaihe 11
Esimerkki: fraktiointi 12
Soluvauriot Merkittävät soluvauriot aiheutuvat DNA:n muutoksista: yhden emäksen pistemutaatio Single-strand vaurio, solu kykenee usein korjaamaan ehjän ketjun avulla Double-strand vaurio vaikea korjata segmenttivaurio, inversio tai translokaatio Solukalvon vauriot ovat osoittautuneet myös merkittäviksi 13
Säteily on karsinogeeni Säteily voi Tappaa solun tai Haitat sen normaalia kehitystä Säteily vauriot, jotka syntyvät suorien tai epäsuorien menetelmien avulla, haittaavat solun säätelyä ja aktivoi onkogeenejä Säteily voi myös vahingoittaa solun kasvua rajoittavia tekijöitä Geenin p53 inaktivointi on havaittu rinta-, pienisoluisessa keuhkosyövässä ja virtsarakon syövässä Esimerkiksi: Kromosomi osan deleetio aktivoi N-ras onkogeenin, joka on liitetty neuroblastoomaan. Translokaatio kromosomien 8 ja 14 välillä aktivoi C-myc onkogeenin B-solulymfoomassa. 14
Säteilyn vuorovaikutukset solun kanssa Solu koostuu pääosin vedestä ~ 70 % varautuneiden hiukkasten vuorovaikutuksista veden kanssa -> vesi hajoaa (veden radiolyysi) Veden hajoamisesta syntyy vapaita radikaaleja Vapaat radikaalit vuorovaikuttavat solun rakenteiden kanssa Vaikutukset voivat olla pitkiä Happi tehostaa ja pitkittää radikaalien elinikää. Suoraan vuorovaikutus solun makromolekyylien kanssa DNA molekyylin ja solukalvon vahingot merkittävimmät Solussa korjausmekanismeja! Jos suuri LET -> suora vuorovaikutus todennäköisempi Jos suuri LET -> paljon vahinkoa -> Vaikeampi korjata 15
Veden radiokemiaa (1/2) Säteily virittää tai irrottaa elektronin vedestä 1. Virittynyt vesi H 2 O * hajoaa (dissosioituu) radikaaleiksi H ja OH 2. Ionisoitunut H 2 0 + dissosioituu normaaliksi H+ sekä radikaaliksi OH Vapaa elektroni e Yhtyy veteen, joka hajoaa radikaaliksi H ja ioniksi OH- tai Yhtyy vetyioniin ja muodostaa radikaalin H muodostaa H 2 O:n kanssa liuenneen elektronin (elinaika 20ms) Fysikaalisen prosessin jälkeen vedessä H, OH ja e aq 16
Säteilyannoksen johtoketju Aktiivisuudesta säteilybiologiseen riskiarvioon G A K g,a,b R S Röntgenputki Fysikaalinen annos A X Aktiivisuus A [Bq] Ydinmuutosten taajuus Säteilytys X [C/kg, R] Ionisaatio kaasussa dn / dt dq / dm Kermanopeuden (G d ) tai annoksen muuntokerroin (k 1 ) Absorboitunut annos D [Gy] Väliaineesee n D d E / dm Säteilyn laatukerroin w R Ekvivalenttiannos H T [Sv] Kudokseen H T wrdt, R R W R ~ LET E Biologinen annos Kudosten painotuskertoimet w T Efektiivinen annos E [Sv] Koko keholle T w T H T 23.08.2004/MK 17
Ekvivalentti annos H T [Sv] Säteilyn laatukerroin w R 18
Efektiivinen annos E[Sv] Kudosten painotuskertoimet w T E w i H i i Michael G Stabin, JNM 49(5), Uncertainties in Internal Dose Calculations for Radiopharmaceuticals 19
Kollektiivinen annos: mansievert Kollektiivisella annoksella kuvataan ryhmän kokonaisaltistusta. Kollektiivinen annos saadaan, kun altistuneiden ihmisten keskimääräinen säteilyannos kerrotaan ihmisten lukumäärällä. Kollektiivisen annoksen yksikkö on mansievert. (mansv) Tämän luvun avulla voi karkeasti arvioida altistuksen kokonaismerkitystä syöpäkuolemina. Syöpäkuolemien lisäys jää silti useimmiten pelkästään laskennalliseksi, koska pienten yksilöannosten jälkeen lisätapaukset seuraavien vuosikymmenien aikana eivät tilastollisesti erotu taustasta. Kansainvälinen säteilysuojelutoimikunta (ICRP) on arvioinut, että syöpäkuolemien kokonaisriski kroonisen säteilyaltistuksen seurauksena väestössä, joka koostuu kaikenikäisistä ihmisistä, on 5 % / mansv. Jos 1000 ihmistä altistuu keskimäärin 100 msv säteilyannokselle, kollektiivinen annos on 100 mansv. Sama kollektiivinen annos syntyy, jos 10 000 ihmistä saa 10 msv annoksen. Arvion mukaan pitkän ajan kuluessa 5 ylimääräistä syöpäkuolemaa. Koska noin viidesosa kaikista ihmisistä kuolee aikanaan syöpään muista syistä, pientä ylimäärää ei voida havaita. Riskilukua ei voi soveltaa yksittäisiin ihmisiin, koska ikä ja muut ominaisuudet vaikuttavat riskiin paljon. Lapsena tapahtunut altistuminen aiheuttaa suuremman riskin, ja vanhusten riski on huomattavasti alhaisempi. 20
21
Sädehoidon annossuunnittelu Kliininen annossuunnittelu Kliininen kohdetilavuus Kriittisten elinten annosrajat kokonaisannoksen D suuruus, kerta-annoksen d suuruus eli fraktiokoko, kokonaishoitoaika T ja fraktioiden välinen aika. Fysikaalinen annossuunnittelu Kohdealueelle tarvittava annos Kohdealueen annosjakauma mahdollisimman tasainen (±5%) Kriittisten elinten annokset mahdollisimman alhaiset Mahdollisimman pieni potilaaseen absorboitunut kokonaisenergia Teknisesti mahdollinen toteutus 22
Fraktiointi Kokonaisannos D pilkotaan kerta-annoksiin d Perustuu kliiniseen kokemukseen ja LQ-mallista johdettuun fraktiointimalliin Ominaisuudet Kokonaisannoksen suuruus Kerta-annoksen suuruus (fraktiokoko) Kokonaishoitoaika Fraktioiden välinen aika Tyypillisesti n. 2Gy kerta-annokset 5 kertaa viikossa (tavanomainen fraktiointi) Erilaisia variaatioita. Esimerkiksi Kiihdytetty, hyper-, hypo- ja tauotettu fraktiointi 23
Miksi fraktiointi Säteideherkkyyden neljä R:ää Repair Solu voi korjata subletaalit vauriot jopa muutamassa tunnissa. Nopeasti reagoivat kudokset korjaavat nopeasti, mutta virheitä ei välttämättä keritä korjaamaan Reoksigenaatio Tuumoreissa hypoksia alueita, jotka ovat hyvin säderesistenttejä Tuhoutuvat solukko antaa tilaa hapeetumiselle Repopulaatio Elimistö korjaa vaurioiden seurauksena kuolleita soluja siten, että lepovaiheessa (G0) olevat kantasolut alkavat lisääntymään Solukiertonopeutuu Tärkeä normaalille kudokselle, mutta kasvaimissa lisää säderesistenssiä Redistribuutio Redistribuutio tarkoittaa solujen uudelleenjakautumista solusyklin eri vaiheisiin säteily- tai muun vaurion jälkeen. Solu on herkimmillään säteilylle mitoosissa ja lepovaiheiden loppupuolella. Ero herkimmän ja resistenteimmän vaiheen välillä on 2,5 kertainen. Osa soluista siirtyy sädeannoksen jälkeen sädeherkkään vaiheeseen. (Radiosensitivity) 24
Säteilyn vaikutukset 25
Sädeannos vs. syöpäriski 26 26 www.physicomedicae.fi
Stokastiset säteilyvaikutukset satunnaiset vaikutukset eli tilastolliset haittavaikutukset ei kynnysarvoa haitan todennäköisyys kasvaa annoksen kasvaessa haitat ilmi vasta vuosien kuluttua elinajan kumulatiivinen annos määrää kokonaisriskin geneettiset muutokset yksittäisessä solussa annosnopeus ei vaikuta ratkaisevasti Säteilysuojelussa keskitytään torjumaan stokastisia vaikutuksia annosrajat niin tiukat, että deterministisiä vaikutuksia ei esiinny Säteilysuojelu Deterministinen vaikutus Stokastinen vaikutus Annos (Gy) 27
ANNOSKAKKU: 28
29
Radon ja 300 syöpätapausta Suurin riski radonista aiheutuu Etelä-Suomessa sora- tai hiekkamaalle rakennetussa vanhassa talossa asuvalle tupakoitsijalle. Sisäilman radon on toiseksi merkittävin keuhkosyövän aiheuttaja tupakoinnin jälkeen. Suomessa todetaan vuosittain kaksi tuhatta keuhkosyöpää, joista 280 liittyy radonaltistumiseen. Näistä valtaosa, 240, todetaan tupakoijilla. Monen suomalaiskodin sisäilmassa voi olla vaarallinen määrä radioaktiivista radonkaasua. Radonia pääsee maaperästä asunnon sisäilmaan talon perustuksissa olevien rakojen kautta. Sijainnin lisäksi sisäilman radonpitoisuuteen vaikuttaa se, miten talo on rakennettu. Pahimpia ovat huokoisista kivimateriaaleista, kuten kevytsoraharkoista rinteeseen rakennetut talot. Turvallisena alarajana pidetään 200 becquereliä kuutiometriä kohti. Suomessa on vain reilut kymmenen prosenttia asuntokannasta mitattu. Radonarvojen mittaus on helppoa, Siihen tarvitaan pieni, kahdeksi kuukaudeksi paikoilleen jätettävä mittauspurkki Korjaaminen ei ole kovin kallista, keskimäärin 2 500 euroa asuntoa kohti. Radon (Rn) Radioaktiivinen, hajuton, mauton ja väritön jalokaasu Syntyy maankuoressa uraanin ja toriumin hajoamistuotteena Esiintyy eniten Etelä-Suomen läänissä ja Pirkanmaalla, paikallisesti myös muualla 30
Tausta 31
Deterministiset säteilyvaikutukset Deterministiset suorat vaikutukset johtuvat solukuolemasta syntyy suuresta kerta-annoksesta Kynnysarvo vaihtelee yksilötasolla vain vähän varma haittavaikutus, jos kynnysarvo ylittyy haitan vaikeustaso nousee annoksen kasvaessa Annosnopeus vaikuttaa ratkaisevasti Deterministinen vaikutus Stokastinen vaikutus Esim. säteilysairaus, säteilypalovamma, sädepneumoniitti Annos (Gy) 32
Deterministinen haitta: Säteilysairaus Säteilysairaus voidaan jakaa kolmeen luokkaan: Hematopoietic (0.5 Gy) Gastrointestinal (~12 Gy) neurological/vascular (~50 Gy) Esiintyvät varhaisoireiden kanssa Oireet ovat varsin epämääräisiä: väsymystä, ruokahaluttomuutta ja pahoinvointia. Vaikeammissa tapauksissa oksentelua ja lämmönnousua. Oireiden ilmentymisnopeus riippuu sädeannoksen suuruudeusta 33
Säteilysairauden kulku Koska ihminen ei voi aistia säteilyä, Jos annos on ylittänyt kynnysarvon, säteilysairauden alkuoireet kehittyvät kuitenkin muutaman tunnin kuluessa. Jos pahoinvointi alkaa tunnin sisällä altistuksesta, ihminen on luultavasti saanut hengenvaarallisen annoksen. Toisaalta tällaiset oireet voivat johtua myös pelkästään psyykkisistä syistä. Niinpä ne eivät sinänsä vielä todista mitään annoksen suuruudesta. Jos ihmiselle ilmaannu minkäänlaista pahoinvointia, kokokehoannos ei ole ollut hengenvaarallisen korkea. Muutamassa vuorokaudessa säteilyaltistuksen alkuoireet asettuvat, ja olo saattaa tuntua välillä hyvältä. Varsinaiset säteilysairauden oireet kehittyvät parissa viikossa. Ne liittyvät ennen kaikkea luuydinvaurioon ja toisaalta suoliston limakalvovaurioon. Valkosolut ovat tärkeitä kaikenlaisten infektioiden torjunnassa. Valkosoluihin kuuluvien granulosyyttien määrä laskee luuydinvaurion seurauksena dramaattisesti, ja tästä seuraa lisääntynyt infektioherkkyys. Punasolujen määrä laskee valkosoluja hitaammin, ja kehittyy anemia. Verihiutaleiden eli trombosyyttien määrä alenee myös jyrkästi. Verihiutaleiden puute johtaa verenvuototaipumukseen. Potilaan henki voidaan pelastaa vain luuydinsiirrolla tai verestä eristettyjen kantasolujen siirrolla. Kokemukset Tshernobylin uhreille tehdyistä luuydinsiirroista eivät kuitenkaan ole kovin rohkaisevia. Jos oma luuydin ei ole kokonaan tuhoutunut, siirrosta on enemmän haittaa kuin hyötyä, koska silloin potilaalle kehittyy hylkimisreaktio, joka on sinänsä hengenvaarallinen. 34
Säteilysairaus ja verenkuva 35
36 Safety, 36 Eero Hippeläinen :)
Säteilysairaus: annoksina Tshernobylin ydinturmassa laitoksen henkilökunnan ja palomiesten joukossa säteilysairauteen sairastui toista sataa henkilöä, ja heistä 28 menehtyi parin kuukauden sisällä. Sen sijaan Tshernobylin ydinlaskeumalle altistuneen väestön joukossa kukaan ei saanut niin korkeata annosta, että olisi kehittynyt säteilysairaus. 37
Hiroshima ja Nagasaki Syöpäriskin arvio perustuu ennen kaikkea Japanissa toisen maailmansodan lopussa atomipommille altistuneisiin, eloonjääneisiin ihmisiin. suurin osa lapsina tai nuoruudessa altistuneista on vielä elossa. Lisääntynyt syöpäriski silti näkyy edelleen. Leukemian määrä nousi jo pari vuotta altistuksen jälkeen. Eniten tapauksia ilmaantui 5 10 vuotta altistuksesta, jonka jälkeen ylimäärä on vähentynyt. Kiinteät syöpäkasvaimet sen sijaan alkoivat yleistyä vasta 5 10 vuotta altistuksen jälkeen, mutta myöhemmin ylimääräisiä tapauksia on tullut yhä enemmän. Säteily aiheuttaa altistuneelle ihmiselle suhteellisen lisäriskin, joka saattaa pysyä melkein vakiona elämän loppuun asti. Jos rintasyövän riski kaksinkertaistuu, sen merkitys on naisille aivan eri suuruusluokkaa kuin miehille. Jos keuhkosyöpäriski kaksinkertaistuu korkean säteilyaltistuksen seurauksena, tupakoivien ja tupakoimattomien säteilyriskin välillä on valtava ero. 38
Syöpäriski: lapset Vaikka pienten säteilyannosten aiheuttama syöpäriski ei yleensä näy tilastollisesti, tämä ei aina koske lapsia. Tshernobylin laskeumalle pahiten altistuneissa maissa Valko-Venäjällä, Ukrainassa ja Länsi-Venäjällä. Laskeumassa oli radioaktiivista jodia, joka kulkeutui ihmisiin hengitysilman ja ruuan, etenkin maidon, mukana. Altistuneita lapsia on näissä maissa yhteensä melkein kolme miljoonaa. Jo neljä vuotta onnettomuuden jälkeen havaittiin, että kilpirauhassyöpä lasten keskuudessa oli yleistynyt moninkertaisesti. Vuoteen 2002 mennessä yli tuhat alle 15-vuotiasta lasta oli sairastunut, joukossa paljon sellaisiakin, joiden säteilyannos ei ollut kovin suuri. Suurin osa potilaista on toipunut, mutta yli kymmenen lasta on kuollut. Kilpirauhassyöpä olisi ollut ehkäistävissä: jos lapset olisivat saaneet joditabletteja ajoissa jos saastuneen maidon käyttö olisi tehokkaasti estetty. Muissa maissa lasten kilpirauhassyövän ei ole todettu yleistyneen Tshernobylin onnettomuuden seurauksena. 39
Säteily ja raskaus 1/2 Ei ole mitään näyttöä siitä, että pieni säteilyannos voisi satunnaisesti aiheuttaa sikiölle ison vamman. Säteilyn vaikutus sikiöön riippuu säteilyannoksesta, annosnopeudesta sekä raskauden vaiheesta. Altistus on voinut tapahtua jo ennen kuin raskaus on ollut tiedossa. Alkio koostuu vain muutamasta solusta. Teoriassa säteilyaltistus tässä vaiheessa voisi aiheuttaa yhteen soluun perimämuutoksen, josta seuraisi kehitysvamma. Tätä ei ole kuitenkaan pystytty osoittamaan eläinkokeissa. Sen sijaan korkea säteilyannos hyvin varhaisessa vaiheessa johtaa helposti alkion kuolemaan. 40
Säteily ja raskaus 2/2 raskausviiko 4: Soluja paljon -> satunnainen perimämuutos yhdessä solussa ei pysty johtamaan kehitystä väärään suuntaan. Tästä eteenpäin ainoastaan merkittävä solutuho tai muu moniin soluihin vaikuttava häiriö voi haitata kehitystä (kynnysarvo) Raskausviikot 5 9: vilkkaan kehityksen aikaa -> erilaiset ulkoiset tekijät voivat aiheuttaa epämuodostumia ja muita kehityshäiriöitä. Säteily vaurioittaa ensisijaisesti kehittyvää keskushermostoa. äidit ovat saaneet sädehoitoa raskauden alkuvaiheessa, jolloin sikiökin on saanut usean sievertin säteilyannoksen.: lapsi on yleensä pienikokoinen ja vakavasti jälkeenjäänyt. Sillä on pieni, pyöreä pää ja usein myös pienet silmät. Joillakin lapsilla on ollut myös muita häiriöitä, kuten harmaakaihia, muita silmämuutoksia, luustomuutoksia tai sukuelinten muutoksia. Raskausviikkoina 10 40: sikiö kasvaa ennen kaikkea kooltaan ja keskushermoston kehitys jatkuu etenkin tämän kauden alussa ja on altis säteilyn aiheuttamalle häiriölle. Raskausviikkoina 10 17 keskushermosto vaurioituu säteilystä kaikkein herkimmin. jopa alle 100 msv, voi tänä aikana aiheuttaa pienipäisyyttä ja vähäistä älykkyyden alenemista. Korkeampi annos (yli 0,5 Sv) aiheuttaa usein vakavaa jälkeenjääneisyyttä. Raskausviikkoina 18 27 altistuneilla vakavaa jälkeenjääneisyyttä on todettu vasta yli yhden sievertin annoksen jälkeen. Loppuraskauden aikana ei ole enää todettu säteilyn aiheuttavan kehityshäiriötä. Riski saada syöpä lapsuusiässä raskaudenaikaisen säteilyaltistuksen jälkeen on arviolta 6 % / Sv. Jos sikiö on saanut 10 millisievertin annoksen, lapsuudenaikaisen syövän riski olisi tämän mukaan 1:1700. Ilman säteilyä 1:400 lapsi sairastuu syöpään alle 15 vuoden ikäisenä. 41
Säteily ja raskaus: Mitä tästä opimme? Tapaus: Laajassa alavatsan TT-kuvauksessa sikiö voi saada usean kymmenen millisievertin säteilyannoksen. Tällainen annos ei voi satunnaisesti aiheuttaa isoja epämuodostumia kehittyviin elimiin. Keskushermoston vilkkaimman kehityksen aikana (raskausviikot 10 17) voisi mahdollisesti jossakin määrin vaikuttaa toimivien hermosolujen lopulliseen määrään ja sitä kautta myös älykkyyteen ei ole pystytty toteamaan tutkituissa väestöryhmissä. Vatsan ja lantion röntgentutkimuksia on vältettävä koko raskauden aikana etenkin lapsen syöpäriskin vuoksi. ultraäänitutkimuksella tai magneettikuvauksella. Vähemmän kiireellinen tutkimus voidaan siirtää tehtäväksi synnytyksen jälkeen. Jos tutkimus on kiireellinen eikä sitä voi korvata muulla menetelmällä, se voi kuitenkin olla tärkeä myös sikiön terveyden kannalta. Röntgentutkimuksesta aiheutuva altistus ei anna aihetta harkita raskauden keskeytystä. Sädehoidon kohdalla asia on toisin. Jos naiselle on tehty alavatsan röntgentutkimus ja myöhemmin ilmenee, että raskaus olikin alkamassa, ei ole syytä pelkoon. Jos raskaus jatkuu eikä keskenmenoa tule, on lapsi kaiken todennäköisyyden mukaan täysin terve. 42
Annosrajat työntekijöille 43
Säteilyannos Diagnostiikka vs. terapiakäyttö Tarkoituksena hoitovaikutus (syöpäsolujen kuolema) Säteilyannos % Tarkoituksena diagnostisen tiedon saaminen Diagnostiikka Terapia 44
Säteilyltä suojautuminen Perusperiaatteet Säteilyaltistusta voidaan pienentää: Lisäämällä välimatkaa säteilylähteeseen MATKA AIKA Lyhentämällä altistusaikaa Lisäämällä väliainetta säteilylähteen ja kehon väliin (esim. lyijy tai betoni) m s Etäisyyden neliölaki: Kaksinkertainen etäisyys pienentää henkilön saaman annoksen neljänteen osaan! VÄLIAINE 45 www.physicomedicae.fi