VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää doksepiinihydrokloridia vastaten doksepiinia 10, 25 tai 50 mg.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Doxal 10 mg tabletti, päällystetty Doxal 25 mg tabletti, päällystetty Doxal 50 mg tabletti, päällystetty 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää doksepiinihydrokloridia vastaten doksepiinia 10, 25 tai 50 mg. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Doxal 10 mg tabletti: glukoosi 0,15 mg, laktoosi 63,74 mg ja sakkaroosi 24,25 mg. Doxal 25 mg tabletti: glukoosi 0,35 mg, laktoosi 160,56 mg ja sakkaroosi 58,25 mg. Doxal 50 mg tabletti: glukoosi 0,47 mg, laktoosi 93,55 mg, sakkaroosi 78,0 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, päällystetty. 10 mg tabletti: Vaaleanruskea, kaksoiskupera, sokeripäällysteinen tabletti. 25 mg tabletti: Valkoinen tai melkein valkoinen, kaksoiskupera, sokeripäällysteinen tabletti. 50 mg tabletti: Valkoinen tai melkein valkoinen, kaksoiskupera, sokeripäällysteinen tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Masennustilat ja niihin liittyvä ahdistuneisuus. Unettomuus, erityisesti jos siihen liittyy masennusoireita. 4.2 Annostus ja antotapa Masennus Masennuksen hoidossa alkuannos on mg illalla. Annosta suurennetaan asteittain hoitoannostasolle. Tavallinen hoitoannos vaihtelee mg/vrk. Annosta voidaan tarvittaessa suurentaa 300 mg/vrk asti. Unettomuus 10 25( 50) mg iltaisin, iäkkäille potilaille alkuannos on 10 mg. Vakava masennustila ja sen oireena esiintyvä unettomuus edellyttävät suurempia annoksia. Jos Doxal-tablettien vuorokausiannos ylittää 100 mg, se on jaettava kahteen tai kolmeen osaan päivän aikana. Suurin annos on suositeltavaa ottaa iltaisin. Optimaalisen antidepressiivisen vaikutuksen aikaansaaminen vie 2 3 viikkoa. Iäkkäät potilaat 1

2 Terapeuttinen vaste saavutetaan yleensä jo matalammilla annoksilla. Lääkitys aloitetaan pienellä annoksella, ja annostusta nostetaan varovasti vastetta ja haittavaikutuksia seuraten. Maksan vajaatoiminta Annoksen pienentäminen voi olla tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. (ks. kohta 4.4) Munuaisten vajaatoiminta Annoksen pienentäminen voi olla tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys doksepiinille, muille dibentsoksepiineille (ristireaktiot mahdollisia) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Samanaikainen MAO:n estäjälääkitys (ks. kohta 4.5) Muiden keskushermostoon vaikuttavien aineiden (esim. alkoholi, analgeetit ja psykotrooppiset lääkkeet) aiheuttama intoksikaatio Akuutti delirium Prostatan liikakasvuun liittyvä tai muu virtsaretentio Hoitamaton ahdaskulmaglaukooma Paralyyttinen ileus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Itsemurha/itsemurha-ajatukset tai masennuksen paheneminen Masennukseen liittyy lisääntynyt alttius itsemurha-ajatuksiin, itsensä vahingoittamiseen ja itsemurhiin (itsemurhaan liittyvät tapahtumat). Tämä alttius säilyy kunnes itse taudissa tapahtuu merkittävää paranemista. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten viikkojen aikana hoidon aloituksesta, tulee potilaita seurata tarkoin siihen saakka, että paranemista tapahtuu. Kliinisen kokemuksen perusteella tiedetään, että itsemurha-alttius kasvaa taudin paranemisen alkuvaiheessa. Myös muihin psykiatrisiin käyttöaiheisiin, mihin Doxal-tabletteja voidaan määrätä, voi liittyä lisääntynyt alttius itsemurhaan liittyviin tapahtumiin. Lisäksi nämä muut sairaudet tai oireet voivat esiintyä yhtä aikaa masennuksen kanssa. Siksi samat varoitukset kuin hoidettaessa vaikeasti masentuneita potilaita tulee ottaa huomioon hoidettaessa potilaita, joilla on näitä muita psykiatrisia oireita. Potilaat, joilla on aiemmin ollut itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä, tai joilla on merkittävässä määrin itsemurhaan liittyviä ajatuksia ennen hoidon aloitusta, ovat alttiimpia itsemurha-ajatuksille ja - yrityksille, ja heitä tulee tarkkailla erityisesti hoidon aikana. Meta-analyysi lumekontrolloiduilla psykiatrisilla aikuispotilailla tehdyistä masennuslääketutkimuksista osoitti, että alle 25-vuotiailla potilailla alttius itsemurhakäyttäytymiseen lisääntyi masennuslääkettä saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Riskialttiita potilaita tulee seurata tarkkaan etenkin hoidon alkuvaiheessa ja kun tehdään muutoksia annostukseen. Potilaiden (ja heidän hoitajiensa) tulee kiinnittää huomiota mahdolliseen masennuksen pahenemiseen, itsemurhakäyttäytymisen tai -ajatusten lisääntymiseen tai outoon käytökseen. Jos tällaista esiintyy, tulee välittömästi hakeutua lääkärin hoitoon. Pediatriset potilaat Doxal-tabletteja ei pidä käyttää lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoitoon. Ei ole osoitettu, että trisykliset masennuslääkkeet tehoaisivat masennukseen tässä ikäryhmässä. Muita masennuslääkkeitä koskevissa tutkimuksissa niihin on nuorilla ja lapsilla liittynyt lisääntyneitä itsemurhayrityksiä ja itsemurha-ajatuksia sekä vihamielisyyttä. Riskiä ei voida sulkea pois myöskään doksepiinin osalta. Lisäksi trisyklisiin masennuslääkkeisiin liittyy sydän- ja verisuonihaittojen riski kaikissa ikäryhmissä. 2

3 Tämän lääkeryhmän pitkäaikaiskäytön turvallisuutta/vaikutusta lasten ja nuorten kasvamiseen, kypsymiseen sekä kognitiiviseen kehittymiseen ja käyttäytymisen kehitykseen ei tunneta. Doksepiinia tulee antaa varoen potilaille, joilla on kouristelutaipumus (epilepsia), hematopoieettisen järjestelmän häiriöitä, vakava maksan toiminnanvajaus tai elimellinen aivo-oireyhtymä. Doksepiinin aiheuttaman deliriumin mahdollisuus on otettava huomioon näillä potilailla. Doksepiinihoitoa on annettava erityisen varovaisesti myös sydänhäiriöistä, etenkin johtumishäiriöistä kärsiville potilaille. Doksepiinihoitoon tulee aina liittää säännöllinen EKG-valvonta, jos potilaalla on toisen asteen AV-katkos tai vasemman tai oikean puolen haarakatkoksia. Doksepiinihoitoa ei yleensä pidä antaa lainkaan potilaille, joilla on vaikeampiasteisia AV-katkoksia tai diffuuseja supraventrikulaarisia tai ventrikulaarisia johtumishäiriöitä. Näille riskipotilaille on syytä tehdä säännöllisin väliajoin seuraavat tutkimukset: täydellinen verenkuva, maksan toimintatestit, EKG, verenpaine sekä tarvittaessa EEG. Doksepiinin mahdollinen verenpainetta alentava vaikutus on syytä ottaa huomioon erityisesti hoitoa aloitettaessa. Pitkäaikainen, suuriannoksinen doksepiinihoito tulee lopettaa vähitellen, koska äkillinen lopettaminen saattaa aiheuttaa vieroitusoireita, kuten levottomuutta, hikoilua, pahoinvointia, oksentelua tai unihäiriöitä. Doksepiinihoito on kuitenkin lopetettava välittömästi, jos potilaalle ilmaantuu manian oireita tai jos doksepiinia masennukseen saavalle skitsofreniapotilaalle ilmaantuu akuutteja produktiivisia oireita. Doksepiini saattaa lisätä kouristusten esiintymistä ja vaikeusastetta niille alttiilla potilailla, jos esimerkiksi potilaan bentsodiatsepiini- tai barbituraattihoito lopetetaan äkillisesti. Doxal-tabletit sisältävät glukoosia, laktoosia ja sakkaroosia (ks. kohta 2). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoimintaa ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Doksepiini saattaa vahvistaa muiden keskushermoston toimintaa lamaavien aineiden (esim. muut antidepressantit, antipsykootit, barbituraatit, analgeetit, narkootit, sedatoivat antihistamiinit, antiepileptit, alkoholi) vaikutusta. Koska doksepiini on sytokromi P450 2D6 -entsyymin substraatti, ko. entsyymiä inhiboivat lääkeaineet (mm. fluoksetiini, paroksetiini, haloperidoli, perfenatsiini) saattavat suurentaa doksepiinin pitoisuuksia plasmassa. Doksepiinilla voi olla vaikutusta myös muihin CYP-entsyymeihin, mikä pitää huomioida käytettäessä samanaikaisesti muita lääkkeitä. Trisyklisten antidepressantien ja tioridatsiinin yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa, koska molemmat lääkkeet ovat kardiotoksisia ja niiden yhteiskäyttö saattaa aiheuttaa rytmihäiriöitä. Muiden antikolinergisten aineiden (esim. Parkinsonin taudin lääkkeet) samanaikainen käyttö voi lisätä perifeerisiä ja sentraalisia antikolinergisia vaikutuksia. Doksepiini saattaa tehostaa sympatomimeettisten amiinien, kuten noradrenaliinin, vaikutusta. Samanaikainen käyttö MAO-A:n tai B:n estäjien kanssa saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten agitaatiota, tajuttomuutta, deliriumia, hyperpyreksiaa, kouristuksia ja verenpainevaihteluita. Siirryttäessä selegiliinistä (MAO-B) doksepiiniin selegiliinin anto on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen doksepiinihoidon varovaista aloittamista. Moklobemidista (MAO-A) voidaan siirtyä 3

4 doksepiinihoitoon suoraan ilman taukoa. Siirryttäessä doksepiinihoidosta MAO:n estäjiin, doksepiinilääkityksen lopettamisen jälkeen on pidettävä vähintään viikon tauko ennen kuin MAO:n estäjälääkitys voidaan varovasti aloittaa. Simetidiini saattaa lisätä doksepiinin pitoisuutta seerumissa ja näin ollen vahvistaa sen keskushermoston toimintaa lamaavia ja antikolinergisia vaikutuksia. Doksepiini saattaa heikentää guanetidiinin, reserpiinin, klonidiinin (rebound-hypertonian riski) ja guanfasiinin (ei markkinoilla Suomessa) verenpainetta alentavaa vaikutusta. Nitraattien ja antihypertensiivisten aineiden verenpainetta alentava vaikutus saattaa voimistua. Doksepiinin aiheuttama suun kuivuminen voi hidastaa sublinguaalisen nitraatin imeytymistä. Ryhmän Ia (esim. kinidiini) tai ryhmän III (esim. amiodaroni) rytmihäiriölääkkeiden samanaikaista käyttöä tulee välttää mahdollisten voimistuneiden sydänvaikutusten takia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Eläintutkimuksissa ei ole löydetty viitteitä doksepiinin teratogeenisuudesta. Doxal-tablettien käyttöä raskauden aikana ei suositella, koska doksepiinin vaikutusta raskauden aikana ihmisellä ei tunneta riittävästi. Doksepiini läpäisee istukan. Vastasyntyneillä, joiden äidit ovat saaneet suuriannoksista antidepressanttihoitoa prenataaliaikana, on todettu sydämen ja keuhkojen toiminnanvajausta, levottomuutta sekä huonontunutta virtsaus- ja ulostustoimintaa. Doksepiini erittyy vähäisessä määrin rintamaitoon. Lääkettä ei pidä käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Rauhoittavan ja väsyttävän vaikutuksensa vuoksi Doxal saattaa heikentää suorituskykyä liikenteessä ja muissa erityistä tarkkaavaisuutta vaativissa tehtävissä varsinkin hoidon alussa tai alkoholin käytön yhteydessä. 4.8 Haittavaikutukset Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat väsymys, uneliaisuus, huimaus, vapina, akkomodaatiohäiriöt, suun kuivuminen, ummetus, verenpaineen lasku ja ortostaattinen hypotonia. Keskushermostovaikutuksista väsymys on tavallisin haittavaikutus, joka yleensä lievittyy lääkitystä jatkettaessa. Antikolinergiset haittavaikutukset ovat melko tavallisia ja niitä voi ilmetä heti ensimmäisen annoksen jälkeen. Kardiovaskulaarisista haittavaikutuksista yleisimmät ovat takykardia, verenpaineen lasku ja ortostaattinen hypotonia. Paralyyttistä ileusta on kuvattu muilla trisyklisillä antidepressanteilla eikä sen mahdollisuutta voida sulkea pois myöskään doksepiinin kohdalla. Epidemiologiset tutkimukset, jotka on tehty pääasiassa yli 50-vuotiaille SSRI- tai trisyklisiä masennuslääkkeitä käyttäville potilaille, ovat osoittaneet suurentuneen riskin luunmurtumiin. Suurentuneen luunmurtumariskin vaikutusmekanismia ei tunneta. Väärinkäyttöä on raportoitu potilailla, joilla on aikaisemminkin esiintynyt lääkeriippuvuutta. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) 4

5 Hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Umpieritys Psyykkiset häiriöt Hermosto Hyvin yleinen Uneliaisuus, väsymys Yleinen Huimaus, vapina Melko harvinainen Levottomuus, sekavuustilat (tavallisempia iäkkäillä potilailla) Harvinainen Parestesiat, päänsärky, lisääntynyt unien näkeminen Silmät Akkomodaatiohäiriöt Glaukooma Kuulo ja Tinnitus tasapainoelin Sydän Takykardia Sydämen johtumishäiriöt, arytmiat, pyörtyminen, sydämen vajaatoiminnan paheneminen Verisuonisto Hypotonia, ortostaattinen hypotonia (etenkin hoidon alussa) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Nenän kuivuminen tai tukkoisuus (etenkin hoidon Ruuansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja Suun kuivuminen (etenkin hoidon alussa) alussa) Ummetus Allergiset ihoreaktiot (esim. ihottuma), kutina Virtsaamisvaivat, Hyvin harvinainen, tuntematon Leukopenia, agranulosytoosi, hemolyyttinen anemia, trombosytopenia Muutokset veren glukoosipitoisuuksissa, SIADH-oireyhtymä (Syndrome of Inapproriate Antidiuretic Hormone Secretion) Itsemurha-ajatukset ja itsemurhakäyttäytyminen 1) Kouristukset, ekstrapyramidaaliset oireet Dysfagia Maksaentsyymiarvojen ohimenevä kohoaminen, hepatiitti Alopekia 5

6 virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Libidon heikkeneminen, impotenssi, ejakulaatiohäiriöt virtsaretentio (tavallisempia miehillä, joilla on suurentunut eturauhanen) Galaktorrea Painonnousu, hikoilu Janon tunne Turvotus, kylmän ja kuuman tuntemukset Gynekomastia miehillä, naisilla rintojen suureneminen ja kuukautishäiriöt 1) Itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä on raportoitu Doxal-hoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Oireet Doksepiinin akuutti toksisuus on huomattavaa etenkin lapsilla. Oireita saattaa esiintyä kun doksepiinipitoisuus plasmassa on 1 μg/ml; 2 4 μg/ml:n doksepiinipitoisuudet saattavat jo aiheuttaa mahdollisesti letaalin tajuttomuustilan. Doksepiini-intoksikaation kliinisiä oireita ovat keskushermoston oireet (sekavuustilat, agitaatio, kouristukset, tajunnan heikkeneminen, tajuttomuus, apnea) sekä kardiovaskulaariset oireet (hypotonia, sinus takykardia, QRS-kompleksin leveneminen, PQ-ajan piteneminen, ST-muutokset, kammio-arytmiat). Hoito Vakava doksepiini-intoksikaatio vaatii pikaista hoitoa. Lääkehiilen nopea antaminen imeytymisen estämiseksi on tärkein alkuhoidon toimenpide. Muuten hoidon tulee olla oireenmukaista ja potilaan hengitystä, elektrolyyttitasapainoa, hemodynamiikkaa ja sydämen toimintaa tulee tarkkailla. Arytmiat ja kouristukset tulee hoitaa asianmukaisella lääkityksellä. Plasman alkalinisaatiosta natriumbikarbonaatilla ja natriumlaktaatilla on hyötyä sydänkomplikaatioiden hoidossa. Fysostigmiiniä voidaan käyttää antikolinergisten oireiden antidoottina, mutta sen käyttö tulee rajoittaa hyvin vaikeisiin tapauksiin. Potilaan oireita tulee seurata, sillä oireiden nopea paheneminen on mahdollista. Hemodialyysistä tai -perfuusiosta ei yleensä ole hyötyä doksepiinin yliannostuksessa, koska se sitoutuu suuressa määrin kudoksiin ja proteiineihin. 6

7 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa estävät trisykliset depressiolääkkeet, ATC-koodi: N06AA12. Doksepiini on trisyklinen antidepressantti, jolla on voimakas sedatiivinen, anksiolyyttinen ja mielialaa kohottava vaikutus. Päävaikutuksen ajatellaan kohdistuvan keskushermoston välittäjäaineisiin. Doksepiini estää noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa neuroneissa. Lisäksi doksepiinilla on havaittu antagonista vaikutusta muskariinisissa koliinireseptoreissa, alfa-adrenoseptoreissa (alfa 1 ja alfa 2 ) sekä etenkin histamiinireseptoreissa (enemmän H 1 :ssä kuin H 2 :ssa). Trisyklisillä antidepressanteilla on myös kipukynnystä kohottava vaikutus. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen ja jakautuminen Doksepiini imeytyy nopeasti suun kautta annettuna, 75 mg:n kerta-annoksen jälkeen 26,1 ng/ml:n (vaihtelu 9,0 45,8 ng/ml) huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2,9 tunnin kuluessa (vaihtelu 2 4 h). Aktiivin päämetaboliitin, desmetyylidoksepiinin (DMD) 9,7 ng/ml:n (vaihtelu 4,8 14,5 ng/ml) huippupitoisuus saavutetaan kuuden tunnin kuluessa (vaihtelu 2 10 h). Doksepiinin sitoutuminen plasman proteiineihin vaihtelee 80:stä (terveet vapaaehtoiset) 85 %:iin (potilaat). DMD:n sitoutuminen plasman proteiineihin on samaa luokkaa. Jakautumistilavuus on 22,7 l/kg ja plasmapuhdistuma 0,93 l/h/kg. Doksepiini läpäisee istukan ja erittyy rintamaitoon. Metabolia ja eliminaatio Doksepiinin ensikierron metabolia on noin 70 %:sta (vaihtelu %). DMD:n lisäksi muita metaboliitteja syntyy N-oksidaation, hydroksylaation ja glukuronidaation kautta. Doksepiinin eliminaation puoliintumisaika on 16,8 h (vaihtelu 8,2 24,5 h) ja DMD:n 51,3 h (vaihtelu 33,2 80,7 h). Doksepiini erittyy pääasiassa metaboliitteina munuaisten, mutta myös jonkin verran sapen kautta. Biologinen hyötyosuus Doksepiinin absoluuttinen hyötyosuus on noin 25 %, DMD mukaanlukien 31 %. Alhainen hyötyosuus johtuu doksepiinin huomattavasta ensikierron metaboliasta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutti toksisuus Hiiri LD mg/kg i.v. LD mg/kg p.o Rotta LD mg/kg i.v. LD mg/kg p.o. Subkrooninen ja krooninen toksisuus Oraalisen, intravenoosin ja intraperitoneaalisen doksepiinin subkroonista toksisuutta on tutkittu usealla eläinlajilla. Suuret annokset aiheuttivat maksasolujen rasvoittumista ja vuotavaa eroosiota ruuansulatuskanavan limakalvolle. 7

8 Kroonista toksisuutta on tutkittu rotilla (1,5 vuotta) ja koirilla (1 vuosi). Suuret annokset aiheuttivat maksasolujen rasvoittumista ja laskua plasman triglyseridiarvoissa. Karsinogeenisuus ja mutageenisuus Doksepiinin mahdollista mutageenisuutta ei ole tutkittu laajasti, mutta tähän mennessä tehdyistä tutkimuksista saadut tulokset eivät anna viitteitä mutageenisuudesta. Pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia eläimillä ei ole tehty. Reproduktiotoksisuus Rotilla annoksilla 5 mg/kg/vrk fertiliteetti ei huonontunut. Annoksella 25 mg/kg/vrk urosrotilla havaittiin paritteluhaluttomuutta, tiineillä naarasrotilla painonnousun hidastumista sekä alkioiden ja sikiöiden lievästi lisääntynyttä kuolleisuutta. Rotilla ja kaneilla tehdyissä embryotoksisuustutkimuksissa annoksilla 90 mg/kg/vrk ja 100 mg/kg/vrk ei tullut esiin mitään teratogeenisyyteen viittaavaa. Rotilla aikuisissa jälkeläisissä todettiin häiriöitä perifeerisessä beta-adrenergisessa toiminnassa, kun naaraalle oli annettu doksepiinia 30 mg/kg/vrk viimeisen trimesterin aikana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin (10 ja 25 mg tabletti): Laktoosimonohydraatti Povidoni Talkki Metyyliselluloosa Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Magnesiumstearaatti Tablettiydin 50 mg tabletti: Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Talkki Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Magnesiumstearaatti Tablettipäällyste 10 mg tabletti: Rauta(III)oksidihydraatti (E 172) Karnaubavaha Sakkaroosi Makrogolit Povidoni Kaliumdivetyfosfaatti Glukoosi, nestemäinen Kalsiumsulfaattidihydraatti Titaanidioksidi (E 171) Talkki Tablettipäällyste 25 ja 50 mg tabletti: Karnaubavaha Sakkaroosi 8

9 Makrogolit Povidoni Kaliumdivetyfosfaatti Glukoosi, nestemäinen Kalsiumsulfaattidihydraatti Titaanidioksidi (E 171) Talkki 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15 25 ºC). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 10 mg (30 ja 100 tablettia): HDPE-tölkki ja -kierrekorkki. 25 mg (100 tablettia): HDPE-tölkki ja -kierrekorkki. 50 mg (100 tablettia): HDPE-tölkki ja -kierrekorkki. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 10 mg tabl.: mg tabl.: mg tabl.: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10 mg tabl.: Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: mg tabl.: Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: mg tabl.: 9

10 Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ