Uudet syöpälääkkeet. Seppo Pyrhönen

Transkriptio

1 Lääkehoito Uudet syöpälääkkeet Seppo Pyrhönen Syövän lääkehoidon keskeiset lääkkeet ovat olleet solunsalpaajat ja hormoneista riippuvaisissa syövissä erilaiset hormonivalmisteet tai hormonien vastavaikuttajat. Viimeisten viiden vuoden aikana kliiniseen käyttöön on tullut useita uusia solunsalpaajia, jotka ovat osoittautuneet teholtaan aiempia paremmiksi. Osa niistä on ollut myös erittäin hyvin siedettyjä korvaten sen vuoksi aikaisempia hoitoja. Kuitenkin näitä uusia solunsalpaajia käytetään pääasiallisesti vanhempien lääkeaineiden rinnalla tai lisänä levinneen taudin hoidossa. Monet käynnissä olevat tutkimukset saattavat lähiaikoina tuoda nämä lääkkeet laajemmalti myös syövän varhaisemman vaiheen hoitoon. Hormonilääkkeistä uudet aromataasientsyymin estäjät ovat parantaneet levinneen rintasyövän hoitomahdollisuuksia ja tulleet myös antiestrogeenihoidon vahvaksi kilpailijaksi rintasyövän liitännäishoitoja kehitettäessä. Pitkään odotetut syövän hoitoon soveltuvat monoklonaaliset vastaaineet ovat parin viime vuoden aikana osoittautuneet käyttökelpoisiksi lymfoomien ja rintasyövän hoidossa, ja monien täysin uudentyyppisten lääkeryhmien ns. täsmälääkkeiden kehitystyö näyttää etenevän ripeästi. S yövän hoitotulokset ovat parantuneet merkittävästi kahden kolmen viime vuosikymmenen aikana. Tähän ovat johtaneet monen syöpätyypin aikaisempaa varhaisempi toteaminen, uudentyyppisten hoitomenetelmien kuten liitännäishoitojen käyttöönotto sekä eräissä syövissä uudet, entistä tehokkaammat hoidot ja erityisesti lääkehoidon kehittyminen. Nykyisin kliinisessä käytössä on yli 70 erilaista syöpälääkettä. Mielenkiintoista on, että eräät jo luvulla kehitetyt lääkeaineet, kuten 5-fluorourasiili ja metotreksaatti, ovat viime vuosina tulleet Duodecim 2000; 116: varsin laajaan käyttöön, kun niiden annosta on opittu monia uusia asioita. Uusien syöpälääkkeiden kehittämisessä 1980-luku oli varsin hiljainen kausi, mutta siirryttäessä 1990-luvulle ja uudelle vuosituhannelle syövän hoitoon on tullut useita uusia lääkeaineita, ja kehitys näyttää etenevän varsin nopeasti. Mittavaa panostusta tälle lääketieteen alueelle kuvastaa se, että monet suuret kansainväliset lääkealan yritykset ovat ilmoittaneet painopistealueekseen uusien syöpälääkkeiden kehittämisen. Viime aikoina käyttöön tulleita uusia syöpälääkkeitä ovat uu- 2841

2 det solunsalpaajat, hormonivaikutteiset lääkkeet sekä monoklonaaliset vasta-aineet. Tässä katsauksessa tarkastellaan näiden lääkeryhmien uusimpia tulokkaita, sekä jo rekisteröityjä että lyhyesti myös rekisteröintivaiheessa olevia. Solunsalpaajat Taksaanit. Paklitakselin ja doketakselin vaikutusmekanismi kohdistuu solun mikrotubuluksiin aiheuttaen niiden yhdistymistä tubuliinidimeereistä ja stabiloiden mikrotubuluksia estämällä depolymerisaatiota. Tämä estää mikrotubulusverkoston normaalia dynaamista uudelleen järjestymistä, joka on oleellisen tärkeä solun mitoosille. Näin nämä lääkeaineet estävät ennen muuta solun mitoosia. Kumpikin on osoittautunut tehokkaaksi varsin monissa erityyppisissä syövissä. Paklitakseli tuli niistä ensimmäisenä markkinoille, ja erityisesti munasarjasyövässä tehdyt vertailevat tutkimukset vahvistivat nopeasti sen aseman munasarjasyövän ensivaiheen hoidossa sisplatiiniin yhdistettynä. Sittemmin kumpaakin taksaania on tutkittu laajalti erityisesti rintasyövän ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Molemmilla on saatu hoitovasteita ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (20 30 %:lla potilaista) ja levinneessä rintasyövässä, yleensä toisen vaiheen hoidossa käytettynä (20 50 %:lla). Rintasyöpää koskevissa tutkimuksissa vaste doketakseliin on ollut useimmissa tutkimuksissa jonkin verran parempi. Tämä voi johtua myös erilaisista potilasaineistoista. Odotamme hyvin kiinnostuneina tuloksia näiden lääkkeiden keskinäisestä vertailusta. Paklitakselin ja doketakselin hyväksytyt käyttöaiheet käyvät ilmi taulukosta 1. Lisäksi kummallakin taksaanilla näyttää olevan monissa muissakin syövissä selvää tehoa, ja esimerkiksi doketakselia tutkitaan parhaillaan laajasti pään ja kaulan alueen syövissä sekä munasarja- ja eturauhassyövässä. Molemmista on tekeillä laajoja tutkimuksia rintasyövän varhaisen vaiheen liitännäishoitona leikkauksen jälkeen. Ensimmäiset julkistetut tiedot paklitakselin käytöstä erityisesti Yhdysvalloissa sovellettuna liitännäishoidon (neljä kuuria antrasykliinin ja syklofosfamidin yhdistelmää, AC) jatkeena ovat olleet hyvin lupaavia. Hendersonin ym. (1998) aineistossa paklitakseli neljästi annettuna vähensi 18 kuukauden seurannassa uusiutumia 22 % ja kuolemia 26 % verrattuna pelkkään AC-hoitoon. Havainto vaatii kuitenkin vielä lisätutkimuksia ja pitempää seurantaa. Taksaanien annoksiin on kliinisessä käytännössä muotoutunut jonkin verran eroja. Doketakselia on suositeltu annettavaksi yksinään tai yhdistelmissä yleensä kolmen viikon välein monoterapiassa mg/m 2, yhdistelmähoidoissa pienempinä annoksina. Hoito on annettu yleensä tunnin infuusiona ja soveltuu näin hyvin polikliinisesti annettavaksi. Paklitakselia koskevat kliiniset tutkimukset on tehty pääosin 24 tai kolmen tunnin infuusioilla. Jälkimmäinen soveltuu myös polikliiniseen hoitoon. Munasarjasyövän ensisijaishoitoon paklitakselia suositellaankin annettavaksi 135 mg/m 2 24 tunnin ajan ja sen jälkeen sisplatiinia 75 mg/m 2. Hoito toistetaan kolmen viikon välein. Munasarjasyövän toissijaishoidossa ja rintasyövässä paklitakselia on tutkittu lähinnä käyttäen kolmen tunnin kaaviota, ja tällöin suositeltu annos on 175 mg/m 2. Samaa antotapaa yhdistettynä sisplatiiniin on suositeltu myös ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Paklitakselin ja doketakselin haittavaikutukset ja toksisuuskirjot poikkeavat jonkin verran toisistaan. Kummankin lääkkeen annosta rajoittava toksinen reaktio on yleensä luuydinsuppressio. Muut keskeiset sivuvaikutukset käyvät ilmi taulukosta 1. Lääkkeiden sydäntoksisuudessa lienee myös eroja: paklitakselin sydäntoksisuus on kuvattu suuremmaksi. Tämä on otettava huomioon erityisesti suunniteltaessa iäkkäiden, mahdollisesti jo antrasykliinejä runsaasti saaneiden potilaiden hoitoa. Kumpikin taksaani on siis osoittautunut tehokkaaksi monissa eri syövissä, ja lähivuosina niiden käyttöalue todennäköisesti laajenee edelleen. Kummankin lääkkeen kohdalla tutkitaan edelleen erilaisia yhdistelmähoitomahdollisuuksia ja toisaalta viikoittain yksittäin annettuina hoitoina. Tällainen hoito on osoittautunut erit S. Pyrhönen

3 Taulukko 1. Uudet solunsalpaajat. Lääke Vaikutuskohde Viralliset käyttöaiheet Kasvaimet, joihin Keskeiset Muuta erityistä tai -mekanismi lääke on myös haittavaikutukset vaikuttanut tutkimuksissa Doketakseli Voimistaa tubuliinin Paikallisesti levinnyt tai Esim. eturauhas- ja Luuydinsuppressio, Yliherkkyysreaktiot järjestymistä pysyviksi metastasoitunut rintasyöpä munasarjasyöpä nesteretentio, pääosin mikrotubuluksiksi silloin, kun aiempi ihoreaktiot, estettävissä oraalisella ja estää tubuliinin solunsalpaajahoito kynsimuutokset, kortikosteroidieroamista näistä (antrasykliini tai alkyloiva aine) neurosensoriset oireet, esilääkityksellä mitoosin esto on epäonnistunut; tai yliherkkyysreaktiot yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa, kun ei aiempaa lääkehoitoa; ei-pienisoluinen keuhkosyöpä aiemman lääkehoidon epäonnistuttua Gemsitabiini DNA-synteesin esto Virtsarakon syöpä, pitkälle Esim. rintasyöpä ja Luuydinsuppressio, Myös ihottumaa edennyt ei-pienisoluinen lymfoomat perifeeriset ja influenssaa keuhkosyöpä, pitkälle turvotukset muistuttavia oireita edennyt haimasyöpä Irinotekaani DNA:n topo- Pitkälle edennyt Keuhko-, munasarja- Luuydinsuppressio, Kolinerginen isomeraasi I:n esto kolorektaalisyöpä ja mahasyöpä ripuli, pahoinvointi, syndrooma kolinerginen estettävissä syndrooma atropiinilla; ripulin huolellinen hoito (loperamidi) tärkeä Paklitakseli Vahvistaa mikro- Munasarjasyöpä: ensisijais- Esim. rakkosyöpä, Luuydinsuppressio, Yliherkkyysreaktion tubulusten yhdisty- hoito sisplatiinin pienisoluinen yliherkkyysreaktiot, estämiseksi käytettävä mistä tubuliini- kanssa ja toissijaishoito, keuhkosyöpä, perifeerinen neuropatia, esilääkityksenä dimeereistä ja stabiloi kun aiempi platinayhdistettä kivessyöpä artralgia ja myalgia, kortikosteroidia, mikrotubuluksia sisältävä hoito on alopesia, pahoinvointi antihistamiinia ja estämällä epäonnistunut, H 2 -salpaajaa depolymerisaatiota metastasoituneen mitoosin esto rintasyövän hoito, kun antrasykliinejä sisältävä hoito on epäonnistunut, pitkälle edennyt eipienisoluinen keuhkosyöpä Raltitreksidi Tymidylaattisyntaasin Pitkälle edenneen Luuydinsuppressio, Myös maksaentsyymiselektiivinen esto paksusuolisyövän palliatiivinen pahoinvointi, ripuli, arvojen nousua, hoito heikkouden tunne ihottumia, kuumetta TemotsolomidiGuaniinin Tavanomaisen hoidon Levinnyt melanooma Pahoinvointi, Myös ummetusta, alkyloituminen jälkeen etenevä pahan- väsymys, päänsärkyä, laatuinen gliooma hematologinen anoreksiaa, ripulia, toksisuus ihottumaa ja kuumeilua Topotekaani Topoisomeraasi I:n Metastasoitunut Pienisoluinen Luuydinsuppressio, Myös ummetusta esto munasarjasyöpä, toisen tai keuhkosyöpä pahoinvointi, ripuli, myöhemmän vaiheen hoito limakalvotulehdukset Vinorelbiini Estää tubuliinin Ei-pienisoluinen Eturauhassyöpä, Luuydinsuppressio, Myös neurologista polymerisaatiota keuhkosyöpä, munasarjasyöpä, paikallinen toksisuutta, mitoosin esto pitkälle edennyt rintasyöpä pahanlaatuinen laskimoärsytys ummetusta, myelooma pahoinvointia, alopesiaa Uudet syöpälääkkeet 2843

4 täin hyvin siedetyksi ja myös tehokkaaksi ainakin levinneessä rintasyövässä. Gemsitabiini (taulukko 1) on jo pitkään käytössä olleen solunsalpaajan sytarabiinin difluoroitu analogi. Se on faasispesifinen solunsalpaaja, joka tuhoaa soluja DNA-synteesivaiheessa estäen solun jakautumisen ja etenemisen G1/Sfaasista eteenpäin. Soluissa gemsitabiini metaboloituu nukleosidikinaasin vaikutuksesta aktiiviseksi difosfaatti- ja trifosfaattinukleosideiksi. Varsinainen sytotoksinen vaikutus johtuu ilmeisesti näiden kahden nukleosidin DNA-synteesin estosta. Gemsitabiinin käyttöaiheet ovat virtsarakon syöpä, pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja pitkälle edennyt haimasyöpä. Haimasyövässä gemsitabiinin käyttö on perustunut kliinisiin vaiheen III tutkimuksiin, joissa sitä on verrattu 5-fluorourasiiliin. Tällöin gemsitabiinin on havaittu pidentävän progressiotonta ja kokonaiselinaikaa ja elämänlaatu on säilynyt parempana kuin 5-fluorourasiilia käytettäessä. Virtsarakkosyövässä gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmää on verrattu levinneen virtsarakkosyövän standardilääkitykseen, MVAC-hoitoon (metotreksaatti, vinblastiini, doksorubisiini ja sisplatiini). Ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä gemsitabiinia on tutkittu sekä yksin käytettynä että moniin muihin solunsalpaajiin yhdistettynä (Samler ja Ettinger 1999). Useissa tutkimuksissa valtaosa pelkällä gemsitabiinilla hoidetuista on saanut lievitystä oireisiin ja kolmasosalla yleistila on parantunut; objektiivisia hoitovasteita on kuvattu noin 20 %:lla potilaista. Satunnaistetuissa tutkimuksissa gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmää on verrattu etoposidiin, mitomysiiniifosfamidiin ja pelkkään sisplatiiniin. Vasteet siihen ovat olleet yleensä selvästi parempia (30 40 %) kuin vertailuryhmissä, ja osassa tutkimuksista myös taudin eteneminen on merkitsevästi hidastunut gemsitabiinia saaneilla. Tavallisin gemsitabiinin annosta rajoittava toksinen vaikutus on lääkkeen myelotoksisuus. Muutoin lääke on osoittautunut erittäin hyvin siedetyksi ja vakavat haittavaikutukset ovat olleet harvinaisia. Niinpä on hyvin ymmärrettävää, että useissa tutkimuksissa pitkälle edennyttä haima-, keuhko- tai munasarjasyöpää potevien elämänlaatu on parantunut gemsitabiinihoidolla. Vinorelbiini (taulukko 1) on vinka-alkaloidien ryhmään kuuluva solunsalpaaja. Sen vaikutuksen kohteena on tubuliinin-mikrotubuluksen dynaaminen tasapaino; vinorelbiini estää tubuliinin polymerisaatiota. Vaikutus kohdistuu muiden vinka-alkaloidien tapaan etupäässä mitoottisiin mikrotubuluksiin. Näin lääke estää mitoosia jakaantumisvaiheessa (G2-M) ja aiheuttaa solukuoleman interfaasivaiheessa tai seuraavassa mitoosissa. Vinorelbiinin käyttöaiheet ovat ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja pitkälle edennyt rintasyöpä. Yksinään käytettynä (20 35 mg/m 2 viikoit- Solunsalpaajista on suonensisäisten liuosten täydennykseksi kehitteillä oraalisia valmisteita tain) hoitovasteita on saatu eri tutkimuksissa %:lla keuhkosyöpäpotilaista. Kliinisessä käytössä vinorelbiini on useimmiten yhdistetty sisplatiiniin, ja tästä hoidosta on tehty suuri joukko tutkimuksia (Gregory ja Smith 2000). Hoitovasteet ovat vaihdelleet %, ja potilaiden keskimääräinen elinaika on useimmiten ollut 9 12 kuukautta. Tulosta on pidettävä hyvänä, kun otetaan huomioon taudin luonne. Tätä yhdistelmää on jopa ehdotettu eräänlaiseksi uudeksi standardihoidoksi ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Vinorelbiinia on käytetty menestyksellisesti myös karboplatiiniin, ifosfamidiin ja gemsitabiiniin yhdistettynä sekä kolmen lääkkeen yhdistelmissä näiden tai etoposidin kanssa. Erityisen lupaavia tuloksia on saatu vinorelbiinin, ifosfamidin ja sisplatiinin yhdis S. Pyrhönen

5 telmällä: pienehköissä tutkimuksissa hoitovasteita on saatu %:lla potilaista ja keskimääräinen elinaika on ollut noin vuosi. Annettaessa pelkästään vinorelbiinia levinneen rintasyövän ensivaiheen hoidossa 30 mg/ m 2 viikoittain on saatu vasteita %:lla potilaista. Toisen vaiheen hoidossa osuus on ollut useimmissa tutkimuksissa %. Vinorelbiinia on käytetty myös yhdessä antrasykliinien, mitoksantronin, 5-fluorourasiilin, mitomysiinin ja taksaanien kanssa, ja se on osoittautunut käyttökelpoiseksi kaikissa näissä yhdistelmissä. Metastaattisen taudin ensivaiheen hoidossa antrasykliineihin yhdistettynä vinorelbiinilla on saatu hoitovasteita %:lla potilaista, mikä osoittaa tällaisen yhdistelmän hyvää tehon levinneessä rintasyövässä. Vinorelbiinin käyttöalueeksi on vakiintunut pääasiassa levinneen rintasyövän hoito niillä potilailla, joilla antrasykliinihoidot eivät tule kysymykseen joko kasvaimen resistenssin tai suuren antrasykliiniannosten sydänlihastoksisuuden vuoksi. Näillä potilailla vinorelbiini on taksaanien ohella tullut laajaan käyttöön. Tutkittavana on myös sen soveltuvuus varhaisemman vaiheen rintasyövän hoitoon. Vinorelbiinin keskeisin annosta rajoittava haittavaikutus on myelotoksisuus, joka kuitenkin on useimmiten ohimenevä ja lyhytaikainen. Muiden vinka-alkaloidien tapaan vinorelbiini aiheuttaa perifeeristä neuropatiaa. Nämä haittavaikutukset ovat annoksista riippuvaisia ja menevät ohi, kun hoito keskeytetään. Erityisongelmana vinorelbiinin käytössä voi esiintyä kirvelyä pistoskohdassa ja paikallisia laskimotulehduksia, minkä vuoksi infuusiokohdan suonen huolelliseen huuhteluun ja lääkkeen annon nopeuteen on kiinnitettävä erityistä huomiota. Raltitreksidi (taulukko 1) on folaattianalogi, joka kuuluu antimetaboliitteihin. Sillä on voimakas estävä vaikutus tymidylaattisyntaasientsyymiin. Muihin antimetaboliitteihin kuten 5- fluorourasiiliin tai metotreksaattiin verrattuna raltitreksidi toimii suorana ja selektiivisenä tymidylaattisyntaasin estäjänä. Tymidylaattisyntaasi on eräänlainen avainentsyymi tymidiinitrifosfaatin de novo -synteesissä, nukleotidin, joka on tarpeellinen yksinomaan DNA-synteesissä. Tymidiinisytaasin esto johtaa DNA:n pilkkoutumiseen ja solun kuolemaan. Raltitreksidin käyttöaihe on pitkälle edenneen paksusuolisyövän palliatiivinen hoito. Vaiheen II tutkimuksessa, joka tehtiin yli 170:n metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastuvan potilaan aineistossa, noin 25 %:lla potilaista todettiin objektiivinen hoitovaste eli etäpesäkkeiden merkittävä pieneneminen. Lääkkeestä on sittemmin tehty neljä laajaa kliinistä tutkimusta pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoidossa. Kolmesta vertailevasta tutkimuksesta kahdessa ei saatu merkitsevää eroa elossaoloajan suhteen raltitreksidin ja 5-fluorourasiili-leukovoriini-yhdistelmän välille, mutta yhdessä todettiin merkitsevä ero jälkimmäisen hyväksi. Raltitreksidin keskeinen annosta rajoittava haittavaikutus on myelotoksisuus. Myös suositellun annoksen (3 mg/m 2 kolmen viikon välein) on havaittu aiheuttavan leukopeniaa ja siihen liittyviä infektioita osalle potilaista. Tosin verrattaessa 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmä ralfitreksidiin jälkimmäinen aiheutti kahdessa kolmesta tutkimuksesta merkittävästi vähemmän leukopeniaa ja mukosiittia. Vaikka raltitreksidi on kiistatta osoittautunut selvästi tehokkaaksi levinneessä paksusuolen syövässä ja sen etuna moniin muihin hoitoihin nähden voidaan pitää yksinkertaista antotapaa, sen laajaa käyttöä ei voida suositella ainakaan levinneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitoon. Raltitreksidin yllättävä myelotoksisuus ja infektiot sekä näitä seuranneet kuolemantapaukset osassa vertailevista tutkimuksista ovat osaltaan hillinneet tämän lääkkeen käyttöä ja johtaneet myös maailmanlaajuisen liitännäishoitotutkimuksen keskeyttämiseen. Antotavan yksinkertaisuus voi kuitenkin tarjota hyvän mahdollisuuden yhdistää tämä lääke muihin vaikutusmekanismeiltaan erilaisiin solunsalpaajiin. Irinotekaani (taulukko 1) on kamptotekiinin puolisynteettinen johdos. Se toimii DNA:n topoisomeraasi I -entsyymin spesifisenä estäjänä. Se metaboloituu karboksyyliesteraasin vaikutuksesta useimmissa kudoksissa SN-38:ksi, jonka on todettu olevan irinotekaania selektiivisempi ja sytotoksisempi kasvainsolulinjoissa. DNA:n topoisomeraasi I:n esto aiheuttaa yksiketjuisen Uudet syöpälääkkeet 2845

6 DNA:n vaurioita, jotka salpaavat DNA:n monistumishaarukan aiheuttaen näin sytotoksisuuden. Tämä vaikutus on spesifinen solusyklin S- faasille. Irinotekaanin käyttöaihe on pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoito. Alun perin lääkettä annettiin lähinnä niille potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet levinneen taudin hoitoon 5- fluorourasiilipohjaisia yhdistelmähoitoja. Näissä potilasryhmissä irinotekaanilla on saatu objektiivisia hoitovasteita %:ssa tapauksista, mutta merkittävintä on, että noin puolella potilaista taudin eteneminen on pysähtynyt ja oireet ovat lievittyneet. Kontrolloiduissa tutkimuksissa irinotekaani on myös taudin myöhäisessä vaiheessa annettuna pidentänyt merkitsevästi (yli 3 kk) potilaiden keskimääräistä elinaikaa (Cunningham ym. 1998). Viime vuoden aikana irinotekaani tuli yhä laajempaan käyttöön metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoidossa yhdessä 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin kanssa. Tämäntyyppistä käyttöä tukevat Euroopassa (Doulliard ym. 2000) ja Yhdysvalloissa (Saltz ym. 2000) tehdyt tutkimukset, joissa on yhdenmukaisesti osoitettu hoitovasteiden määrä selvästi suuremmaksi ja potilaiden keskimääräinen kokonaiselinaika pitemmäksi kuin pelkkää 5-fluorourasiiliyhdistelmää käytettäessä. Myös elämänlaatu on säilynyt parempana irinotekaania saaneessa potilasryhmässä. Tutkimuksia jatketaan tavoitteena löytää entistä paremmin kliiniseen käyttöön soveltuva hoitoyhdistelmä, ja samanaikaisesti tutkitaan myös irinotekaanin, 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmää liitännäistähoitona leikkausten jälkeisten uusiutumien vähentämiseksi. Irinotekaani on osoittautunut tehokkaaksi myös monien muiden syöpäkasvainten, kuten keuhko- ja munasarjasyövän hoidossa. Irinotekaanin keskeiset annosta rajoittavat haittavaikutukset ovat myelotoksisuus ja ns. viivästynyt ripuli. Myelotoksisuus on yleensä ollut lyhytaikaista käytetyillä annoksilla ( mg/m 2 kolmen viikon välein). Ripulioireisto on joillakin potilailla ollut ongelmallinen. Sen varhaiseen hoitoon loperamidin ja riittävän nesteytyksen avulla on syytä kiinnittää erityistä huomiota. Yllättäen irinotekaanin yhdistäminen 5- fluorourasiiliin ei ole lisännyt vaikeiden ripuliongelmien määrää, pikemminkin päinvastoin. Esimerkiksi Suomessa tutkimuskäytössä ollut kahden viikon välein annettava irinotekaanin, 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin yhdistelmä on paitsi tehonnut itse tautiin myös soveltunut erittäin hyvin kliiniseen käyttöön. Topotekaanin (taulukko 1) vaikutus tuumoriin perustuu myös topoisomeraasi I:n estoon. Topotekaanin käyttöaihe on metastasoitunut munasarjasyöpä silloin, kun ensilinjan tai myöhempi hoito on epäonnistunut. Vertailevissa tutkimuksissa, jotka on tehty aiemmin platinajohdoksia saaneilla munasarjasyöpäpotilailla, vasteosuus on ollut topotekaania saaneilla jonkin verran suurempi kuin paktilakselilla hoidetuilla (20.5 % vs 14 %) ja mediaaniaika taudin etenemiseen pitempi (19 vs 15 viikkoa) samoin kuin kokonaiselinajan mediaani (62 vs 53 viikkoa). Eri tutkimuksissa objektiivisia hoitovasteita on saatu vajaalla 20 %:lla kaikista aiemmin sisplatiinia tai sen ja paklitakselin yhdistelmää saaneista munasarjasyöpäpotilaista. Kiintoisia tutkimuksia topotekaanin tehosta on käynnissä myös pienisoluisen keuhkosyövän osalta. Topotekaanin annosta rajoittaa lähinnä myelotoksisuus, ja lisäksi käytetyillä annoksilla (1.5 mg/m 2 viiden vuorokauden jaksoina kolmen viikon välein) on esiintynyt varsin runsaasti myös maha-suolikanavan oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia sekä pienellä osalla potilaista ummetusta. Temotsolomidi (taulukko 1) on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa ph:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsoli-karboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O 6 ; lisäalkyloitumista tapahtuu myös asemassa N 7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliaddition poikkeava korjaantuminen. Temotsolomidin käyttöaihe on pahanlaatuinen gliooma, kuten glioblastoma multiforme tai anaplastinen astrosytooma, kun sen todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen. Noin 10 %:lla näistä potilaista on todettu objektiivinen hoitovaste. Satunnaistetuis S. Pyrhönen

7 sa vertailevissa tutkimuksissa temotsolomidin on osoitettu hidastuvan selvästi taudin etenemistä ja neurologisen tilan huononemista verrattuna prokarbatsiinihoitoon. Mielenkiintoisia tuloksia on saatu myös melanoomassa, jossa aivometastaasit ovat reagoineet temotsolomidiin. Temotsolomidin käyttö on hyvin yksinkertaista: lääkettä annetaan suun kautta viiden vuorokauden kuureina neljän viikon sykleissä. Annosta rajoittaa lähinnä myelotoksisuus, joka yleensä on nähtävissä pahimmillaan runsaan kolmen viikon kuluttua lääkityksestä. Toipuminen siitä on kuitenkin yleensä nopeaa, eikä kumulatiivista myelotoksisuutta ole havaittu. Muut uudet solunsalpaajat. Monista edellä käsitellyistä solunsalpaajista on suonensisäisten liuosten täydennykseksi kehitteillä oraalisia valmisteita. Ainakin irinotekaanista, doketakseelista ja vinorelbiinista on pyritty kehittämään tällaisia valmistemuotoja. Lisäksi markkinoille on lähiaikoina tulossa mahdollisesti kaksikin uutta 5-fluorourasiilin sukuista oraalista lääkevalmistetta. Toinen näistä on kapesitabiini. Se on oraalinen, tuumoriaktivoitu ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti. Se muuttuu sytotoksiseksi metaboliitikseen 5-fluorourasiiliksi asteittaisen aktivaation kautta osin maksassa ja osin tuumorikudoksessa. Kapesitabiinin asteittainen muuttuminen 5-fluorourasiiliksi entsyymien vaikutuksesta johtaa tuumorisoluissa suurempiin pitoisuuksiin kuin normaalikudoksissa. Toistaiseksi laajimmat kliiniset tutkimukset on tehty paikallisesti edenneessä tai metastasoituneessa kolorektaalisyövässä, ja lääkkeelle on anottu rekisteröintilupaa tähän käyttöön. Varsin lupaavia ovat myös tulokset kapesitabiinin tehosta levinneessä rintasyövässä. UFT on toinen laajoissa tutkimuksissa oleva oraalinen lääkevalmiste. Se on yhdistelmä, jossa on tegafuuria ja urasiilia molaarisessa suhteessa 1:4. UFT:llä on selektiivinen antineoplastinen vaikutus, koska urasiilin aiheuttama biokemiallinen modulaatio lisää 5-fluorourasiilipitoisuutta kasvainkudoksessa enemmän kuin normaalikudoksessa. UFT:tä on käytetty erityisesti Japanissa, pääasiallisesti ruoansulatuskanavan kasvainten hoitoon, jossa on saatu varsin rohkaisevia tuloksia. Yhdysvalloissa ja Euroopassa Taulukko 2. Uudet hormonilääkkeet. Lääke Vaikutuskohde tai -mekanismi Käyttöaiheet Keskeiset haittavaikutukset Muuta erityistä Anastrotsoli Steroideihin kuulumaton Pitkälle edenneen Kuumat aallot, emättimen Ei samanaikaista selektiivinen aromataasin rintasyövän hoito kuivuus, alopesia estrogeenihoitoa; estäjä menopaussin myös voimattomuutta ohittaneilla naisilla ja uneliaisuutta esiintynyt Eksemestaani Steroideihin kuuluva Pitkälle edenneen Kuumat aallot ja Myös uupumusta, aromataasin estäjä, jonka rintasyövän hoito pahoinvointi lisääntynyttä hikoilua vaikutus on irreversiibeli menopaussin ja huimausta esiintynyt ohittaneilla naisilla, joilla syöpä on edennyt antiestrogeenihoidon jälkeen Letrotsoli Spesifinen steroideihin Pitkälle edenneen Päänsärky, pahoinvointi, Myös väsymystä, kuulumaton aromataasin rintasyövän hoito kuumat aallot ja alopesiaa ja ihottumaa estäjä menopaussin perifeerinen ödeema esiintynyt ohittaneille naisilla, joilla syöpä on edennyt antiestrogeenihoidon aikana Uudet syöpälääkkeet 2847

8 UFT:tä on yhdistetty viimeaikaisissa tutkimuksissa leukovoriiniin, ja näin käytettynä lääke on osoittautunut tehokkaaksi erityisesti mahalaukun ja suoliston metastaattisissa kasvaimissa. Oksaliplatiinia on Suomessa käytetty erityisluvalla, ja eräissä Euroopan maissa se on jo rekisteröity. Oksaliplatiini on platinapohjainen lääke, jonka sukulaisaineet sisplatiini ja karboplatiini ovat jo pitkään olleet keskeisiä syövän hoidossa. Sen munuaistoksisuus on selvästi vähäisempää kuin sisplatiinin ja myelotoksisuus vähäisempää kuin karboplatiinin. Sen on osoitettu vaikuttavan myös kasvaimissa, jotka ovat resistenttejä sisplatiinille. Tämä johtuu ilmeisesti osittain erilaisesta vaikutusmekanismista sisplatiiniin verrattuna. Kliinisissä tutkimuksissa oksaliplatiini yhdessä 5-fluorourasiilin ja leukovoriinin kanssa on osoittautunut tehokkaaksi erityisesti levinneessä kolorektaalisyövässä. Myös tutkimukset oksaliplatiinin käytöstä liitännäishoidossa tässä kasvainryhmässä ovat käynnissä. Lupaavia tuloksia on saatu muissakin ruoansulatuselinten kasvaimissa, munasarjasyövässä, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, rintasyövässä ja non-hodgkin-lymfoomissa. Hormonilääkkeet Viime vuosien aikana kliiniseen käyttöön on tullut kolme uutta rintasyövän hoitoon tarkoitettua hormonivalmistetta: anastrotsoli, eksemestaani ja letrotsoli (Hamilton ja Piccart 1999). Nämä ovat aromataasientsyymin estäjiä. Menopaussin ohittaneilla naisilla estradiolia muodostuu ensisijaisesti androsteenidionin muuttuessa estroniksi aromataasientsyymikompleksin katalysoimana perifeerisissä kudoksissa. Estroni muuttuu edelleen estradioliksi. Lukuisissa tutkimuksissa on osoitettu, että estradiolin pitoisuuksien pieneneminen seerumissa on edullista naisille, joilla on rintasyöpä. Kaikilla kolmella aromataasientsyymin estäjällä on osoitettu olevan hyvä teho erityisesti hormoneista riippuvaisen rintasyövän hoidossa. Näiden lääkkeiden viralliset käyttöaiheet ilmenevät taulukosta 2. Käyttöaiheiden ero johtunee enemmänkin siitä, että anastrotsoli on ollut muita kauemmin markkinoilla ja kliinisiä tutkimuksia on ehditty tehdä jo rintasyövän ensivaiheen hormonihoidossa. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet anastrotsolin olevan vähintään yhtä tehokas kuin tamoksifeeni myös rintasyövän ensivaiheen hoidossa. Muista kahdesta aromataasin estäjästä on käynnissä vastaavia tutkimuksia, ja alustavan tiedon mukaan letrotsoli on ollut jopa tehokkaampi kuin tamoksifeeni metastasoituneen rintasyövän ensivaiheen hormonihoidossa. Näin tamoksifeenin valta-asema rintasyövän hormonihoidossa saattaa lähivuosina vahvasti järkkyä. Uudet käyttöön tulleet aromataasin estäjät ovat yleensä myös erittäin hyvin siedettyjä ja tablettimuotoisina helppokäyttöisiä. Niiden haittavaikutukset ovat lähinnä subjektiivisia, hormonivaikutuksesta johtuvia kokemuksia (taulukko 2). Vain hyvin harvoin lääkitys joudutaan keskeyttämään haittavaikutusten takia. Myöskään lisämunuaisen kortisonisuojausta ei näiden lääkkeiden käytössä tarvita päinvastoin kuin vanhempia aromataasin estäjiä käytettäessä. Erittäin mielenkiintoista on nähdä, miten uudet aromataasin estäjät suhteutuvat laajalti käytettyyn tamoksifeeniin rintasyövän liitännäishoidossa. Kaikista näistä lääkkeistä on tiettävästi käynnissä laajoja liitännäishoitotutkimuksia. Mielenkiintoisia tuloksia on saatu ainakin anastrotsolin käytöstä kasvaimen pienentämiseen ennen leikkausta. Kaiken kaikkiaan tämä lääkeryhmä on tullut laajaan kliiniseen käyttöön rintasyövän hoidossa ja parantanee edelleenkin rintasyövän hoitomahdollisuuksia ja ennustetta. Monoklonaaliset vasta-aineet Monoklonaalisten vasta-aineiden tuloa syövän hoitoon on odotettu jo 1980-luvulta lähtien. Kehitystyötä ovat hidastaneet monet vaikeat ongelmat, kuten oikean, riittävästi syöpäspesifisen kohdeantigeenin valitseminen, riittävän affiniteetin omaavan vasta-aineen kehittäminen ja hiiren soluissa tehtyjen monoklonaalisten vasta-ai S. Pyrhönen

9 Taulukko 3. Monoklonaaliset vasta-aineet. Lääke Vaikutuskohde Käyttöaiheet Keskeiset haittavaikutukset Muuta erityistä Trastutsumabi HER-2/neu - HER-2:ta yli-ilmentävän Sydäntoksisuus ja Erityisesti onkogeenin metastasoituneen allergistyyppiset reaktiot antrasykliinien kanssa toiminnan esto rintasyövän hoito annettuna sydäntoksisuuden riski suuri Rituksimabi CD20-antigeenia Asteiden III ja IV Sytokiinioireyhtymä Tulokset erityisen sisältävien solujen follikulaarinen lymfooma, (kuume, vilunväristykset, lupaavia käytettäessä tuhoaminen kun tauti on jäykkyys ym.) yhdessä solunsalpaasolunsalpaajille resistentti jien kanssa neiden aiheuttamat vasta-ainereaktiot ihmisen elimistössä. Onneksi viime vuosina on edistytty merkittävästi kehittämällä ns. kimeerisiä vastaaineita, joissa vain osa vasta-aineesta eli sen tunnistava osa on kehitetty hiiren soluissa ja muu osa on ihmisperäistä. Tämäntyyppistä yhdistelmävasta-ainetta kohtaan ei yleensä kehity hankalia reaktioita. Rituksimabi (taulukko 3) sitoutuu transmembraaniseen CD20-antigeeniin, joka on ei-glykolysoitu fosfoproteiini. Tätä antigeenia esiintyy pre-b-soluissa ja kypsissä B-lymfosyyteissä. Yli 95 % B-soluperäisistä non-hodgkin-lymfoomista ilmentää tätä antigeenia. Rituksimabin Fabalayksikön sitoutuminen B-lymfosyytin CD20- antigeeniin aktivoi immuunijärjestelmän tuhoamaan B-solun Fc-alayksikön kautta. Mahdollisia solun tuhoutumisen mekanismeja ovat komplementista riippuva sytotoksisuus ja vastaaineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus. Rituksimabin virallinen käyttöaihe on III ja IV levinneisyysasteen follikulaarisen lymfooman hoito, kun tauti on lääkeresistentti tai se on uusiutunut kahdesti tai useammin lääkehoidon jälkeen. Ensimmäiset tutkimukset tehtiin pelkällä rituksimabilla (esim. 375 mg/m 2 laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa neljän viikon ajan). Valtaosa potilaista on reagoinut tällaiseen Uudet syöpälääkkeet hoitoon, ja pienellä osalla kaikki kasvainkudos on saatu häviämään. Lupaavimmat tulokset on kuitenkin saatu käytettäessä rituksimabia yhdessä solunsalpaajien kanssa. Yhdistämällä kuusi annosta rituksimabia vastaavaan määrään CHOP-kuureja (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni) on saatu follikulaarisessa lymfoomassa objektiivinen hoitovaste jopa 95 %:lla potilaista ja 55 %:lla kasvainpesäkkeiden täydellinen häviäminen. Tulos on selvästi parempi kuin millään pelkällä solunsalpaajalääkityksellä. Hoito saattaa vaikuttaa merkittävästi myös näiden potilaiden elinaikaan ja pitkäaikaisselviytymiseen. Mielenkiintoisia ovat myös tutkimukset, joiden mukaan taudin uusiessa rituksimabi-hoidon jälkeen noin 40 % potilaista reagoi suotuisasti uuteen hoitojaksoon. Yleensä rituksimabi on erittäin hyvin siedetty. Infuusioon liittyviä, pääosin lieviä haittavaikutuksia mukaan luettuna sytokiinioireyhtymä esiintyy noin 50 %:lla potilaista. Ne tulevat esiin pääasiallisesti ensimmäisen infuusion yhteydessä kahden ensimmäisen tunnin aikana. Yleisimmät haittavaikutukset ovat kuume, vilunväristykset ja jäykkyys. Näihin oireisiin liittyy pienellä osalla potilaista hypotensiota ja bronkospasmeja. Myöhemmillä hoitokerroilla sivuvaikutukset vähenevät selvästi. Rituksimabin käyttöä erilaisten CD20-antigeenia ilmentä- 2849

10 vien lymfoomien hoidossa tutkitaan laajalti, ja mitä ilmeisimmin käyttöalue laajenee lähivuosina muihinkin kuin follikulaarisiin lymfoomiin. Trastutsumabi (taulukko 3) on humanisoitu, rekombinantti, monoklonaalinen IgG 1 -vastaaine, joka kohdistuu ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin 2 (HER-2). Primaarisista rintasyövistä noin % yli-ilmentää HER-2:ta (Isola ym. 2000). Taudittoman elinajan on todettu olevan sellaisilla potilailla lyhyempi kuin muilla vastaavanasteista rintasyöpää potevilla. Trastutsumabin estää ihmisen HER-2- proteiinia yli-ilmentävien syöpäsolujen jakautumista sekä in vitro että eläinkokeissa. Lisäksi se saa aikaan vasta-aineista riippuvaisen sytotoksisuuden ensisijaisesti niitä soluja kohtaan, jotka yli-ilmentävät HER-2:ta. Äskettäin rekisteröintiluvan saaneen trastutsumabin hyväksyttynä indikaationa on ensinnäkin käyttö monoterapiana sellaisilla potilailla, jotka ovat saaneet ainakin kaksi solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiin. Aikaisempiin solunsalpaajahoitoihin on pitänyt kuulua ainakin antrasykliini ja taksaani, elleivät nämä jostain syystä ole sopimattomia potilaalle. Hormonireseptoripositiivisten kasvainten osalta edellytetään lisäksi annettavaksi hormonihoitoa, jonka on osoittauduttava tehottomaksi ennen trastutsumabihoidon aloittamista. Lääkkeen toinen hyväksytty käyttöaihe on liittäminen paklitakseliin sellaisilla potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiin ja joille antrasykliinit eivät sovi. Tarkkaan rajatut käyttöaiheet kuvastanevat sitä, että trastutsumabia koskevat kliiniset tutkimukset ovat vielä hyvin suppeita. Yksin käytettynä aikaisemmin useita solunsalpaajahoitoja saaneilla on kuvattu objektiivisia vasteita %:ssa tapauksista. Merkittävimmässä toistaiseksi vain kokousraportteina julkaistussa tutkimuksessa on verrattu pelkkää paklitakselia trastutsumabin ja paklitakselin yhdistelmään potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin antrasykliinipohjaista liitännäishoitoa. Ryhmässä, jossa kasvaimet yli-ilmensivät vahvasti HER-2:ta, vaste ilmaantui 49 %:lle yhdistelmähoitoa saaneista mutta vain 17 %:lle pelkällä paklitakselilla hoidetuista. Vasteiden kestot olivat 8.3 ja 4.6 kuukautta, keskimääräinen aika taudin etenemiseen 7.1 ja 3 kk ja kokonaiselinaika 24.8 ja 17.9 kk. Vaikka tässä tutkimuksessa oli vain 200 potilaan aineisto ja vain osa edellä mainituista luvuista yltää tilastolliseen merkitsevyyteen, rekisteröintiviranomaiset ovat katsoneet trastutsumabihoidosta olevan riittävästi näyttöä. Trastutsumabin tavallisimmat haittavaikutukset vilunväristykset, kuume, voimattomuus, päänsärky, pahoinvointi ja nivelkivut tulevat yleensä esille voimakkaimpina ensimmäisen hoitokerran yhteydessä. Tähänastisissa tutkimuksissa ja kliinisessä käytössä on tapahtunut noin kymmenen sydänkuolemaa, jotka ovat yhdistyneet useimmilla trastutsumabin ja antrasykliinin yhdistelmään. Tämän vuoksi suositellaan noudatettavaksi varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on oireita sydämen vajaatoiminnasta, kohonnut verenpaine tai sepelvaltimotauti. Käynnissä ja käynnistymässä on suuri joukko tutkimuksia, joissa pyritään selvittämään trastutsumabin tehoa rintasyövän varhaisvaiheen hoidossa yhdistettynä muihin rintasyöpälääkkeisiin. Tulevaisuudessa trastutsumabin käyttö ei ehkä rajaudu pelkästään rintasyöpään, koska HER-2:n yli-ilmentymää on todettu hyvin monissa muissakin syövissä kuin rintasyövässä. Pohdinta Syövän lääkehoitoon on tullut viime vuosina monia uusia solunsalpaajia, hormonivalmisteita, ja täysin uusi ryhmä ovat monoklonaaliset vasta-aineet. Samanaikaisesti koko syövän hoito on kehittynyt yhä monimuotoisemmaksi siten, että eri menetelmät leikkaus, sädetys ja lääkitys yhdistetään jo varhaisessa vaiheessa taudin primaarihoitoa. Näin on pystytty parantamaan merkittävästi monen keskeisen syövän kuten rintasyövän ja suolistosyöpien ennustetta. Koska uusien lääkeaineiden testaaminen on aloitettu yleensä laajalle levinnyttä tautia sairastavilla ja liitännäishoitoa koskevat tutkimukset vaativat useita vuosia kestävän seuranta-ajan, uusimpien lääkkeiden käyttöalue rajoittuu toistaiseksi levinnyttä syöpää poteviin. Useista edellä kuva S. Pyrhönen

11 Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, ym. Randomized trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluortuista lääkkeistä on käynnissä myös tutkimuksia, jotka koskevat syövän varhaisemman vaiheen hoitoa. On todennäköistä, että monet näistä lääkkeistä syrjäyttävät lähivuosina vanhempia solunsalpaajia sekä metastaattisen taudin ensivaiheen lääkkeinä että liitännäishoidoissa. Vaikka monien syöpien hoitotuloksia on jo pidettävä erittäin hyvinä, syöpäsairauksien laajassa kirjossa on vielä suuri joukko kasvaimia, joita potevista vain pieni osa reagoi lääkehoitoon. Tällaisia ovat haimasyöpä, maksasyöpä ja valtaosa keuhkosyövistä. Toisaalta monissa niissäkin syövissä, joissa lääkehoidot ovat tulleet laajaan käyttöön, kuten rintasyövässä ja suolistosyövissä, levinneen taudin vaiheessa lääkehoidot voivat parhaimmillaankin tarjota vain suhteellisen lyhytaikaisen palliaation eikä parantaminen pelkillä lääkkeillä ole yleensä näissä tilanteissa enää mahdollista. Näin ollen kaivataan edelleen uusia, entistä tehokkaampia ja spesifisempiä syöpäkudokseen vaikuttavia lääkeaineita. Erityisesti syövän molekylaarisen ja geneettisen säätelyn ymmärtäminen on tuonut uusia mahdollisuuksia kehittää aikaisempaa spesifisempiä lääkkeitä. Parhaillaan tutkitaan aineita, jotka estävät spesifisesti jonkin kasvaimen keskeisen geenin tai sen tuotteen toimintaa. Onkin odotettavissa, että lähivuosina käyttöön tulee täysin uudentyyppisiä syövän täsmälääkkeitä, jolloin syöpäkudosnäytteestä testataan ennalta hoidon sopivuus, kuten nyt tehdään HER-2:n ilmentymän osoittamiseksi. Suurta kiinnostusta on viime aikoina kohdistunut myös syöpäkudoksen tukirakenteiden ja verisuonitusten säätelyyn ja kasvaimen invaasiokykyyn. Monia kasvaimen verisuoniston kehitystä ehkäiseviä aineita tunnetaan, ja niitä sekä verisuoniston kasvua kiihdyttävien kasvutekijöiden vasta-aineita ja estäjiä tutkitaan jo kliinisissä selvityksissä. Mitä ilmeisimmin jotkut näistä tulevat aikanaan myös kliiniseen käyttöön, todennäköisesti lisähoitoina jo nyt käytössä olevien rinnalle. Terveydenhuoltojärjestelmämme toimiessa jatkuvasti tiukoissa taloudellisissa raameissa on toistuvasti herätetty kysymys uusien syöpälääkkeiden kalleudesta ja niiden hyödystä suhteessa vanhempiin tarjolla oleviin lääkkeisiin. Kuten tämän lehden äskettäisessä pääkirjoituksessa (Elomaa 2000) todettiin, pelkästään suuren uusimisriskin rintasyöpäpotilaiden hoito yhdysvaltalaista käytäntöä mukaillen ja levinneen uusiutuneen kolorektaalisyövän hoito uusilla lääkkeillä merkitsee syöpää hoitavien klinikoiden lääkekulujen kaksinkertaistumista. Kun samanaikaisesti markkinoille on tullut esimerkiksi monoklonaalisia vasta-aineita, joiden käyttö on tietyissä tilanteissa erittäin perusteltua, on varmaa, että keskustelua uusien syöpälääkkeiden hinnasta joudutaan käymään vastakin. Myös viranomaiset vaativat jo lääketeollisuudelta kustannus-hyötylaskelmia uusia rekisteröinti- ja korvausanomuksia jätettäessä. Onneksi osa uusista lääkkeistä on jo ainakin joissakin tutkimuksissa osoittautunut kokonaiskustannuksia säästäväksi, kun otetaan huomioon hoidon teho, helpompi käyttö, vähäisemmät komplikaatiot ja sairaalapäivien väheneminen (Sweetenham ym. 1999). Kirjallisuutta ouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;16: Uudet syöpälääkkeet 2851

12 Doulliard JY, Cunningham D, Roth AD, ym. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355: [Erratum, Lancet 2000;355:1372.] Elomaa I. Milloin uusia solunsalpaajia tarvitaan? Duodecim 2000;16: Gregory RK, Smith IE. Vinorelbine a clinical review. Br J Cancer 2000;82: Hamilton A, Piccart M. The third-generation non-steroidal aromatase inhibitors: A review of their clinical benefits in the second-line hormonal treatment of advanced breast cancer. Ann Oncol 1999;10: Henderson IC, Berry D, Demetri G, ym. Improved disease-free and overall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from the escalation of doxorubicin dose level in adjuvant chemotherapy of patients with node-positive primary breast cancer. Am Proc Soc Clin Oncol 1998;17:390A. Isola J, Järvinen T, Tanner M, Holli K. HER-2/neu-onkogeeni rintasyövän hoidon valinnassa ja immunoterapian kohteena. Duodecim 2000; 116: Saltz L, Cox J, Blanke C, ym. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2000;343: Samler A, Ettinger DS. Gemcitabine: Single-agent and combination therapy in non-small cell lung cancer. Oncologist 1999;4: Sweetenham J, Hieke K, Kerrigan M, ym. Cost-minimization analysis of CHOP, fludarabine and rituximab for the treatment of relapsed indolent B-cell non-hodgkin s lymphoma in the U.K. Br J Haematol 1999;106: SEPPO PYRHÖNEN, professori, ylilääkäri seppo.pyrhonen@tyks.fi TYKS:n onkologian klinikka PL 52, Turku 2852