VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Paclitaxin 6 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Paclitaxin 6 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 6 mg paklitakselia. 5 ml:n injektiopullo sisältää 30 mg paklitakselia 16,7 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg paklitakselia 25 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg paklitakselia 50 ml:n injektiopullo sisältää 300 mg paklitakselia. Sisältää myös seuraavia apuaineita: Etanoli, vedetön: 396 mg/ml Makrogoliglyserolirisiinioleaatti: 527 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas, väritön tai lievästi kellertävä, viskoosi liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Munasarjasyöpä Munasarjasyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan kemoterapiana yhdessä sisplatiinin kanssa. Paclitaxin on tarkoitettu potilaille, joilla on pitkälle edennyt munasarjakarsinooma tai jäännöstuumori (>1 cm) ensimmäisen laparotomian jälkeen. Munasarjasyövän toisen linjan kemoterapiana Paclitaxin on tarkoitettu metastasoituneen munasarjakarsinooman hoitoon, kun aiempi platinayhdistettä sisältävä standardihoito ei ole antanut riittävää vastetta. Rintasyöpä Paclitaxin on tarkoitettu imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän adjuvanttihoitoon antrasykliini- ja syklofosfamidihoidon (AC) jälkeen. Paclitaxin-adjuvanttihoitoa tulisi pitää pitkäkestoisen AC-hoidon vaihtoehtona. Paclitaxin on tarkoitettu paikallisesti levinneen tai metastasoituneen rintasyövän aloitushoitoon joko yhdistelmänä antrasykliinin kanssa potilaille, joille antrasykliinihoito sopii, tai yhdistelmänä trastutsumabin kanssa potilaille, jotka yli-ilmentävät HER-2:ta (human epidermal growth factor receptor 2) tasolla 3+, määritettynä immunohistokemiallisin menetelmin, ja joille antrasykliini ei sovi (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Monoterapiana Paclitaxin on indisoitu metastasoineen rintasyövän hoitoon potilaille, joille antrasykliinejä sisältävä standardihoito ei sovi tai joilla se ei ole tehonnut.

2 Pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Paclitaxin, sisplatiiniin yhdistettynä, on indisoitu ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon potilaille, joille mahdollisesti parantava leikkaus ja/tai sädehoito eivät tule kysymykseen. AIDSiin liittyvä Kaposin sarkooma Paclitaxin on indisoitu pitkälle edenneen, AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman (KS) hoitoon potilaille, joille aiempi liposomaalinen antrasykliinihoito ei ole tehonnut. Tätä indikaatiota tukevia tutkimuksia lääkkeen tehosta on rajallisesti. Relevanteista tutkimuksista tehty yhteenveto on esitetty kohdassa Annostus ja antotapa Kaikille potilaille tulee antaa esilääkityksenä kortikosteroideja, antihistamiineja ja H 2 -antagonisteja ennen Paclitaxin-hoitoja esim. seuraavasti: Lääke Annos Anto ennen Paclitaxinia deksametasoni 20 mg suun kautta* tai laskimoon Suun kautta annettuna n. 12 h ja 6 h tai laskimoon annettuna min. difenhydramiini** 50 mg laskimoon min. simetidiini tai 300 mg laskimoon min. ranitidiini 50 mg laskimoon *8-20 mg KS-potilaille **tai vastaava antihistamiini esim. kloorifeniramiini 10 mg laskimoon. Tarvittavat lääkkeet yliherkkyysreaktioiden varalta pitää olla saatavilla. Paclitaxin tulee antaa in-line-suodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,22 µm (ks. kohta 6.6). Munasarjasyövän ensilinjan kemoterapia Vaikka muita lääkitysohjelmia tutkitaan parhaillaan, suositellaan paklitakselin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa. Infuusion keston mukaan paklitakselille suositellaan kahta eri annostusta: paklitakselia annetaan 175 mg/m 2 laskimoon 3 tunnin infuusiona ja sen jälkeen sisplatiinia 75 mg/m 2. Hoito toistetaan kolmen viikon välein. Vaihtoehtoisesti paklitakselia annetaan 135 mg/m 2 laskimoon 24 tunnin infuusiona ja sen jälkeen sisplatiinia 75 mg/m 2. Hoito toistetaan kolmen viikon välein (ks. kohta 5.1). Munasarjasyövän toisen linjan kemoterapia Suositeltu paklitakseliannos on 175 mg/m 2 kolmen tunnin infuusiona. Hoito toistetaan kolmen viikon välein. Rintasyövän adjuvanttihoito Suositeltu paklitakseliannos on 175 mg/m 2 3 tunnin infuusiona kolmen viikon välein yhteensä 4 kertaa AChoidon jälkeen. Rintasyövän ensilinjan kemoterapia Käytettäessä paklitakselia yhdessä doksorubisiinin (50 mg/m 2 ) kanssa, paklitakseli tulee antaa 24 tuntia doksorubisiinin antamisen jälkeen. Suositeltu paklitakseliannos on 220 mg/m 2 laskimoon 3 tunnin infuusiona kolmen viikon välein (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu paklitakseliannos on 175 mg/m 2 laskimoon 3 tunnin infuusiona kolmen viikon välein (ks. kohta 5.1). Paklitakseli-infuusio voidaan aloittaa ensimmäistä trastutsumabi-annosta seuraavana päivänä tai heti trastutsumabi-annoksen jälkeen jos edellinen trastutsumabi-annos oli hyvin siedetty (Ks. yksityiskohtainen trastutsumabi-annostus trastutsumabin valmisteyhteenvedosta). Rintasyövän toisen linjan hoito

3 Suositeltu paklitakseliannos on 175 mg/m 2 3 tunnin infuusiona 3 viikon välein. Pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito Suositeltu hoito on 175 mg/m 2 paklitakselia kolmen tunnin infuusiona ja sen jälkeen 80 mg/m 2 sisplatiinia. Hoito toistetaan kolmen viikon välein. AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman hoito Suositeltu paklitakseliannos on 100 mg/m 2 3 tunnin infuusiona laskimoon kahden viikon välein. Seuraavat paklitakseliannokset määritetään yksilöllisesti potilaan toleranssin mukaan. Uutta paklitakselihoitokuuria ei tule antaa, ennen kuin neutrofiilien määrä on 1,0 x 10 9 /l ja trombosyyttien määrä 75 x 10 9 /l. Potilaille, joilla ilmenee vaikeaa neutropeniaa (neutrofiilien määrä < 0,5 x 10 9 solua/l vähintään 7 päivän ajan), vaikeaa perifeeristä neuropatiaa tai vähintään 3. asteen mukosiittia, suositellaan seuraavien annosten pienentämistä 25 %:lla annokseen 75 mg/m 2 seuraavien hoitojaksojen aikana (ks. kohta 4.4). Annoksen säätäminen hoidon aikana Metastasoitunut rintasyöpä (MBC), munasarjasyöpä (MOC) ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) Paklitakseli-hoitokertoja ei saa toistaa ennen kuin neutrofiilien määrä on vähintään 1,5 x 10 9 solua/l ja verihiutaleiden määrä vähintään 100 x 10 9 solua/l. Vaikeasta neutropeniasta (neutrofiilien määrä < 0,5 x 10 9 solua/l viikon ajan tai kauemmin) tai vaikeasta perifeerisestä neuropatiasta paklitakselihoidon aikana kärsivien potilaiden annosta tulee pienentää 20 %:lla (NSCLC ja munasarjasyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoito) tai 25 %:lla (MBC ja MOC) seuraavien hoitojaksojen aikana. Jos potilaalla ilmenee (vähintään 2. asteen) mukosiittia paklitakselihoidon aikana, annosta tulee pienentää 25 %:lla seuraavien hoitojaksojen aikana. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Tutkimuksia valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tehty. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttamistarpeesta ei ole tarpeeksi tietoa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta, ei saa antaa paklitakselia. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Tutkimuksia valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty, joten tiedon puuttuessa annossuosituksia ei voida antaa. Lapset ja nuoret Paklitakselia ei suositella käytettäväksi alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat puutteelliset. Antotapa Infuusiokonsentraatti, liuosta varten laimennetaan ennen käyttöä (ks. kohta 6.6), ja annetaan vain laskimoon. 4.3 Vasta-aiheet Paclitaxin on kontraindisoitu potilaille, joilla on ilmennyt vaikea yliherkkyys paklitakselille tai jollekin valmisteen apuaineelle, erityisesti makrogoliglyserolirisiinioleaatille (ks. kohta 4.4). Paclitaxin on kontraindisoitu potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Paclitaxin on kontraindisoitu imetyksen aikana (ks. kohta 4.6). Paclitaxinia ei saa antaa potilaille, joilla neutrofiilien lähtöarvo on < 1,5 x 10 9 /l (< 1,0 x 10 9 /l KS-potilailla). Paclitaxin on kontraindisoitu myös, jos samanaikaisesti esiintyy vakavia, hallitsemattomia infektioita.

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Paklitakselivalmisteet sisältävät makrogoliglyserolirisiinioleaattia, joka voi aiheuttaa allergisen reaktion. Paclitaxinia tulee käyttää syövän kemoterapiaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. Koska merkittäviä yliherkkyysreaktioita voi esiintyä, asianmukaiset ensihoitovälineet on oltava saatavilla. Ekstravasaation mahdollisuuden vuoksi infuusiokohtaa suositellaan seuraamaan tarkoin mahdollisen infiltraation havaitsemiseksi lääkkeen annon aikana. Potilaille on aina annettava esilääkityksenä kortikosteroidia, antihistamiinia ja H 2 -salpaajaa vaikeiden yliherkkyysreaktioiden estämiseksi (ks. kohta 4.2). Yhdistelmähoidossa Paclitaxin annetaan ennen sisplatiinihoitoa (ks. kohta 4.5). Yliherkkyysreaktiot Merkittäviä yliherkkyysreaktioita, joihin liittyy bronkodilaattorihoitoa vaativaa hengenahdistusta ja hoitoa vaativaa hypotensiota, angioedeemaa ja yleistynyttä urtikariaa, on esiintynyt <1 %:lla potilaista, jotka ovat saaneet paklitakselia asianmukaisen esilääkityksen jälkeen. Nämä reaktiot ovat luultavasti histamiinivälitteisiä. Vaikeassa yliherkkyysreaktiossa Paclitaxin-infuusio on heti keskeytettävä ja aloitettava tehokas oireenmukainen hoito. Potilaalle ei saa antaa valmistetta uudestaan. Lievät oireet, kuten ihon punoitus tai muut ihoreaktiot, eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Potilasta on tarkkailtava huolellisesti ensimmäisten hoitokertojen aikana. Mahdollisten vaikeiden yliherkkyysreaktioiden hoitamiseen tarvittava lääkitys on oltava helposti saatavilla. Hematologia Luuydinsuppressio (lähinnä neutropenia) on annosta rajoittava toksinen reaktio. Veriarvoja on seurattava tiheästi. Potilaalle ei tule antaa uutta hoitokuuria ennen kuin neutrofiiliarvo on 1,5 x 10 9 /l ( 1,0 x 10 9 /l KS-potilailla) ja trombosyyttiarvo 100 x 10 9 /l ( 75 x 10 9 /l KS-potilailla). Kliinisessä KS-tutkimuksessa useimpia potilaita hoidettiin granulosyyttikasvutekijällä (G-CSF). Potilaiden, joilla on vaikea neutropenia (< 0,5 x 10 9 solua/l seitsemän päivää tai kauemmin) paklitakselihoidon aikana tai joilla on neutropeeninen sepsis, paklitakseli-annosta tulee pienentää seuraavien hoitojaksojen aikana (ks. kohta 4.2). Mukosiitti Keskivaikean tai vaikean mukosiitin esiintyminen on melko harvinaista suositelluilla annoksilla ja annostiheydellä. Jos tällaista esiintyy ja hoitoa jatketaan, paklitakseli-annosta tulee pienentää seuraavien hoitojaksojen aikana (ks. kohta 4.2). KS-potilailla mukosiitin esiintyminen on harvinaista. Jos vaikeita reaktioita ilmenee, annosta tulee pienentää 25 %:lla. Sydämen johtumishäiriöt ja rytmihäiriöt Vaikeita sydämen johtumishäiriöitä on ilmoitettu harvoin liittyen paklitakselimonoterapiaan. Lieviä EKGmuutoksia on havaittu paklitakselia annettaessa. Sydämen toiminnan seuraamista suositellaan vain sellaisilla potilailla, joilla on vaikeita sydämen johtumishäiriöitä tai rytmihäiriöitä. Jos potilaalle kehittyy merkittävä johtumishäiriö tai rytmihäiriöitä Paclitaxin-hoidon aikana, hänelle on annettava asianmukaista hoitoa ja jatkossa annettavan Paclitaxin-hoidon aikana on seurattava jatkuvasti sydämen toimintaa. Hypotensiota, hypertensiota ja bradykardiaa on havaittu paklitakselihoidon aikana; potilaat ovat tavallisesti oireettomia eivätkä yleensä tarvitse hoitoa. Lisäksi paklitakselin MBC- ja MOC-tutkimuksissa on esiintynyt takykardiaa, palpitaatioita ja pyörtymistä. Vitaalitoimintojen tiheää seurantaa suositellaan, erityisesti ensimmäisen tunnin aikana Paclitaxin-infuusion aloittamisesta. Vakavia kardiovaskulaarisia tapahtumia havaittiin useammin eipienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla kuin rinta- tai munasarjasyöpäpotilailla. MBC- ja MOCtutkimuksissa kahdella potilaalla todettiin 4. asteen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. AIDS-KSkliinisessä tutkimuksessa ilmeni yksi paklitakseliin liittyvä sydämen vajaatoimintatapaus.

5 Kun Paclitaxinia käytetään yhdessä doksorubisiinin tai trastutsumabin kanssa metastasoituneen rintasyövän aloitushoitona, tulee kiinnittää huomiota sydämen toiminnan tarkkailuun. Kun potilaalle harkitaan näitä yhdistelmähoitoja, hänelle tulee tehdä lähtötason sydämen toiminnan arviointi, johon kuuluu tautihistoria, kliininen tutkimus, EKG, sydämen kaikukuvaus ja/tai Multiple Gated Acquisition (MUGA)-tutkimus. Sydämen toimintaa tulee edelleen tarkkailla hoidon aikana (esim. 3 kuukauden välein). Tarkkailu saattaa auttaa tunnistamaan potilaat, joille kehittyy sydämen toimintahäiriö, ja hoitavien lääkärien tulee arvioida huolellisesti kumulatiivinen antrasykliiniannos (mg/m 2 ) tehdessään päätöstä sydämen funktion arviointien tiheydestä. Kun tutkimuksissa ilmenee sydämen toiminnan heikentymistä, vaikka se olisi oireetonta, hoitavan lääkärin tulee huolellisesti arvioida hoidon jatkamisen kliininen hyöty verrattuna sydänvaurioiden, mukaan lukien mahdolliset palautumattomat vauriot, riskiin. Jos hoitoa jatketaan, sydämen toimintaa tulee tarkkailla entistä useammin (esim. joka 1-2 sykli). Ks. lisätietoja trastutsumabi- tai doksorubisiinivalmisteyhteenvedoista. Neuropatia Vaikka perifeeristä neuropatiaa esiintyy usein, vaikeita oireita esiintyy harvoin. Vaikeissa tapauksissa suositellaan kaikkien seuraavien Paclitaxin-annosten pienentämistä 20 %:lla (25 %:lla KS-potilailla). Eipienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla ja munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat ensilinjan hoitoa, paklitakselin antaminen kolmen tunnin infuusiona yhdessä sisplatiinin kanssa aiheutti vaikeaa neurotoksisuutta useammin kuin paklitakselimonoterapia tai syklofosfamidi yhdistettynä sisplatiiniin. Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla saattaa olla suurentunut riski saada toksisia vaikutuksia; erityisesti III-IV asteen myelosuppressiota. Ei ole havaittu viitteitä siitä, että Paclitaxinin toksisuus lisääntyisi annettaessa infuusio kolmessa tunnissa potilaille, joiden maksan toiminta on lievästi heikentynyt. Kun Paclitaxinia annetaan pitkäkestoisempana infuusiona, voi myelosuppressio voimistua potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Potilaita tulee tarkkailla huolellisesti vaikean myelosuppression kehittymisen varalta (ks. kohta 4.2). Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole riittävästi tietoa, jotta voisi antaa suositusta annoksen muuttamiseksi (ks. kohta 5.2). Potilaiden, joilla on vaikea lähtötason kolestaasi, hoidosta ei ole kokemuksia. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei tule antaa paklitakselia. Ruoansulatuselimistö Pseudomembranoottista koliittia on raportoitu harvoin myös potilailla, jotka eivät ole saaneet samanaikaisesti antibioottihoitoa. Tämä reaktio on otettava huomioon vakavien tai itsepintaisten ripulitapausten erotusdiagnostiikassa, jos sellaisia ilmenee paklitakselihoidon aikana tai pian sen jälkeen. Muut Paclitaxin sisältää etanolia (396 mg/ml), joten mahdolliset keskushermosto- ja muut vaikutukset tulee ottaa huomioon. Paclitaxin sisältää makrogoliglyserolirisiinioleaattia, joka saattaa aiheuttaa vakavia allergisia reaktioita. Paclitaxinin intra-arteriaalista antoa on erityisesti vältettävä, koska eläinkokeissa, joissa on tutkittu valmisteen paikallista siedettävyyttä, on havaittu vaikeita kudosreaktioita intra-arteriaalisen annon jälkeen. Paclitaxin, erityisesti keuhkojen sädehoitoon yhdistettynä hoitojärjestyksestä riippumatta, saattaa myötävaikuttaa interstitiaalipneumoniitin kehittymiseen. Paklitakseli on ollut teratogeeninen, sikiötoksinen ja mutageeninen monissa kokeellisissa tutkimuksissa. Siksi hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden sekä heidän kumppaniensa tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään 6 kuukauden ajan paklitakselihoidon päättymisestä.

6 Vaikea mukosiitti on harvinainen KS-potilailla. Jos vakavia reaktioita ilmenee, paklitakseliannosta tulee pienentää 25 %:lla Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varsinaisia kliinisiä interaktiotutkimuksia ei ole suoritettu paklitakselilla. Simetidiini-esilääkitys ei vaikuta paklitakselin puhdistumaan. Munasarjasyövän ensilinjan hoidossa suositellaan Paclitaxinin antoa ennen sisplatiinia. Kun Paclitaxin annetaan ennen sisplatiinia, Paclitaxinin turvallisuusprofiili on samankaltainen kuin mitä on raportoitu Paclitaxinia yksinään käytettynä. Kun Paclitaxin annettiin sisplatiinin jälkeen, potilailla esiintyi voimakkaampaa myelosuppressiota ja paklitakselin puhdistuma oli pienentynyt n. 20 %. Potilailla, jotka saavat paklitakselia yhdessä sisplatiinin kanssa, saattaa olla suurentunut munuaisten vajaatoiminnan riski verrattuna potilaisiin, jotka saavat pelkkää sisplatiinia gynekologisten syöpien hoitoon. Metastasoineen rintasyövän aloitushoitona paklitakseli tulee antaa 24 tuntia doksorubisiinin antamisen jälkeen (ks. kohta 5.2), sillä doksorubisiinin ja sen aktiivisten metaboliittien eliminaatio saattaa hidastua, jos paklitakseli annetaan pian doksorubisiinin jälkeen. Paklitakseli metaboloituu osittain sytokromi P450-isoentsyymien CYP2C8 ja CYP3A4 vaikutuksesta (ks. kohta 5.2). Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että paklitakselin CYP2C8-entsyymivälitteinen metabolia 6α-hydroksipaklitakseliksi on ihmisillä pääasiallinen metaboliareitti. Varovaisuutta tulee siksi noudattaa, kun paklitakselia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän (esim. erytromysiini, fluoksetiini, gemfibrotsiili, imidatsoli-sienilääkkeet) tai indusoivan (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, efavirentsi, nevirapiini) CYP2C8- tai CYP3A4-entsyymejä ja voivan siten vaikuttaa paklitakselin farmakokinetiikkaan. Ketokonatsolin, tunnetun voimakkaan CYP3A4-estäjän, samanaikainen käyttö ei estä paklitakselin eliminaatiota; valmisteita voidaan siten antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta. Tarkemmat tiedot paklitakselin ja muiden CYP3A4-substraattien/estäjien välisistä interaktioista ovat rajalliset. Tutkimukset KS-potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti paklitakselia ja useita lääkkeitä, viittaavat siihen että paklitakselin systeeminen puhdistuma oli merkittävästi alempi (p<0,05) käytettäessä samanaikaisesti nelfinaviiriä ja ritonaviiriä. Se ei kuitenkaan pienentynyt käytettäessä samanaikaisesti indinaviiriä. Muiden proteaasi-inhibiittoreiden samanaikaiseen käyttöön liittyvistä interaktioista ei ole tarpeeksi tietoa. Paklitakselia tulee siksi käyttää varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti proteaasi-inhibiittoreita. 4.6 Raskaus ja imetys Käyttö raskauden aikana Laskimoon annetulla 0,6 mg/kg/vrk paklitakseli-annoksella on osoitettu olevan toksinen vaikutus lisääntymiseen ja sikiön kehitykseen rotilla. Paklitakseli on todettu alkiotoksiseksi ja sikiötoksiseksi kaniineilla, ja sen on todettu heikentävän rottien fertiliteettiä. Paklitakselin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoja. Muiden sytostaattien tavoin Paclitaxin voi vahingoittaa sikiötä. Siksi paklitakselia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole aivan välttämätöntä. Naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ja välttämään raskaaksi tulemista Paclitaxinhoidon aikana ja ilmoittamaan mahdollisesta raskaaksi tulosta heti hoitavalle lääkärille. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö paklitakseli äidinmaitoon. Paclitaxin on kontraindisoitu imetyksen aikana. Imetys on keskeytettävä Paclitaxin-hoidon ajaksi. Hedelmällisyys

7 Miespotilaiden on pyydettävä neuvoja siemennesteen pakastamiseksi talteen ennen paklitakselihoitoa, koska hoito saattaa aiheuttaa hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Paklitakselilla ei ole vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. On kuitenkin otettava huomioon, että valmiste sisältää alkoholia (ks. kohdat 4.4 ja 6.1). 4.8 Haittavaikutukset Ellei toisin mainita, seuraavassa viitataan tietokannan turvallisuustietoihin 812 potilaasta, joilla on ollut kiinteä kasvain, ja joita on kliinisissä tutkimuksissa hoidettu pelkällä paklitakselilla. Koska KS-potilaat muodostavat erityisryhmän, tämän kappaleen lopussa on kerrottu erikseen kliinisestä tutkimuksesta, johon osallistui 107 KS-potilasta. Ellei toisin mainita, haittavaikutusten yleisyys ja vaikeusaste ovat yleisesti ottaen samankaltaiset Paclitaxinia saavilla munasarja- ja rintasyöpäpotilailla sekä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla. Mikään havaituista toksisista vaikutuksista ei ollut selkeästi sidoksissa ikään. Yleisin merkitsevä haittavaikutus oli luuydinsuppressio. Vaikeaa neutropeniaa (< 0,5 x 10 9 solua/l) esiintyi 28 %:lla potilaista, mutta siihen ei liittynyt kuumeilua. Vain 1 %:lla potilaista oli vaikeaa neutropeniaa vähintään 7 päivän ajan. Trombosytopeniaa raportoitiin 11 %:lla potilaista. Kolmella prosentilla potilaista trombosyyttiarvo oli alimmillaan < 50 x 10 9 /l vähintään kerran tutkimuksen aikana. Anemiaa esiintyi 64 %:lla potilaista, mutta vaikeaa anemiaa (Hb <5 mmol/l) vain 6 %:lla potilaista. Anemian esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat hemoglobiinin lähtöarvosta. Neurotoksisuutta, pääasiassa perifeeristä neuropatiaa, näytti esiintyvän useammin ja vaikeaasteisempana, kun paklitakselia annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa 175 mg/m 2 kolmen tunnin infuusiona (85 % neurotoksisuus, 15 % vaikea-asteinen) kuin annoksen ollessa 135 mg/m 2 24 tunnin infuusiona (25 % perifeerinen neuropatia; 3 % vaikea-asteinen). Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla ja munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saavat paklitakselia 3 tunnin ajan ja sen jälkeen sisplatiinia, vaikeaa neurotoksisuutta esiintyy selvästi enemmän. Perifeeristä neuropatiaa voi esiintyä ensimmäisen kuurin jälkeen ja se voi paheta paklitakseli-altistuksen jatkuessa. Paklitakseli-hoito oli keskeytettävä perifeerisen neuropatian vuoksi muutamassa tapauksessa. Tunto-oireet ovat yleensä lievittyneet tai hävinneet usean kuukauden kuluttua paklitakseli-hoidon lopettamisesta. Aikaisemmista hoidoista johtuvat neuropatiat eivät ole paklitakselihoidon kontraindikaatio. Artralgiaa tai myalgiaa esiintyi 60 %:lla potilaista ja se oli vaikeaa 13 %:lla. Merkitsevä yliherkkyysreaktio, mikä voi olla fataali (hoitoa vaativa hypotensio, angioedeema, bronkodilataattorihoitoa vaativa hengitysvajaus tai yleistynyt urtikaria) esiintyi kahdella (<1 %) potilaalla. Yhteensä 34 % potilaista (17 % kaikista kuureista) sai vähäisiä yliherkkyysreaktioita. Nämä lievät reaktiot, lähinnä punoitus ja ihottuma, eivät vaatineet hoitotoimenpiteitä eivätkä estäneet Paclitaxin-hoidon jatkamista. Injektiokohdan reaktiot laskimoon annon yhteydessä saattavat johtaa paikalliseen turvotukseen, kipuun, punoitukseen ja induraatioon. Joskus ekstravasaatio voi aiheuttaa myös selluliittia. Ihon rikkoutumista ja/tai kuoriutumista on raportoitu, joskus ekstravasaatioon liittyen. Myös ihon värimuutoksia voi esiintyä. Harvoissa tapauksissa on raportoitu ihoreaktion uudelleenilmaantumista paikkaan, jossa on tapahtunut aiemmin ekstravasaatio, kun paklitakselia on annettu toiseen paikkaan. Spesifistä hoitoa ekstravasaatiotapauksissa ei ole tiedossa. Injektiokohdan reaktioita ilmaantui joissakin tapauksissa joko pitkäkestoisen infuusion aikana tai viivästyneesti viikosta 10 vuorokauteen saakka infuusion jälkeen.

8 Alla olevaan taulukkoon on listattu vaikeusasteesta riippumatta haittavaikutukset, joita on ilmennyt kun paklitakselia on annettu monoterapiana 3 tunnin infuusiona potilaille, joilla on metastaaseja (286 potilasta kliinisissä paklitakselitutkimuksissa ja 812 potilasta muissa kliinisissä paklitakselitutkimuksissa), ja joita on ilmennyt markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa (ks.*). Haittavaikutusten luokitus: Hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Hyvin yleiset: infektiot (pääasiassa virtsateiden ja ylempien hengitysteiden infektioita mukaan lukien herpes simplex, suun hiivatulehdus, nielutulehdus, nuha), myös kuolemaan johtaneita Yleiset: influenssa Melko harvinaiset: vaikea infektio, septinen shokki Harvinaiset*: sepsis, pneumonia, peritoniitti Hyvin yleiset: myelosuppressio, vaikea neutropenia, anemia, trombosytopenia, vaikea leukopenia, verenvuoto Yleiset: kuumeinen neutropenia Melko harvinaiset: vaikea anemia Harvinaiset*: kuumeinen neutropenia Hyvin harvinaiset*: akuutti myelooinen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä Hyvin yleiset: lievät yliherkkyysreaktiot (etenkin punoitus ja ihottuma) Melko harvinaiset: (viivästynyt) yliherkkyysreaktio, merkittävät, hoitoa vaativat yliherkkyysreaktiot (esim. hypotensio, angioneuroottinen edeema, hengitysvaikeudet, yleistynyt urtikaria, vilunväristykset, selkäkipu, rintakipu, takykardia, vatsakipu, kipu raajojen alueella, hikoilu ja hypertensio) Harvinaiset*: anafylaktiset reaktiot Hyvin harvinaiset*: anafylaktinen shokki (myös fataali yliherkkyys) Hyvin yleiset*: anoreksia Melko harvinaiset: painon nousu, painon lasku Tuntematon: tuumorilyysioireyhtymä Hyvin harvinaiset*: sekavuustilat Hyvin yleiset: neuropatia (etenkin perifeerinen neuropatia), parestesiat, uneliaisuus Yleiset: masennus, vaikea neuropatia (etenkin perifeerinen), hermostuneisuus, unettomuus, epätavalliset ajatukset, hypokinesia, epänormaali kulku, hypestesia, makuhäiriöt Harvinaiset*: motorinen neuropatia (ja sitä seuraava vähäinen distaalinen heikkous) Hyvin harvinaiset*: autonominen neuropatia (ja sitä seuraava paralyyttinen ileus ja ortostaattinen hypotensio), grand mal -kohtaukset, kouristukset, akuutti enkefalopatia, huimaus, ataksia, päänsärky Melko harvinaiset: silmien kuivuus, toiminnallinen heikkonäköisyys, näkökentän puutokset

9 Kuulo- ja tasapainoelin Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Hyvin harvinaiset*: näköhermon häiriöt ja/tai näköhäiriöt (scotoma scintillans), erityisesti potilailla, jotka ovat saaneet suositusannoksia suurempia annoksia Tuntematon*: makulaturvotus, fotopsia, lasiaissamentumat Hyvin harvinaiset*: ototoksisuus, kuulon menetys, tinnitus, vertigo Yleiset: bradykardia, takykardia, palpitaatio, pyörtyminen Melko harvinaiset: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, eteis-kammiokatkos ja pyörtyminen, kardiomyopatia, oireeton ventrikulaarinen takykardia, takykardia johon liittyy bigeminia Harvinaiset: sydämen vajaatoiminta Hyvin harvinaiset*: eteisvärinä, supraventrikulaarinen takykardia Hyvin yleiset: hypotensio Yleiset: vasodilataatio (punastelu) Melko harvinaiset: tromboosi, hypertensio, tromboflebiitti Hyvin harvinaiset*: shokki Tuntematon: flebiitti Yleiset: nenäverenvuoto Harvinaiset*: hengityksen vajaatoiminta, keuhkoembolia, keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkokuume, hengenahdistus, pleuraeffuusio Hyvin harvinaiset*: yskä, pulmonaarinen hypertensio Hyvin yleiset: ripuli, oksentelu, pahoinvointi, limakalvotulehdus, stomatiitti, mahakipu Yleiset: suun kuivuminen, suun haavaumat, veriripuli, dyspepsia Harvinaiset*: suolitukos, suolen perforaatio, iskeeminen koliitti, akuutti haimatulehdus Hyvin harvinaiset*: suoliliepeen tromboosi, pseudomembranoottinen koliitti, neutropeeninen koliitti, nekroottinen enterokoliitti, askites, esofagiitti, ummetus Hyvin harvinaiset*: maksanekroosi, hepaattinen enkefalopatia (molemmat myös kuolemaan johtaneita) Hyvin yleiset: alopesia Yleiset: ohimenevät ja lievät kynsi- ja ihomuutokset, kuiva iho, akne Melko harvinaiset: kynnen pigmenttimuutokset tai kynnen alustan värjääntyminen Harvinaiset*: kutina, ihottuma, eryteema Hyvin harvinaiset*: Stevens-Johnsonin oireyhtymä, epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme, eksfoliatiivinen dermatiitti, urtikaria, onykolyysi (hoitoa saavien potilaiden tulee suojata kätensä ja jalkansa auringolta), follikuliitti Tuntematon: sklerodermia

10 Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Hyvin yleiset: artralgia, myalgia Yleiset: luustokipu, jalkakrampit, lihasheikkous, selkäkipu Tuntematon: systeeminen lupus erythematosus Yleiset: dysuria Hyvin yleiset: astenia, kipu, turvotus myös perifeerinen ja kasvojen turvotus Yleiset: lievät injektiokohdan reaktiot (kuten paikallinen turvotus, kipu, eryteema, kovettuma, arkuus, ihon värjääntyminen tai turvotus, toisinaan ekstravasaatiota mahdollisesti seuraava selluliitti ja ihon fibroosi sekä ihon nekroosi), rintakipu, vilunväristykset Harvinaiset*: kuume, elimistön kuivumistila, astenia, turvotus, huonovointisuus Yleiset: ASAT:n huomattava kohoaminen, alkalisen fosfataasin huomattava kohoaminen Melko harvinaiset: bilirubiinin huomattava kohoaminen Harvinaiset*: veren kreatiniinin kohoaminen Rintasyöpäpotilailla, jotka saivat paklitakselia adjuvanttihoitona AC-hoidon jälkeen, ilmeni useammin neurosensorista toksisuutta, yliherkkyysreaktioita, nivelkipua/lihaskipua, anemiaa, infektioita, kuumetta, pahoinvointia/oksentelua ja ripulia kuin potilailla, jotka saivat pelkkää AC-hoitoa. Näiden oireiden yleisyys oli yhdenmukainen yllä esitettyjen pelkkään paklitakselihoitoon liittyvien haittavaikutusten kanssa. Yhdistelmähoito Seuraavassa viitataan kahteen suureen tutkimukseen, joissa paklitakselin ja sisplatiinin yhdistelmää käytettiin munasarjasyövän ensilinjan kemoterapiahoitona (yli 1050 potilasta), kahteen faasi III-tutkimukseen metastasoituneen rintasyövän ensilinjan hoidosta, joista toisessa käytettiin paklitakselin ja doksorubisiinin yhdistelmää (267 potilasta) ja toisessa paklitakselin ja trastutsumabin yhdistelmää (suunniteltu alaryhmäanalyysi paklitakseli+trastutsumabi 188 potilasta) sekä kahteen faasin III tutkimukseen, jossa paklitakselin ja sisplatiinin yhdistelmää käytettiin pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon (yli 360 potilasta) (ks. kohta 5.1). Kun lääkeyhdistelmiä annettiin 3 tunnin infuusiona munasarjasyövän ensilinjan kemoterapiana, ensin paklitakselia ja sitten sisplatiinia saaneilla raportoitiin haittavaikutuksina neurotoksisuutta, artralgiaa/myalgiaa ja yliherkkyysreaktioita useammin kuin potilailla, jotka saivat ensin syklofosfamidia ja sitten sisplatiinia. Haittavaikutukset olivat myös vakavampia. Kun potilaille annettiin paklitakselia kolmen tunnin infuusiona ja hoitoa jatkettiin sisplatiinilla, esiintyi myelosuppressiota harvemmin ja se oli lievempää verrattuna hoitoon, jossa annettiin ensin syklofosfamidia ja sitten sisplatiinia. Metastasoituneen rintasyövän ensilinjan kemoterapiassa raportoitiin neutropeniaa, anemiaa, perifeeristä neuropatiaa, nivelkipua/lihaskipua, asteniaa, kuumetta ja ripulia useammin ja vakavampina, kun paklitakselia (220 mg/m 2 ) annettiin 3 tunnin infuusiona 24 tuntia doksorubisiinin (50 mg/m 2 ) antamisen jälkeen verrattuna standardi FAC-hoitoon (5-fluorourasiili 500 mg/m 2, doksorubisiini 50 mg/m 2, syklofosfamidi 500 mg/m 2 ). Pahoinvointia ja oksentelua näytti esiintyvän harvemmin ja se oli lievempää, kun potilaalle annettiin paklitakselia (220 mg/m 2 ) yhdessä doksorubisiinin (50 mg/m 2 ) kanssa verrattuna standardi FAC-hoitoon. Kortikosteroidien käyttö saattoi vaikuttaa pahoinvointia ja oksentelua vähentävästi paklitakselidoksorubisiini-yhdistelmähoidossa. Kun paklitakselia annettiin 3 tunnin infuusiona yhdistettynä trastutsumabiin metastasoituneen rintasyövän ensilinjan hoitoon, seuraavia tapahtumia (riippumatta yhteydestä paklitakseliin tai trastutsumabiin) raportoitiin useammin verrattuna pelkkään paklitakselihoitoon: sydämen vajaatoiminta (8 % vrt. 1 %),

11 infektio (46 % vrt. 27 %), vilunväristykset (42 % vrt. 4 %), kuume (47 % vrt. 23 %), yskä (42 % vrt. 22 %), ihottuma (39 % vrt. 18 %), artralgia (37 % vrt. 21 %), takykardia (12 % vrt. 4 %), ripuli (45 % vrt. 30 %), hypertensio (11 % vrt. 3 %), nenäverenvuoto (18 % vrt. 4 %), akne (11 % vrt. 3 %), herpes simplex (12 % vrt. 3 %), tapaturmainen vaurio (13 % vrt. 3 %), unettomuus (25 % vrt. 13 %), nuha (22 % vrt. 5 %), sinuiitti (21 % vrt. 7 %) ja injektiokohdan reaktiot (7 % vrt. 1 %). Jotkut näistä eroista saattavat johtua siitä, että paklitakseli/trastutsumabi hoito on kestänyt pidempään ja hoitokertoja on ollut useampia verrattuna paklitakselimonoterapiaan. Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin yhtä usein paklitakseli/trastutsumabihoidon yhteydessä kuin paklitakselimonoterapian yhteydessä. Sydämen kontraktiliteetin (supistumiskyvyn) häiriöitä (vasemman kammion ejektiofraktio pieneni 20 %) havaittiin 15 %:lla potilaista kun doksorubisiinia annettiin yhdessä paklitakselin kanssa ja 10 %:lla standardi FAC-hoitoa saaneista potilaista hoidettaessa metastasoitunutta rintasyöpää. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa havaittiin <1 %:lla potilaista riippumatta siitä, kumpaa hoitoa he saivat. Kun trastutsumabi-paklitakseliyhdistelmähoitoa annettiin potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet antrasykliinihoitoa, potilailla oli vakavampia sydämen toimintahäiriöitä ja niitä esiintyi useammin verrattuna potilaisiin, jotka saivat paklitakselia monoterapiana (NYHA-luokat I/II 10 % vrt. 0 %, NYHAluokat III/IV 2 % vrt. 1 %). Näitä häiriöitä seurasi harvoissa tapauksissa kuolema (ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto). Kaikissa paitsi näissä harvinaisissa tapauksissa potilaat reagoivat lääkehoitoon. Kahdeksassa julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa (8 faasin III tutkimusta), joihin osallistui 4735 pitkälle edennyttä munasarjasyöpää sairastanutta potilasta, ja kahdessatoista julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa (yksi laaja faasin II tutkimus ja yksitoista faasin III tutkimusta), joihin osallistui 4315 NSCLC-potilasta, joille annettiin paklitakselia ja platinajohdoksia sisältäviä hoitoja, havaittiin samanlaisia haittavaikutuksia kuin paklitakselimonoterapiassa. Sen lisäksi havaittiin erittäin harvoin suolen lamaantumista, muutoksia kreatiniinipuhdistumassa, epänormaaleja elektrolyyttiarvoja (esim. hyponatremiaa, hypomagnesemiaa), hyperglykemiaa, yskää ja keuhkokuumetta. Pneumoniittia on raportoitu potilailla, jotka saavat samanaikaisesti sädehoitoa ja/tai gemsitabiinia. AIDSiin liittyvä Kaposin sarkooma Kliinisen tutkimuksen (107 potilasta) mukaan hematologisia ja maksaan liittyviä haittavaikutuksia lukuun ottamatta (ks. alla) haittavaikutusten frekvenssi ja vakavuus ovat yleensä samanlaisia KS-potilailla ja potilailla, jotka ovat saaneet paklitakselimonoterapiaa muiden kiinteiden kasvaimien hoitoon annoksella 100 mg/m 2 3 tunnin infuusiona toisen vaiheen kemoterapiana. Veri ja imukudos: luuydinsuppressio oli tärkein annosta rajoittava haittavaikutus. Neutropenia oli tärkein hematologinen haittavaikutus. Ensimmäisen hoitokuurin aikana vakavaa neutropeniaa (< 0,5 x 10 9 solua/l) ilmeni 20 %:lla potilaista. Koko hoidon aikana vakavaa neutropeniaa ilmeni 39 %:lla potilaista. Neutropeniaa ilmeni > 7 vuorokauden ajan 41 %:lla potilaista ja vuorokauden ajan 8 %:lla potilaista. Se parani 35 päivän kuluessa kaikilla seurannassa olleilla potilailla. Asteen IV neutropeniaa, joka kesti 7 päivää ilmeni 22 %:lla potilaista. Paklitakselihoitoon liittyvää neutropenistä kuumetta raportoitiin 14 %:lla potilaista ja sitä liittyi 1,3 %:iin hoitojaksoista. Paklitakselihoidon aikana ilmeni 3 lääkevalmisteeseen liittyvää sepsistapausta (2,8 %), jotka osoittautuivat fataaleiksi. Trombosytopeniaa havaittiin 50 %:lla potilaista ja se oli vakavaa (< 50 x 10 9 solua/l) 9 %:lla potilaista. Trombosyyttien määrä väheni määrään < 75 x 10 9 solua/l vain 14 %:lla potilaista vähintään kerran hoidon aikana. Paklitakseliin liittyviä verenvuotoepisodeja raportoitiin < 3 %:lla potilaista, mutta voimakkaat verenvuodot olivat paikallisia. Anemiaa (Hb < 110 g/l) ilmeni 61 %:lla potilaista ja se oli vakavaa (Hb < 80 g/l) 10 %:lla. Punasolusiirto oli tarpeen 21 %:lla potilaista.

12 Maksa ja sappi: Niistä potilaista (> 50 % sai proteaasi-inhibiittorihoitoa), joilla maksa toimi normaalisti lähtötasolla, bilirubiinitaso nousi 28 %:lla, alkalisen fosfataasin taso nousi 43 %:lla ja ASAT-arvo nousi 44 %:lla. Nousu oli vakavaa 1 %:ssa tapauksista kaikissa näissä parametreissa. 4.9 Yliannostus Paclitaxinin yliannostukselle ei tiedetä antidoottia. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava huolellisesti. Hoito tulee suunnata pääasiallisesti odotettavissa oleviin haittavaikutuksiin, joita ovat luuydinsuppressio, limakalvotulehdukset ja perifeerinen neuropatia. Lapsilla yliannostukset voivat liittyä akuuttiin etanolimyrkytykseen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet/taksaanit, ATC-koodi: L01CD01 Paklitakseli on antimikrotubulusaine, joka edistää mikrotubulusten muodostumista tubuliinidimeereistä ja stabiloi mikrotubuluksia estämällä depolymerisaatiota. Tämä stabiliteetti estää normaalia dynaamista mikrotubulusverkoston uudelleenjärjestäytymistä, jota tarvitaan elintärkeissä solusyklin interfaasi- ja mitoosivaiheissa. Lisäksi paklitakseli aiheuttaa epänormaalien mikrotubuluskimppujen muodostumista koko solusyklin aikana ja useiden mikrotubulushaarojen muodostumisen mitoosin aikana. Paklitakselin tehoa ja turvallisuutta munasarjasyövän ensilinjan kemoterapiahoitona (verrattuna syklofosfamidiin 750 mg/m 2 / sisplatiiniin 75 mg/m 2 ) arvioitiin kahdessa laajassa satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Intergroup-tutkimuksessa (B-MS CA ) yli 650 potilaalle, joilla oli IIb-c, III tai IV asteen primaarinen munasarjasyöpä, annettiin enintään 9 hoitojaksoa paklitakselia (175 mg/m 2 3 tunnin aikana) ja sisplatiinia (75 mg/m 2 ) tai vertailuhoitoa. Toisessa laajassa tutkimuksessa (GOG-111/B-MS CA ) annettiin enintään 6 hoitojaksoa paklitakselia (135 mg/m 2, 24 tunnin aikana) ja sisplatiinia (75 mg/m 2 ) tai vertailuhoitoa yli 400 potilaalle, joilla oli stage III/IV primaarinen munasarjasyöpä ja > 1 cm:n jäännöstuumori levinneisyysmäärityslaparotomiassa tai etäällä sijaitsevia metastaaseja. Vaikka kahta erilaista paklitakselin annostusta ei vertailtu suoraan toisiinsa, molemmissa tutkimuksissa paklitakselia ja sisplatiinia saaneilla potilailla oli merkitsevästi suurempi vasteprosentti, taudin eteneminen oli hitaampaa ja elossaoloaika oli pitempi kuin standardihoitoa saaneilla potilailla. Pitkälle edennyttä munasarjasyöpää sairastaneilla potilailla, jotka saivat 3 tunnin infuusiona paklitakselia/sisplatiinia, esiintyi enemmän neurotoksisuutta ja artralgiaa/myalgiaa, mutta vähemmän myelosuppressiota kuin potilailla, jotka saivat syklofosfamidia/sisplatiinia. Osalle 3121 potilaasta, joilla oli imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja jotka olivat aiemmin saaneet neljä hoitokuuria doksorubisiinia ja syklofosfamidia annettiin adjuvanttihoitona paklitakselia, osalle ei (CALGB 9344, BMS CA ). Keskimääräinen seuranta-aika oli 69 kuukautta. Paklitakseli vähensi merkittävästi (18 %, p=0,0014) taudin uusiutumisen riskiä sekä kuoleman riskiä (19 %, p=0,0044) suhteessa pelkkään AChoitoon. Retrospektiivisen analyysin perusteella paklitakseli vaikuttaa myönteisesti kaikissa potilasryhmissä. Potilailla, joilla oli hormonireseptori-negatiivisia/tuntemattomia kasvaimia, taudin uusiutumisen riski pieneni 28 % (95 % Cl: 0,59-0,86). Potilailla, joilla oli hormonireseptori-positiivisia kasvaimia, taudin uusiutumisen riski pieneni 9 % (95 % Cl: 0,78-1,07). Tutkimuksessa ei kuitenkaan selvitetty pitkäkestoisen, yli 4 hoitokuurin AC-hoidon vaikutusta. Pelkästään tämän tutkimuksen perusteella ei voida poissulkea mahdollisuutta, että havaitut vaikutukset johtuisivat osittain eroista kemoterapiahoitojen kestossa (Pelkkä AC 4 kuuria, AC + paklitakseli 8 kuuria). Paklitakseli-adjuvanttihoitoa tulee siten pitää vaihtoehtona pidennetylle AC-hoidolle. Toisessa suuressa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 3060 imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää sairastavaa potilasta, ja jossa oli samanlainen tutkimussuunnitelma, potilaat satunnaistettiin saamaan 4 hoitokuuria suuriannoksista (225 mg/m 2 ) paklitakselihoitoa neljän AC-hoitokuurin (NSABP B-28, BMS CA ) jälkeen. Osa potilaista sai ainoastaan AC-hoitoa. Keskimääräinen seuranta-aika oli 64

13 kuukautta. Tuolloin paklitakselia saaneilla potilailla taudin uusiutumisriski oli merkittävästi pienentynyt (17 %, p=0,006) verrattuna pelkkää AC-hoitoa saaneisiin potilaisiin. Paklitakselihoitoon liittyi myös kuoleman riskin pieneneminen (7 %, 95 % Cl 0,78-1,12). Paklitakselihoito oli kaikkien alaryhmäanalyysien mukaan parempi vaihtoehto. Tässä tutkimuksessa potilailla, joilla oli hormonireseptori-positiivinen kasvain, taudin uusimisen riski väheni 23 % (95 % Cl: 0,6-0,92). Potilailla, joilla oli hormonireseptori-negatiivinen kasvain, taudin uusimisen riski väheni 10 % (95 % Cl: 0,7-1,11). Paklitakselin tehoa ja turvallisuutta metastasoituneen rintasyövän ensilinjan hoidossa arvioitiin kahdessa keskeisessä, satunnaistetussa, kontrolloidussa, avoimessa faasi III-tutkimuksessa. Ensimmäisessä tutkimuksessa (BMS CA ) yhdistelmähoitoa, jossa annettiin ensin doksorubisiinia (50 mg/m 2 ) bolusinjektiona ja 24 tuntia myöhemmin paklitakselia (220 mg/m 2 ) 3 tunnin infuusiona (AT) verrattiin standardi FAC-hoitoon (5-fluorourasiili 500 mg/m 2, doksorubisiini 50 mg/m 2, syklofosfamidi 500 mg/m 2 ). Molempia hoitoja annettiin kolmen viikon välein, yhteensä 8 hoitokuuria. Satunnaistetussa tutkimuksessa oli mukana 267 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaneet aiempaa kemoterapiahoitoa tai jotka olivat saaneet vain ei-antrasykliinikemoterapiaa adjuvanttihoitona. Tuloksista ilmenee merkittävä ero taudin etenemisnopeudessa AT-hoitoa saaneilla potilailla (8,2 kk) ja FAChoitoa saaneilla (6,2 kk, p=0,029). Keskimääräinen eloonjäämisaika paklitakseli-doksorubisiinihoitoa saaneilla oli 23 kk ja FAC-hoitoa saaneille 18,3 kk (p=0,004). AT-hoitohaarassa 44 % ja FAC-hoitohaarassa 48 % potilaista sai myöhemmin toista solunsalpaajahoitoa, johon AT-haarassa sisältyi taksaaneja 7 % potilaista ja FAC-haarassa 50 % potilaista. AT-hoitoa saaneiden kokonaisvaste oli merkittävästi suurempi (68 %) kuin FAC-hoitoa saaneilla (55 %). Täydellinen vaste havaittiin 19 %:lla paklitakseli-doksorubisiinihoitoa saaneista potilaista ja 8 %:lla FAC-hoitoa saaneista potilaista. Kaikki tehoon liittyvät tulokset on myöhemmin varmistettu riippumattomassa sokkokokeessa. Toisessa keskeisessä tutkimuksessa (HO648g) tutkittiin paklitakseli-trastutsumabi-yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta suunnitellussa alaryhmäanalyysissä (potilaat, joilla oli metastasoitunut rintasyöpä ja jotka aiemmin olivat saaneet antrasykliini-adjuvanttihoitoa). Trastutsumabin ja paklitakselin yhdistelmän tehoa ei ole osoitettu potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antrasykliini-adjuvanttihoitoa. Trastutsumabin (aloitusannos 4 mg/kg ja sitten 2 mg/kg viikoittain) ja paklitakselin (175 mg/m 2 3 tunnin infuusiona 3 viikon välein) yhdistelmää verrattiin paklitakselimonoterapiaan (175 mg/m 2 3 tunnin infuusiona 3 viikon välein) 188 potilaalla, jotka sairastivat metastasoitunutta rintasyöpää, joilla oli HER2-yliekspressio (immunohistokemiallisen määrityksen mukaan 2+ tai 3+) ja jotka olivat aiemmin saaneet antrasykliinihoitoa. Paklitakselia annettiin 3 viikon välein vähintään kuuden hoitojakson verran kun taas trastutsumabia annettiin viikoittain taudin etenemiseen saakka. Tutkimus osoitti paklitakseli/trastutsumabi-yhdistelmällä olevan merkittäviä etuja verrattuna paklitakselimonoterapiaan: taudin eteneminen (6,9 kk vrt. 3 kk), vasteprosentti (41 % vrt. 17 %), vasteen kesto (10,5 kk vrt. 4,5 kk). Merkittävin paklitakseli/trastutsumabi-yhdistelmään liittynyt haittavaikutus oli sydämen toimintahäiriö (ks. kohta 4.8). Pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa paklitakselin 175 mg/m 2 ja sisplatiinin 80 mg/m 2 (paklitakselin jälkeen annettuna) yhdistelmähoitoa on arvioitu kahdessa faasi III:n tutkimuksessa (367 paklitakselihoitoa saanutta potilasta). Molemmat tutkimukset olivat satunnaistettuja. Toisessa tutkimuksessa vertailuryhmä sai sisplatiinia (100 mg/m 2 ) ja toisessa teniposidia 100 mg/m 2 ja sen jälkeen sisplatiinia 80 mg/m 2 (vertailuryhmässä 367 potilasta). Tutkimusten tulokset olivat samankaltaiset. Paclitaxinia sisältävän hoidon ja vertailuhoidon välillä ei ollut merkittävää eroa ensisijaisen päätetapahtuman, kuolleisuuden, suhteen (keskimääräiset eloonjäämisajat paklitakselia saaneissa ryhmissä 8,1 ja 9,5 kuukautta ja vertailuryhmissä 8,6 ja 9,9 kuukautta). Samoin taudin etenemiseen kuluvassa ajassa ei ollut hoitojen välillä merkitsevää eroa. Kliinisen vasteen suhteen hyöty oli merkitsevä. Elämänlaatututkimuksen tulokset viittaavat paklitakselia sisältävän hoidon aiheuttavan vähemmän ruokahaluttomuutta, mutta osoittavat selvästi sen aiheuttavan enemmän perifeeristä neuropatiaa (p<0,008). AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman hoidossa paklitakselin tehoa ja turvallisuutta tutkittiin ei-vertailevassa tutkimuksessa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt KS ja jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä kemoterapiahoitoa. Primaarinen päätetapahtuma oli paras kasvaimen vaste. 107:stä potilaasta 63 oli resistenttejä liposomaalisille antrasykliineille. Tätä alaryhmää pidetään tehon arvion suhteen ydinryhmänä,

14 jolle lääkkeellä saavutetaan hyvä teho. Kokonaisvasteprosentti (täydellinen/osittainen vaste) 15 hoitokuurin jälkeen oli 57 % (luottamusväli CI %) liposomaalisille antrasykliineille resistenteillä potilailla. Yli 50 % vasteista oli havaittavissa 3 hoitokuurin jälkeen. Liposomaalisille antrasykliineille resistenteillä potilailla vasteprosentit olivat verrattavissa potilaisiin, jotka eivät olleet koskaan saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa (55,6 %) sekä potilaisiin, jotka olivat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa vähintään 2 kuukautta ennen paklitakselihoidon aloittamista (60,9 %). Keskimääräinen aika taudin etenemiseen ydinpopulaatiossa oli 468 vuorokautta (95 % luottamusväli CI 257-NE). Keskimääräistä henkiinjääneisyyttä ei voitu laskea, mutta 95 % luottamusvälin alaraja oli 617 vuorokautta ydinryhmässä. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimoon annon jälkeen paklitakselin pitoisuus plasmassa pienenee kaksivaiheisesti. Paklitakselin farmakokinetiikka määritettiin 3 tunnin ja 24 tunnin infuusioiden jälkeen annoksilla 135 mg/m 2 ja 175 mg/m 2. Terminaalisen puoliintumisajan arvioiden keskiarvo vaihteli välillä 3,0-52,7 tuntia ja (noncompartmental) kokonaispuhdistuman keskiarvo vaihteli välillä 11,6-24,0 l/h/m 2. Kokonaispuhdistuma näytti vähenevän paklitakselin plasmapitoisuuden suuretessa. Vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo vaihteli välillä l/m 2, mikä viittaa laajaan ekstravaskulaariseen jakautumiseen ja/tai kudokseen sitoutumiseen. Kolmen tunnin infuusion yhteydessä annosten suurentaminen johtaa ei-lineaarisen farmakokinetiikkaan. Kun annos suureni 30 %:lla 135 mg:sta/m mg:aan/m 2, C max nousi 75 % ja AUCarvo nousi 81 %. Kun 19 KS-potilaalle annettiin 100 mg/m 2 annos laskimoon 3 tunnin infuusiona, keskimääräinen C max -arvo oli 1530 ng/ml (vaihteluväli ng/ml) ja keskimääräinen AUC-arvo oli 5619 ng/h/ml (vaihteluväli ng/h/ml). Puhdistuma oli 20,6 l/h/m 2 (vaihteluväli 11-38) ja jakautumistilavuus oli 291 l/m 2 (vaihteluväli ). Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 23,7 h (vaihteluväli 12-33) Systeemisen paklitakselialtistuksen vaihtelu samalla potilaalla oli hyvin vähäinen. Paklitakselin kumuloitumisesta ei todettu viitteitä annettaessa potilaalle useita hoitokuureja. In vitro -tutkimukset ihmisen seerumin proteiineihin sitoutumisesta osoittavat, että % paklitakselista on proteiineihin sitoutunut. Simetidiinin, ranitidiinin, deksametasonin tai difenhydramiinin ei todettu vaikuttavan paklitakselin proteiineihin sitoutumiseen. Paklitakselin jakaantumista ihmisellä ei ole täysin selvitetty. Muuttumattoman lääkeaineen kumulatiivinen erittyminen virtsaan on ollut keskimäärin 1,3-12,6 % annoksesta, viitaten huomattavaan nonrenaaliseen puhdistumaan. Maksametabolia ja sappiteitse tapahtuva puhdistuma lienevät tärkeimmät paklitakselin poistumismekanismit. Paklitakseli metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 -entsyymien vaikutuksesta. Radioleimatusta paklitakseliannoksesta erittyi ulosteeseen keskimäärin 26 % 6α-hydroksipaklitakselina, 2 % 3 p-hydroksipaklitakselina ja 6 % 6α-3-p-dihydroksipaklitakselina. 6α-hydroksipaklitakseli muodostuu CYP2C8:n vaikutuksesta, 3-p-hydroksipaklitakseli CYP3A4:n ja 6α-3-p-dihydroksipaklitakseli CYP2C8:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta. Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta paklitakselin eliminaatioon kolmen tunnin infuusion jälkeen ei ole tutkittu. Hemodialyysissä olevan potilaan farmakokineettiset parametrit olivat samaa luokkaa kuin ei-dialyysipotilailla annettaessa 135 mg/m 2 paklitakselia kolmen tunnin infuusiona. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa paklitakselia annettiin yhdessä doksorubisiinin kanssa, doksorubisiinin ja sen metaboliittien jakautuminen ja eliminaatio pidentyivät. Kokonaisplasma-altistus doksorubisiinille oli 30 % suurempi kun paklitakselia annettiin heti doksorubisiinin antamisen jälkeen kuin jos lääkkeiden antamisen välillä oli 24 tunnin tauko. Kun Paclitaxinia käytetään yhdistettynä muuhun lääkehoitoon, tulee tutustua sisplatiinin tai trastutsumabin valmisteyhteenvetojen tietoihin.

15 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Paklitakselin karsinogeenista potentiaalia ei ole tutkittu. Farmakodynaamisen vaikutusmekanisminsa perusteella paklitakseli saattaa kuitenkin olla karsinogeeninen ja genotoksinen aine. Paklitakselin on todettu olevan mutageeninen sekä in vitro että in vivo- nisäkäskoejärjestelmissä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Etanoli, vedetön (396 mg/ml) sitruunahappo, vedetön makrogoliglyserolirisiinioleaatti (527 mg/ml) 6.2 Yhteensopimattomuudet Makrogoliglyserolirisiinioleaatti voi aiheuttaa DEHP:n [di-(2-etyyliheksyyli)ftalaatti] liukenemista muovitetuista polyvinyylikloridi (PVC)-välineistä suhteessa aikaan ja pitoisuuteen. Siksi paklitakseliliuosten valmistus ja varastointi, ja laimennettujen paklitakseliliuosten annostelu on tehtävä käyttämättä PVC:tä sisältäviä välineitä. 6.3 Kestoaika Avaamaton injektiopullo: 2 vuotta Avaamisen jälkeen ennen laimennusta Liuoksen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 28 vuorokauden ajan alle 25 C lämpötilassa, kun lääkettä on vedetty ruiskuun neulalla useita kertoja. Mikrobiologiselta kannalta katsoen infuusiokonsentraattia liuosta varten voidaan säilyttää enintään 28 vuorokauden ajan avaamisen jälkeen alle 25 C:n lämpötilassa. Muut säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Laimennuksen jälkeen Valmiin infuusioliuoksen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 27 tunnin ajan 25 C lämpötilassa kun laimentamiseen on käytetty natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) infuusionesteen ja glukoosi 50 mg/ml (5 %) infuusionesteen sekoitusta tai Ringerin infuusionestettä, joka sisältää 50 mg/ml (5 %) glukoosia. Valmiin infuusioliuoksen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 14 päivää 5 C ja 25 C lämpötilassa, kun laimentamiseen on käytetty glukoosi 50 mg/ml (5 %) infuusionestettä tai natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) infuusionestettä. Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmis infuusioliuos on stabiili 27 tunnin ajan 25 C:n lämpötilassa. Muut säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Laimennettu liuos: ks. kohta 6.3.

16 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Väritön, tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa, joka on päällystetty teflonilla, alumiinisinetti ja muovinen suojakorkki. 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ja 50 ml. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä kaikissa jäsenvaltioissa. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käsittely Kaikkien antineoplastisten aineiden tavoin myös Paclitaxinin käytössä on noudatettava varovaisuutta. Raskaana olevien naisten ei tule käsitellä sytotoksisia aineita (ks. myös kohta 4.6). Laimentamisen on tapahduttava aseptisissa olosuhteissa koulutetun henkilökunnan toimesta tähän tarkoitukseen varatulla alueella. Asianmukaisia suojakäsineitä on käytettävä. Aineen joutumista kosketuksiin ihon ja limakalvojen kanssa on varottava. Jos ainetta joutuu iholle, iho pestään vedellä ja saippualla. Paikallisen altistuksen seurauksena on havaittu kihelmöintiä, polttavaa tunnetta ja punaisuutta. Jos ainetta joutuu limakalvolle, se huuhdotaan perusteellisesti vedellä. Inhalaation on raportoitu aiheuttaneen hengenahdistusta, rintakipua, polttavaa tunnetta nielussa ja pahoinvointia. Jos avaamattomat injektiopullot säilytetään kylmässä tai jos ne jäätyvät, saattaa niihin muodostua sakkaa, joka kuitenkin liukenee hieman ravistamalla tai ilman ravistamista, kun valmiste saavuttaa huoneenlämpötilan. Tämä ei vaikuta valmisteen laatuun. Jos neste on sameaa tai siinä on liukenematonta sakkaa, injektiopullo on hylättävä. Kun lääkettä on vedetty ruiskuun neulalla useita kertoja, liuos säilyy mikrobiologisesti, kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 28 vuorokauden ajan 25 C:n lämpötilassa. Muut säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Sytostaattiannosteluneulaa (Chemo-Dispensing Pin) tai vastaavaa ei pidä käyttää, koska ne voivat aiheuttaa injektiopullon tulpan sisään painumisen ja steriiliyden menetyksen. Infuusionesteen valmistus: Ennen infuusiota Paclitaxin laimennetaan aseptisesti johonkin seuraavista infuusionesteistä lopulliseen pitoisuuteen 0,3-1,2 mg/ml: natriumkloridi-infuusioliuos 9 mg/ml (0,9 %), glukoosi-infuusioliuos 50 mg/ml (5 %), sekoitus, jossa on 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta ja 50 mg/ml (5 %) glukoosiinfuusioliuosta, Ringerin liuos, joka sisältää 50 mg/ml (5 %) glukoosia. Laimennettujen liuosten mikrobiologinen, kemiallinen ja fysikaalinen stabiilius, ks. kohta 6.3). Käyttöön valmistettaessa neste voi olla samea, johtuen apuaineista, eikä sameus poistu suodattamalla. Paclitaxin infusoidaan in-line-suodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,22 μm. Merkitsevää tehon heikkenemistä ei todettu kun infuusio simuloitiin in-line-suodattimella varustetun siirtoletkun kautta. Paklitakseli-infuusion aikana on raportoitu saostumista joissakin tapauksissa, yleensä 24 tunnin infuusion loppuvaiheessa. Vaikka saostumisen syy ei ole selvillä, se luultavasti liittyy laimennetun nesteen ylikyllästymiseen. Paclitaxin tulee saostumisriskin vähentämiseksi käyttää laimentamisen jälkeen mahdollisimman pian ja ylimääräistä ravistamista tai heiluttamista tulee välttää. Infuusiosiirtolaitteet on huuhdottava huolellisesti ennen käyttöä. Infuusionesteen ulkonäkö tulee infuusion aikana tarkastaa säännöllisesti ja infuusio tulee keskeyttää, jos saostumista ilmaantuu.

17 Potilaan DEHP[di-(2-etyyliheksyyli)ftalaatti]-altistuksen vähentämiseksi (saattaa liueta muovitetuista PVCinfuusiovälineistä) käyttövalmis Paclitaxin-liuos on säilytettävä PVC:tä sisältämättömissä pulloissa (lasi, polypropyleeni) tai muovipusseissa (polypropyleeni, polyolefiini) ja annettava polyetyleenipinnoitettua siirtoletkua pitkin. Kun on käytetty suodattimia, joissa on lyhyt PVC-muovitettu tulo- ja/tai menoletku, ei ole aiheutunut merkitsevää DEHP:n liukenemista. Hävittäminen: Kaikki Paclitaxinin valmistukseen, annosteluun tai muuhun käsittelyyn käytetyt tarvikkeet on hävitettävä paikallisten sytotoksisten aineiden käsittelystä säädettyjen määräysten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pharmachemie B.V. Swensweg 5 P.O. Box RN Haarlem Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ