Aivolisäkkeen ja hypotalamuksen hormonit

Transkriptio

1 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit Aivolisäke ja hypotalaus uodostavat yhdessä oniutkaisen horonaalisen säätelyjärjestelän. Ihisen aivolisäkkeessä on kaksi täysin erillistä rauhasta: etulohko ja takalohko. Hypotalaus puolestaan tuottaa erityisiä vapauttaja- ja estäjätekijöitä tai -horoneita kuten kortikoliberiiniä, tyroliberiiniä, gonadoreliinia, prolaktoliberiiniä, prolaktostatiinia, soatoliberiiniä ja soatostatiinia (taulukko 40-1). Hypotalauksen säätelyhoronit ovat yhteydessä aivolisäkkeen etulohkoon porttiverenkierron kautta. Takalohkon horoneja puolestaan syntyy hypotalauksen supraoptisissa ja paraventrikulaarisissa tuakkeissa, joista ne kulkeutuvat aksoneita pitkin takalohkoon (kuva 40-1; 40-7). Seuraavassa käsitellään ryhittäin näiden horonien kliinistä, terapeuttista ja diagnostista käyttöä sekä lääkeaineita ja valisteita. Hypotalaushoroneita käsitellään vastaavan aivolisäkehoronin yhteydessä. Kuva Hypotalauksen ja hypofyysin neuronaaliset ja verenkierrolliset yhteydet. Aivolisäkkeen etulohkon horonit Aivolisäkkeen etulohko tuottaa ainakin kuutta horonia, joista kutakin erittää erityinen solutyyppi. Kortikotropiini (ACTH) on olennainen lisäunuaiskuoren toiinnalle, tyrotropiini (TSH) kilpirauhasen toiinnalle ja gonadotropiinit (LH ja FSH) sukupuolitoiinnoille. Ilan kasvuhoronia (soatotropiini) noraali kasvu häiriytyy. Prolaktiini on tarpeen aidon erittyiselle. Etulohkon Taulukko Hypotalauksen vapauttaja- ja estäjätekijöiden rakenne. Tekijä Rakenne Vastaava hypofyysihoroni CRH eli CRF (kortikoliberiini) Polypeptidi (41 ainohappoa) ACTH TRH eli TRF (tyroliberiini) (Pyro)Glu-His-Pro-NH 2 TSH GNRH, LH-RH eli FSH-RH (Gonadoreliini) (Pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 LH,FSH PRH eli PRF (prolaktoliberiini) a) polypeptidi (rakenne tunteaton) Prolaktiini b) TRH PRIH, PRIF eli PIF (prolaktostatiini) Dopaiini GRH, SRH eli SRF (soatoliberiini) Polypeptidi (44 ainohappoa) Soatotropiini SRIH eli SRIF eli GIF (soatostatiini) Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys 653

2 Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihdutaan vaikuttavat lääkeaineet horoneilla on kasvuhoronia lukuun ottaatta suhteellisen vähän käyttöä lääkkeenä. Kaikki ainitut etulohkon horonit ovat rakenteeltaan polypeptidejä tai pieniä valkuaisaineita (taulukko 40-2). Kortikotropiini (ACTH) Kuva ACTH:n, α-msh:n ja β- MSH:n rakenteet toisiinsa verrattuna. Kortikotropiinia (ACTH) ja sen prohoroneja ( big ACTH, β- LPH eli lipotrooppinen horoni) uodostavat adenohypofyysin kroofobiset solut. Iso ACTH -olekyyli pilkkoutuu aivolisäkkeessä nopeasti ACTH:ksi, utta ihisellä ei ileisesti uodostu erkittävästi elanosyyttejä stiuloivia horoneja α-msh:ta tai β-msh:ta, sillä pilkkoutuiseen tarvittava entsyyijärjestelä on vain pars interediassa, jota ihisellä ei ole. ACTH:n ja kuankin MSH:n rakenne on esitetty kuvassa Kuallakaan MSH:lla ei ole erkittävää ACTH-aktiivisuutta, koska siihen tarvitaan vähintään 20 ainohappoa. ACTH säätelee lisäunuaisen kuorikerroksen horonien synteesiä ja erittyistä aktivoialla solukalvossa olevaa adenylaattisyklaasia. Kuorikerroshoroneja on kolentyyppisiä: glukokortikoidit, ineralokortikoidit ja heikot androgeenit. Vain glukokortikoidien erittyinen on lähes täysin riippuvainen ACTH:sta. ACTH lisää aldosteronin erittyistä vain hoidon alussa, sillä tätä säätelee pääasiassa reniini-angiotensiinijärjestelä. Androgeenien erittyistä voidaan jonkin verran stiuloida ACTH:lla. ACTH kykenee lisääään hypertrofioituneen lisäunuaiskuoren hydrokortisonituotannon 3 4-kertaiseksi. Aivolisäkkeen jarrutus jää näin varsin vähäiseksi. ACTH:n synteesiä ja eritystä säätelee hypotalauksesta erittyvän vapaan kortikoliberiinin (CRF) äärä siten, että plasan hydrokortisonipitoisuus aiheuttaa negatiivisen palautteen hypotalaukseen. Lisäksi ACTH:n ja CRF:n välillä vallinnee lyhyt negatiivinen palautevaikutus. ACTH:n eritys vaihtelee vuorokauden eri aikoina (vrt. hydrokortisoni): suurin se on aaulla ja pienin keskiyöllä. Hydrokortisonipitoisuus ei vaikuta tähän rytiin. Eräät ärsykkeet (hypoglykeia, kuue, pelko, jännitys, traua y. stressitilanteet) lisäävät hydrokortisonipitoisuudesta riippuatta ACTH:n erittyistä. ACTH:lla on yös eräitä ekstra-adrenaalisia vaikutuksia, joiden ekanisia ei ole perusteellisesti selvitetty. ACTH tyhjentää lisäunuaisesta kolesterolin ja C- vitaiinin. Jälkiäistä vaikutusta on käytetty hyväksi. ACTH:n biologisessa Taulukko Ihisen aivolisäkkeen etulohkon horonien oinaisuuksia. Horoni Alarakenneosat Ainohappoja Molekyylipaino Puoliintuisaika plasassa (in) Kortikotropiini (ACTH) Tyrotropiini (TSH) α β Lutotropiini (LH, ICSH) α β Follitropiini (FSH) α ( 170) β ( 170) Prolaktiini Soatotropiini (kasvuhoroni, STH) 654

3 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit äärityksessä. ACTH ja α-msh tuentavat paitsi eläinten, yös ihisen ihoa. Täysin varaa ei ole, johtuuko Addisonin taudissa ilenevä pigentaatio ACTH:sta vai MSH:n lisääntyneestä erityksestä. ACTH ja sen analogit tuhoutuvat ruoansulatuskanavassa, utta parenteraalisesti annettaessa ieytyinen on hyvä. Puoliintuisaika plasassa on n. 15 inuuttia. ACTH ei kerry lisäunuaiseen; sitä on siellä eniillään vain n. 0,2 % annoksesta. ACTH tuhoutuu nopeasti eliistössä, ja virtsaan erittyy vain pieni äärä aktiivista horonia. Haluttaessa aksiaalista vaikutusta ACTH:ta on infusoitava hitaasti suoneen. Toinen ahdollisuus on käyttää ns. depotvalisteita, joita on kolentyyppisiä: ACTH:n gelatiiniliuoksia, ACTH-sinkkikoplekseja ja valisteita, joissa ACTH on adsorboitu karboksietyyliselluloosaan. ACTH:ta käytetään pääasiassa koleen erityyppiseen tarkoitukseen, vaikka kaikkiaan kliininen käyttö on vähäistä. ACTH:n lisäksi kliinisessä käytössä olleissa ACTH-analogeissa on joko 24 (tetrakosaktidi) tai 28 (tosaktidi) ainohappoa (kuva 40-2). Yleisiät käyttöaiheet ovat saat kuin glukokortikoidien (luku 42). Monia allergisia sairauksia, autoiuunitauteja, ihosairauksia ja pahanlaatuisia kasvaiia voidaan hoitaa ACTH:lla. Sen neurotrooppisia vaikutuksia käytetään hyväksi. ultippeliskleroosissa, eräissä lasten epilepsiauodoissa ja yasthenia graviksessa. ACTH:ta tai sen analogeja käytetään yös selvitettäessä lisäunuaiskuoren toiintakykyä. etabolia kliininen ja diagnostinen käyttö käyttöaiheet Valisteita Corticotropinu, kortikotropiini (valisteita ei kaupan) ACTH:n terapeuttiset vaikutukset aiheutuvat lähes yksinoaan lisääntyneestä hydrokortisonin erityksestä. Siten ACTH uistuttaa tärkeiiltä farakologisilta vaikutuksiltaan glukokortikoideja, joskin erojakin on (ks. taulukko 40-3). Androgeenienkin erityksen lisääntyessä (anabolinen vaikutus) hydrokortisonin katabolinen vaikutus kopensoituu osittain. Androgeenit lienevät yös syynä ACTH:n aiheuttaaan aknen uodostukseen. ACTH:lla ei saada koskaan aikaan yhtä selektiivistä anti-inflaatorista vaikutusta kuin uusiilla glukokortikoideilla, koska hydrokortisonilla itsellään on jossakin äärin ineralokortikoidivaikutusta ja lisäksi aldosteronin eritys lisääntyy hoidon alussa. ACTH:n erkitys yhdessä kortikoidien kanssa annettuna ja nienoaan kortikoidihoitoa lopetettaessa on kiistanalainen. Ileisesti ACTH:ta tulisi antaa vasta 1 2 kk:n kuluttua glukokortikoidihoidon jälkeen, kun hypofyysi on toipunut voiakkaasta jarrutuksesta. Lisäunuaiskuoren toipuinen vie huoattavasti piteän ajan. vaikutukset Taulukko ACTH:n etuja ja haittoja verrattuna glukokortikoideihin. Etu Haitta 1) Lisäunuaisen kuori hypertro- 1) Saattaa virilisoida fioituu ja säilyy toiivana 2) On ruiskutettava. 2) Aivolisäkkeen jarrutus vain kohtuullinen 3) Vasteen ennustainen vaikeaa 3) Hoito voidaan lopettaa nopeasti 4) Suolavaikutus korostunut 4) Ei estä kasvua kortisolilla itsellään on suolavaikutuksia 5) Lisää yös heikkojen androgeenien hoidon alussa yös aldosteronin eritys (anabolisia!) eritystä kortisolin lisääntyy katabolinen vaikutus kuoutuu osittain 5) Voi tulla pigentaatiota 6) Neurotrooppisia vaikutuksia 6) Allergisoituinen ja tehon heikkenei- ultippeliskleroosi nen vasta-aineiden uodostuessa eräät epilepsiat 7) Suoria sileälihasvaikutuksia Bellin pareesi 655

4 Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihdutaan vaikuttavat lääkeaineet sivuvaikutukset Sivuvaikutukset ovat pääpiirteissään saat kuin glukokortikoidien, utta vähäiseät, koska plasan horoniaktiivisuus jää urto-osaan siitä, ikä se on suoran horonihoidon aikana. Yliherkkyyttä esiintyy nienoaan eläinten hypofyyseistä eristettyjä ACTH-valisteita kohtaan. Se johtuu sekä vieraista valkuaisaineista että itse ACTH:sta, jonka loppupää voi toiia allergeenina. Reaktiot ovat erittäin harvinaisia käytettäessä synteettisiä valisteita. Vastaaineenuodostus saattaa heikentää ACTH:n tehoa pitkäaikaishoidossa. rakenne vaikutukset kasvu proteiiniaineenvaihdunta hiilihydraatit ja rasvat vaikutusekanisi reseptori IGF-1 ja IGF-2 Soatotropiini (kasvuhoroni) Jopa 10 % ihisen aivolisäkkeen kuivapainosta on kasvuhoronia. Eri eläinlajien kasvuhoronit eroavat toisistaan, ja siksi ihiselle ei anneta nykyään uuta kuin geeniteknologisesti tuotettua ihisen kasvuhoronia. Kasvuhoroni on rakenteeltaan proteiini, jonka olekyylipaino on (taulukko 40-2). Kasvuhoroni saattaa esiintyä verenkierrossa yös usean olekyylin uodostaana yksikkönä ( big growth horone ). Kasvuhoroni lisää pituuskasvua vain niin kauan kuin epifyysit ovat auki. Tään jälkeen kasvavat vain rustoiset osat, sidekudokset ja sisäeliet. Kasvuhoronia erittävät aivolisäkkeen asidofiiliset solut. Vajaaeritys lapsuudessa aiheuttaa kääpiökasvun, liikaeritys taas jättikasvun. Aikuiselle asidofiilinen adenooa aiheuttaa akroegalian. Kasvuhoronin puute ei sinänsä aiheuta oireita, utta se saattaa edeltää aivolisäkkeen yleistä vajaatoiintaa. Itse kasvaistapahtua on useiden horonien (paitsi kasvuhoronin. tyroksiinin, kortikoidien, insuliinin jne.) yhteisvaikutuksen seurausta. Soatotropiini on anabolinen horoni, sillä se lisää eräiden ainohappojen kuljetusta soluihin ja nopeuttaa lisäksi valkuaisainesynteesiä ribosoeissa. Myös natriuin, kalsiuin ja fosforin kertyinen kudoksiin lisääntyy. Vaikutukset hiilihydraattien ja rasvan aineenvaihduntaan ovat useissa suhteissa vastakkaiset insuliinille. Kasvuhoroni on diabetogeeninen ja ketogeeninen. Eräille eläiille kasvuhoronin pitkäaikainen anto aiheuttaa pysyvän diabeteksen. Kyseessä ei ole suoranainen anti-insuliinivaikutus. Eräissä suhteissa kasvuhoroni jopa uistuttaa insuliinia: glukoosin otto soluihin saattaa sen vaikutuksesta väliaikaisesti lisääntyä, ja heti ruiskeen jälkeen voi plasan rasvahappojen äärä vähetä. Kasvuhoronin vaikutusekanisia on viie vuosina selvitetty varsin pitkälle. Kasvuhoroni kiinnittyy solukalvon lävistävään reseptoriin, joka on 620 ainohappoa sisältävä glykoproteiini ja uistuttaa prolaktiinin reseptoria. Kasvuhoroni indusoi kahden peptidin synteesiä ja vapautuista. Nää 70 ja 67 ainohapon pituiset peptidit tunnetaan nykyisin niellä insuliinikasvutekijät 1 ja 2 (IGF-1 ja 2); aiein puhuttiin sulfation factorista tai soatoediineistä. IFG-1 on vastuussa kasvuhoronin vaikutuksista, sillä sen ruiskuttainen aiheuttaa saanlaisen vasteen kuin kasvuhoronin anto. Sen sijaan IGF-2:n erkitys on epäselvä. IGF-1 syntetisoituu pääosin aksassa, utta yös pitkien luiden epifyysin kasvuvyöhykkeissä. IGF-1:llä on 656

5 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit oat yleisesti esiintyvät reseptorinsa, joihin yös insuliini ja IGF-2 voivat sitoutua. IGF-1:n reseptori toiii tyrosiinispesifisenä proteiinikinaasina, jonka kautta horonivaikutus ileisesti välittyy. Vaikka IGF-1 ei varastoidu, sitä on verenkierrossa itattavia ääriä. Valtaosa on sitoutuneena kantajavalkuaiseen, jonka takia eliinaation puoliintuisaika on jopa 3 4 tuntia. Ileisesti IGF-1 toiii ainakin osittain parakriinisesti eli se vapautuu ja vaikuttaa paikallisesti. IGF-1:n pitoisuus on pieni eräillä kääpiöillä (. pygit). Erikoinen kääpiöiden luokka on Laron-tyyppi, jolta puuttuvat sekä kasvuhoronin että IGF-1:n reseptorit. Näillä kääpiöillä kasvuhoronipitoisuudet ovat suuret eikä kasvuhoronin anto lisää kasvua. Sen sijaan yllättäen IGF-1:n antainen vaikuttaa kasvua lisäävästi. Plasan kasvuhoronipitoisuus suurenee. seuraavissa tilanteissa: 1) kun energian tuottaiseen tarvittavat ravinteet vähenevät verenkierrossa (hypoglykeia, paasto, kova rasitus), 2) kun eräiden ainohappojen pitoisuus plasassa kasvaa (arginiini, syöinen), 3) erilaisissa stressitilanteissa (pyrogeenien ruiskutus, lysiinivasopressiini-infuusio, henkinen rasitus), 4) glukagonin annon jälkeen ja 5) pian uneen vaipuisen jälkeen. Myös REM-unen häirintä vilkastuttaa eritystä, utta noraalin REM-unen aikana pitoisuus on pieni. Naisilla sekä pitoisuus levossa että vaste arginiiniin ja rasitukseen ovat suurepia kuin iehillä. Lihavilla ja hydrokortisonia saavilla vasteet ovat heikkoja. Myös kasvuhoronin anto ennakolta estää useiiten endogeenisen horonin erityksen. Tunnetuin kasvuhoronia vähentävä tekijä on glukoosin anto. Tosin senkin aiheuttaaa kasvuhoronipitoisuuden pieneneistä seuraa 3 5 tunnin kuluttua pitoisuuden suureneinen insuliininerityksen lisääntyisen yötä. Kasvuhoronin oan, aivolisäkkeeseen kohdistuvan negatiivisen palautteen lisäksi horonin eritystä säätelee kaksi hypotalaushoronia: kasvuhoronin vapauttajahoroni SRH (= GRH) ja SRIH (= GIH) eli soatostatiini. Näistä vapauttajahoroni on vallitseva, koska hypofyysin eristäinen hypotalauksesta vähentää kasvuhoronin eritystä. Hypotalaushoronien erityksen uuttainen välittäjäaineisiin vaikuttaalla voi tulevaisuudessa tarjota keinon. akroegalian ja kasvuhäiriöiden hoitoon. Soatostatiini on tärkeä hypotalaushoroni, jolla on ainakin viisi erilaista reseptoria. Soatostatiini estää paitsi kasvuhoronin yös. tyrotropiinin, glukagonin, insuliinin ja gastriinin eritystä. SRH:n johdosta seroreliinia käytetään kasvuhoronin erityksen tutkiiseen. Oktreotidi on luonnollisen soatostatiinin synteettinen oktapeptidijohdannainen. Se on luonnon soatostatiinia huoattavasti pitkävaikutteisepi hitaaan etaboliansa vuoksi. Oktreotidia käytetään niiden akroegaliapotilaiden hoidossa, joille leikkauksella, sädehoidolla ja dopaiiniagonisteilla ei olla saatu riittävää hoitovastetta. Lisäksi oktreotidia käytetään aha-suolikanavan endokriinisten kasvainten (karsinoidituuori, vipooa, glukagonooa, gastrinooa) hoidossa sekä haialeikkausten jälkeisten koplikaatioiden ehkäisyssä. Lääkkeenä käytettävä kasvuhoroni on nykyään tuotettu geeniteknologisesti, ja tuote on identtinen ihisen kasvuhoronin kanssa. Myös etioniinilla pidennettyä uotoa on käytössä. Kasvuhoroni on annettava ruiskeena lihakseen, koska se hajoaa ruoansulatuskanavassa. Lihaksesta aine ieytyy hyvin ja sen pitoisuus on huipussaan 2 6 tunnin kuluttua. Aineen puoliintuisaika plasassa on vajaa puoli tuntia. IGF-1 ilaantuu verenkiertoon vasta useita tunteja yöhein ja sen huippupitoisuus saavutetaan vasta n. 20 tunnin kuluttua kasvuhoronin ruiskutuksesta. Kasvuhoroni hajoaa lähes tyystin aksassa, unuaisessa ja uissa kudoksissa. Virtsassa on hyvin vähän uuttuatonta kasvuhoronia. Kasvuhoronin ainoat vakiintuneet käyttöaiheet ovat lasten kasvuhoronin täydellinen puutos tai vaikea vajaaeritys ja Turnerin oireyhtyä. Aikuisten lyhytkasvuisuuden hoito on ristiriitaista. Hoidon saa aloittaa vasta, kun aivolisäkkeen toiinta on täydellisesti selvitetty, diagnoosi varistettu ja uut lyhytkasvuisuuden syyt suljettu pois. Hoitoa on annettava koko kasvuiän ajan. Sivuvaikutuksia ei kasvuhoronipitoisuuden säätely SRH ja SRIH oktreotidi Valisteita Soatropinu, soatropiini (Genotropin, Huatrope, Norditropin, Saizen, Zoacton ) Serorelinu, seroreliini (Geref ) soatotropiinin kliininen käyttö ja etabolia valisteet kinetiikka käyttöaiheet sivuvaikutukset 657

6 Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihdutaan vaikuttavat lääkeaineet doping yleensä ole, utta glukoositoleranssin heikentyinen on ahdollista. Kasvuhoroni aiheuttaa jonkin verran vasta-aineen uodostuista, utta sanottavaa tehon huonontuista tai allergisia reaktioita ei ihisen kasvuhoronivalistetta käytettäessä juuri esiinny. Hyväksytyn lääketieteellisen käytön lisäksi kasvuhoronia käytetään dopingaineena parantaaan suorituskykyä. Käyttö voi olla vaarallista, koska dopingtarkoituksiin helpoiin saatavissa oleva kasvuhoroni on usein eristetty ihisen aivolisäkkeestä ja saattaa sisältää hitaita keskusheroston infektioita aiheuttavia agensseja (prioneja). Saaa vaaraa ei ole geeniteknologisesti tuotetussa kasvuhoronissa. Tyrotropiini (TSH) rakenne vaikutukset säätely Valisteita Thyrotropinu, tyrotropiini (valisteita ei kaupan) kliininen käyttö TRH diagnostiikka Tyrotropiini (TSH) on glykoproteiini, jota erittävät adenohypofyysin basofiiliset solut. Aineessa ovat toisiinsa löyhästi liittyneinä α- ja β-rakenneosat (taulukko 40-2). Biologinen spesifisyys liittyy β-osaan, utta yös α-osa on tarpeen, jotta horoni olisi aktiivinen. α-osa voidaan korvata lutenisoivan horonin (LH) eli lutropiinin vastaavalla alayksiköllä. Eri eläinlajien tyrotropiinit eroavat rakenteeltaan. Ihisen kilpirauhanen reagoi. naudan, lapaan ja valaan tyrotropiiniin. TSH:n vaikutus kohdistuu tiettävästi vain kilpirauhaseen, jonka TSH-reseptorien toisiolähetti on syklinen AMP. Tyrotropiini kiihdyttää kilpirauhasen yleistä aineenvaihduntaa, lisää hapenkulutusta sekä proteiinien, rasvojen, elektrolyyttien ja jodin aineenvaihduntaa. Se lisää jodidin kertyistä rauhaseen ja kiinnittyistä valkuaisaineisiin sekä kilpirauhashoronien synteesiä ja vapautuista verenkiertoon. Siten kilpirauhashoronien äärä plasassa suurenee. Pitkään annettuna TSH uuttaa yös kilpirauhasen histologisesti tarkasteltuna aktiiviseksi. Kolloidin osuus vähenee ja follikkelien läpiitta pienenee, koska epiteelisolut kasvavat ja valtaavat suurian osan rauhasen kudosassasta. Kilpirauhanen kasvaa ja käy verekkääksi. Tärkein TSH:n eritystä säätelevä tekijä on plasan kilpirauhashoronien vapaa pitoisuus, joka vaikuttaa negatiivisena palautteena suoraan hypofyysin basofiilisiin soluihin. Tärkeäpi palautehoroni lienee trijodityroniini (T 3 ), utta tyroksiinilla (T 4 ) lienee yös erkitystä. Hypotalauksen vaikutus välittyy TRH:n (tyreoliberiini) kautta (. biologiset rytit, stressin ja läpötilan vaikutus). Ileisesti TSH vaikuttaa lyhyen palautteen välityksellä TRH:n synteesiin ja eritykseen. TSH:n erityksen kannalta perifeerinen palaute on selvästi vallitseva, sillä plasan suurentunut horonipitoisuus estää hyvinkin suurten TRH-annosten kiihdyttävät vaikutukset. Hypofyysin eristäinen hypotalauksesta vähentää kuitenkin ennen pitkää TSH:n eritystä. TSH:ta voidaan teoriassa käyttää kilpirauhasen hypofyysiperäisen vajaatoiinnan hoitoon. Pitkäaikainen hoito ei kuitenkaan onnistu, sillä 5 6 viikossa uodostuu niin paljon vasta-aineita, että TSH:n teho häviää. Kilpirauhasperäisessä vajaatoiinnassa kilpirauhanen ei reagoi TSH:n antoon. TSH:n avulla voidaankin selvittää, onko hypotyreoositapauksessa vika kilpirauhasessa vai hypofyysissä. Tyreoliberiini eli TRH on ensiäinen hypotalauksen vapauttajahoroni, jonka rakenne selvitettiin (kuva 40-3). Sitä ja sen onia analogeja on sittein syntetisoitu. TRH:lla on huoattava erkitys kilpirauhassairauksien vian paikantaisessa. Ruiskuttaalla TRH:ta ja ittaaalla plasan TSH-pitoisuus (ja prolaktiinipitoisuus) saadaan käsitys aivolisäkkeen kyvystä syntetisoida ja vapauttaa TSH:ta (ja prolaktiinia). TRH ieytyy yös suun kautta nautittuna, utta annoksen on oltava suuri (20 40 g) ja TSH:n erityksen huippu kehittyy vasta 3 5 tunnissa. Suoneen ruiskutettaessa (0,1 0,5 g) pitoisuushuippu kehittyy 30 inuutissa. Myös plasan kilpirauhashoronipitoisuus suurenee varsin pian. TRH-ruiskeen jälkeen saattaa iletä ohienevää pahoinvointia, joskus ihon punoitusta, päänsärkyä tai virtsaaistarvetta. 658

7 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit Kuva Tyreoliberiinin rakenne. Gonadotropiinit (LH ja FSH) ja GnRH-johdokset Gonadotropiineja käsitellään lähein luvussa 43. Niiden säätelyyn osallistuvat sukupuolirauhasten erittäät horonit (estrogeenit, testosteroni), jotka aiheuttavat tilasta ja äärästä riippuen negatiivisen tai positiivisen palautteen suoraan hypotalaukseen. Sieltä erittyvien vapauttajahoronien rakenne on yös selvitetty. LH-RH aiheuttaa paitsi LH:n erityksen huoattavan nousun yös FSH:n erityksen lisääntyisen, joten on oikeapaa puhua LH/FSH-RH:sta (GnRH, gonadoreliini). Viie vuosina on varennettu yös kahden uun säätelypeptidin, aktiviinin ja inhibiinin osuutta. Aktiviini lisää ja inhibiini vähentää FSH:n eritystä. Moleat ovat pääosin sukupuolirauhasten tuottaia parakriinisiä tekijöitä. Gonadotropiineja vapauttavaa horonia käytetään sekä diagnostiikassa että hoidossa. Ruiskuttaalla GnRH:ta ja ittaaalla plasan gonadotropiinipitoisuus saadaan käsitys aivolisäkkeen toiintakyvystä, kun halutaan selvittää esi. aenorrean tai oligosperian syytä. On kuitenkin huoattava, että LH:n ja FSH:n eritys on noraalistikin sykäyksittäistä ja että perustaso saoin kuin vaste GnRH:hon vaihtelee naisilla suuresti kuukautiskierron aikana. Näin ollen GnRH:lla aiheutettu gonadotropiinivaste on epäluotettavapi kuin esi. TRH:lla aiheutettu TSH-vaste. Pieniä annoksia (suuruusluokkaa 0,15 g) GnRH:ta ja sen stabiileja analogeja (busereliini, triptoreliini, leuproreliini, nafareliini, gosereliini; ks. kuva 40-4) on kokeiltu lapsettouuden hoidossa, koska niillä voidaan indusoida ovulaatio. Jos vika on ollut hypotalauksessa, on vuorokauden kestävällä infuusiolla saatu aikaan ovulaatio. Myös endoetrioosia ja siittiöiden uodostuisen vajavuutta on yritetty hoitaa GnRH:lla ja sen analogeilla. GnRH:n stiuloiva vaikutus on vallitseva pieninä annoksina ja harvakseen annettaessa. Annosta suurennettaessa (suuruusluokkaan 1 g) ja annosväliä tihennettäessä saadaan selvä reseptorikato sekä aivolisäkkeessä (GnRH-reseptorit) että sukupuolirauhasissa (LH- ja FSH-reseptorit). Tätä jarrutusta on kyetty soveltaaan. testosteronista riippuvaisen eturauhassyövän hoidossa. Suurehkoilla annoksilla saadaan testosteronin eritys väheneään kastraatiotasolle. erityksen säätely Valisteita Buserelinu, busereliini (Suprecur, Suprefact ) Menotropinu, enotropiini (Menogon ) Gonadotropinu chorionicu, koriongonadotropiini (Pregnyl, Profasi ) Gonadotropinu, gonadotropiini (biosynteettinen) (Gonal ) Goserelinu, gosereliini (Zoladex ) kliininen ja diagnostinen käyttö diagnostiikka lapsettouus 659

8 Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihdutaan vaikuttavat lääkeaineet Kuva Gonadotropiineja vapauttava horoni ja joitakin sen johdoksista. eturauhassyöpä koeputkihedelöitys GnRH:n stabiileja analogeja käyttäällä on saatu yönteisiä hoitotuloksia jopa 80 %:lla eturauhassyöpäpotilaista. Näistä puolella kasvain jopa katoaa. Tällaiseen keialliseen kastraatioon liittyy. kuuia aaltoja ja potenssin ja libidon heikkeneistä, utta hoidon loputtua kivesten toiinta elpyy täydellisesti. Vastaavaa hoitokaavaa voidaan soveltaa yooien pienentäiseen ennen poistoleikkausta. Vapauttajahoronin synteettisiä inhibitorisia analogeja (GnRHreseptorien antagonisteja; esi ganireliksi) on yös syntetisoitu (ks. luku 43). Niillä on käyttöä lähinnä koeputkihedelöityksessä. Prolaktiini rakenne ja vaikutukset Valisteita Broocriptinu, brookriptiini (Parlodel ) Cabergolinu, kabergoliini (Cabaser, Dostinex ) Quinagolidu, kinagolidi (Norprolac ) lääkeaineiden ja sairauksien vaikutukset prolaktiinipitoisuuteen Ihisen prolaktiini on proteiini, joka uistuttaa rakenteeltaan kasvuhoronia (taulukko 40-2). Käsitys sen fysiologisesta erkityksestä on vasta uotoutuassa. Prolaktiinia on itattavia ääriä sekä iehen että naisen plasassa, utta ainoa varuudella tunnettu fysiologinen tehtävä ihisessä on naisen rintarauhasen valistainen aidon erittäiseen estrogeenin ja progesteronin yötävaikutuksella. Prolaktiinin yhteyttä ihisen rintasyöpään ei ole voitu osoittaa. Prolaktiinin hypotalaainen säätely perustuu sekä estävän tekijän (dopaiini) että stiuloivan tekijän (PRF, jonka rakenne on edelleen avoin) vaikutuksiin. Näistä dopaiini on selvästi vallitseva useiilla eläiillä, sillä adenohypofyysin eristäinen hypotalauksesta suurentaa prolaktiinin pitoisuutta plasassa. TRH vapauttaa yös prolaktiinia, utta se ei silti ole saa kuin PRF. Prolaktiinin eritystä lisäävät. estrogeenit ja arginiini. Myös psyykkinen ja fyysinen stressi, paasto, uni, ietys tai rintojen käsittely, yhdyntä ja raskaus lisäävät prolaktiinin eritystä ihisellä. Prolaktiinilla ei ole käyttöä lääkkeenä. Sen sijaan eräiden lääkeaineiden haitat johtuvat niiden vaikutuksesta prolaktiinin eritykseen. Dopaiinin antagonistit (. neuroleptit), reserpiini, α-etyylidopa y. lisäävät voiakkaasti prolaktiinin eritystä ja aiheuttavat toisinaan sekä iehillä että naisilla aidon eritystä ja ahdollisesti 660

9 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit uitakin horonihäiriöitä. Prolaktiinin eritystä vähentävät dopaiiniagonistit kuten apoorfiini, brookriptiini, kabergoliini, kinagolidi ja levodopa. Eräitä niistä on käytetty hyperprolakteian hoidossa ja lopettaaan aidonerityksen synnytyksen jälkeen (jos se on jostakin syystä tarpeen). Aivolisäkkeen takalohkon horonit Vasopressiini on saanut niensä siitä, että takalohkouutteen farakologisista vaikutuksista havaittiin koiralla 1800-luvun lopulla ensiäiseksi verenpaineen kohoainen. Nii on sikäli harhaanjohtava, että ihisellä vasta suuret annokset aiheuttavat tään verisuonien supistuiseen perustuvan vaikutuksen. Aineen toinen nii antidiureettinen horoni (ADH) on kiistatta osuvapi, koska jo pieni pitoisuus aiheuttaa veden takaisinieytyistä distaalisista unuaistiehyistä ja kokoojaputkista eli vaikutuksen, joka on oalta osaltaan avainaseassa eliistön nestetasapainon säätelyssä. Kohdun ja aitorauhastiehyiden yoepiteelin supistainen ovat oksitosiinin vaikutuksista ainoat, joilla on vara fysiologinen erkitys. On kuitenkin ileistä, että oksitosiinilla ja vasopressiinilla on edellä ainittujen vaikutusten lisäksi uita toistaiseksi väheän tunnettuja säätelytehtäviä. Takalohkohoronien rakenteen selvittäinen ja synteesi onnistuivat jo 1950-luvun alussa; kupikin horoni on nonapeptidi (kuva 40-5). Arginiini 8 -vasopressiinia on ihisellä ja useiilla uilla nisäkkäillä. Sialla on arginiinin tilalla lysiini. Sian lysiini 8 -vasopressiinia kutsutaan lypressiiniksi. Vasopressiini ja oksitosiini ovat rakenteeltaan erilaiset ainoastaan kolannen ja kahdeksannen ainohapon osalta. Silti niiden vaikutukset poikkeavat toisistaan huoattavasti (taulukko 40-4). Kysteiiniolekyylien välisen rikkisillan purkautuessa kaikki takalohkohoronit enettävät tehonsa. Synteettinen johdos desopressiini (1-deaino-8-D-arginiinivasopressiini) inaktivoituu hitaain kuin luonnollinen vasopressiini. vasopressiini/adh oksitosiini rakenne Kuva Vasopressiinin ja oksitosiinin rakennekaavat. Cys = kysteiini, Tyr = tyrosiini, Phe = fenyylialaniini, Gln = glutaiini, Asn =asparagiini, Pro = proliini, Arg = arginiini, Leu = leusiini, Ile = isoleusiini ja Gly = glysiini. 661

10 Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihdutaan vaikuttavat lääkeaineet Vasopressiini Kuva Vasopressiinin preprohoroni. Kuva Vasopressiinia tai oksitosiinia erittävä neuroni. NSJ = neurosekretorisia jyväsiä. Vasopressiinia uodostuu eräissä hypotalauksen tuakkeissa (etupäässä nucleus supraopticuksessa ja nucleus paraventriculariksessa) sijaitsevissa suurissa herosoluissa. Preprohoroni (kuva 40-6) uodostuu ribosoeissa ja varastoituu neurosekretorisiin jyväsiin, jotka kulkeutuvat aksonia yöten aivolisäkkeen takalohkossa sijaitsevaan heropäätteeseen (kuva 40-7). Vasopressiini vapautuu preprohoronista aksoplasisen virtauksen aikana, ja erittyinen takalohkon laskiovereen tapahtuu eksosytoosiekanisilla herosolun depolarisoituessa. ADH:n eritystä sääteleviä tekijöitä on lueteltu taulukossa Tärkein eritystä stiuloiva fysiologinen tekijä on plasan osoottisen paineen lisääntyinen. Plasan ja uun ekstrasellulaarinesteen tilavuuden pieneneinen vaikuttaa saalla tavoin. Plasan osoottisen paineen väheneinen ja sen volyyin lisääntyinen vaikuttavat päinvastaisesti. Osoreseptoreita tai niitä vastaavia tunnistinkohtia on veri-aivoesteen ulkopuolella hypotalauksen preoptisella alueella sijaitsevissa herosoluissa, jotka viestittävät sanoan ADH:ta tuottaville soluille. Säätelyjärjestelä on herkkä ja nopea. Sen pääääränä on pitää plasan osoottinen paine (noraaliarvo noin 280 os/kg) ja tilavuus tasaisena rajoittaalla unuaisten kautta poistuvaa vesiäärää. Angiotensiini II, orfiini ja nikotiini lisäävät ADH:n eritystä, kun taas etanoli vähentää sitä. Tiedot useiden uiden lääkeaineiden vaikutuksista erittyiseen ovat ristiriitaisia. Jäljepänä ainitaan lääkeaineita, jotka tehostavat tai estävät ADH:n vaikutusta unuaisissa. Aivolisäkeperäiseksi diabetes insipidukseksi sanotaan tilaa, jossa veden ieytyinen takaisin unuaisista on estynyt, koska ADH:ta ei erity noraalisti. Tätä erityshäiriötä sairastavien potilaiden on pakko juoda hyvin runsaasti, koska vettä poistuu virtsaan jatkuvasti. Tunnetaan yös harvinaisia päinvastaisia tautitiloja, joissa ADH:n eritys jatkuu fysiologisten kiihokkeiden täydellisestä puuttuisesta ja jopa jarruttavien tekijöiden vaikutuksesta huoliatta (syndroe of inappropriate secretion of ADH). M. tietyt keuhkosyöpäkudokset erittävät ADH:ta. Tällaisten potilaiden kehon natriupitoisuus on pienentynyt, utta heillä on silti liiallista veden retentiota eli vesi-intoksikaatio. Taulukko Luonnollisten takalohkohoronien ja desopressiinin suhteellinen tehokkuus eräissä biologisissa kokeissa. Antidiureesi Veren- Eristetyn Maitorauha- Verenpaineen (rotalla) paineen (rotan) sen sileän laskeinen nostai- kohdun lihaksen su- (kukolla) nen supista- pistainen (rotalla) inen (kaniinilla) Vasopressiini Lypressiini Oksitosiini Desopressiini ,39 662

11 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit Taulukko Antidiureettisen horonin eritystä lisääviä ja vähentäviä tekijöitä. Eritystä lisäävät Eritystä vähentävät Plasan osoottisen paineen suureneinen Plasan osoottisen paineen väheneinen Solunulkoisen nesteen tilavuuden pieneneinen Solunulkoisen nesteen tilavuuden suureneinen Eotionaalinen tai fyysinen stressi Etanoli Angiotensiini II Nikotiini, orfiini Distaalisten unuaistiehyiden ja kokoojaputkien solujen verenpuoleisella pinnalla on vasopressiinin V 2 -reseptoreita. Niiden stiulaatio käynnistää syklisen AMP:n synteesin, joka lisää selektiivisesti solujen luinaalisen pinnan läpäisevyyttä vedelle. ADH ei vaikuta olennaisesti elektrolyyttien liikkeisiin unuaisissa. Lääkeaineita, jotka tehostavat ADH:n unuaisvaikutuksia ja voivat aiheuttaa vaarallistakin veden kertyistä eliistöön eli vesi-intoksikaatiota, ovat. karbaatsepiini, vinka-alkaloidit ja käytöstä poistunut sulfonyyliureajohdos klooripropaidi. Munuaisperäinen diabetes insipidus on tila, jolle on oinaista ADH-resistentti polyuria. Se johtuu V 2 -reseptorin geneettisestä virheestä tai siitä, että tietyt lääkeaineet estävät ADH:n unuaisvaikutuksia. Näitä ovat litiu ja deetyyliklooritetrasykliini, jolla on erkitystä vesi-intoksikaation hoidossa. Vasopressiini pystyy suurina annoksina V 1A -reseptorien välityksellä supistaaan kaikkia verisuonialueita, utta sen verenpainetta kohottava vaikutus on ihisellä vähäinen, koska se pienentää sentraalisella ekanisilla sydäen inuuttivolyyiä. Lisäksi pressorivaikutukselle kehittyy takyfylaksiaa. Kliinistä erkitystä voi olla sepelvaltioiden supistuisella. Liika-annolla on aiheutettu kuolean-tapauksia angina pectoris -potilaille. Desopressiini ei supista sepelvaltioita, utta liian suuri annos voi aiheuttaa vesi-intoksikaation. Kohdun kouristuksenoaiset supistukset ovat yös ahdollisia. Aivolisäkkeen etulohkossa sijaitsevien V 1B -reseptorien välityksellä vasopressiini lisää ACTH:n eritystä.v 1 -reseptorit aktivoivat fosfatidyyli-inositolijärjestelän. V 2 -reseptorien välityksellä vasopressiini lisää hyytyistekijä VIII:n äärää plasassa. Aivolisäkeperäisen diabetes insipiduksen hoitoon käytetään desopressiiniä. Sitä on käytetty yös lasten yökastelun hoitoon. Desopressiiniä annetaan yös nenään (nenätippoina tai suihkeina), jolloin voi syntyä paikallista ärsytystä ja annostelu saattaa olla epätarkkaa. Peptidirakenteesta huoliatta desopressiiniä on annettu yös huoattavan suurina annoksina tabletteina, jolloin saataneen huonosta hyötyosuudesta (0,1 0,2 %) huoliatta ileisesti riittäviä lääkepitoisuuksia vereen. Lisäksi voidaan käyttää injektiota lihakseen tai laskioon. Desopressiinillä on yös erkitystä heofilian hoidossa, koska se lisää hyytyistekijä VIII:n äärää. vaikutukset unuainen uut vaikutukset kliininen käyttö 663

12 Horonit ja vitaiinit. Aineenvaihdutaan vaikuttavat lääkeaineet haittavaikutukset Lypressiiniä käytetään jonkin verran porttilaskioalueen verentungoksen estäiseen. Felypressiiniä käytetään verisuonia supistavana aineena puudutteissa. Se on adrenaliinia turvallisepi. trisyklisiä asennuslääkkeitä käyttäville potilaille. Takalohkohoronien ja niiden johdosten haittavaikutukset johtuvat liian suurista annoksista. Ne on kuvattu edellä ekstrarenaalisten vaikutusten yhteydessä. Vasopressiinin ja lypressiinin vasta-aiheita ovat raskaus ja sepelvaltiosairaus. Desopressiinin vasta-aiheita ovat habituaalinen runsas juoinen ja sydäen vajaatoiinta. vaikutukset reseptori vaikutus aitorauhaseen vaikutus kohtuun kliininen käyttö Oksitosiini Oksitosiinin uodostuinen, vapautuinen ja erittyinen on saankaltaista kuin vasopressiinin, joskin se tapahtuu eri neuroneissa ja preprohoronissa on eri neurofysiini. Neuroendokriinisen refleksikaaren afferentit ipulssit saavat alkunsa. nänneissä ja kohdun kaulassa sijaitsevista tuntoheron päätteistä. On kuitenkin todennäköistä, etteivät oksitosiinin fysiologiset tehtävät rajoitu naisen suvunjatkaistoiintoihin. Etanoli estää yös oksitosiinin erittyistä. Sekä rintarauhasen että kohdun sileistä lihassoluista on kloonattu G-proteiinikytkentäinen OT-reseptori, jonka stiulaatio johtaa fosfadityyli-inositolijärjestelän aktivaation kautta kyseisten solujen supistuiseen. Nännin ieisen seurauksena käynnistyy oksitosiinin eritysrefleksi. Oksitosiini supistaa aitorauhasen pienepiä tiehyeitä ypäröiviä yoepiteelisoluja, jolloin aito puristuu laajepiin rauhastiehyihin ievän lapsen ulottuville. Oksitosiini ei edistä aidon uodostuista. Muulloin kuin raskauden aikana kohtu on oksitosiinille jopa väheän herkkä kuin vasopressiinille. Raskauden kuluessa herkkyys oksitosiinille lisääntyy, ja se saavuttaa huippunsa synnytyksen aikana. Estrogeeni herkistää kohtua oksitosiinille ja progesteroni vaikuttaa päinvastoin. Kohdun pohjan solut ovat huoattavasti herkepiä kuin kaulaosan solut. Oksitosiinin eritys lisääntyy kohdunsuun täydellisen avautuisen seurauksena tehokkaiden työntösupistusten aikaansaaiseksi. Endogeenisen oksitosiinin aiheuttaille supistuksille on oinaista, että niiden välillä kohtu relaksoituu perustasolle. Näin ollen ne eroavat jyrkästi torajyväalkaloidien aiheuttaasta jatkuvasta supistustilasta. Antidiureettinen vaikutus on heikko (taulukko 40-4), utta suuret annokset saattavat silti aiheuttaa vesi-intoksikaatiota. Oksitosiinia annetaan lihakseen tai hitaana infuusiona laskioon synnytyksen käynnistäiseksi, synnytyksen kuluessa ilenevään polttojen heikkouteen ja synnytyksen jälkeiseen kohdun velttoudesta johtuvaan verenvuotoon. Sitä voidaan antaa yös intranasaalisesti tai bukkaalisina resoribletteina, utta tarkka annostelu on täl- 664

13 40. Aivolisäkkeen ja hypotalauksen horonit löin vaikeapaa. Synnytyksen käynnistäiseen saattaa riittää 0,025 KY eli 50 ng infusoituna hitaasti laskioon. Ennen lapsen syntyää on liika-antoa varottava erityisen tarkasti, koska liian voiakkaat ja pitkät supistukset heikentävät istukan verenkiertoa. Sikiön hapensaannin vaikeutuinen ilenee. bradykardiana tai uina rytihäiriöinä. Myös vaarallinen kohdun repeää on ahdollinen. Oksitosiinilla on jonkin verran erkitystä aidonerityksen käynnistyisessä. Tällöin sitä annetaan joko rinyyliletkulla tai suuttiella nenään 2 5 inuuttia ennen iettäisen alkaisajankohtaa. Valisteita Desopressinu, desopressiini (Desopressin, Minirin, Octosti ) Oxytosinu, oksitosiini (Syntocinon ) Atso Raasaja ja Pekka T. Männistö 665

14 666