LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Xagrid 0,5 mg kova kapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää 0,5 mg anagrelidia (0,61 mg anagrelidihydrokloridina). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Läpinäkymätön valkoinen kapseli, jossa on merkintä S KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Xagrid on tarkoitettu alentamaan kohonnutta trombosyyttitasoa riskinalaisilla essentiaalista trombosytemiaa sairastavilla potilailla, jotka eivät siedä heidän nykyistä lääkitystänsä tai joiden nykyinen lääkitys ei ole alentanut kohonnutta trombosyyttitasoa hyväksyttävälle tasolle. Riskinalainen potilas Riskinalaista essentiaalista trombosytemiaa sairastavaksi potilaaksi määritellään potilas, jolla on vähintään yksi seuraavista piirteistä: > 60-vuotias tai trombosyyttimäärä > 1000 x 10 9 /l tai aiempi trombohemorraaginen tapahtuma. 4.2 Annostus ja antotapa Lääkärillä, joka aloittaa hoidon Xagrad-kapseleilla tulee olla kokemusta essentiaalisen trombosytemian (ET) hoidosta. Anagrelidin suositeltu aloitusannos on 1 mg/vrk, mikä tulisi antaa suun kautta kahteen annoskertaan jaettuna (0,5 mg/annos). Aloitusannosta tulisi pitää yllä ainakin yhden viikon ajan. Yhden viikon jälkeen annosta voidaan titrata potilaskohtaisesti, jotta löydetään pienin tehoava annos, mikä alentaa ja/tai säilyttää trombosyyttimäärän alle 600 x 10 9 /l ja ihanteellisesti tasojen 150 x 10 9 /l ja 400 x 10 9 /l välillä. Annoslisäys ei saa ylittää 0,5 mg/vrk millään yhden viikon jaksolla eikä suurin suositeltu kerta-annos saa ylittää 2,5 mg (ks. kohta 4.9). Kliinisen kehitystyön yhteydessä on käytetty annoksia, jotka olivat 10 mg/vrk. Anagrelidi-hoidon vaikutuksia on seurattava säännöllisesti (ks. kohta 4.4). Jos aloitusannos on > 1 mg/vrk, trombosyyttilaskenta on suoritettava joka toinen päivä ensimmäisen hoitoviikon ajan ja sen jälkeen ainakin kerran viikossa, kunnes vakaa ylläpitoannos on saavutettu. Trombosyyttitason aleneminen havaitaan tyypillisesti päivän kuluttua hoidon aloittamisesta ja useimmilla potilailla riittävä hoitovaste havaitaan ja ylläpidetään annoksella, joka on 1 3 mg/vrk (ks. lisätietoja kliinisistä vaikutuksista kohdasta 5.1). Iäkkäät Erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole suoritettu tällä potilasryhmällä. Kliinisissä tutkimuksissa kuitenkin noin 50 % potilaista, jotka saivat anagrelidi-hoitoa, oli yli 60-vuotiaita eikä näillä potilailla vaadittu ikäspesifisiä annosmuutoksia. Vakavien haittavaikutusten (enimmäkseen 2

3 sydämeen liittyviä) esiintyvyys tämän ikäisillä potilailla oli kuitenkin odotetun mukaisesti kaksinkertainen. Annokset titrataan potilaskohtaisesti. Lapset ja nuoret Essentiaalinen trombosytemia on lapsilla harvinainen sairaus. Muodollisia kliinisiä tutkimuksia ei ole siksi suoritettu turvallisuuden ja tehon osoittamiseksi tässä potilasryhmässä. Muutamia (12) essentiaalista trombosytemiaa sairastavia lapsia (iältään 5 17-vuotiaita) on hoidettu anagrelidilla kliinisen kehitystyön aikana. Anagrelidia on käytettävä tässä potilasryhmässä varoen, kunnes lisää tietoja on saatavilla. Munuaisten vajaatoiminta Tällä hetkellä ei ole olemassa erityistä farmakokineettistä tietoa tästä potilasryhmästä. Anagrelidihoidon mahdolliset vaarat ja hyödyt on arvioitava ennen kuin hoito aloitetaan munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle. Annokset titrataan potilaskohtaisesti. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita, joiden sairaus vaihteli lievästä vaikeaan, on hoidettu anagrelidiannoksilla, jotka vastasivat vajaatoimintaa sairastamattomilla käytettyjä annoksia (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Maksan vajaatoiminta Tällä hetkellä ei ole olemassa erityistä farmakokineettistä tietoa tästä potilasryhmästä. Metaboloituminen maksan kautta on kuitenkin lääkkeen pääasiallinen poistumisreitti ja siksi maksan toiminnan voidaan olettaa vaikuttavan tähän. Sen vuoksi on suositeltavaa, ettei anagrelidihoitoa anneta potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Anagrelidi-hoidon mahdolliset vaarat ja hyödyt potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, on arvioitava ennen hoidon aloittamista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys anagrelidille tai jollekin valmisteen apuaineelle. Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokitus C). Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan vajaatoiminta: (ks. kohdat 4.2 ja 4.3) anagrelidi-hoidon mahdolliset vaarat ja hyödyt on arvioitava ennen kuin hoito aloitetaan lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle. Sitä ei suositella potilaille, joilla transaminaasit ovat koholla (> 5 kertaa normaalin yläraja). Munuaisten vajaatoiminta: (ks. kohdat 4.2 ja 4.3) anagrelidi-hoidon mahdolliset vaarat ja hyödyt on arvioitava ennen kuin hoito aloitetaan munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle. Yleistä: hoito vaatii potilaan tarkkaa kliinistä seurantaa, johon kuuluu täydellinen verenkuva (hemoglobiini ja valkosolu- ja trombosyyttilaskenta) sekä maksan toiminnan (ALAT ja ASAT) ja munuaisten toiminnan (seerumin kreatiniini ja urea) arviointi. Trombosyytit: trombosyyttimäärä kohoaa 4 päivän sisällä kapselimuotoisen Xagrid-hoidon lopettamisesta ja se palaa hoitoa edeltävälle tasolle vuorokauden kuluessa. Sydän ja verisuonet: Joillakin potilailla on havaittu kardiomegaliaa ja kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.8). Anagrelidia on käytettävä varoen kaiken ikäisillä potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan sydänsairaus, ja sitä saa käyttää vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia vaaroja suuremmat. Anagrelidi on syklisen AMP fosfodiesteraasi III:n estäjä ja sen positiivisten inotrooppisten vaikutusten takia hoitoa edeltävä kardiovaskulaarinen tutkimus (mukaan lukien lisätutkimukset, kuten kaikukardiografia ja elektrokardiogrammi) on suositeltava. Potilasta tulisi seurata kardiovaskulaaristen vaikutusten varalta, jotka voivat vaatia kardiovaskulaarisia lisätutkimuksia. 3

4 Lapset: (ks. kohta 4.2) anagrelidin käytöstä lapsilla on rajoitetusti tietoja ja siksi anagrelidia on käytettävä varoen tällä potilasryhmällä. Kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset: anagrelidi on syklisen AMP fosfodiesteraasi III:n (PDE III) estäjä. Anagrelidin samanaikaista käyttöä muiden fosfodiesteraasin (PDE III) estäjien, kuten milrinonin, amrinonin, enoksimonin, olprinonin ja silostatsolin kanssa ei suositella. Anagrelidin ja asetosalisyylihapon yhteiskäytön mahdolliset riskit ja hyödyt on arviotava ennen hoidon aloittamista potilailla, joiden trombosyyttimäärä on suurempi kuin 1500 x 10 9 /l ja/tai joilla on ollut verenvuotoja. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Anagrelidin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia selvittäviä farmakokineettisiä ja/tai farmakodynaamisia tutkimuksia on tehty vähän. Lääkkeiden yhteisvaikutukset: muiden aineiden vaikutukset anagrelidiin Anagrelidi metaboloituu pääasiallisesti CYP1A2:n välityksellä. Useiden lääkevalmisteiden, kuten fluvoksamiinin ja omepratsolin, tiedetään estävän CYP1A2:n toimintaa, ja tällaiset lääkevalmisteet voivat teoriassa vaikuttaa haitallisesti anagrelidin poistumiseen. Ihmisillä tehdyt in vivo -yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että digoksiini ja varfariini eivät vaikuta anagrelidin farmakokinetiikkaan. Lääkkeiden yhteisvaikutukset: anagrelidin vaikutukset muihin aineisiin Anagrelidilla on jonkin verran CYP1A2:n toimintaa estävä vaikutus, mikä voi teoriassa aiheuttaa yhteisvaikutuksen sellaisten yhtäaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa, joilla on sama poistumismekanismi (esim. teofylliini). Anagrelidi on syklisen AMP fosfodiesteraasi III:n (PDE III) estäjä. Anagrelidi voi voimistaa sellaisten lääkevalmisteiden vaikutuksia, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, kuten inotroopit milrinoni, enoksimoni, amrinoni, olprinoni ja silostatsoli. Ihmisen kokoverellä tehdyt in vitro -tutkimukset osoittivat, että anagrelidi lisäsi asetyylisalisyylihapon antiaggregaatiovaikutuksia additiivisesti, muttei synergistisesti. Ihmisillä tehdyt in vivo -yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että anagrelidi ei vaikuta digoksiinin ja varfariinin farmakokinetiikkaan. Essentiaalisen trombosytemian hoitoon suositetuilla annoksilla anagrelidi voi teoriassa vahvistaa sellaisten muiden lääkevalmisteiden vaikutuksia, jotka estävät tai modifioivat trombosyyttien toimintaa (esim. asetyylisalisyylihappo). Kliinisissä tutkimuksissa asetyylisalisyylihapolla ei kuitenkaan havaittu tällaisia vaikutuksia. Anagrelidi voi aiheuttaa joillakin potilailla suolistohäiriöitä ja heikentää ehkäisytablettien imeytymistä. Koirilla tehty prekliininen farmakokineettinen in vivo -yhteisvaikutustutkimus, jossa tutkittiin yhdessä annetun anagrelidin ja hydroksiurean mahdollisia vaikutuksia, ei osoittanut haittavaikutuksia kummankaan lääkevalmisteen kinetiikkaan. Ruoka-aineiden yhteisvaikutukset: Ruoka hidastaa anagrelidin imeytymistä, mutta se ei merkittävästi muuta systeemistä altistusta. Ruoan vaikutuksia hyötyosuuteen ei pidetä kliinisesti merkittävinä anagrelidin käytössä. Greippimehun on osoitettu estävän CYP1A2:n toimintaa ja se voi siten myös alentaa anagrelidin puhdistumaa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Anagrelidin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tiedetä. 4

5 Xagridin käyttöä raskauden aikana ei suositella. Jos Xagridia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi lääkkeen käytön aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista vaaroista. Naisten, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, tulisi käyttää asianmukaista ehkäisymenetelmää anagrelidi-hoidon aikana. Imetys: Ei tiedetä erittyykö anagrelidihydrokloridi äidinmaitoon. Koska monet lääkevalmisteet erittyvät äidinmaitoon ja koska imeväisiin kohdistuu mahdollisia haittavaikutuksia, imettävien äitien tulisi lopettaa imetys, kun he käyttävät Xagridia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole suoritettu. Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin yleisesti huimausta. Potilaiden ei tulisi ajaa tai käyttää koneita, kun he käyttävät Xagridia, jos heillä esiintyy huimausta. 4.8 Haittavaikutukset Anagrelidin turvallisuutta tutkittiin 4 avoimessa kliinisessä tutkimuksessa. Kolmessa tutkimuksessa turvallisuutta arvioitiin 942 potilaalla, joiden keskimääräinen anagrelidi-annos oli noin 2 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa 22 potilasta sai anagrelidia 4 vuoden ajan. Myöhemmässä tutkimuksessa turvallisuutta arvioitiin 3660 potilaalla, joiden keskimääräinen anagrelidi-annos oli noin 2 mg/vrk. Tässä tutkimuksissa 34 potilasta sai anagrelidia 5 vuoden ajan. Yleisimmin havaittuja lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia olivat päänsärky, jota esiintyi noin 14 %:lla; palpitaatio, jota esiintyi noin 9 %:lla; nesteen kerääntyminen ja pahoinvointi, joita kumpaakin esiintyi noin 6 %:lla sekä ripuli, jota esiintyi noin 5 %:lla. Nämä haittavaikutukset ovat odotettavissa anagrelidin farmakologisten ominaisuuksien perusteella (fosfodiesteraasi III:n inhibitio). Vähittäinen annoksen titraus voi auttaa vähentämään näitä vaikutuksia (ks. kohta 4.2). Haittavaikutukset luokiteltiin seuraavasti: erittäin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1,000, < 1/100), harvinainen (> 1/10,000, < 1/1,000). Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Yleinen: Anemia Melko harvinainen: Trombosytopenia, pansytopenia, mustelmat, verenvuoto Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleinen: Nesteen kerääntyminen Melko harvinainen: Turvotus, painonlasku Harvinainen: Painonnousu Hermojärjestelmän häiriöt Erittäin yleinen: Päänsärky Yleinen: Huimaus Melko harvinainen: Parestesia, unettomuus, masennus, sekavuus, hypestesia, hermostuneisuus, suun kuivuus, amnesia Harvinainen: Uneliaisuus, koordinaatiohäiriöt, dysartria Erityisaistit Harvinainen: Sydänhäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Näköhäiriöt, tinnitus, diplopia Palpitaatio, takykardia Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hypertensio, rytmihäiriöt, eteisvärinä, supraventrikulaarinen takykardia, ventrikulaarinen takykardia, pyörtyminen 5

6 Harvinainen: Angina pectoris, sydäninfarkti, kardiomegalia, perikardiumeffuusio, vasodilataatio, migreeni, posturaalinen hypotensio Hengitys- ja rintakehähäiriöt Melko harvinainen: Hengenahdistus, nenäverenvuoto, pleuraeffuusio, keuhkokuume Harvinainen: Keuhkoinfiltraatit Mahalaukku- ja ohutsuolihäiriöt Yleinen: Pahoinvointi, ripuli, vatsakipu, ilmavaivat, oksentelu Melko harvinainen: Dyspepsia, ruokahaluttomuus, pankreatiitti, ummetus, ruoansulatuskanavan verenvuoto tai häiriö Harvinainen: Koliitti, gastriitti, ienverenvuoto Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Yleinen: Ihottuma Melko harvinainen: Kaljuus, ihon värjääntyminen, kutina Harvinainen: Kuiva iho Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Melko harvinainen: Lihaskipu, nivelkipu, selkäkipu Virtsatie- ja sukuelinhäiriöt Melko harvinainen: Impotenssi Harvinainen: Yövirtsaus, munuaisten vajaatoiminta Tutkimukset Harvinainen: Kohonnut veren kreatiniini Yleisluontoiset häiriöt ja annostuspaikan tila Yleinen: Väsymys Melko harvinainen: Rintakipu, heikkous, vilunväreet, huonovointisuus, kuume Harvinainen: Voimattomuus, kipu, vilustumisen kaltaiset oireet 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Anagrelidille ei ole osoitettu spesifistä antidoottia. Yliannostustapauksessa vaaditaan potilaan tarkkaa kliinistä seurantaa, johon kuuluu trombosyyttitason valvonta trombosytopenian varalta. Tilanteen mukaan annosta tulee vähentää tai lääkitys keskeyttää, kunnes trombosyyttitaso palautuu normaalitasolle. Suositeltuja annoksia korkeampien Xagrid-annosten on osoitettu alentavan verenpainetta ja aiheuttavan ajoittaista hypotensiota. Yksi 5 mg:n annos anagrelidia voi johtaa verenpaineen laskuun, johon yleensä liittyy huimausta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ehdotettu ATC-koodi: L 01 X (Muut antineoplastiset aineet) Sitä toimintamekanismia, jolla anagrelidi alentaa trombosyyttitasoa, ei vielä täysin tiedetä, vaikkakin in vitro ja in vivo tutkimuksista saatujen tietojen mukaan on voitu vahvistaa, että anagrelidi on trombosyyttiselektiivinen. Megakaryosyyttien muodostumista ihmisillä käsittelevät in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että anagrelidin estävä vaikutus trombosyyttien muodostumiseen ihmisillä välittyy megakaryosyyttien 6

7 kypsymisen hidastumisen kautta, jolloin niiden koko ja ploidia pienenee. Todisteita samanlaisesta in vivo -vaikutuksesta havaittiin hoidetuilta potilailta otetuissa luuydinbiopsianäytteissä. Anagrelidi on syklisen AMP fosfodiesteraasi III:n estäjä. Anagrelidin turvallisuutta ja tehoa trombosyyttien määrää alentavana aineena on arvioitu neljässä avoimessa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimusnumerot , , ja ), joihin osallistui yli 4000 myeloproliferatiivista tautia sairastavaa potilasta. Essentiaalista trombosytemiaa sairastavilla potilailla täydellisen vasteen määrityksenä oli trombosyyttimäärän aleneminen 600 x 10 9 /l tai 50 %:n lasku alkutilanteesta ja alentuneen määrän ylläpysyminen ainakin 4 viikon ajan. Tutkimuksissa , , ja täydelliseen vasteeseen vaadittu aika oli 4 12 viikkoa. Kliinistä hyötyä trombohemorragisten tapahtumien suhteen ei ole osoitettu vakuuttavasti. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta ihmisille annetusta anagrelidista ainakin 70 % imeytyy ruoansulatuskanavasta. Paastonneilla potilailla plasman huipputasot ilmenevät noin 1 tunnin kuluttua 0,5 mg annoksen ottamisen jälkeen; plasman puoliintumisaika on lyhyt, noin 1,3 tuntia. Annossuhteellisuutta on havaittu 0,5 2 mg:n annoksilla. Anagrelidi metaboloituu pääasiallisesti CYP1A2:n välityksellä; alle 1 % kertyy virtsaan anagrelidina. Kaksi tärkeintä virtsametaboliittia, 2-amino-5, 6-dikloro-3, 4-dihydrokinatsoliini ja N-(5,6-dikloro- 3,4-dihydrokinatsaliini-2-yyli)-2-oksoasetamidi, on tunnistettu. 2-amino-5, 6-dikloro-3, 4- dihydrokinatsoliinin keskimääräinen kertymä virtsassa on noin % annetusta annoksesta. Kun 0,5 mg:n anagrelidi-annos otettiin ruoan jälkeen, sen hyötyosuus (AUC-arvojen perusteella) väheni keskimäärin noin 14 %:lla verrattuna siihen, kun lääkettä annettiin samoille potilaille paastotilassa. Plasman huipputasot alenivat 45 %:lla ja ilmenivät noin 3 tuntia lääkkeen annon jälkeen. Tärkeimmän virtsametaboliitin erittyminen väheni hieman. Mitään ruoan aiheuttamaa muutosta ei pidetty kliinisesti merkittävänä. Kuten puoliintumisajasta on odotettavissa, anagrelidin kertymisestä plasmaan ei ole näyttöä. Tulokset eivät myöskään osoita itseinduktiota anagrelidin puhdistumassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistetun annoksen toksisuus Annettaessa toistuvia annoksia anagrelidia annosten ollessa vähintään 1 mg/kg/vrk koirilla esiintyi subendokardiaalista verenvuotoa ja paikallisia sydänlihaskuolioita. Sydäntoksisuutta ei esiintynyt rotilla tai apinoilla annoksilla, jotka olivat vastaavasti korkeintaan 360 ja 12 mg/kg/vrk. Lisääntymistoksikologia Emoille toksiset anagrelidi-annokset (60 mg/kg/vrk tai enemmän ) rotilla ja kaneilla liitettiin lisääntyneeseen alkioresorptioon ja sikiökuolleisuuteen. Mutageeninen ja karsinogeeninen potentiaali Anagrelidin mahdollista genotoksista vaikutusta koskevat tutkimukset eivät osoittaneet mutageenisia eivätkä klastogeenisia vaikutuksia. Anagrelidilla ei ole suoritettu pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö Povidoni (E1201) 7

8 Vedetön laktoosi Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa (E460) Krospovidoni Magnesiumstearaatti Kapselikuori Liivate Titaanidioksidi (E171) Painomuste Sellakka Vahva ammoniumliuos Kaliumhydroksidi (E525) Musta rautaoksidi (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Bentoniittiä sisältävästä suuritiheyksisestä polyetyleenistä (HDPE) valmistetut pullot, joissa on turvasuljin ja jotka sisältävät 100 kapselia 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8

9 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 9

10 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Iso-Britannia B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MTTNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot: 1. Shire tulee suorittamaan myyntiluvan myöntämisen jälkeisen turvallisuustutkimuksen (PASS) SPD Tutkimus on non-interventionaalinen myyntiluvan myöntämisen jälkeinen turvallisuutta koskeva tutkimus, jonka tarkoituksena on valvoa jatkuvasti turvallisuutta ja raskauksiin liittyviä tietoja essentiaalista trombosytoosia (ET) sairastavassa kohortissa, jota hoidetaan Xagridilla verrattuna muihin konventionaalisiin sytoreduktiivisiin hoitoihin. Tavoitteet: Ensisijaiset Valvoa jatkuvasti turvallisuutta ja raskauksiin liittyviä tietoja essentielliä trombosytoosia sairastavassa kohortissa, joka altistetaan Xagridille verrattuna muihin konventionaalisiin sytoreduktiivisiin hoitoihin. Toissijaiset Vaikuttavuus (trombosyyttimäärän lasku, trombohemorragisten tapahtumien ilmaantuvuus). Lääkkeen käyttö (lääketyyppi, lääkeannos, altistuksen kesto) Päivitetyt seurantaraportit Xagridilla hoidetuista potilaista tullaan toimittamaan 6 kuukauden välein 5 vuoden ajan myyntiluvan hyväksymisestä. Viiden vuoden hoitotulosten tarkastelun jälkeen tutkimusta voidaan jatkaa toiset viisi vuotta tarkempien tietojen saamiseksi seuraavista seikoista: Hedelmällisessä iässä olevien naisten seuranta ja heidän raskauksiinsa liittyvät tiedot, hematologiset transformaatiot. CHMP:lle on toimitettu tähän liittyvä protokolla. Tutkimuksen aloittamisen tavoiteajankohta on tammikuu Shire tulee suorittamaan satunnaistetun vertailevan tutkimuksen essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla. Tutkimus SPD Vaiheen IIIb, satunnaistettu tutkimus, jossa tutkitaan anagrelidihydrokloridin vaikuttavuutta, siedettävyyttä ja turvallisuutta suuririskisillä essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla verrattuna hydroksiureaan. Tavoitteet: 10

11 Ensisijaiset: Anagrelidin ja hydroksiurean turvallisuuden (erityisesti kaikukuvauksella määritettävän kardiovaskulaarisen turvallisuuden) vertailu lyhyt- ja pitkäaikaisessa käytössä aina kolmeen vuoteen saakka. Toissijaiset: Anagrelidin ja hydroksiurean vaikuttavuuden vertailu määrittämällä trombosyyttien määrä 6 kuukauden hoidon jälkeen. Anagrelidin ja hydroksiurean vaikuttavuuden vertailu määrittämällä trombosyyttien määrä 3 kuukauden hoidon jälkeen. Anagrelidin ja hydroksiurean vaikuttavuuden vertailu täydellisen vasteen saavuttaneiden potilaiden lukumäärän perusteella. Anagrelidin ja hydroksiurean valko- ja punasolulinjoihin kohdistuvan sytoreduktiivisen vaikutuksen vertailu. Anagrelidin ja hydroksiurean lyhyt- ja pitkäaikaisen käytön siedettävyyden selvittäminen aina kolmeen vuoteen saakka. Anagrelidin ja hydroksiurean sairauteen liittyvien tromboottisten ja hemorragisten tapahtumien ilmaantuvuuteen kohdistuvien vaikutusten selvittäminen. Anagrelidin ja hydroksiurean hoitovasteen saavuttamiseen kuluvan keskimääräisen ajan vertailu. Tutkimukseen sisältyy myös keskitetty ja sokkoutettu kaikukuvausten tarkastelu osana molempien hoitojen vasemman kammion ejektiofraktioon (LVEF) kohdistuvan vaikutuksen selvittämistä. Turvallisuutta koskevat väliraportit 6 kuukauden välein. Väliraportit ja uusia potilaita koskevien tietojen päivitykset tullaan toimittamaan tavanomaisten PSUR-raporttien lisäksi. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan 4 kuukauden kuluttua tietokannan sulkemisesta. Tutkimus aloitetaan 6 kuukauden kuluessa siitä, kun CHMP on antanut hyväksyvän lausunnon (tavoiteajankohta on tammikuu 2005). 3. Protokollaluonnos toimitetaan myyntiluvan hyväksymisen jälkeen tarkastelua ja lausuntoa varten esittelijöille ja CHMP:lle. Tutkimus SPD on anagrelidihydrokloridin farmakokinetiikkaa, farmakodynaamiikkaa ja turvallisuutta koskeva avoin, vaiheen II monikeskustutkimus nuorilla (18 50-vuotiailla) ja iäkkäillä ( 65-vuotiailla) essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla. Protokollan lopullinen versio ja tutkimuksen aloittamista koskeva aikataulu toimitetaan syyskuussa Tavoitteet: Ensisijaiset: Anagrelidin ja sen aktiivisen metaboliitin vakaan vaiheen farmakokineettisen profiilin vertailu nuorilla (18 50-vuotiailla) ja iäkkäillä ( 65-vuotiailla) essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla. Toissijaiset: Anagrelidin päivittäisen annoksen ja sen aiheuttaman anagrelidin plasmapitoisuuden välisen korrelaation (jos sellainen on olemassa) selvittäminen ja trombosyyttimäärän muutosten selvittäminen lähtötasoon verrattuna nuorilla (18 50-vuotiailla) ja iäkkäillä ( 65-vuotiailla) essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla. Anagrelidin ja sen aktiivisen metaboliitin plasmapitoisuuden ja sykkeen sekä verenpaineen välisen korrelaation (jos sellainen on olemassa) selvittäminen nuorilla (18 50-vuotiailla) ja iäkkäillä ( 65-vuotiailla) essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla. Anagrelidin turvallisuuden ja siedettävyyden määrittäminen nuorilla (18 50 vuotiailla) ja iäkkäillä ( 65 vuotiailla) essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla. Tutkimukseen otetaan 24 potilasta (12 ikäryhmää kohti). Shire tulee toimittamaan farmakokineettiset tiedot eräästä iäkkäiden potilaiden kohortista. Väliraportit ja uusia potilaita koskevien tietojen päivitykset tullaan toimittamaan tavanomaisten PSUR-raporttien lisäksi. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan 4 kuukauden kuluttua 11

12 tietokannan sulkemisesta. Odotamme voivamme aloittaa tutkimuksen 6 kuukauden kuluessa siitä kun olemme saaneet toimikunnalta lopullisen lausunnon. 4. Shire tulee toimittamaan tiedot tutkimuksesta SPD : Vaiheen I, avoin, satunnaistettu, 3 jakson ristikkäinen, yhden keskuksen tutkimus anagrelidin ja asetyylisalisyylihapon yhteiskäytön farmakodynaamisista ja farmakokineettisistä vaikutuksista terveillä miespuolisilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan hyväksymisen jälkeen. Tavoiteajankohta on 29. marraskuuta Shire tulee toimittamaan tiedot tutkimuksesta SPD : Avoin, vaiheen I, yhden annoksen tutkimus, jossa verrataan anagrelidin farmakokinetiikkaa ja siedettävyyttä terveillä koehenkilöillä ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan hyväksymisen jälkeen. Tavoiteajankohta on 29. marraskuuta Shire tulee toimittamaan tiedot tutkimuksesta SPD : Avoin, vaiheen I yhden annoksen tutkimus, jossa verrataan anagrelidin farmakokinetiikkaa ja siedettävyyttä terveillä koehenkilöillä ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan hyväksymisen jälkeen. Tavoiteajankohta on 29. marraskuuta Shire tulee toimittamaan tiedot tutkimuksesta SPD Anagrelidia koskevien retrospektiivisten tietojen kerääminen. Raportti sisältää tietoja Xagridin käytöstä potilailla ja ilmaispotilailla EU:n alueella sekä muilla alueilla. Tavoitteet: Ensisijaiset: Anagrelidin turvallisuuden ja siedettävyyden selvittäminen essentiellin trombosytoosin hoidossa. Toissijaiset: Trombosyyttimäärän hallinnan saavuttaminen ja ylläpito (vaikuttavuus) anagrelidihoitoa saavilla potilailla. Tietoja on saatavana 70 potilaalta, joilla pisin hoitoaika oli 10 vuotta. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan hyväksymisen jälkeen. Tavoiteajankohta on 29. marraskuuta Tutkimuskeskuksista kerätyt tiedot on sisällytetty retrospektiivisen kliinisen tutkimuksen raporttiin, joka valmistui 12. joulukuuta Shire tulee toimittamaan vuosittain päivityksen anagrelidihoidon vaikuttavuutta ja turvallisuutta koskevasta kaikesta tutkimustiedosta essentielliä trombosytoosia sairastavilla potilailla vuosittaisten PSUR-raporttien lisäksi (vuosina 1 4 hyväksymisen jälkeen ja osana uusintahakemusta). 12

13 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 13

14 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 14

15 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT (ULKOPAKKAUS JA MYYNTIPÄÄLLYSMERKINTÄ) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Xagrid 0,5 mg kovia kapseleita Anagrelidi (hydrokloridina) 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kapseli sisältää 0,5 mg anagrelidia (hydrokloridina) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 100 kovaa kapselia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue pakkausseloste ennen käyttöä 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Ei erityisiä säilytysohjeita 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 15

16 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 16

17 B. PAKKAUSSELOSTE 17

18 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Xagrid on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Xagridia 3. Miten Xagridia otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Xagridin säilyttäminen 6. Muuta tietoa Xagrid 0,5 mg kovia kapseleita anagrelidi (hydrokloridina) Vaikuttava aine on anagrelidi. Kukin kapseli sisältää 0,5 mg anagrelidia (hydrokloridina). Muut aineet ovat: Povidoni (E1201) krospovidoni, vedetön laktoosi, laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa (E460), magnesiumstearaatti. Kapselikuori: liivate ja titaanidioksidi (E171) Painomuste: sellakka, vahva ammoniumliuos, kaliumhydroksidi (E525), musta rautaoksidi (E172). Myyntiluvan haltija: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Iso-Britannia. Valmistaja: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Iso-Britannia. 1. MITÄ XAGRID ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Xagrid toimitetaan läpinäkymättöminä valkoisina kovina kapseleina. Niissä on merkintä S 063. Kapselit ovat pulloissa, joissa on 100 kovaa kapselia. Xagrid on lääke, joka häiritsee verihiutaleiden muodostumista. Se vähentää luuytimen tuottamien verihiutaleiden lukumäärää, mikä johtaa veren verihiutalemäärän alenemiseen kohti normaalitasoa. Siksi sitä käytetään essentiaalista trombosytemiaa sairastavien potilaiden hoitoon. Essentiaalinen trombosytemia on sairaus, joka ilmenee, kun luuydin tuottaa liikaa verihiutaleita. Verihiutaleiden runsaus veressä voi aiheuttaa vakavia verenkierto- ja hyytymishäiriöitä. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT XAGRIDIA Älä ota Xagridia: Jos olet saanut allergisen reaktion anagrelidista tai jostain muusta Xagridissa olevasta aineesta. Tarkista aineet yllä olevasta kappaleesta. Allerginen reaktio voi ilmetä ihottumana, kutiamisena, kasvojen tai huulien turpoamisena tai hengenahdistuksena. 18

19 Jos Sinulla on vakava maksa- tai munuaisongelma Ole erityisen varovainen Xagridin suhteen: Kerro lääkärillesi ennen kuin alat ottaa tätä lääkettä: Jos Sinulla on tai luulet, että Sinulla saattaisi olla, sydänvaivoja Jos Sinulla on maksa- tai munuaisvaivoja Jos olet raskaana tai imetät Lapset ja nuoret: Xagridia ei suositella lapsille. Raskaus: Kerro lääkärillesi, jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Raskaana olevien naisten ei tulisi ottaa Xagridia. Naisten, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, on käytettä tehokasta ehkäisymenetelmää ottaessaan Xagridia. Keskustele lääkärisi kanssa, jos tarvitset neuvoja ehkäisyssä. Imettäminen: Kerro lääkärillesi, jos imetät tai suunnittelet imettäväsi lastasi. Imettävien äitien ei tulisi ottaa Xagridia. Sinun on lopetettava imettäminen, jos otat Xagridia. Ajaminen ja koneiden käyttö: Jotkut Xagridia ottaneet potilaat ovat ilmoittaneet huimauksesta. Älä aja tai käytä koneita, jos Sinulla on huimausta. Muiden lääkkeiden otto: Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Kerro lääkärillesi, jos olet ottanut joitakin seuraavista lääkkeistä: Fluvoksamiinia masennuksen hoitoon Omepratsolia ruoansulatuskanavan vaivojen, kuten refluksiesofagiitin ja maha- ja pohjukaissuolihaavan, hoitoon Teofylliinia vaikean astman ja hengitysvaikeuksien hoitoon Lääkkeitä sydänsairauksien hoitoon, kuten milrinoni, enoksimoni, amrinoni, olprinoni ja silostatsoli Asetyylisalisyylihappoa (aspiriinia) lievän tai kohtalaisen kivun, kuten päänsäryn, hoitoon Muita lääkkeitä sellaisten sairauksien hoitoon, jotka vaikuttavat verihiutaleisiin. Xagrid tai nämä lääkkeet eivät ehkä toimi halutulla tavalla, jos niitä otetaan yhdessä. Jos et ole varma, pyydä lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa. 3. MITEN XAGRIDIA OTETAAN Noudata lääkärisi antamia ohjeita siitä, miten ja milloin kapselit otetaan, muutoin et täysin hyödy lääkkeestäsi. Eri ihmisille määrätyn Xagridin määrä voi vaihdella ja määrä riippuu tilastasi. Lääkärisi määrää Sinulle sopivimman annoksen. Tavallinen Xagridin aloitusannos on 1 mg (2 kapselia) vuorokaudessa, yksi kapseli kahdesti vuorokaudessa otettuna, ainakin yhden viikon ajan. 19

20 Tämän jälkeen lääkärisi voi joko lisätä tai vähentää ottamiesi kapselien lukumäärää, jotta voidaan löytää annos, joka sopii Sinulle parhaiten ja joka hoitaa tilaasi tehokkaimmin. Kapselit tulee nielaista kokonaisina vesilasillisen kanssa. Ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai aterian jälkeen tai tyhjään vatsaan. Kapselit on paras ottaa samaan aikaan joka päivä. Älä ota Xagridia greippimehun tai greipin palasten kanssa, sillä ne voivat vaikuttaa lääkkeeseen. Älä ota enempää kapseleita kuin mitä lääkärisi on suositellut. Lääkärisi pyytää Sinua verikokeisiin säännöllisin väliajoin, jotta voidaan tarkistaa, että lääke toimii tehokkaasti. Jos otat enemmän Xagridia kuin Sinun pitäisi: Jos otat enemmän Xagridia kuin Sinun pitäisi tai jos joku muu on ottanut lääkettäsi, kerro siitä lääkärillesi tai apteekkiin välittömästi. Näytä heille Xagrid-pakkaus. Jos unohdat ottaa Xagridia: Ota kapselit heti, kun muistat. Ota seuraava annos tavanomaiseen aikaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Xagridilla voi olla haittavaikutuksia. Jos olet huolestunut, kerro siitä lääkärillesi. Joillakin potilailla on ollut seuraavia yleisiä haittavaikutuksia, kun he ovat ottaneet Xagridia: päänsärky, huimaus, väsymys, sydämentykytys (voimakas sydämensyke, joka voi olla nopea tai epäsäännöllinen), pahoinvointi, ripuli, vatsakipu, ruoansulatushäiriöt ja ilmaa vatsassa, oksentelu, anemia (veren punasolujen määrän lievä aleneminen ja raudan puute), nesteen kerääntyminen tai ihottuma. Joillakin potilailla on ollut vakavia haittavaikutuksia. Näitä ei ole esiintynyt yleisesti, mutta jos Sinulla esiintyy joitain seuraavista oireista, ota välittömästi yhteys lääkäriisi: voimakas rintakipu, sydämentykytys yhdessä huimauksen ja heikotuksen kanssa, pyörtyminen, voimakas vatsakipu tai ruoansulatuskanavan kipu, verioksennus tai veriset tai mustat ulosteet, hengitysvaikeudet tai hengenahdistus. Muita epätavallisempia haittavaikutuksia ovat mm: heikko olo tai huonovointisuus, vilunväristykset tai kuume, närästys, ruokahaluttomuus, ummetus, mustelmat, paikallinen nesteturvotus (ödeema), painonlasku, lihaskivut, nivelkivut, selkäkipu, tunnottomuus tai pistely varpaissa tai sormissa, unettomuus, masennus, sekavuus, hermostuneisuus, suun kuivuus, muistinmenetys, hengenahdistus, nenäverenvuoto, keuhkoinfektio, hiustenlähtö, ihon värjääntyminen, impotenssi. Jos joku näistä haittavaikutuksista aiheuttaa Sinulle ongelmia, kerro siitä lääkärillesi. Muutamilla potilailla on ollut seuraavia harvinaisia haittavaikutuksia: ienverenvuoto, painonnousu, koordinaatiohäiriö, puhevaikeudet, kuiva iho, näköhäiriöt tai kahtena näkeminen, korvien soiminen, tihentynyt virtsaamistarve yöllä. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. 5. XAGRIDIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. 20

21 Xagrid ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita Euroopan maissa. Jos lääkärisi keskeyttää lääkityksesi, älä säilytä jäljelle jääneitä kapseleita, ellei lääkärisi näin määrää. Palauta käyttämättä jääneet kapselit apteekkiin, jossa ne hävitetään turvallisesti. Älä käytä pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 6. MUUTA TIETOA Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien Česká republika Danmark Swedish Orphan A/S Tel: Deutschland Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: Eesti Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: España Shire Pharma Ibérica Tel: France Shire France S.A. Tél: Ireland Ísland Swedish Orphan A/S Tel: Italia Shire Italia S.p.A Tel: Luxembourg/Luxemburg Magyarország Malta Nederland Norge Swedish Orphan AS Tlf: Österreich Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: Polska Portugal Shire Pharma Ibérica Tel: Slovenija Slovenská republika Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel:

22 Kύπρος Genesis Pharma SA Τηλ: Latvija Sverige Swedish Orphan AB Tel: United Kingdom Lietuva Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {päivämäärä} 22