Liite I. Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

Transkriptio

1 Liite I Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

2 Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle Tiivistelmä serelaksiinin tieteellisestä arvioinnista Laatu Serelaksiinia valmistetaan yhdistelmä-dna-tekniikalla E. coli -bakteerissa, ja sen aminohapposekvenssi ja rakenne on samankaltainen kuin ihmisen kypsän luonnollisen relaksiini-h2:n. Valmis tuote on kirkas steriili infuusiokonsentraatti liuosta varten, ja sitä on saatavana 6,0 ml:n lasiampulleissa. Vaikuttavaa ainetta (serelaksiinia) ja valmista tuotetta on luonnehdittu asianmukaisesti, ja toimitettu dokumentaatio on ollut yleisesti ottaen hyväksyttävää. Valmistusprosessia on kuvattu kokonaisuudessaan hyvin. Prosessinaikaisia kontrollitestejä (IPC) on kuvattu hyvin, ja niiden katsotaan soveltuvan valmistusprosessin valvontaan ja seurantaan. Tulokset osoittavat, että sekä serelaksiinia että valmista tuotetta voidaan valmistaa toistettavalla tavalla. Tehoon liittyvät ongelmat Tehoa koskeva aineisto koostuu yhdestä päätutkimuksesta, RELAX-AHF:stä. Siihen osallistui akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilasta, joilla esiintyi hengenahdistusta levossa tai hyvin vähäisen rasituksen yhteydessä. Potilaiden verenpaine oli normaali tai kohonnut, ja heillä oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Akuutin sydämen vajaatoiminnan vakiohoidon lisäksi satunnaistetut potilaat saivat lumelääkettä tai serelaksiinia jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona enintään 48 tunnin ajan. Alkuperäisessä analyysissa tutkimuksessa saavutettiin toinen sen kahdesta ensisijaisesta yhdistetystä päätetapahtumasta (hengenahdistuksen lievittyminen pitkäaikaisesti mitattuna visuaalisen analogisen asteikon (VAS) käyrän alle jäävällä pinta-alalla [AUC VAS -arvolla] päivänä 5). Toiseen ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan liittyvä samankaltainen vaikutus Likert-asteikolla ei kuitenkaan vahvistanut VAS:n AUC-arvolla mitattuja hengenahdistukseen liittyviä suotuisia tuloksia. Tutkimussuunnitelmassa ei määrätty, että verrokkiryhmässä olisi pitänyt ehdottomasti käyttää vasodilaattoreita. Tästä aiheutui tutkimusryhmien välille satunnaistamisen jälkeisiä epäyhtenäisyyksiä, joista merkittävin oli ero verenpaineessa. Tällainen on omiaan herättämään epäilyksiä tutkimuksen validiteetista. Hengenahdistuksen lievittymisen validiteetti tässä tutkimuksessa kyseenalaistettiin vakavasti. Ensisijaisessa analyysissa VAS-mittaukset laskettiin potilailla, jotka olivat kuolleet tai täyttäneet tuloksen sydämen vajaatoiminnan paheneminen kriteerit mittausjakson aikana: potilaalla missä tahansa aikapisteessä havaittu huonoin pistemäärä siirrettiin kaikkiin aikapisteisiin tapahtuman alkamisen jälkeen riippumatta siitä, puuttuiko pistemäärä vai ei. Näin lasketut arvot vaikuttivat tutkimustuloksiin. Näiden laskettujen arvojen vaikutus arvioitiin herkkyysanalyyseilla, joista yhdessä käytettiin ainoastaan havaintoihin perustuvia (ei laskettuja) tietoja. Tässä analyysissa lumelääkeryhmän AUC oli keskimäärin mm/h ja serelaksiiniryhmän AUC oli mm/h. Ryhmien välinen ero on siis 126 mm/h (95 prosentin luottamusväli: 128,5, 380,8; p = 0,33 t-testillä). Tämä vastaa vain 1,1 mm:n keskimääräistä paranemista, kun luottamusväli on 95 prosenttia ja ero on nolla. Sitä, mikä on VAS-asteikolla saadun AUC-arvon muutoksen kliininen merkitys (lähtötilanteeseen verrattuna), pidettiin kyseenalaisena. AUC-arvon ero, joka määritettiin kliinisesti merkittäväksi otoksen koon laskennassa, perustui kuitenkin asiantuntijan lausuntoon, eikä sitä saavutettu tutkimuksen aikana. Otoksen koko oli riittävä pienimmän kliinisesti merkitsevän hoitoeron havaitsemiseksi, ja tämä arvo oli 468 mm/h (keskimäärin 4 mm:n ero aikapisteissä). Verrattuna lumelääkeryhmässä havaittuun

3 keskimääräiseen paranemiseen VAS-asteikolla (25 mm) tämän neljän millimetrin eron kliininen merkitys vaikuttaa varsin vaatimattomalta. Saatu arvo vastaa keskimäärin 3,8 mm:n paranemista. Tulokset, jotka liittyvät toissijaisiin päätetapahtumiin ja kardiovaskulaariseen sairastavuuteen kohdistuviin vaikutuksiin (mittana montako päivää elossa ja muualla kuin sairaalassa päivään 60 mennessä sekä kardiovaskulaarisista syistä johtuva kuolema tai uudelleen sairaalaan joutuminen päivään 60 mennessä), eivät tue suotuisaa hoitovaikutusta. Valtaosa potilaista kuului luokkaan kroonisen sydämen vajaatoiminnan akuutti paheneminen, minkä vuoksi tietoa muuntyyppisistä akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vähän. Tiedot ovat kuitenkin todennäköisesti koko kohdeväestön kannalta edustavia. Sekä kaikista että kardiovaskulaarisista syistä johtuvaa kuolleisuutta päivänä 180 arvioitiin eksploratiivisina päätetapahtumina. Kaikista syistä johtuvassa kuolleisuudessa havaittiin mahdollinen hyöty (riskisuhde: 0,63; 95 prosentin luottamusväli (0,43, 0,91), p=0,013), joka osoittautui vielä tilastollisesti merkitseväksi. Näitä eksploratiivisia tuloksia voitiin pitää hypoteesia luovina ja perusteina lisävahvistuksen hankkimiselle. Ehdotettua vaikutusmekanismia (elinvaurion ehkäisy) on kuitenkin vielä selvennettävä etenkin biomarkkereiden, kuten troponiinien ja kystatiini C:n, yhteydessä havaittujen vaikutusten osalta. Sydämen vajaatoiminnan pahenemisen määritelmästä ei ole vielä sovittu maailmanlaajuisesti, eikä sitä pidetä tällä hetkellä parametrina, jota voidaan käyttää surrogaattina tutkittaessa lääkkeiden vaikutusta kardiovaskulaarisiin hoitotuloksiin. Turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet Turvallisuuden arvioinnissa käytetty ensisijainen aineisto on Pre-RELAX AHF- ja RELAX-AHF-tutkimusten yhdistetty potilasväestö. Se koostuu 737:stä akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat serelaksiinia, ja 631 potilaasta, jotka saivat lumelääkettä. Turvallisuustietokanta sisältää serelaksiinilla hoidettua akuutista sydämen vajaatoiminnasta kärsivää potilasta, joista 737:lle annettiin serelaksiinia ehdotetun annostuksen mukaisesti ja 410:lle täysi annos. Haittatapahtumia oli serelaksiiniryhmässä hieman vähemmän kuin lumelääkeryhmässä. Kahta haittatapahtumaa havaittiin esiintyvän noin yksi prosentti enemmän serelaksiinin yhteydessä: hypotensiota ja hypokalemiaa. Hypotensio liittyy selvästi serelaksiinin vasodilatoriseen vaikutukseen, ja se oli myös yleisin haittatapahtuma, jonka vuoksi hoito keskeytettiin. Hypokalemiaa esiintyi haittatapahtumana 7,1 prosentilla serelaksiiniryhmän (30 µg/kg/vrk) potilaista ja 6,0 prosentilla lumelääkeryhmän potilaista. Muutos seerumin keskimääräisessä kaliumarvossa ei vahvista tätä havaintoa, joskin farmakodynaaminen tutkimus osoitti pienen eron kaliumin erittymisessä. Hypokalemian ja serelaksiinin vaikutustavan välistä yhteyttä ei tunneta. Niiden potilaiden määrä, joilla oli ainakin yksi vakava haittatapahtuma, oli suurempi serelaksiiniryhmässä (92 potilasta, 15,1 prosenttia) kuin lumelääkeryhmässä (82 potilasta, 13,0 prosenttia). Näissä vakavissa haittatapahtumissa ei ollut selvää mallia. Lumelääkeryhmään verrattuna serelaksiiniryhmässä oli enemmän potilaita, joiden hemoglobiini-, hematokriitti- ja punasoluarvot pienenivät yli 20 prosenttia. Nämä muutokset liittyivät hemodiluutioon, mutta serelaksiinin mahdollista vaikutusta ei kuitenkaan voida sulkea pois. Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa koskevat yhteenvetotiedot rajoittuvat farmakokineettiseen arviointiin. Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutus farmakokinetiikkaan on pieni. Akuutissa sydämen vajaatoiminnassa käytetyt tavanomaiset lääkkeet eivät todennäköisesti aiheuta farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia serelaksiinin kanssa, mikä perustuu sen ominaisuuksiin endogeenisena hormonina ja sytokromi P (CYP) -entsyymien vaikutusten puuttumiseen. Erityisiä tutkimuksia, joissa olisi arvioitu serelaksiinin ja muiden valmisteiden farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, ei ole kuitenkaan tehty.

4 Lääkevalmistekomitean 23. tammikuuta 2014 hyväksymien tieteellisten johtopäätösten mukaan Reasanzia ei voida hyväksyä aikuisten akuutin sydämen vajaatoiminnan oireenmukaiseen hoitoon, kun potilaan verenpaine on normaali tai kohonnut (systolinen verenpaine yli 125 mmhg). Sitä on käytettävä vakiohoidon lisänä, loopdiureetit mukaan luettuina, ja koska edellä mainitun lääkevalmisteen turvallisuutta ei ollut osoitettu riittävästi, hakija toimitti yksityiskohtaiset perusteet epäämisen perusteiden uusintakäsittelyä varten. Uusintakäsittelyn perusteet Hakijan uusintakäsittelyn yhteydessä tekemän pyynnön perusteella lääkevalmistekomitea kutsui koolle kardiovaskulaarisia ongelmia käsittelevän tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän. Komitea pyysi asiantuntijoita kertomaan näkemyksensä lääkevalmistekomitean epäämisperusteista ja ottamaan huomioon hakijan vastaukset. Uudelleenkäsittelyperusteiden ohella hakija toimitti ehdotukset tarkistetuksi valmisteyhteenvedoksi sekä perustelut hakemuksen käsittelemiseksi ehdollisena myyntilupahakemuksena. Hakija esitti kirjallisissa perusteluissaan ja suullisessa selvityksessään, että lääkevalmistekomitean lausunnossa ei kenties ollut arvioitu kaikkia tietoja. Lisäksi hakija toimitti uusia analyyseja, joiden oli määrä tukea Reasanzin kliinistä tehoa ehdotetussa käyttöaiheessa. Hakija esitti aineistossaan seuraavat perusteet uudelleenkäsittelylle erityisesti lääkevalmistekomitean kolmen tärkeimmän epäämisperusteen osalta: 1. Kliininen merkitys RELAX-AHF-tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen serelaksiinin liittyvä tavoite, joka osoitti, että kun tätä lääkettä käytettiin vakiohoidon lisänä, hengenahdistuksessa havaittiin 19,4 prosentin parantuminen visuaalisen analogisen asteikon (VAS) käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) - päätetapahtumassa päivään 5 mennessä lumelääkkeeseen verrattuna. Tämä vaikutus on erittäin merkitsevä (p-arvo 0,0075), ja se on yhdenmukainen kaikissa demografisissa ja kliinisissä alaryhmissä. Tämä tulos kuvastaa sitä, että potilaiden hengenahdistus lieveni hieman, ja siihen sisältyy myös sydämen vajaatoiminnan pahenemisjaksojen väheneminen 47 prosentilla, mikä on kliinisesti tärkeä löydös. On huomionarvoista, että tämä havaittiin noin kahdeksan tuntia kestäneen vakiolääkityksen jälkeen ennen satunnaistamista, ja lisäksi on otettava huomioon, että serelaksiiniryhmässä käytettiin vähemmän diureetteja. Mikä tärkeintä, ensisijainen VAS AUC -päätetapahtuma oli määritetty moniosaiseksi päätetapahtumaksi, joka koostui 1) muutoksesta hengenahdistuspisteytyksessä, 2) sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ilmenemisestä sairaalassa ja 3) kuolemasta, jolloin tämä päätetapahtuma oli herkkä potilaiden hoitovasteiden koko vaihteluvälille. Sydämen vajaatoiminnan paheneminen tarkoittaa, että potilaan kliininen tila heikkenee, joten kyse on myös hoidon epäonnistumisesta. Tämä mahdollisesti hengenvaarallinen tapahtuma muuttaa potilaan kliinisen tilan etenemistä tuntuvasti. Tästä todisteena ovat seuraavat seikat: sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ja laskimonsisäisen diureettihoidon pidentyneen käytön välinen merkitsevä yhteys, kardiovaskulaaristen ja munuaisiin liittyvien biomarkkereiden sekä troponiini T:n arvojen huononemiseen viittaavat muutokset, pidentynyt sairaalahoidon tarve ja lisääntynyt kuolleisuus. Kaiken kaikkiaan serelaksiinin vaikutus ensisijaiseen VAS AUC -päätetapahtumaan viittaa näin ollen potilaan kliinisen tilan paranemiseen, mikä on tärkeää ja kliinisesti merkittävää, kun nämä oleelliset kliiniset tapahtumat vähenevät ja potilaan ennuste muuttuu paremmaksi kuin se olisi vakiohoidolla. Serelaksiini on ensimmäinen aine, jonka avulla tämä on mahdollista ilman kielteistä vaikutusta kuolleisuuteen. RELAX-AHF-tutkimuksen ensisijaiseen VAS AUC -päätetapahtumaan liittyvien havaintojen varmuutta tukevat seuraavat seikat: Hengenahdistus lievittyi kohtalaisesti tai huomattavasti nopeammin Likert-asteikon perusteella, ja tulokset olivat yhdenmukaisia VAS AUC -tulosten kanssa Likert-asteikon mukaisten ensisijaisen päätetapahtuman lisäanalyysissa, kun tarkasteltiin sekä oireiden lievittymistä että pahenemista.

5 Merkkien ja oireiden paraneminen lääkärin arvion mukaan sekä kliinisesti oleellisten biomarkkeriarvojen (esimerkiksi troponiini T, NT-proBNP (B-tyypin N-terminaalinen propeptidi) ja kystatiini-c) paraneminen. Yhdenmukaiset tulokset hengenahdistuksesta ja monista muista päätetapahtumista, myös sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta, sairaalahoidon pituudesta ja kuolleisuudesta, tukevassa vaiheen II Pre-RELAX AHF -tutkimuksessa samankaltaisessa potilasväestössä. Useiden tärkeiden hemodynaamisten parametrien (keuhkokapillaarien kiilapaine, keuhkovaltimopaine ja ääreisverenkierron vastus) paraneminen osoitettiin keskeisessä hemodynaamisessa tutkimuksessa CRLX030A2201. Serelaksiinista havaittiin olevan hyötyä myös suuren riskin alaryhmässä, jonka potilailla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (laskennallinen glomerulusten suodattumisnopeus (egfr) ml/min/1,73 m 2 egfr). Näillä potilailla on suuri sellaisten uusien lääkkeiden tarve, joilla voidaan hoitaa akuuttia sydämen vajaatoimintaa ja joilla on suotuisa vaikutus munuaisiin. 2. Käytetty metodologia Sairaalassa ilmenneiden sydämen vajaatoiminnan pahenemistapahtumien tai kuoleman sisällyttäminen ensisijaiseen tehoanalyysiin, jossa käsiteltiin potilaiden ilmoittamia arvioita hengenahdistukseen liittyvistä muutoksista, oli määritelty prospektiivisesti RELAX-AHF-tutkimuksen vaiheen II/III ohjelman tutkimussuunnitelmassa. Huonoimpien ilmoitettujen hengenahdistuspisteiden käyttö sydämen vajaatoiminnan pahenemisen jälkeen ilmoitettujen arvojen tilalla on linjassa sen seikan kanssa, että sairaalassa ilmennyt sydämen vajaatoiminnan pahenemistapahtuma tarkoittaa potilaan kliinisen tilan huononemista ja satunnaistetun hoidon epäonnistumista, mikä edellyttää rescue-hoidon aloittamista välittömästi. Sydämen vajaatoiminnan jälkeiset ilmoitetut hengenahdistuksen VAS-pisteet ovat vääristyneet rescue-hoidon käytön vuoksi, eivätkä ne kuvasta satunnaistetun tutkimushoidon tehoa. Jotta sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta kärsivien potilaiden kliinisen tilan huononeminen olisi asianmukaisesti edustettuna ITT-analyysissa, tutkimussuunnitelmassa määritettiin, että käytetään huonoimpia tutkimuksen aikana havaittuja VAS-pisteitä. Sydämen vajaatoiminnan pahenemistapahtuma vaikuttaa kliinisen tilan etenemiseen sairaalassa, mistä osoituksena ovat sairaalahoidon pidentyminen ja kotiuttamisen jälkeisen kuolleisuuden riskin suureneminen. Tämän vuoksi huonoimmat pisteet voidaan kohdistaa jäljellä olevan seuranta-ajan kuluessa niihin potilaisiin, joilla oli tällainen tapahtuma. Tämä oli määritetty ennalta tutkimussuunnitelmassa ja tilastollisessa analyysisuunnitelmassa, ja nollahypoteesin perusteella mahdollisuus, että tämä tapahtuu, oli molemmissa ryhmissä yhtä suuri. Tämä oli ensisijainen strategia akuutin sydämen vajaatoiminnan kliinisissä tutkimuksissa ja muissa käyttöaiheissa. Ensisijaisesta VAS AUC -päätetapahtumasta tehtiin kuitenkin useita ennalta määritettyjä ja jälkikäteisiä herkkyysanalyyseja, joissa käytettiin useita lähestymistapoja sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ilmenemisen yhteydessä. Niihin kuului myös muiden kuin ennalta määritettyjen huonoimpien pisteiden (VAS = 0) kohdentaminen sydämen vajaatoiminnan pahenemistapauksiin. Lisäksi käytettiin sellaisia lähestymistapoja, joissa arvon kohdentaminen VAS-asteikolle ei ole tarpeen. Yhdessä nämä tukea antavat lisäanalyysit osoittavat, että RELAX-AHF-tutkimuksessa numeeristen pisteiden kohdentaminen potilaisiin, joiden kliininen tila eteni epäsuotuisasti, ei vaikuttanut ensisijaisen VAS AUC -päätetapahtuman saavuttamiseen. Kun potilaiden kliinisen tilan etenemistä luonnehdittiin ja pisteytettiin tutkimuksessa pelkästään kliinisen arvioinnin perusteella, serelaksiinin suotuisa vaikutus havaittiin johdonmukaisesti, ja tämän vaikutuksen todisteet olivat miltei yhtä vankkoja kuin tutkimussuunnitelmassa määritetyssä analyyttisessa lähestymistavassa. Ensisijaisesta VAS AUC -päätetapahtumasta tehtiin useita ennalta määritettyjä ja jälkikäteisiä herkkyysanalyyseja, joissa käytettiin erilaisia lähestymistapoja sydämen vajaatoiminnan pahenemisen esiintymisen analysoimiseksi. Niihin kuului myös muiden kuin ennalta määritettyjen huonoimpien pisteiden (VAS = 0) kohdentaminen sydämen vajaatoiminnan pahenemistapauksiin. Lisäksi käytettiin sellaisia lähestymistapoja, joissa arvon kohdentaminen VAS-

6 asteikolle ei ole tarpeen. Kokonaisuudessaan herkkyysanalyysien tulokset olivat yhdenmukaisia ennalta määritetyn primaarianalyysin kanssa. 3. Taustahoito Tieteellisen näytön, lääketieteellisen yhteisön yksimielisyyden, hoito-ohjeiden tai verenpaineen hyväksyttyjen tavoitearvojen puuttuessa vasodilaattoreiden käyttö vaihtelee suuresti alueelta, maasta tai jopa laitoksesta toiseen, ja niiden käyttö perustuu ennemminkin paikalliseen kokemukseen ja hoitoalgoritmeihin. Mikä tärkeintä, nitraattien käyttö RELAX-AHF-tutkimuksessa on laajojen kansainvälisten rekisterien odotuksenmukaisen vaihteluvälin sisällä, etenkin kun otetaan huomioon RELAX-AHF-tutkimuksen kaltaiset potilaat. RELAX-AHF-tutkimuksessa lumelääkeryhmä sai enemmän laskimonsisäisesti annettavia nitraatteja kuin serelaksiiniryhmä, mikä on epäsuora todiste serelaksiinin tehosta. RELAX-AHF-tutkimuksesta saadut tiedot eivät myöskään anna näyttöä siitä, että systolisen verenpaineen ero lumelääke- ja serelaksiiniryhmän välillä olisi vaikuttanut tutkimustuloksiin. Kaiken serelaksiinista saatavilla olevan näytön ja akuutin sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon suuren tarpeen perusteella hakija katsoi, että tällä hetkellä on perusteltua harkita ehdollisen myyntiluvan myöntämistä serelaksiinille. Lääkevalmistekomitea pohti seuraavia seikkoja: Lääkevalmistekomitea arvioi uudelleenkäsittelypyynnön yksityiskohtaiset perusteet ja hakijan kirjallisesti toimittamat ja suullisessa selvityksessä antamat argumentit, otti huomioon tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän näkemykset ja tutki perustelut ehdollisen myyntiluvan myöntämiselle. Aiemmin lääkevalmistekomitea oli perustellut myyntilupahakemuksen epäämisen seuraavilla näkökohdilla, joita hakija käsitteli uudelleenkäsittelypyynnön perusteluissaan: 1. Kliininen merkitys Hakija ei ole onnistunut osoittamaan vakuuttavasti, että hengenahdistuspisteissä tapahtunut paraneminen olisi kliinisesti merkittävää. Hoitoryhmissä havaittua eroa (4 mm 100 mm:n visuaalisella analogisella asteikolla) on pidettävä pienenä ja sitä suuremmalla syyllä, kun otetaan huomioon havaituilla arvoilla tehty analyysi, jossa ero on 1 mm. Hengenahdistuksen kokonaispisteiden AUC-arvossa 19 prosentin eroa on vaikea tulkita kliinisesti merkittäväksi. Likert-asteikolla serelaksiini ei liittynyt niiden potilaiden kasvaneeseen määrään, joiden hengenahdistus lieveni kohtalaisesti tai selvästi yhdistetyissä aikapisteissä 6, 12 ja 24 tuntia lumelääkeryhmään verrattuna (serelaksiini: 26,9 prosenttia, lumelääke: 25,9 prosenttia; p=0,7024), vaikka numeerisia eroja havaittiin serelaksiinin eduksi kaikissa yksittäisissä aikapisteissä. Lääkevalmistekomitea ei hyväksynyt hakijan argumenttia, jonka mukaan VAS AUC -päätetapahtumaa olisi pidettävä moniosaisena päätetapahtumana, joka koostuu 1) muutoksesta hengenahdistuspisteytyksessä, 2) sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ilmenemisestä sairaalassa ja 3) kuolemista, eikä sitä, että tällainen päätetapahtuma olisi käsitteellisesti samankaltainen kuin yhdistetty päätetapahtuma. Lääkevalmistekomitea katsoo, että ennalta määritettynä ensisijaisena päätetapahtumana pidetään ainoastaan hengenahdistus-päätetapahtumaa, joka sisältää sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja kuolemia koskevan korjauksen (tai sen yrityksen). Sitä, että hakija vaihtoi painopistettä sydämen vajaatoiminnan pahenemisen kliiniseen merkitykseen, ei pidetty asianmukaisena lääkevalmistekomitean huolenaiheen käsittelyn kannalta. Likert-pisteitä (jotka kuvastavat paremmin potilaan näkemystä hengenahdistuksen muuttumisesta) ei liitetty tarpeeksi vahvasti VAS-havaintoihin, mikä olisi ollut tarpeen vaikutuksen suuruusluokan kliinisen merkityksellisyyden arvioimiseksi. 2. Käytetty metodologia Lääkevalmistekomitea katsoo, että hengenahdistuksen VAS-pisteytyksessä tutkimusryhmien välillä havaittu ero johtuu pääasiassa sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta ja käytetystä laskentamenetelmästä. Hengenahdistuksen vaikutusten arvioimisessa laskentasääntöä ei voi pitää varovaisena. Monia herkkyysanalyyseja on tehty, mutta niistä useisiin sisältyy edelleen pahimman tapauksen laskenta. Muut analyysit on luokiteltava jälkikäteisiksi ja aineiston perusteella määritellyiksi.

7 Kaiken kaikkiaan herkkyysanalyyseista ei saada oleellista uutta tietoa havaittuihin arvoihin perustuvan analyysin lisäksi, ja se taas on esimerkki pahin tapaus -skenaariosta. Vaikka useat (jälkikäteen saadut) tulokset periaatteessa täyttävät ennalta määritetyt tilastollisen merkitsevyyden kriteerit, siihen vaikuttaa kuitenkin tyypin I virheen kontrolli, joka on viisi prosenttia. Toisin sanoen hakija ei ota huomioon sitä, että käytettävissä on vain yksi päätutkimus. Kaiken kaikkiaan analyysit eivät ole riittävän vakuuttavia, eikä varmaa ja laaja-alaista hoitovaikutusta ole osoitettu. Näin ollen komitea katsoo, että pelkästään ennalta määritetystä ensisijaisesta päätetapahtumasta ei ole saatu niin vakuuttavia tuloksia kuin tarvittaisiin, jotta komitea voisi antaa myönteisen suosituksen lääkkeen hyväksymisestä, kun hakemus perustuu yhteen päätutkimukseen. 3. Taustahoito Vaikka oli ilmeistä, että laskimonsisäisesti annettavien nitraattien käytön määrääminen RELAX-AHF-tutkimuksessa ei ollut kovin yleistä muuhun asiaankuuluvaan aineistoon verrattuna, on myös selvää, että ilmoitetut nitraattien käyttötavat vaihtelevat tuntuvasti alueittain ja tietokannoittain. Samankaltainen havainto voidaan tehdä RELAX-AHF-tutkimuksen tutkimuspaikkojen välillä (ts. määräämisen yleisyys vaihtelee välillä 0 44 prosenttia). Lääkevalmistekomitea pani merkille kardiovaskulaarisia ongelmia käsittelevän tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän näkemyksen, että kun otetaan huomioon RELAX-AHF-tutkimuksessa tarkastellun akuutista sydämen vajaatoiminnasta kärsivän potilasväestön tyyppi, EuroHeart Failure Survey II -tutkimuksen tulosten perusteella nitraattien käytön olisi odotettu olevan noin 60 prosenttia. Serelaksiinin ja nitraattien vaikutusten oletetaan olevan pitkälti verrattavissa toisiinsa (ts. vasodilaatio ja jälkikuormituksen pieneneminen), ja nitraattien yleisempi käyttö saattaisi kilpailla serelaksiinin tehon kanssa tässä tilanteessa. Lääkevalmistekomitea totesi, että pieni epätasapaino nitraattien määräämisessä oli eduksi lumelääkeryhmälle ja että lisäanalyysit osoittivat suuntauksen parempiin tutkimustuloksiin niissä maissa, joissa nitraattien käyttöaste oli > 15 prosenttia keskeisten päätetapahtumien osalta, mutta tämä ei kuitenkaan poistanut huolenaihetta kokonaan. Näin ollen lääkekomitea katsoi, että alkuperäisen arvioinnin pääasiallista vastalausetta kumoavia seikkoja ei ollut esitetty. Huolenaiheet hengenahdistukseen liittyvän hyödyn kliinisestä merkityksestä, datan laskentametodologiasta ja alihoitamisesta laskimonsisäisiä nitraatteja käyttäen ovat yhä vailla vastauksia. Lääkevalmistekomitea piti hakijan päätöstä jatkaa serelaksiinin kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen kohdistuvan vaikutuksen tutkimista meneillään olevassa RELAX-AHF-II-tutkimuksessa loogisena vaiheena kohti RELAX-AHF-tutkimuksen lupaavien, joskin vielä eksploratiivisten, tulosten vahvistamista. Vaikka serelaksiinin turvallisuusprofiili vaikuttaa toistaiseksi suhteellisen hyvältä, lääkevalmistekomitea piti tehoon liittyvien tulosten varmuutta ja kliinistä merkitystä kyseenalaisina. Vaikka sydämen vajaatoiminnan pahenemiseen ja kuolleisuuteen liittyvät havainnot vaikuttavat lupaavilta, niitä on pidettävä eksploratiivisina, ja niiden vahvistamista toisessa tutkimuksessa pidettiin tarpeellisena. Lääkevalmistekomitea pitää mahdollisena, että hakija voi toimittaa kattavia tietoja RELAX-AHF-2- tutkimuksen valmistumisen jälkeen, ja lisäksi lääkehoidon tarve akuutin sydämen vajaatoiminnan hoidossa on suuri. Lääkevalmistekomitea kuitenkin korosti, että jos serelaksiini tulisi välittömästi saataville, kansanterveydelle siitä koituva hyöty ei olisi suurempi kuin riskit, jotka johtuvat siitä, että lääkkeestä on saatavilla liian vähän tietoa. Lääkevalmistekomitea katsoo, että tällä hetkellä serelaksiinin hyöty-riskisuhde on kielteinen, eikä ehdollista myyntilupaa voida näin ollen myöntää. Perusteet hakemuksen epäämiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Serelaksiinin tehoa aikuisten akuutin sydämen vajaatoiminnan oireenmukaisessa hoidossa, kun verenpaine on normaali tai kohonnut, ei ole osoitettu riittävästi:

8 Kliininen merkitys: Hakija ei ole onnistunut liittämään hengenahdistuksessa visuaalisella analogisella asteikolla (VAS) havaittua keskimääräistä parannusta siihen, että potilas olisi kokenut hengenahdistuksen helpottaneen oleellisesti. Käytetty metodologia. Vaikutuksen arvioitu suuruusluokka ei ole pitävä. Tulokset saatiin laskentatavoilla, joita sovellettiin sydämen vajaatoiminnan pahenemistapahtuman jälkeen puuttuviin tietoihin, ja tutkimussuunnitelman mukaisessa arviossa ja havaittuihin arvoihin perustuvassa varovaisessa intention to treat -lähestymistavassa oli suuri ero. Sydämen vajaatoiminnan pahenemista ei voida liittää pitävästi visuaalisen analogisen asteikon käyrän alle jäävää pinta-alaa (VAS AUC) koskeviin tuloksiin, ja sen käyttöä päätetapahtumana on perusteltava tarkemmin. Taustahoito. Tutkimuksessa laskimoon annettavia nitraatteja käytettiin lumelääkeryhmässä vähemmän kuin nykyisten ohjeiden mukaan olisi syytä odottaa. Serelaksiinin tavoin nitraateilla on vasodilatoivia ominaisuuksia, jotka vaikuttavat niiden hoidolliseen tehoon. Näin ollen se, että lumelääkeryhmää on alihoidettu nitraateilla, on voinut vaikuttaa jälkikuormituksessa havaittuun eroon serelaksiiniin nähden sinä ajanjaksona, jolloin ensisijaista päätetapahtumaa arvioitiin, mikä taas on saattanut vaikuttaa mitatun tuloksen suuruusluokkaan. Kun otetaan huomioon, että hakemus perustui yhteen päätutkimukseen, jossa tarkasteltiin akuuttia sydämen vajaatoimintaa, tehoa ei osoitettu riittävästi, eikä ennalta määritettyä kliinisen merkitsevyyden tavoitetta saavutettu. Näin ollen lääkkeen tehoa suunnitellussa käyttöaiheessa ei ole osoitettu. Näistä syistä serelaksiinin hyöty-riskisuhdetta pidetään kielteisenä ehdotetussa käyttöaiheessa Aikuisten akuutin sydämen vajaatoiminnan oireenmukainen hoito, kun potilaan verenpaine on normaali tai kohonnut (systolinen verenpaine yli 125 mmhg). Sitä on käytettävä vakiohoidon lisänä, loop-diureetit mukaan luettuina. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoo, että asetuksen (EY) N:o 726/ artiklan nojalla edellä mainitun lääkevalmisteen turvallisuutta ei ole osoitettu asianmukaisesti tai riittävästi. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea suosittelee, että Reasanzin myyntilupahakemus evätään.