LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1

2 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Itävalta Belgia Tshekki Tanska Suomi Ranska Ranska Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg Wien Austria N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, bus 1 B-1800 Vilvoorde Belgium Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/ Prague 4 - Nusle Czech Republic Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 København Ø Denmark Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI Espoo Suomi Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Sandimmun 50 mg Konzentrat zur Infusions bereitung 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten SANDIMMUN 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon Laskimoon Laskimoon Laskimoon Laskimoon SANDIMMUN 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta SANDIMMUN 50 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 2

3 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Ranska Ranska Ranska Saksa Saksa Saksa Saksa Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany SANDIMMUN 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta SANDIMMUN 100 mg/ml Oraaliliuos Suun kautta 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Laskimoon 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg/ml 100 mg/ml Oraaliliuos Suun kautta 100 mg/ml 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon 50 mg/ml 3

4 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Saksa Saksa Saksa Kreikka Kreikka Unkari Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR Athens Greece Novartis Hungária Kft. (Pharma részlege) Bartók Béla út H-1114 Budapest Hungary Immunosporin 25 mg Weichkapseln Immunosporin 50 mg Weichkapseln Immunosporin 100 mg Weichkapseln SANDIMMUN SANDIMMUN Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 250 mg/5 ml ampulli 50mg/ml ampulli Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon Laskimoon Laskimoon 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 4

5 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Islanti Irlanti Irlanti Irlanti Irlanti Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej Köbenhavn S Denmark Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon Sandimmun 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta Sandimmun 50 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta Sandimmun 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg/ml Sandimmun 100 mg/ml Oraaliliuos Suun kautta 100 mg/ml 5

6 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Irlanti Italia Italia Italia Italia Italia Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH125AB - United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH125AB - United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH125AB - United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH125AB - United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH125AB - United Kingdom Sandimmun 50 mg/1 ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon SANDIMMUN 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta SANDIMMUN 50 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta SANDIMMUN 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg/ml SANDIMMUN 100 mg/ml Oraaliliuos Suun kautta 100 mg/ml SANDIMMUN 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon 50 mg/ml 6

7 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Alankomaat Norja Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Pharma B.V. Raapopseweg DP Arnhem The Netherlands Novartis Norge AS Medical Department Postboks 237 Økern NO-0510 Oslo Norway Sandimmun 25 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg Weichkapseln Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Sandimmune, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg/ml 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 100 mg/ml Oraaliliuos Suun kautta 100 mg/ml 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon Laskimoon Laskimoon 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 7

8 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Puola Portugali Slovakia Slovenia Espanja Espanja Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P Sintra Portugal Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague Czech Republic Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Germany Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E Barcelona Spain Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Sandimmun 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 250 mg/5 ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon Laskimoon Laskimoon Laskimoon Laskimoon Laskimoon 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 50 mg/ml 8

9 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Ruotsi Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE Täby Sweden Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Sandimmun 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 25 mg SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 50 mg SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 100 mg SANDIMMUN Oral Solution Laskimoon 25 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 100 mg Kapseli, pehmeä Suun kautta 50 mg/ml 100 mg/ml Oraaliliuos Suun kautta 100 mg/ml 9

10 Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Yhdistynyt kuningaskunta Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom SANDIMMUN Concentrate for Solution for Infusion 50 mg/ml 50 mg/ml Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laskimoon 50 mg/ml 10

11 Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntiluvan ehtojen muuttamiselle 11

12 Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmistetta nimeltä Sandimmun ja muita kauppanimiä (ks. liite I) Sandimmun on öljypohjainen siklosporiinivalmiste. Siklosporiini on potentti immunosuppressiivinen aine, jota käytetään ihmisten kiinteiden elinten ja luuytimen siirroissa hyljintäreaktion estämisessä ja käänteishyljintäsairauden hoitamisessa. Siklosporiinia käytetään myös monissa sairauksissa, joiden tiedetään tai oletetaan olevan autoimmuunista alkuperää (endogeeninen uveiitti, nefroottinen oireyhtymä, nivelreuma, psoriaasi ja atooppinen ihottuma). Sandimmuniin (öljypohjaiseen siklosporiinivalmisteeseen) verrattuna Sandimmun Neoralin (mikroemulgoitu valmiste) siklosporiinialtistuksen annoslineaarisuus on parempi ja imeytymisprofiili yhtenäisempi, ja samanaikaisen aterioinnin ja vuorokausirytmin vaikutus on pienempi. Näiden ominaisuuksien ansiosta siklosporiinin farmakokinetiikan potilaskohtainen vaihtelu on vähäisempää, ja vähimmäispitoisuuksien ja kokonaisaltistuksen välinen korrelaatio on vahvempi. Näiden lisäetujen vuoksi Sandimmun Neoralia voidaan annostella ruoka-ajoista riippumatta. Lisäksi Sandimmun Neoralin tuottama altistus siklosporiinille on yhtenäisempi päivän aikana ja päivästä toiseen ylläpitoannostuksella. Sandimmun Neoral rekisteröitiin ensimmäiseksi Saksassa helmikuussa 1993, ja sitä on saatavana EU:ssa 10 mg:n, 25 mg:n, 50 mg:n ja 100 mg:n pehmeinä liivatekapseleina ja oraaliliuoksena, jonka vahvuus on 100 mg/ml. Sandimmun Neoralin rekisteröinti perustui tehokkuus- ja turvallisuustietoihin, jotka saatiin öljypohjaisella valmisteella (Sandimmun, joka rekisteröitiin ensimmäiseksi Sveitsissä joulukuussa 1982) tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Sandimmun Neoral -lääkevalmisteesta tehtiin lisää farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia sekä ei-kliinisiä tutkimuksia sen rekisteröinnin tukemiseksi. Euroopan unionissa Sandimmun ja Sandimmun Neoral on rekisteröity kansallisten menettelyjen kautta. Sandimmun Neoralia on saatavana pehmeinä Sandimmun Neoral -liivatekapseleina (10 mg, 25 mg, 50 mg ja 100 mg) ja Sandimmun Neoral -oraaliliuoksena, 100 mg/ml. Sandimmunia on saatavana pehmeinä Sandimmun-liivatekapseleina (25 mg, 50 mg ja 100 mg), Sandimmun-oraaliliuoksena (100 mg/ml) ja Sandimmun-infuusiokonsentraattina (50 mg/ml). Kaikkia vahvuuksia ja lääkemuotoja ei ole rekisteröity kaikissa maissa. Myöskään kaikkia käyttöaiheita ei ole hyväksytty kaikissa maissa. Lokakuussa 2010 Sandimmun Neoral lisättiin luetteloon valmisteista, joiden valmisteyhteenvetoja on yhtenäistettävä direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 30 artiklan 2 kohdan mukaisesti CMD(h):n kehotuksesta. Koska jäsenvaltioissa on tehty erilaisia kansallisia päätöksiä Sandimmun Neoralin (ja muiden kauppanimien) hyväksymisestä, Euroopan komissio ilmoitti Euroopan lääkeviraston lääkevalmistekomitean sihteeristölle direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 30 artiklan 2 kohdan mukaisesta virallisesta menettelystä, jotta Sandimmun Neoralin kansallisesti hyväksytyissä valmisteyhteenvedoissa olevat eroavuudet voidaan poistaa Euroopan unionissa ja Euroopan talousalueella. Kliiniset näkökohdat Yhtenäisen valmisteyhteenvedon laatimisessa myyntiluvan haltija käytti sanamuotoja, joita on käytetty useimpien jäsenvaltioiden kansallisissa valmisteyhteenvedoissa ja myyntiluvan haltijan Sandimmun Neoralia koskevassa perustietolomakkeessa (päivätty 13. helmikuuta 2012). Lisäksi myyntiluvan haltija toimitti aikaisempia tutkimuksia ja kirjallisuusviitteitä. Myös viimeisimmän määräaikaisen turvallisuuskatsauksen (PSUR 13 -yhteistyömenettely, EE/H/PSUR/0007/001) aikana laadittua keskeistä turvallisuusprofiilia ja lastenlääkkeistä annetun asetuksen 45 artiklan mukaisen menettelyn nojalla laadittua julkista uudelleenarviointia (CZ/W/04/pdWS/01, 2010) käytettiin. Tuotetiedoissa oli useita epäyhtenäisiä kohtia, joita on arvioitu seuraavasti: Kohta 4.1: Käyttöaiheet Siirtoihin liittyvät käyttöaiheet 12

13 Kiinteiden elinten siirto: Edellä mainitun strategian mukaisesti myyntiluvan haltija ehdotti käyttöaiheiden osalta sanamuotoa, joka on jo hyväksytty EU:ssa ehdotetun mukaisena 21 kansallisessa tekstissä. Lääkevalmistekomitea piti kyseenalaisena myyntiluvan haltijan perustelua, jonka mukaan tietyt elinsiirrot on lueteltava käyttöaiheessa. Myyntiluvan haltija oli lääkevalmistekomitean kanssa samaa mieltä siitä, ettei kohdassa 4.1 tule mainita tiettyjä elinsiirtoja, ellei se ole tarkoituksenmukaista. Sanamuotoa muutettiin tältä osin. Hyljinnän hoidon osalta lääkevalmistekomitean pääasialliset huolenaiheet koskivat lääkityksen vaihtamista takrolimuusista siklosporiiniin, siklosporiiniin liittyviä vasta-ainevälitteisiä hyljintätapauksia ja kroonista allograftivauriota, koska sitä on pidetty kroonisena hyljintänä. Lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa koostamaan kaikki saatavilla olevat tiedot siitä, kun lääkitys vaihdetaan siklosporiiniin toiseen immunosuppressiiviseen aineeseen (ei pelkästään takrolimuusiin) liittyvän hyljintäreaktion vuoksi. Myyntiluvan haltija reagoi tähän huolenaiheeseen, ja toimitettujen tietojen perusteella lääkevalmistekomitea yhtyi myyntiluvan haltijan näkemykseen, jonka mukaan on yleinen käytäntö vaihtaa toiseen lääkkeeseen hyljintäreaktion yhteydessä. Myös termin soluvälitteinen hyljintä lisäämisestä keskusteltiin, koska vastaainevälitteisten hylkimisjaksojen diagnosointi on kiistanalaista. Lääkevalmistekomitea katsoo, että Sandimmun-lääkityksen aloittaminen hylkimisen hoidossa on tarkoituksenmukaisinta ennemminkin soluvälitteisen kuin vasta-ainevälitteisen hyljintäreaktion yhteydessä kalsineuriinin estäjien vaikutusmekanismin perusteella. Myyntiluvan haltija yhtyy lääkevalmistekomitean näkemykseen. Ehdotettua sanamuotoa tarkistettiin, ja uusi sanamuoto hyväksyttiin. Luuytimensiirto Kaikki jäsenvaltiot, paitsi Norja, ovat hyväksyneet luuytimen siirron ja käänteishyljintäsairauden hoidon käyttöaiheeksi. Siklosporiinin teho on osoitettu kahdeksassa tutkimuksessa, jotka tehtiin Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Näihin tutkimuksiin osallistui yhteensä 227 potilasta, joille oli tehty luuytimensiirto. Seitsemässä tutkimuksessa tarkasteltiin käänteishyljintäsairauden ehkäisemistä ja yhdessä akuutin käänteishyljintäsairauden hoitoa. Myyntiluvan haltija katsoo, että siklosporiinin teho luuytimensiirrossa ja käänteishyljintäsairauden hoidossa on osoitettu alkuperäisen myyntilupahakemuksen tietojen, julkaistujen kliinisten tutkimusten ja laajan kliinisen käytön perusteella. Tästä huolimatta lääkevalmistekomitea piti siklosporiinin hyöty-riskisuhdetta kyseenalaisena käyttöaiheessa luuytimensiirron jälkeisen käänteishyljinnän ehkäisy. Lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa toimittamaan tietoja, jotka vahvistavat siklosporiinin suotuisan hyöty-riskisuhteen kantasolusiirtojen tiheyden / siirron epäonnistumisen ja valmisteluhoidon hyötyjen ja riskien kannalta. Vastauksessaan myyntiluvan haltija vahvisti, että näistä tutkimuksista saadut tiedot sekä laaja kliininen kokemus tukevat siklosporiinin käyttöä käyttöaiheessa käänteishyljinnän ehkäisy. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan kannan. Lisäksi lääkevalmistekomitea pyysi selvennystä siklosporiinin hyöty-riskisuhteeseen käänteishyljinnän ehkäisyssä ei-myeloablatiivisen kantasolusiirron jälkeen. Lääkevalmistekomitea arvioi myyntiluvan haltijan näkemyksen ja katsoi, ettei siklosporiinin käyttöaiheessa tarvitse täsmentää, onko kyseessä myeloablatiivinen vai ei-myeloablatiivinen kantasolusiirto. Lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa pohtimaan myös sitä, päivitetäänkö otsikko luuytimensiirto muotoon allogeeninen kantasolusiirto, ts. jätetäänkö kantasolujen ja blastisolujen lähde (muu kuin non-host) mainitsematta. Myyntiluvan haltija vastasi lääkevalmistekomitean huolenaiheisiin, ja komitea katsoo, että kliininen kokemus tukee ehdotettuja lisäyksiä käyttöaiheeseen. Sanamuotoa muutettiin vastaavasti. Sandimmum ja muut kauppanimet, 50 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten 13

14 Lääkevalmistekomitea totesi, että tämän Sandimmun-valmisteen ja muiden kauppanimien myyntiluvat on myönnetty ainoastaan edellä mainittuihin siirtoja koskeviin käyttöaiheisiin (eli kiinteiden elinten siirto ja luuytimensiirto). Tämä vahvistettiin tämän 30 artiklan mukaisen menettelyn puitteissa. Muut käyttöaiheet kuin siirrot Endogeeninen uveiitti Myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto käyttöaiheisiin uveiitti ja Behçetin tautiin liittyvä uveiitti on hyväksytty 14:ssä EU:n jäsenvaltiossa. Tärkeimmiltä markkinoilta, kuten Ranskasta, Yhdysvalloista ja Yhdistyneestä kuningaskunnasta, peräisin olevat aineistot, joihin sisältyvät myös yhteensä 15 maailmanlaajuisen tutkimuksen tulokset, on arvioitu. Arvioinnin perusteena käytettiin Sandimmun-aineistoa, koska uuden siklosporiinivalmisteen (Sandimmun Neoralin) hyväksyntää tukeva aineisto perustui farmakokineettiseen arviointiin, jossa osoitettiin näiden kahden siklosporiini-lääkemuodon (öljypohjainen valmiste vs. mikroemulgoitu valmiste) välinen samanarvoisuus. Myös Euroopan unionissa voimassa olevan myyntiluvan uusimisten yhteydessä esitetyt tutkimukset seulottiin ja arvioitiin. Kun öljypohjaisen siklosporiinivalmisteen, Sandimmunin, myyntilupahakemus toimitettiin vuonna 1987, saatavilla oli kattava yhteenveto endogeenista uveiittia koskevista tiedoista (Nussenblatt 1987). Siklosporiinin tehoa vakavan näkökykyä uhkaavan intermediaarisen ja posteriorisen uveiitin hoidossa arvioitiin kahdentyyppisissä tutkimuksissa, avoimissa sekä kontrolloiduissa ja sokkoutetuissa. Lääkevalmistekomitea totesi, että kaikkien raporttien mukaan suurimmalle osalle potilaista siklosporiinihoidosta oli hyötyä. Vaikka joillekin potilaille kehittyi haittavaikutuksia, pääasiassa munuaismyrkyllisyyttä, verenpaineen kohoamista ja metabolisia häiriöitä, lääkevalmistekomitea totesi, että nämä haittavaikutukset tunnetaan hyvin ja niitä voidaan hoitaa annoksesta riippuvalla tavalla. Toimitettujen tietojen ja muiden julkaistujen tietojen perusteella lääkevalmistekomitea päätti, että siklosporiinin hyöty-riskisuhde endogeenisen refraktorisen uveiitin sekä Behçetin tautiin liittyvän uveiitin hoidossa on suotuisa. Lääkevalmistekomitealle heräsi kysymyksiä myös Behçetin taudin neurologisten oireiden pahenemisen riskistä siklosporiinin vuoksi. Kirjallisuuden ja tukevien tietojen perusteella myyntiluvan haltija katsoo, että esitetyt tiedot tukevat valmisteen suotuisaa hyöty-riskisuhdetta tässä käyttöaiheessa, ja suosittelee siklosporiinin käyttämistä sekä muun kuin tulehduksellisen uveiitin että Behçetin taudin silmäoireiden systeemisenä hoitona potilailla, joilla ei ole neurologisia oireita. Sanamuotoa muutettiin vastaavasti. Nefroottinen oireyhtymä Myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto nefroottinen oireyhtymä -käyttöaiheeseen on hyväksytty 16:ssa EU:n jäsenvaltiossa. Sandimmunin (öljypohjaisen siklosporiinivalmisteen) teho on osoitettu neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa ja viidessä kontrolloimattomassa tutkimuksessa. Näiden yhdeksän kliinisen tutkimuksen kliiniset tulokset analysoitiin yhdistämällä kaikkien tutkimusten (kontrolloitujen ja kontrolloimattomien) tiedot. Näiden yhdeksän toteutuneen tutkimuksen lisäksi kaksi kaksoissokkoutettua lumelääkekontrolloitua monikeskustutkimusta ja yksi monikeskustutkimus, jossa siklosporiinia verrattiin syklofosfamidiin steroideille vastustuskykyisillä potilailla, oli lopetettava ennenaikaisesti, koska sopivia potilaita, jotka suostuivat ottamaan lumelääkettä tai sytostaattista ainetta, ei ollut. Lisäksi toimitettiin pediatrisia potilaita koskevia tietoja kontrolloiduista ja kontrolloimattomista tutkimuksista. Tietojen toimittamishetkellä lapsina pidettiin potilaita, jotka olivat enintään 17-vuotiaita. Edellä mainittujen tietojen perusteella lääkevalmistekomitea katsoi, että Sandimmunin (öljypohjaisen siklosporiinivalmisteen) teho on osoitettu neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa ja viidessä kontrolloimattomassa tutkimuksessa sekä pediatrisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa. Lisäksi 14

15 viimeaikaisissa tutkimuksissa Sandimmunista on vahvistettu olevan hyötyä lasten ja aikuisten nefroottisen oireyhtymän eri muotojen hoidossa. Lääkevalmistekomitea oli kuitenkin huolissaan siitä, että nykyinen käyttöaihe oli liian laaja, sillä siklosporiinin käyttö sekundaarisen glomerulonefriitin hoidossa on kiistanalaista. Tämän vuoksi lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa perustelemaan suotuisan hyöty-riskisuhteen kaikissa munuaissairauksissa seuraavia lukuun ottamatta: primaari glomerulonefriitti, johon liittyy vähäinen poikkeavuus, primaari pesäkkeittäinen segmentaalinen glomeruloskleroosi tai primaari membranoosi glomerulonefriitti. Lääkevalmistekomitea katsoo, että käyttöaihe on rajattava primaari glomerulonefriitti - tapauksiin edellä täsmennetyn mukaisesti. Myyntiluvan haltija yhtyi lääkevalmistekomitean näkemykseen, ja sanamuotoa muutettiin vastaavasti. Nivelreuma Myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto nivelreuma-käyttöaiheeseen on hyväksytty 13:ssa EU:n jäsenvaltiossa. Myyntiluvan haltijan esittämät perustelut ehdotettuun käyttöaiheeseen pohjautuivat seuraaviin tietoihin: ensimmäisessä pilottitutkimuksessa, jossa tarkasteltiin aktiivista nivelreumaa, käytettiin annosta 10 mg/kg/päivä, joka on puolet tuolloin kiinteiden elinten siirroissa käytetystä annoksesta. Lupaavalta vaikuttavan hyödyn vastapainoksi ilmeni kuitenkin munuaisten vajaatoimintaa ja kohonnutta verenpainetta. Tutkimuksissa, joissa käytettiin pienempiä annoksia, hyöty-riskisuhde osoittautui vastaavasti paremmaksi. Eurooppalaisissa kontrolloiduissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa käytetty annos oli 5 mg/kg/päivä, jota voitiin titrata pienemmäksi suurimman siedetyn annoksen löytämiseksi. Kriittisen rajan ylittänyt munuaisten vajaatoiminta (joka määritettiin prosenttia suuremmaksi kreatiniiniarvoksi lähtötilanteeseen nähden) oli pienempi ongelma, kun aloitusannos oli 2,5 mg/kg/päivä. Verrokkiryhmissä käytettiin joko lumelääkettä, atsatiopriinia tai D-penisillamiinia. Näiden tietojen sekä siklosporiinista muissa kuin siirtoihin liittyvissä sairauksissa kertyneen kokemuksen perusteella Yhdysvalloissa ja Kanadassa voitiin suunnitella neljä keskeistä lumelääkekontrolloitua kaksoissokkoutettua Sandimmun-tutkimusta, joissa tarkasteltiin vaikeaa nivelreumaa. Myyntiluvan haltija esitteli kliinistä tehoa koskevat tulokset sekä yhdysvaltalaisista että kanadalaisista tutkimuksista ja myös eurooppalaisista tutkimuksista. Nivelreuma on hyväksytty käyttöaihe kaikissa EU:n jäsenvaltioissa. Siklosporiinia on tutkittu laajalti useissa kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla, joille tavanomainen hoito on tehoton tai epätarkoituksenmukainen, sekä monissa julkaistuissa tutkimuksissa, joissa raportoidaan siklosporiinin käytöstä tässä käyttöaiheessa. Lääkevalmistekomitea katsoo, että saatavilla olevat tiedot vahvistavat siklosporiinin käytön seuraavassa käyttöaiheessa: Vaikean aktiivisen nivelreuman hoito. Psoriaasi Psoriaasi on hyväksytty käyttöaihe kaikissa EU:n jäsenvaltioissa. Psoriaasia koskevien kattavien kliinisten tietojen yhteenvedon ja myyntiluvan haltijan toimittamien viitteiden perusteella lääkevalmistekomitea pitää myyntiluvan haltijan esittämää argumentaatiota hyväksyttävänä ja katsoo, että myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto on asianmukainen. Atooppinen ihottuma Myyntiluvan haltija ehdotti tähän käyttöaiheeseen seuraavaa sanamuotoa: Sandimmun on tarkoitettu vaikeaa atooppista ihottumaa sairastaville potilaille, kun he tarvitsevat systeemistä hoitoa. Myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto atooppinen ihottuma -käyttöaiheeseen on hyväksytty 15:ssä EU:n jäsenvaltiossa. Siklosporiinia on tutkittu useissa atooppista ihottumaa käsittelevissä kliinisissä tutkimuksissa, joskin nykyisiin vaatimuksiin nähden tutkimuksia pidetään pieninä. Täsmälleen ehdotuksen mukainen käyttöaihe 15

16 on jo voimassa 15:ssä EU:n jäsenvaltiossa, ja niissä valtioissa, joissa se ei ole voimassa, poikkeukset eivät ole suuria. Atooppista ihottumaa koskevien kliinisten tietojen yhteenvedon ja myyntiluvan haltijan toimittamien viitteiden perusteella lääkevalmistekomitea pitää myyntiluvan haltijan esittämää argumentaatiota asianmukaisena ja hyväksyy edellä esitetyn sanamuodon. Aplastinen anemia Aplastinen anemia -käyttöaihe on hyväksytty ainoastaan Ranskassa. Kuten menettelyä edeltäneen, 27. heinäkuuta 2011 pidetyn kokouksen pöytäkirjaan on kirjattu tuotetietojen yhtenäistämisen toimintatavasta, virasto hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdotuksen käyttää sitä valmisteyhteenvedon sanamuotoa, joka on yhteinen useimmissa jäsenvaltioissa, sekä pitää Sandimmunin ja Sandimmun Neoralin perustietolomakkeita perusteltuina aiempien tutkimusten ja kirjallisuusviitteiden arvioinnin perusteella. Tämän mukaisesti myyntiluvan haltija ei sisällyttänyt aplastinen anemia -käyttöaihetta Sandimmunin ja Sandimmun Neoralin yhtenäistettyihin tietoihin, koska tämä käyttöaihe on hyväksytty vain yhdessä 27 jäsenvaltiosta, eikä sitä ole lueteltu Sandimmunin ja Sandimmun Neoralin perustietolomakkeissa. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tämän ehdotuksen. Kohta 4.2: Annostus ja antotapa Tämä kohta sisältää yleisiä osia sekä erilliset alakohdat jokaista käyttöaihetta varten. Seuraavassa arvioidaan kohtaa 4.2 kokonaisuudessaan alakohta alakohdalta. Annostus: Myyntiluvan haltija ehdotti annostukseen seuraavaa sanamuotoa: Suun kautta annostelua koskevat annosvälit on tarkoitettu vain ohjeellisiksi. Sandimmunin päivittäiset annokset on annettava aina kahteen annokseen jaettuina. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan muotoilun Suun kautta annostelua koskevat annosvälit on tarkoitettu vain ohjeellisiksi. Sen sijaan muotoilun Sandimmunin päivittäiset annokset on annettava aina kahteen annokseen jaettuina lääkevalmistekomitea hyväksyi vain osittain, sillä komitea katsoi, että sana aina on poistettava (joissakin tapauksissa päivittäinen annos on jaettava kolmeen annokseen). Lisäksi lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa täsmentämään valmisteyhteenvedossa, onko Sandimmun / Sandimmun Neoral annettava ruoan kanssa vai ilman sitä vai voidaanko se antaa riippumatta samanaikaisesta aterioinnista. Koska siklosporiinin terapeuttinen leveys on kapea, lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa arvioimaan siklosporiinin saantia yksilöllisen vaihtelun vähentämiseksi. Myyntiluvan haltija myönsi, että ruoka vaikuttaa siklosporiinin imeytymiseen sekä Sandimmun-valmisteessa että vähemmässä määrin myös Sandimmun Neoral -valmisteessa. Myyntiluvan haltija totesi vastauksessaan, että absoluuttisia muutoksia voidaan pitää pieninä, mutta kun otetaan huomioon siklosporiinin kapea terapeuttinen leveys, vakioitu saanti suhteessa ruoan nauttimiseen olisi suositeltavaa yksilöllisen vaihtelun vähentämiseksi. Näin ollen myyntiluvan haltija päätti tarkistaa sanamuodon, ja se suositteli, että Sandimmunia on annettava johdonmukaisesti siten, että se otetaan samaan aikaan päivästä ja samalla tavalla aterioihin nähden seuraavasti: Sandimmunin/Sandimmun Neoralin päivittäiset annokset on annettava aina kahteen annokseen jaettuna tasaisesti päivän mittaan, ja ne on otettava samaan aikaan päivästä, esimerkiksi aamulla ja illalla. Suositellaan, että Sandimmun annetaan johdonmukaisesti samaan aikaan päivästä ja samalla tavalla aterioihin nähden. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tämän sanamuodon. Koska siklosporiini on potentti vaikuttava aine, johon kohdistuu vakavia turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, lääkevalmistekomitea katsoi, että annostuskohdassa on ilmoitettava selvästi, että Sandimmun / Sandimmun Neoral on valmiste, jonka käsittelystä vastaavat erikoislääkärit, joiden erikoisalaan kukin käyttöaihe kuuluu. Yleinen sanamuoto hyväksyttiin ja lisättiin kohtaan 4.2. Annostuksen yleinen valvonta 16

17 Lääkevalmistekomitea katsoi, että tuotetiedoista puuttui yleinen maininta siitä, miksi annostuksen valvonta on tärkeää. Tämäntyyppiset tiedot ovat yhdenmukaisia useiden jäsenvaltioiden valmisteyhteenvetojen kanssa. Lääkevalmistekomitea oli huolissaan siitä, että myyntiluvan haltija ehdotti erilaisia keinoja siihen, miten siirtopotilaita ja muita kuin siirtopotilaita valvotaan, mutta jätti veriarvojen mittaukset huomiotta muissa kuin siirtoihin liittyvissä käyttöaiheissa. Vastauksena lääkevalmistekomitean kehotukseen myyntiluvan haltija muokkasi tietoja lisäämällä painokkaan kehotuksen seurata veriarvoja muissa kuin siirtoihin liittyvissä käyttöaiheissa ja korostamalla vielä käytännön toimintaohjeita siirtoihin liittyvien käyttöaiheiden osalta. Lääkevalmistekomitea piti tällaista toimintatapaa hyväksyttävänä, ja kohtien 4.2 ja 4.4. lopulliset sanamuodot hyväksyttiin vastaavasti. Siirtoihin liittyvät käyttöaiheet: Myyntiluvan haltija ehdotti kahta erilaista sanamuotoa kumpaankin siirtoja koskevaan kappaleeseen: Kiinteiden elinten siirto EU:n jäsenvaltioissa yleisimmin hyväksytyn sanamuodon ja yrityksen perustietolomakkeen uusimman version (päivätty 13. helmikuuta 2012) perusteella myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoa, joka on jo hyväksytty 13:ssa EU:n jäsenvaltiossa. Alkuperäisissä Sandimmun-tutkimuksissa käytettiin alustavia annoksia välillä mg/kg/päivä, ja ne pienennettiin ylläpitoannoksiksi välille 6 10 mg/kg/päivä. Lääkkeen antaminen aloitettiin 2 20 tuntia ennen leikkausta. Sen perusteella, että Sandimmun Neoralilla saavutettiin suuremmat C max - ja AUC-arvot kuin Sandimmunilla, Sandimmun Neoralin lopulliset yksilöllistetyt annokset olivat keskimäärin pienemmät kuin Sandimmunin. Tämä tukee sitä, että ehdotetussa valmisteyhteenvedossa Sandimmun Neoralille ehdotetaan pienempiä annoksia. Koska alkuperäisen Sandimmun-aineiston tutkimukset ovat kuitenkin vanhoja ja koska näihin tietoihin perustuva annostus on vanhentunut verrattuna nykyään siirroissa käytettäviin annostuksiin, lääkevalmistekomitea katsoi, että annostus on määritettävä myös veren siklosporiinipitoisuuksia seuraamalla. Myyntiluvan haltija yhtyi lääkevalmistekomitean näkemykseen ja tarkisti annostuksen sanamuotoa kiinteiden elinten siirto -käyttöaiheessa vastaavasti. Luuytimensiirto Myyntiluvan haltija toimitti kattavia tietoja, mukaan luettuina annostukset, joita käytettiin Sandimmunin ja Sandimmun Neoralin hyväksymissä luuytimensiirto-käyttöaihetta tukevissa tutkimuksissa. Tietojen arvioinnin jälkeen lääkevalmistekomitea katsoi voivansa hyväksyä ehdotetun annostuksen luuytimensiirtokäyttöaiheessa 16:ssa EU:n jäsenvaltiossa hyväksytyn mukaisesti. Muut käyttöaiheet kuin siirrot: Myyntiluvan haltija ehdotti, että muita käyttöaiheita kuin siirtoja koskevaan kappaleeseen lisätään uusi yleinen muotoilu yleisiksi suosituksiksi. Myös lääkevalmistekomitea katsoi, että oli oleellista lisätä yleistä tietoa, jota voidaan soveltaa kaikkiin näihin käyttöaiheisiin. Lääkevalmistekomitea kuitenkin katsoi, että tätä kappaletta on täydennettävä suosituksilla muista kokeista, jotka on tehtävä, kuten maksan toimintakokeet, bilirubiini, seerumin elektrolyytit ja verenpaineen mittaus, ja että seerumin kreatiniiniarvon sijasta on suositeltavaa käyttää glomerulusten suodattumisnopeutta, joka voidaan määrittää luotettavalla ja toistettavalla menetelmällä. Munuaisten toiminnan seurannan tehostamisen lisäksi lääkevalmistekomitea oli sitä mieltä, että veren siklosporiinipitoisuuden seuranta säännöllisin väliajoin on myös oleellista näissä käyttöaiheissa. Myyntiluvan haltija ehdotti, että näihin suosituksiin lisätään lääkevalmistekomitean kehotuksen mukainen muotoilu. Lopuksi myyntiluvan haltija suositteli, että muissa kuin siirtoihin liittyvissä käyttöaiheissa lääke otetaan suun kautta, koska tietoja laskimonsisäisestä käytöstä ja siihen liittyvien anafylaktisten reaktioiden mahdollisesta riskistä ei ole. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tämän. Jos siklosporiinin ottaminen suun 17

18 kautta on kuitenkin pidemmän aikaa mahdotonta, on harkittava siklosporiinin käyttöä laskimonsisäisesti edellyttäen, että potilaalle annetaan asianmukainen laskimonsisäinen annos varovaisuutta noudattaen. Myyntiluvan haltija ehdotti tähän liittyvää sanamuotoa, jonka lääkevalmistekomitea hyväksyi. Tämän muita kuin siirtoihin liittyviä käyttöaiheita koskevan johdantokappaleen lisäksi myyntiluvan haltija ehdotti annostusta kuhunkin käyttöaiheeseen (ts. endogeeninen uveiitti, nefroottinen oireyhtymä, nivelreuma, psoriaasi ja atooppinen ihottuma). Myyntiluvan haltijan ehdotuksen sekä kysymysluetteloon ja selvitettävien asioiden luetteloon toimitettujen vastausten arvioinnin sekä komiteassa käytyjen keskustelujen perusteella lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.2 muita kuin siirtoihin liittyviä käyttöaiheita varten. Lääkityksen vaihto Sandimmunista Sandimmun Neoraliin Myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoja suosituksiin, jotka liittyvät Sandimmunin vaihtamiseen Sandimmun Neoraliin yhdeksässä maassa hyväksytyn sanamuodon mukaisesti. Koska tällaista tekstiä ei ole lisätty kaikkien maiden kansallisiin tietoihin ja koska joissakin maissa on saatavana vain Sandimmun Neoralia, myyntiluvan haltija suositteli, että ehdotettua tekstiä lyhennetään. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tämän toimintatavan, ja kyseinen tarkistettu sanamuoto hyväksyttiin. Suun kautta otettavien siklosporiinivalmisteiden välinen vaihto Myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto on jo hyväksytty 24 maassa, ja muiden maiden tiedot ovat hyvin samankaltaiset. Myyntiluvan haltija katsoi, että ehdotetuissa yhtenäistetyissä tiedoissa olevat tiedot antavat oleellista tietoa lääkettä määräävälle lääkärille, jotta potilaan hoito voidaan optimoida. Lääkevalmistekomitean huolenaiheiden vuoksi myyntiluvan haltija tarkisti ja lyhensi alun perin ehdottamaansa tekstiä. Lääkevalmistekomitea hyväksyi näin syntyneen lopullisen sanamuodon. Erityispotilasryhmät Muut kuin siirtoihin liittyvät käyttöaiheet -kohdan osalta myyntiluvan haltija ehdotti annostusta kutakin erityispotilasryhmää varten (ts. munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat, maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat, pediatriset potilaat ja iäkkäät). Myyntiluvan haltijan ehdotuksen sekä kysymysluetteloon ja selvitettävien asioiden luetteloon toimitettujen vastausten arvioinnin ja komiteassa käytyjen keskustelujen perusteella lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.2 erityispotilasryhmiä varten. Antotapa Myyntiluvan haltija ehdotti suun kautta -antotapaan liittyvää sanamuotoa, joka on hyväksytty 12:ssa EU:n jäsenvaltiossa. Lääkevalmistekomitea hyväksyi ehdotetun muotoilun. Kohdat Vasta-aiheet Yliannostus Jotta yhtenäistettyä valmisteyhteenvetoa koskeva ehdotus oli mahdollista yhtenäistää myös turvallisuuteen liittyvien kohtien osalta (kohdat ), myyntiluvan haltija päätti käyttää perusteena myyntiluvan haltijan viimeisintä päivitettyä Sandimmun Neoralia koskevaa perustietolomaketta, joka oli päivätty 13. helmikuuta 2012 (mikä oli perusteltua toimitettujen aikaisempien tutkimusten ja määritettyjen kirjallisuusviitteiden arvioinnin pohjalta) sekä lopullista keskeistä turvallisuusprofiilia, joka laadittiin viimeisimmän määräaikaisen turvallisuuskatsauksen yhteistyömenettelyssä (PSUR 13, EE/H/PSUR/0007/001). Määräaikaisen turvallisuuskatsauksen yhteistyömenettelyn tulosten täytäntöönpanoa koskevien EU-ohjeiden mukaisesti 29 EU:n jäsenvaltiota on toimittanut neljän kuukauden kuluessa keskeisen turvallisuusprofiilin julkaisemisesta muutoshakemuksen hyväksytyn turvallisuusprofiilin toteuttamiseksi. Koska tuotetietojen yhtenäistämisestä sovittiin EU:ssa helmikuussa 2011 PSUR 13 -yhteistyömenettelyn kautta, myyntiluvan haltija päätti käyttää hyväksyttyä keskeistä turvallisuusprofiilia kokonaisuudessaan (ts. ilman muita muutoksia). Marraskuussa 2011 aloitettiin yhtiön tietojen (sekä Sandimmunin että Sandimmun Neoralin perustietolomakkeet) täydellinen tarkistus. Tämän täydellisen tarkistuksen perusteella molemmat 18

19 perustietolomakkeet saatiin viimeisteltyä, ja ne julkaistiin 13. helmikuuta Tässä yhteydessä myyntiluvan haltija toteutti helmikuussa 2011 hyväksyttyjen keskeisten turvallisuusprofiilien sisältämien tietojen ja hiljattain julkaistujen perustietolomakkeiden turvallisuuskohtien perusteellisen vertailun. Jotta voidaan varmistaa, että päivitettyjen perustietolomakkeiden keskeiset turvallisuustiedot vastaavat hyväksyttyjen keskeisten turvallisuusprofiilien tietoja, myyntiluvan haltija ehdotti, että hyväksyttyyn keskeiseen turvallisuusprofiiliin eli EU:n valmisteyhteenvedon turvallisuutta koskeviin kohtiin lisätään perustietolomakkeisiin hiljattain lisätyt turvallisuustiedot. Toisin sanoen myyntiluvan haltijan ehdotus valmisteyhteenvedon turvallisuuskohdan yhtenäistetyiksi tiedoiksi perustui hyväksyttyyn keskeiseen turvallisuusprofiiliin, johon lisätään joitakin myyntiluvan haltijan tietojen (perustietolomakkeiden) täydellisen tarkistuksen perusteella hiljattain lisättyjä tietoja. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan soveltaman toimintatavan. Kohta 4.3: Vasta-aiheet Kuten edellä on esitetty, myyntiluvan haltija ehdotti seuraavaa sanamuotoa edellä mainittuun kappaleeseen perustietolomakkeessa ja keskeisessä turvallisuusprofiilissa käytettyjen sanamuotojen perusteella. Siklosporiini on vasta-aiheinen joidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien (statiinien) osalta, koska siklosporiini on mahdollinen CYP3A4:n ja/tai P-gp:n estäjä. Myyntiluvan haltija pohti, onko statiinit tarpeen määrittää siklosporiiniin nähden vasta-aiheisiksi ja onko muita lääkevalmisteita/rohdosvalmisteita tarpeen määrittää vasta-aiheisiksi. Lääkevalmistekomitea katsoi, että Hypericum perforatum (mäkikuisma) -valmisteiden käyttö lievän masennuksen hoidossa ei lievennä mahdollista akuutin elinhyljinnän riskiä, joka on mäkikuisman indusoima. Tämän vuoksi komitea kehotti, että mäkikuisma määritetään vasta-aiheiseksi. HMG-CoAreduktaasin estäjien (statiinien) osalta lääkevalmistekomitea oli samaa mieltä siitä, ettei ehdoton vastaaiheisuus ole välttämättä tarpeen, mutta kohdassa 4.4 olevia tietoja on tämän osalta vahvistettava. Lisäksi lääkevalmistekomitea katsoi, että CYP3A4:n ja/tai P-gp:n substraatteja (esimerkiksi dabigatraanieteksilaattia, bosentaania, aliskireenia), joiden kohonneisiin plasmapitoisuuksiin liittyy vakavia turvallisuutta koskevia huolenaiheita, ei tule antaa yhdessä siklosporiinin kanssa. Myyntiluvan haltija hyväksyi edellä mainitun vasta-aiheen lisäämisen. Sanamuotoa muutettiin vastaavasti. Kohta 4.4: Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Niiden kappaleiden osalta, joiden otsikot ovat Lääketieteellinen seuranta, Lymfoomat ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, Geriatria, Hyperkalemia, Hypomagnesemia, Hyperurikemia ja Erikoisapuaineet, myyntiluvan haltija ehdotti keskeisessä turvallisuusprofiilissa olevaa muotoilua valmisteyhteenvedon yhtenäistetyksi tekstiksi. CHMP hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdottaman sanamuodon. Alakohtiin infektiot, munuaistoksisuus ja maksatoksisuus, siirtopotilaiden siklosporiinipitoisuuksien seuranta, verenpaine, veren kohonneet lipidiarvot, eläviä heikennettyjä viruksia sisältävät rokotteet ja yhteisvaikutukset myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoja, joita käsiteltiin ja tarkistettiin laajalti lääkevalmistekomitean kehotusten perusteella. Lääkevalmistekomitea ja myyntiluvan haltija keskustelivat ja sopivat myös kohdan 4.2 kunkin alakohdan sanamuodoista erilaisia muita kuin siirtoihin liittyviä käyttöaiheita varten. Kohta 4.5: Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoja alakohtiin Yhteisvaikutukset ruoan kanssa, Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa, Siklosporiinipitoisuutta pienentävät lääkkeet, Siklosporiinipitoisuutta suurentavat lääkkeet, Muut oleelliset yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa, Suositukset, Pediatriset potilaat ja Muut oleelliset yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa. 19

20 Myyntiluvan haltija ehdotti keskeisen turvallisuusprofiilin mukaista sanamuotoa valmisteyhteenvedon yhtenäistetyksi tekstiksi kaikkiin muihin kohtiin paitsi lisätekstiin, joka koskee yhteisvaikutuksia bosentaanin/ambrisentaanin ja antrasykliiniantibioottien kanssa. Lääkevalmistekomitea ei hyväksynyt myyntiluvan haltijan tähän kohtaan ehdottamaa sanamuotoa. Komitea toimitti myyntiluvan haltijalle yksityiskohtaisen ja rakenteeltaan selkeämmän ehdotuksen ja esitti, että tekstiä muutetaan vastaavasti. Lisäksi lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa toimittamaan yksityiskohtaisempaa tietoa, josta voisi olla apua annoksen muuttamisessa. Lääkevalmistekomitea katsoi, että muut lisäykset luetteloon lääkkeistä, joilla on yhteisvaikutuksia, ovat hyödyllisiä päivitetyn tutkimuksen perusteella. Myyntiluvan haltijaa pyydettiin myös päivittämään tähän kohtaan lisätietoa siitä, että siklosporiini estää mahdollisesti myös muita kuljettajaproteiineja kuin P-gp:tä. Myyntiluvan haltija toimitti pyydetyt tiedot ja selvitykset. Näin ollen yhtenäistetty sanamuoto voitiin hyväksyä. Kohta 4.6: Raskaus ja imetys Myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoa, jonka lääkevalmistekomitea hyväksyi lukuun ottamatta yhtä pientä huomautusta, jonka myyntiluvan haltija otti myöhemmin huomioon. Sanamuotoa muutettiin vastaavasti. Kohta 4.7: Vaikutukset ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Myyntiluvan haltija ehdotti, että valmisteyhteenvetoteksti yhtenäistetään hyväksytyn keskeisen turvallisuusprofiilin mukaisesti. CHMP hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdottaman sanamuodon. Kohta 4.8: Haittavaikutukset Myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoja alakohtiin Turvallisuusprofiilin yhteenveto, Annokset/haittavaikutukset, Infektiot ja kasvaimet, Muut markkinoille tulon jälkeiseen kokemukseen perustuvat haittavaikutukset. Myyntiluvan haltija ehdotti, että alakohtaan Turvallisuusprofiilin yhteenveto lisätään tiivistelmä keskeisistä haittavaikutuksista, joita ilmoitettiin eniten kliinisissä tutkimuksissa. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdottaman lisäyksen. Alakohtien Annokset/haittavaikutukset, Infektiot ja kasvaimet sekä Muut markkinoille tulon jälkeiseen kokemukseen perustuvat haittavaikutukset osalta myyntiluvan haltija ehdotti, että valmisteyhteenvedon yhtenäistetty teksti laaditaan hyväksytyn keskeisen turvallisuusprofiilin perusteella. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tämän toimintatavan ja siihen liittyvät sanamuodot myyntiluvan haltijan ehdotuksen mukaisesti. Alakohdan Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista sanamuodon osalta myyntiluvan haltija tarkisti haittavaikutustaulukon kokonaan ja muutti monia haittavaikutusten yleisyyslukuja. Useimmissa tapauksissa tämä perustui siihen, että monet haittavaikutukset olivat peräisin markkinoille tulon jälkeisistä tiedoista, ja yleisyyden arviointiin tarvittava nimittäjä puuttui. Arvioidessaan myyntiluvan haltijan ehdotusta valmisteyhteenvetoja koskevien ohjeiden kannalta lääkevalmistekomitea katsoi, että luokkaa tuntematon tulee käyttää vain poikkeustapauksissa, ja kehotti myyntiluvan haltijaa noudattamaan keskeisen turvallisuusprofiilin mukaista luokitusta, ellei muu ole riittävän perusteltua. Lisäksi kun otetaan huomioon haittavaikutusten yleisyydet kliinisissä tutkimuksissa lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa ilmoittamaan syyt erilaisten yleisyysluokkien käyttämiseen verrattuna niihin, joiden yleisyys on laskettu. Tämän vuoksi komitea teki joitakin haittavaikutuksia (esimerkiksi hyperglykemia, päänsärky, migreeni, vatsavaivat ja ikenen hyperplasia) koskevia ehdotuksia. Myyntiluvan haltija hyväksyi ehdotuksen muuttaa haittavaikutuksia lääkevalmistekomitean täsmennysten mukaisesti. Myös muita muutoksia tehtiin, mukaan luettuina useat ehdotetut kohdat, joissa haittavaikutuksen yleisyyttä ehdotettiin muutettavan harvinaisemmaksi. Lääkevalmistekomitea pyysi perusteluja, jotka myyntiluvan haltija toimitti. Lisäksi myyntiluvan haltija selvitti lääkevalmistekomitean pyynnöstä, miksei haittavaikutustaulukossa ollut sidekalvotulehdusta, masennusta ja kuulonmenetystä. 20

21 Myyntiluvan haltija teki tarkistettua sanamuotoa koskevan ehdotuksen, jonka lääkevalmistekomitea hyväksyi. Lopuksi myyntiluvan haltija ehdotti, että tähän kohtaan tehdään kaksi lisäystä eli laaditaan kaksi uutta alakohtaa, joiden otsikot ovat Akuutti ja krooninen munuaistoksisuus ja Pediatriset potilaat. Nämä kappaleet eivät sisältyneet keskeiseen turvallisuusprofiiliin. Lääkevalmistekomitea katsoi, että ehdotetun tekstin lisääminen on oleellista, ja hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdottamat sanamuodot. Kohta 5.1: Farmakodynamiikka Myyntiluvan ehdottama sanamuoto oli linjassa sen yleisen strategian kanssa, että ehdotetaan yhtenäistettyä sanamuotoa, joka perustuu Euroopan unionissa yleisimmin hyväksyttyihin tietoihin. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan soveltaman toimintatavan. Komitea kuitenkin toteaa, että otsikon Pediatriset potilaat alle on lisättävä tiedot valmisteen käytöstä nefroottista oireyhtymää sairastavilla lapsilla. Myyntiluvan haltija otti tämän seikan huomioon, ja sanamuoto voitiin hyväksyä. Lisäksi lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa toimittamaan selkeät perustelut sille, miksi farmakodynamiikka-kohdat olivat hieman erilaiset Sandimmunin (sekä suun kautta otettava että injektoitava valmiste) ja Sandimmun Neoralin valmisteyhteenvedoissa. Myyntiluvan haltija halusi korjata tämän ja ehdotti sekä Sandimmunia että Sandimmun Neoralia koskevaa sanamuotoa, jonka lääkevalmistekomitea hyväksyi. Kohta 5.2: Farmakokinetiikka Myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoja kohtiin imeytyminen, jakautuminen, biotransformaatio ja eliminaatio, erityispotilasryhmät ja pediatriset potilaat ; nämä ehdotukset perustuivat yhtenäistettyyn tekstiin, joka on jo hyväksytty 13:ssa EU:n jäsenvaltiossa. Myyntiluvan ehdottama sanamuoto oli linjassa sen yleisen strategian kanssa, että ehdotetaan yhtenäistettyä sanamuotoa, joka perustuu Euroopan unionissa yleisimmin hyväksyttyihin tietoihin. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tämän muutamin poikkeuksin: komitea pyysi joihinkin seikkoihin selvennyksiä, jotka myyntiluvan haltija toimitti tukevien tietojen kera. Myyntiluvan haltija laati kokonaisen alakohdan Sandimmunin ja Sandimmun Neorealin välisestä vertailusta. Tämä oli perusteltua, koska sillä on merkitystä niissä valtioissa, joissa käytetään molempia valmisteita. Kohta 5.3: Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Myyntiluvan haltija ehdotti sanamuotoa, joka oli hyväksytty jäsenvaltiossa sen mukaan, montaako alakohtaa niissä oli käytetty. Vaikka ehdotettu teksti oli jo hyväksytty valtaosassa EU:n jäsenvaltioita, lääkevalmistekomitea katsoi, että tekstiin oli tehtävä joitakin rakenteellisia muutoksia. Koska siklosporiini on ei-kliiniseltä kannalta hyvin tunnettu yhdiste, lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa poistamaan kappaleen, jossa käsiteltiin kliinisiä turvallisuustietoja maligniteettien kehittymisen osalta. Myyntiluvan haltija otti komitean esittämät seikat huomioon ja laati ehdotuksen tämän kohdan lopullisesta sanamuodosta, jonka lääkevalmistekomitea hyväksyi. Kohta 6.3: Kestoaika Lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa selventämään kestoaika-käsitteeseen liittyvää epäjohdonmukaisuutta, sillä komitea oli huolissaan eripituisista kestoajoista. Myyntiluvan haltija selitti, ettei kestoaikoja ollut yhtenäistetty, ja ehdotti, että Sandimmunin osalta noudatetaan turvallisinta vaihtoehtoa (36 kuukauden ajanjakso) ja Sandimmun Neorealin osalta viimeistä lyhennettyä ajanjaksoa, joka on hyväksytty EU:n jäsenvaltioissa myyntiluvan muutosmenettelyn kautta. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdotuksen. Kohta 6.4: Säilytys 21

22 Myyntiluvan haltija vahvisti, että pehmeiden Sandimmun-liivatekapseleiden ja oraaliliuosten säilytysolosuhteet on jo muutettu Guideline on Declaration of Storage Conditions -ohjeissa (säilytysolosuhteiden ilmoittamista koskevat ohjeet, CPMP/QWP/609/96/Rev 2, päivätty 19. marraskuuta 2007) olevien vaatimusten mukaisiksi. Lisäksi myyntiluvan haltija ehdotti, että kohdan Säilytys sanamuotoa korjataan Sandimmun 50 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten -valmisteen valmisteyhteenvedossa edellä mainittujen ohjeiden mukaiseksi. Myyntiluvan haltija vahvisti, että stabiiliustutkimukset on tehty pitkäkestoisissa olosuhteissa (25 C / suhteellinen kosteus 60 %) ja ns. kovennetuissa olosuhteissa (40 C / suhteellinen kosteus 75 %). Näitä testausolosuhteita koskevat stabiiliustiedot ovat osoittaneet, että tulokset ovat hyväksymiskriteerien mukaiset ja että valmiste on vakaa. Näin ollen myyntiluvan haltija halusi säilyttää valmisteyhteenvedossa ja pakkausselosteessa olevan maininnan Tämä lääkevalmiste ei edellytä lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita ohjeiden mukaisesti. Myyntiluvan haltija ehdotti uutta sanamuotoa, jonka lääkevalmistekomitea hyväksyi. Suositus Myyntiluvan haltijan ehdotuksen sekä kysymysluetteloon ja selvitettävien asioiden luetteloon toimitettujen vastausten arvioinnin sekä komiteassa käytyjen keskustelujen perusteella lääkevalmistekomitea sopi ja hyväksyi joukon yhtenäistettyjä tuotetietoasiakirjoja, jotka koskevat Sandimmunin ja muiden kauppanimien eri versioita. Edellä esitetyn perusteella lääkevalmistekomitea pitää Sandimmunin hyöty-riskisuhdetta suotuisana ja yhtenäistettyjä tuotetietoasiakirjoja hyväksyttävinä. 22

23 Perusteet valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen muuttamiselle Ottaen huomioon, että menettelyn kohteena oli valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen yhtenäistäminen myyntiluvan haltijan (haltijoiden) ehdottama valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on arvioitu esitettyjen asiakirjojen ja komiteassa käydyn tieteellisen keskustelun pohjalta lääkevalmistekomitea suositteli niiden myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste esitetään Sandimmunia ja muita kauppanimiä (ks. liite I) koskevassa liitteessä III. 23

24 LIITE III VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE HUOM! Nämä valmisteyhteenvedot, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausselosteet ovat voimassa Komission päätösajankohtana. Komission päätöksen jälkeen paikallinen viranomainen tulee tarvittaessa päivittämään valmisteita koskevia tietoja. 24

25 VALMISTEYHTEENVETO 25

26 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 25 mg kapseli, pehmeä Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 50 mg kapseli, pehmeä Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 100 mg kapseli, pehmeä [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää 25 mg siklosporiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Etanoli: 25 mg/kapseli. Sandimmun pehmeät kapselit sisältävät 12,8 % (v/v) etanolia (10,2 % m/v). Yksi kapseli sisältää 50 mg siklosporiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Etanoli: 50 mg/kapseli. Sandimmun pehmeät kapselit sisältävät 12,8 % (v/v) etanolia (10,2 % m/v). Yksi kapseli sisältää 100 mg siklosporiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Etanoli: 100 mg/kapseli. Sandimmun pehmeät kapselit sisältävät 12,8 % (v/v) etanolia (10,2 % m/v). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, pehmeä Vaaleanpunainen, soikea, pehmeä liivatekapseli Maissinkeltainen, pitkulainen pehmeä liivatekapseli Harmahtavan ruusunpunainen, pitkulainen pehmeä liivatekapseli 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Elinsiirtoindikaatiot Kiinteän elimen siirto Kiinteän elimen siirron jälkeisen siirrännäisen hylkimisen ehkäiseminen. Siirrännäisen soluvälitteisen hylkimisreaktion hoito potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita immunosuppressiivisia aineita. Luuytimensiirto Allogeenisen luuytimensiirron ja kantasolusiirron jälkeisen siirrännäisen hylkimisen ehkäiseminen. Käänteishyljinnän (GVH-taudin) ehkäiseminen tai hoito. Muut käyttöaiheet Endogeeninen uveiitti Sokeuttava, intermediaarinen tai posteriorinen, ei-infektioperäinen uveiitti, johon konventionaalinen hoito ei tehoa tai se aiheuttaa ei-hyväksyttäviä haittavaikutuksia. Behçetin uveiitti, johon liittyy toistuvia verkkokalvon tulehduksia potilailla, joilla ei ole neurologisia oireita. Nefroottinen oireyhtymä 26

27 Steroidiriippuvainen ja steroideille resistentti nefroottinen oireyhtymä, jonka syynä on jokin primaarinen munuaiskerässairaus, kuten "minimal change" -nefropatia, fokaalinen ja segmentaalinen glomeruloskleroosi tai membranoottinen glomerulonefriitti. Sandimmunia voidaan käyttää remissioiden aikaansaamiseksi ja niiden ylläpitämiseen. Valmistetta voidaan myös käyttää steroideilla saavutetun remission ylläpitämiseen, jolloin steroidihoito on mahdollista lopettaa. Nivelreuma Vaikean, aktiivisen nivelreuman hoito. Psoriaasi Vaikean psoriaasin hoito potilailla, joille tavanomainen hoito ei sovi tai ei tehoa. Atooppinen dermatiitti Sandimmunin käyttö on aiheellista vaikeaa atooppista dermatiittia sairastaville potilaille, kun tarvitaan systeemistä hoitoa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tässä ilmoitetut suun kautta otetuksi tarkoitetut annokset ovat vain ohjeellisia. Sandimmunin vuorokausiannokset on annettava jaettuna kahteen yhtä suureen osa-annokseen päivässä. Sandimmunia suositellaan annosteltavaksi tasaisin väliajoin vuorokaudenaikojen ja aterioiden suhteen. Sandimmunia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta ja/tai elinsiirroista, tai heidän kanssaan tiiviisti työskentelevät lääkärit. Elinsiirto Kiinteän elimen siirto Sandimmun-hoito tulisi aloittaa leikkausta edeltävän 12 tunnin kuluessa annoksella mg/kg jaettuna kahteen osa-annokseen. Tämä vuorokausiannos jatkuu yhdestä kahteen viikkoon leikkauksen jälkeen. Annosta pienennetään vähitellen lääkeaineen veressä olevan pitoisuuden mukaan paikallisien immunosuppressiivisten lääkkeiden hoitosuositusten mukaan, kunnes saavutetaan suositeltu ylläpitoannos, joka on noin 2 6 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen. Kun Sandimmunia annetaan yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa (esim. kortikosteroidien kanssa tai kolmesta tai neljästä valmisteesta koostuvan yhdistelmähoidon osana) voidaan käyttää pienempiä annoksia (alkuhoitona esim. 3 6 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen). Luuytimensiirto Alkuannos annetaan siirtoa edeltävänä päivänä. Useimmiten tähän tarkoitukseen käytetään mieluummin Sandimmun-infuusiokonsentraattia liuosta varten. Suositettu laskimoon annettava annos on 3 5 mg/kg/vrk. Välittömästi siirtoleikkauksen jälkeen infuusiota jatketaan tällä annoksella enintään 2 viikon ajan. Sen jälkeen siirrytään peroraaliseen ylläpitohoitoon Sandimmunilla ja vuorokausiannos on noin 12,5 mg/kg jaettuna kahteen osa-annokseen. Ylläpitohoitoa jatketaan vähintään 3 kuukauden ajan (ja mieluiten 6 kuukauden ajan), ennen kuin annosta pienennetään vähitellen, kunnes käyttö lopetetaan kokonaan noin vuoden kuluttua siirrosta. Jos hoito aloitetaan Sandimmunilla, suositeltu vuorokausiannos on 12,5 15 mg/kg jaettuna kahteen osaannokseen ja hoito aloitetaan siirtoa edeltävänä päivänä. Suuremmat Sandimmun-annokset tai hoito laskimoon annettavalla Sandimmun-valmisteella saattaa olla tarpeen, jos potilaalla on sellaisia maha-suolikanavan häiriöitä, jotka saattavat vähentää imeytymistä. 27

28 Joillakin potilailla ilmenee käänteishyljintää siklosporiinihoidon lopettamisen jälkeen, mutta yleensä se saadaan hallintaan, kun hoito aloitetaan uudestaan. Tällöin hoito aloitetaan antamalla suun kautta latausannoksena 10 12,5 mg/kg ja sen jälkeen hoitoa jatketaan sillä suun kautta annettavalla ylläpitoannoksella, joka aiemmin oli todettu tyydyttäväksi. Lievän kroonisen käänteishyljinnän hoidossa käytetään pieniä Sandimmun-annoksia. Muut käyttöaiheet Kun Sandimmun-valmistetta käytetään johonkin muuhun vakiintuneeseen käyttöaiheeseen kuin elinsiirtoon, hoidossa on noudatettava seuraavia yleisohjeita: Luotettava munuaistoiminnan lähtöarvo on määritettävä mittaamalla pitoisuus vähintään kahdesti ennen hoidon aloittamista. MDRD-kaavan avulla arvioitua glomerulusten laskennallista suodatusnopeutta (egfr) voidaan käyttää munuaistoiminnan arviointiin aikuisilla. Lapsipotilaiden egfr-arvoa on arvioitava siihen soveltuvalla kaavalla. Koska Sandimmun saattaa heikentää munuaisten toimintaa, on tarpeen arvioida munuaisten toimintakyky säännöllisesti. Sandimmunin annosta on syytä pienentää %, jos egfr:n lasku on useammassa kuin yhdessä perättäisessä määrityksessä yli 25 % lähtöarvon alapuolella. Jos egfr on laskenut lähtöarvosta yli 35 %, on Sandimmun-annoksen pienentämistä edelleen harkittava. Näitä suosituksia on sovellettava, vaikka potilaan arvot olisivatkin edelleen laboratorioarvojen viiterajoissa. Jos annoksen pienentämisellä ei onnistuta parantamaan egfr-arvoa yhden kuukauden kuluessa, Sandimmunhoito on lopetettava (ks. Kohta 4.4). Verenpainetta on seurattava säännöllisesti. Ennen hoidon aloittamista on määritettävä bilirubiini ja maksan toimintaa kuvaavat parametrit, ja hoidon aikana suositellaan näiden arvojen tarkkaa seurantaa. Seerumin lipidien, kaliumin, magnesiumin ja virtsahapon määritys on suositeltavaa ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana. Muilla kuin elinsiirtopotilailla suositellaan ajoittaista siklosporiinipitoisuuksien seurantaa verestä, esimerkiksi kun Sandimmunia annetaan yhdessä sellaisten aineiden kanssa, joilla voi olla vaikutusta siklosporiinin farmakokinetiikkaan, tai jos kliininen vaste on epätavallinen (esim. tehonpuute tai lisääntynyt lääkeaineintoleranssi, kuten munuaisen toimintahäiriö). Normaali antoreitti on anto suun kautta. Jos käytetään infuusiokonsentraattia liuosta varten, on noudatettava huolellisuutta määritettäessä sopivaa, suun kautta otettavaa annosta vastaavaa, laskimon sisäistä annosta. On suositeltavaa konsultoida lääkäriä, jolla on kokemusta siklosporiinin käytöstä. Kokonaisvuorokausiannos ei saa koskaan ylittää 5 mg/kg, lukuun ottamatta potilaita, joilla on näköä uhkaava endogeeninen uveiitti ja lapsia, joilla on nefroottinen oireyhtymä. Ylläpitohoidon aikana alhaisin tehokas ja hyvin siedetty annos pitää määritellä yksilöllisesti. Sandimmun-hoito on lopetettava, jos riittävää vastetta ei saavuteta tietyn ajan kuluessa (ks. tarkemmat tiedot myöhemmin) tai jos tehokas annos on ristiriidassa vakiintuneiden turvallisuusohjeiden kanssa. Endogeeninen uveiitti Remission aikaansaamiseksi alkuannokseksi suositellaan 5 mg/kg/vrk suun kautta kahteen osa-annokseen jaettuna, kunnes aktiivinen silmän keskikalvon tulehdus lievenee ja näöntarkkuus paranee. Refraktaarisissa tapauksissa annosta voidaan lyhyeksi ajaksi suurentaa annokseen 7 mg/kg/vrk. Remission saavuttamiseksi hoidon alkuvaiheessa tai inflammatoristen okulaaristen kohtausten torjumiseksi voidaan hoitoon lisätä systeemisiä kortikosteroideja, esim. prednisonia 0,2 0,6 mg/kg/vrk, jos Sandimmun ei yksin riitä tilanteen saattamiseksi hallintaan. Kolmen kuukauden jälkeen kortikosteroidien annosta voidaan laskea pienimpään tehokkaaseen annokseen. Ylläpitohoidossa annosta pienennetään hitaasti pienimpään tehokkaaseen annokseen. Remissiovaiheiden aikana annos ei saa ylittää 5 mg/kg/vrk. 28

29 Infektiot uveiitin aiheuttajana on suljettava pois ennen immunosupressanttihoidon aloittamista. Nefroottinen oireyhtymä Remission aikaansaamiseksi suositeltu vuorokausiannos jaetaan kahteen suun kautta annettavaan osaannokseen. Jos munuaisten toiminta (proteinuriaa lukuun ottamatta) on normaali, suositellut vuorokausiannokset ovat aikuisille: 5 mg/kg lapset: 6 mg/kg Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, alkuannos ei saa ylittää 2,5 mg/kg/vrk. Sandimmunin yhdistämistä pieniin suun kautta annettaviin kortikosteroidiannoksiin suositellaan, jos Sandimmunin teho yksinään ei ole riittävä erityisesti steroideille resistenteillä potilailla. Paranemiseen kuluva aika vaihtelee kolmesta kuuteen kuukauteen glomerulussairauden tyypistä riippuen. Jos tänä aikana ei ole havaittu mitään paranemista, Sandimmun-hoito on lopetettava. Annokset on sovitettava yksilöllisesti tehon (proteinuria) ja turvallisuuden mukaan, mutta ne eivät saa ylittää 5 mg/kg/vrk aikuisilla ja 6 mg/kg/vrk lapsilla. Ylläpitohoidossa annosta pienennetään vähitellen pienimpään tehokkaaseen annokseen. Nivelreuma Hoidon ensimmäisten 6 viikon aikana suositeltu annos on 3 mg/kg/vrk jaettuna kahteen suun kautta annettuun osa-annokseen. Jos teho ei ole riittävä, vuorokausiannosta voidaan asteittain suurentaa siedettävyyden mukaan, mutta annos ei saa ylittää 5 mg/kg. Sandimmun-hoitoa voidaan joutua jatkamaan jopa 12 viikon ajan ennen kuin lääke saavuttaa täyden tehon. Ylläpitohoitoon annos on sovitettava yksilöllisesti pienimpään tehokkaaseen annokseen siedettävyyden mukaan. Sandimmunia voidaan antaa yhdessä pienen kortikosteroidiannoksen ja/tai tulehduskipulääkkeiden (NSAIDit) kanssa (ks. kohta 4.4). Sandimmunia voidaan myös käyttää yhdistelmänä pienen viikoittaisen metotreksaattiannoksen kanssa potilaille, joiden vaste pelkkään metotreksaattiin on riittämätön, antamalla aluksi Sandimmunia 2,5 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen ja tarvittaessa annosta voidaan suurentaa siedettävyyden mukaan. Psoriaasi Sandimmun-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta psoriaasin diagnosoinnista ja hoidosta. Taudinkuvan vaihtelevuuden vuoksi hoito on sovitettava yksilöllisesti potilaan mukaan. Remission aikaansaamiseksi hoitoa aloitettaessa suositeltu vuorokausiannos on 2,5 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osaannokseen. Jos 1 kuukauden hoidon jälkeen ei ole tapahtunut mitään paranemista, vuorokausiannosta voidaan vähitellen nostaa, mutta se ei saa ylittää 5 mg/kg. Hoito on lopetettava, jos psoriaattiset leesiot eivät ole parantuneet riittävästi annoksella 5 mg/kg/vrk 6 viikon hoidon jälkeen tai jos tehokas annos on ristiriidassa annettujen turvallisuusohjeiden kanssa (ks. kohta 4.4). Jos potilaan tila vaatii nopeaa paranemista, hoito voidaan aloittaa annoksella 5 mg/kg/vrk. Kun tyydyttävä tulos on saavutettu, Sandimmunin antaminen voidaan lopettaa ja psoriaasin uusiutuessa sitä hoidetaan antamalla Sandimmunia edellisellä hoitokerralla tehokkaaksi osoittautuneella annoksella. Jotkut potilaat saattavat tarvita jatkuvaa ylläpitohoitoa. Ylläpitohoidon ajaksi annos on sovitettava yksilöllisesti pienimpään tehokkaaseen annokseen, eikä se saa ylittää 5 mg/kg/vrk. 29

30 Atooppinen dermatiitti Sandimmun-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta atooppisen dermatiitin diagnosoinnista ja hoidosta. Taudinkuvan vaihtelevuuden vuoksi hoito on sovitettava yksilöllisesti potilaan mukaan. Suositeltu annos on 2,5 5 mg/kg/vrk suun kautta, jaettuna kahteen osa-annokseen. Jos aloitusannoksella 2,5 mg/kg/vrk ei saavuteta tyydyttävää vastetta ensimmäisten kahden hoitoviikon kuluessa, vuorokausiannos voidaan nopeasti suurentaa enintään annokseen 5 mg/kg. Kun kyseessä on erittäin vaikea-asteinen tauti, se saadaan todennäköisemmin nopeasti ja riittävästi hallintaan aloittamalla hoito annoksella 5 mg/kg/vrk. Kun tyydyttävä vaste on saavutettu, annosta pienennetään asteittain ja, jos mahdollista, Sandimmun-hoito lopetetaan. Taudin uusiutuminen voidaan hoitaa antamalla uusi Sandimmun-hoitojakso. Vaikka 8 viikon hoito saattaa riittää tilan paranemiseen, jopa yhden vuoden pituisen hoidon on osoitettu olevan tehokas ja hyvin siedetty edellyttäen, että potilaan seurantaa koskevia ohjeita noudatetaan. Vaihto toisesta suun kautta otettavasta siklosporiinivalmisteesta Vaihto yhdestä oraalisesta siklosporiinivalmisteesta toiseen on tehtävä lääkärin valvonnassa, ja vaihdon yhteydessä on seurattava elinsiirtopotilaiden siklosporiinipitoisuuksia veressä. Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Kaikki käyttöaiheet Siklosporiini eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisista eikä munuaisten vajaatoiminta vaikuta voimakkaasti siklosporiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2). Valmisteen mahdollisten nefrotoksisten vaikutusten vuoksi (ks. kohta 4.8) suositellaan kuitenkin huolellista munuaisten toiminnan seurantaa (ks. kohta 4.4). Muut käyttöaiheet Nefroottiseen oireyhtymään hoitoa saavia potilaita lukuun ottamatta, siklosporiinia ei pidä antaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. alakohta lisävarotoimista muuhun kuin elinsiirtoon hoitoa saavien potilaiden osalta kohdasta 4.4). Jos nefroottista oireyhtymää sairastavan potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, alkuannos ei saa ylittää 2,5 mg/kg/vrk. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Siklosporiini metaboloituu voimakkaasti maksassa. Siklosporiinin altistus voi kohota 2 3-kertaiseksi potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen potilalla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, jotta pitoisuudet veressä pysyvät tavoitealueella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Lisäksi on suositeltavaa seurata siklosporiinin pitoisuutta veressä kunnes vakaa tila saavutetaan. Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähintään 1-vuotiaita lapsia. Useissa tutkimuksissa pediatriset potilaat tarvitsivat ja sietivät aikuisilla käytettyjä annoksia suurempia siklosporiiniannoksia painokiloa kohti. Sandimmunin käyttöä lapsille muihin elinsiirtokäyttöaiheen ulkopuolisiin käyttöaiheisiin kuin nefroottisen oireyhtymään, ei voi suositella (ks. kohta 4.4). Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Kokemuksia Sandimmunin käytöstä iäkkäille on vähän. Siklosporiinilla tehdyissä kliinisissä nivelreumatutkimuksissa systolisen hypertension kehittyminen ja kreatiniinipitoisuuden suurentuminen seerumissa 50 % lähtötilanteeseen verrattuna 3 4 kuukauden kuluttua lääkehoidon aloittamisesta oli todennäköisempää65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Iäkkään potilaan annoksen valinnassa tulee yleensä olla varovainen, ja hoito aloitetaan tavallisesti annosalueen alapäästä, jolloin otetaan huomioon näillä potilailla yleisempi maksan-, munuaisten- tai sydämen toimintakyvyn heikkeneminen ja samanaikaisen muun sairauden tai lääkityksen olemassaolo, sekä lisääntynyt infektioherkkyys. 30

31 Antotapa Suun kautta Sandimmun-kapselit on nieltävä kokonaisina. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Useiden lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin tai orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) substraattilääkkeiden samanaikainen käyttö, jos kyseisten lääkkeiden suurentunut pitoisuus plasmassa on yhteydessä vakaviin ja/tai henkeä uhkaaviin tapahtumiin (esim. bosentaani, dabigatraanieteksilaatti ja aliskireeni) (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkärin valvonta Sandimmunia saa määrätä vain lääkäri, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta ja joka pystyy huolehtimaan asianmukaisesta seurannasta, kuten säännöllisistä ja täydellisistä fysikaalisista tutkimuksista, verenpaineen mittauksista ja turvallisuutta mittaavista laboratoriotutkimuksista. Tätä lääkevalmistetta saavia elinsiirtopotilaita pitää hoitaa yksiköissä, joissa on asianmukaiset laboratorio- ja muut lääketieteelliset resurssit. Potilaan ylläpitohoidosta vastaavan lääkärin on saatava täydelliset tiedot potilaan seurantaa varten. Lymfoomat ja muut pahanlaatuiset kasvaimet Kuten muutkin immunosuppressiiviset lääkeaineet, myös siklosporiini lisää lymfoomien ja muiden pahanlaatuisten kasvaimien riskiä erityisesti iholla. Suurentunut riski näyttäisi liittyvän immunosuppression asteeseen ja kestoon eikä niinkään tiettyjen lääkeaineiden käyttöön. Tämän vuoksi hoito-ohjelmaa, joka sisältää useita immunosuppressiivisia aineita (mukaan lukien siklosporiini), on käytettävä varoen, koska käyttö voi johtaa lymfoproliferatiivisiin sairauksiin ja kiinteän elimen kasvaimiin, joista joidenkin on raportoitu johtaneen kuolemaan. Ihon mahdollisen maligniteetin riskin vuoksi Sandimmunia käyttäviä, erityisesti psoriaasiin tai atooppiseen dermatiittiin hoitoa saavia potilaita, pitää kehottaa välttämään runsasta altistusta auringolle eikä heille pidä antaa samanaikaista UVB-hoitoa tai PUVA-fotokemoterapiaa. Infektiot Kuten muut immunosuppressiiviset lääkeaineet, siklosporiini altistaa potilaat erilaisten, usein opportunististen patogeenien aiheuttamien, bakteeri-, sieni, parasiitti- ja virusinfektioiden kehittymiselle. Siklosporiinia saavilla potilailla on todettu latentin polyoomaviruksen aktivoitumista, joka saattaa johtaa polyoomavirukseen liittyvään munuaissairauteen (PVAN), erityisesti BK-viruksen aiheuttamaan nefropatiaan (BKVN) tai JC-virukseen liittyvään progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML). Nämä infektiot liittyvät usein suureen immunosuppressiiviseen kokonaiskuormaan, ja tämä on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa immunosuppressiivista hoitoa saavilla potilailla, joilla munuaistoiminta heikkenee tai joilla esiintyy neurologisia oireita. Vakavia ja/tai kuolemaan johtaneita seurauksia on raportoitu. Tehokkaita ehkäiseviä ja terapeuttisia strategioita pitää käyttää erityisesti silloin, kun potilaat saavat pitkäaikaista immunosuppressiivista hoitoa. Munuaistoksisuus Sandimmun-hoidon aikana saattaa ilmetä seerumin kreatiniini- ja ureapitoisuuden suurenemista, joka on usein esiintyvä ja mahdollisesti vakava komplikaatio. Nämä toiminnalliset muutokset ovat annoksesta riippuvia ja aluksi palautuvia, ja ne reagoivat yleensä annoksen pienentämiseen. Pitkäaikaisen hoidon aikana joillekin potilaille saattaa kehittyä munuaisten rakenteellisia muutoksia (esim. interstitiaalista fibroosia), jotka munuaisensiirtopotilailla on erotettava kroonisen hylkimisen aiheuttamista muutoksista. 31

32 Munuaistoiminnan säännöllinen seuraaminen paikallisten ohjeiden mukaisesti on siksi välttämätöntä (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Maksatoksisuus Sandimmun saattaa myös aiheuttaa annoksesta riippuvaa ja palautuvaa seerumin bilirubiinin ja maksaentsyymien lisääntymistä (ks. kohta 4.8). Pyytämällä tai spontaanisti on saatu ilmoituksia maksatoksisuudesta ja maksavaurioista, kuten kolestaasista, ikteruksesta, hepatiitista ja maksan vajaatoiminnasta siklosporiinihoitoa saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla ilmoitusten potilaista oli merkittäviä muita samanaikaisia sairauksia, perussairauksia tai muita sekoittavia tekijöitä, kuten infektiokomplikaatioita ja samanaikainen, mahdollisesti maksatoksinen lääkitys. Joissakin tapauksissa, pääasiassa elinsiirtopotilailla, kuolemaan johtavia seurauksia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Maksan toimintaa kuvaavien parametrien säännöllinen seuraaminen paikallisten ohjeiden mukaisesti on siksi välttämätöntä ja poikkeavat arvot saattavat edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Iäkkäiden potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava erityisen huolellisesti. Siklosporiinipitoisuuksien seuranta (ks. kohta 4.2) Kun Sandimmunia annetaan elinsiirtopotilaille, siklosporiinipitoisuuden rutiininomainen seuranta veressä on tärkeä turvallisuustoimenpide. Siklosporiinipitoisuuksien seurantaan kokoverestä suositellaan käytettäväksi spesifistä monoklonaalista vasta-ainetta (kanta-aineen määrittäminen). Myös HPLC-menetelmää, joka niin ikään mittaa lähtöaineen määrää, voidaan käyttää. Jos käytetään plasmaa tai seerumia, on käytettävä vakiintunutta erotusmenetelmää (aika ja lämpötila). Maksansiirtopotilaiden alkuvaiheen seurannassa pitää käyttää joko spesifistä monoklonaalista vasta-ainemenetelmää tai rinnakkaismääritystä sekä spesifisellä että ei-spesifisellä monoklonaalisella vasta-aineella, jotta voidaan varmistua siitä, että annos heikentää immuunivastetta riittävästi. Muilla kuin elinsiirtopotilailla suositellaan ajoittaista siklosporiinipitoisuuksien seurantaa verestä, esimerkiksi kun Sandimmunia annetaan yhdessä sellaisten aineiden kanssa, joilla voi olla vaikutusta siklosporiinin farmakokinetiikkaan, tai jos kliininen vaste on epätavallinen (esim. tehonpuute tai lisääntynyt lääkeaineintoleranssi, kuten munuaisen toimintahäiriö). On muistettava, että siklosporiinipitoisuus veressä, plasmassa tai seerumissa on vain yksi monesta tekijästä, jotka vaikuttavat potilaan kliiniseen tilaan. Tästä syystä pitoisuusmääritysten tuloksia pitäisi käyttää annostuksen määrittämiseen vain ohjeellisina yhdessä muiden kliinisten parametrien ja laboratorioparametrien kanssa. Kohonnut verenpaine Verenpaineen säännöllinen seuranta on välttämätöntä Sandimmun-hoidon aikana. Jos potilaan verenpaine kohoaa, on aloitettava asianmukainen verenpainelääkitys. Verenpainelääkkeitä, jotka eivät häiritse siklosporiinin farmakokinetiikkaa, kuten isradipiinia, pitää suosia (ks. kohta 4.5). Veren rasva-arvojen suureneminen Koska Sandimmunin on raportoitu aiheuttaneen vähäistä, palautuvaa veren rasva-arvojen suurenemista, veren rasva-arvot on syytä määrittää ennen hoitoa ja ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen. Jos rasva-arvot ovat kohonneet, tulee harkita ravintorasvojen käytön rajoittamista ja tarvittaessa annoksen pienentämistä. Hyperkalemia Siklosporiini lisää hyperkalemian riskiä, erityisesti potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö. Varovaisuutta on myös noudatettava annettaessa siklosporiinia yhdessä kaliumia säästävien lääkkeiden (esim. kaliumia säästävien diureettien, ACE:n estäjien, angiotensiini II reseptorin salpaajien) tai kaliumia sisältävien lääkkeiden kanssa sekä potilaille, joilla on runsaasti kaliumia sisältävä ruokavalio. Näissä tilanteissa kaliumpitoisuuden tarkistaminen on suositeltavaa. Hypomagnesemia 32

33 Siklosporiini tehostaa magnesiumin puhdistumaa. Tämä voi johtaa oireelliseen hypomagnesemiaan, erityisesti välittömästi ennen elinsiirtoa, sen aikana ja heti sen jälkeen. Siksi magnesiumpitoisuuden tarkistamista veressä tämän ajanjakson aikana suositellaan, erityisesti jos potilaalla ilmenee neurologisia oireita ja merkkejä. Tarvittaessa olisi annettava magnesiumlisää. Hyperurikemia Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on hyperurikemia. Elävät, heikennetyt rokotteet Siklosporiinihoidon aikana rokotuksen teho saattaa heikentyä. Eläviä, heikennettyjä rokotteita pitää välttää (ks. kohta 4.5). Yhteisvaikutukset Varovaisuutta on noudatettava annettaessa siklosporiinia sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka merkittävästi suurentavat tai pienentävät siklosporiinin pitoisuuksia plasmassa CYP3A4-entsyymin ja/tai P- glykoproteiinin eston tai induktion kautta (ks. kohta 4.5). Munuaistoksisuutta on seurattava, kun siklosporiinin käyttö aloitetaan yhdessä siklosporiinin pitoisuuksia suurentavien tai nefrotoksista potentoivaa yhteisvaikutusta osoittavien vaikuttavien aineiden kanssa (ks. kohta 4.5). Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin sekä orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) estäjä, ja se voi suurentaa sellaisten samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, jotka ovat tämän entsyymin ja/tai näiden kuljettajaproteiinien substraatteja. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa tällaisia lääkkeitä yhdessä siklosporiinin kanssa tai niiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). Siklosporiini suurentaa altistusta HMG-CoA-reduktaasin estäjille (statiineille). Jos samanaikaisesti käytetään siklosporiinia, statiinien annostusta pienennetään ja tiettyjen statiinien samanaikaista käyttöä vältetään kyseisten statiinien valmisteyhteenvetojen mukaisesti. Statiinihoito on tauotettava tai lopetettava, jos potilaalla on myopatian oireita tai löydöksiä tai hänellä on rabdomyolyysin aiheuttamalle vaikealle munuaisvauriolle (myös munuaisten vajaatoiminnalle) altistavia riskitekijöitä (ks. kohta 4.5). Siklosporiinin ja lerkanidipiinin samanaikaisen käytön jälkeen, lerkanidipiinin AUC kolminkertaistui ja siklosporiinin AUC kasvoi 21 %. Siklosporiinin ja lerkanidipiinin samanaikaista käyttöä on siis vältettävä. Kun siklosporiini annettiin 3 tuntia lerkanidipiinin jälkeen, lerkanidipiinin AUC-arvo ei muuttunut mutta siklosporiinin AUC-arvo suureni 27 %. Yhdistelmän käytössä on siis noudatettava varovaisuutta, ja näiden lääkkeiden välillä on pidettävä vähintään 3 tunnin tauko. Erityiset apuaineet: Polyoksyyli 40 hydrogenoitu risiiniöljy Sandimmun sisältää polyoksyyli 40 hydrogenoitua risiiniöljyä, joka saattaa aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia. Erityiset apuaineet: Etanoli Sandimmun sisältää noin 12 tilavuus-% etanolia. 500 mg:n annos Sandimmunia sisältää 500 mg etanolia joka vastaa noin 15 ml olutta tai 5 ml viiniä. Tämä saattaa olla haitallista alkoholista riippuvaisille potilaille ja pitää ottaa huomioon myös raskaana olevien tai imettävien potilaiden, samoin kuin sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on maksavaurio tai epilepsia, tai jos lääkettä annetaan lapselle. Erityiset apuaineet: Sorbitoli Jos sinulla on fruktoosi-intoleranssi, kerro siitä lääkärille ennen kuin käytät tätä lääkettä, sillä se sisältää sorbitolia. Lisävarotoimet muissa kuin elinsiirtoindikaatioissa 33

34 Siklosporiinia ei saa antaa potilaalle, jolla heikentynyt munuaisten toiminta (paitsi nefroottista oireyhtymää sairastaville potilaille, joilla on sallituissa rajoissa oleva munuaisten vajaatoiminta), hallitsematon verenpainetauti, hoitamattomia infektioita tai jokin pahanlaatuinen kasvain. Luotettava munuaistoiminnan lähtöarvo tulee määrittää vähintään kahdella egfr:n mittauksella ennen hoidon aloittamista. Munuaistoimintaa on seurattava säännöllisesti koko hoidon ajan annoksen säätämiseksi (ks. Kohta 4.2). Lisävarotoimet endogeenisessa uveiitissa Sandimmunia on annettava varoen potilaille, joilla on neurologinen Behçetin oireyhtymä. Näiden potilaiden neurologista tilaa on seurattava huolellisesti. Sandimmunin käytöstä endogeenista uveiittia sairastaville lapsille on vain vähän kokemusta. Lisävarotoimet nefroottisessa oireyhtymässä Jos munuaisten toiminta ennen hoidon aloittamista on epänormaalia, potilasta on aluksi hoidettava annoksella 2,5 mg/kg/vrk ja häntä on seurattava erittäin huolellisesti. Joidenkin potilaiden kohdalla Sandimmunin munuaisvaikutukset saattaa olla vaikeaa havaita, koska myös itse nefroottinen oireyhtymä aiheuttaa munuaisten toiminnan heikkenemistä. Tämä selittää ne harvat tapaukset, joissa on havaittu Sandimmuniin liittyviä munuaisten rakenteellisia muutoksia ilman kreatiniinipitoisuuden kohoamista seerumissa. Munuaisbiopsiaa on harkittava, kun potilaalla on steroidihoitoa vaativa "minimal change" nefropatia ja Sandimmun-hoitoa on annettu yli vuoden ajan. Potilailla, joilla on immunosuppressiivisilla aineilla (mukaan lukien siklosporiini) hoidettu nefroottinen oireyhtymä, on joskus raportoitu maligniteetteja (mukaan lukien Hodgkinin lymfooma). Lisävarotoimet nivelreumassa Kuuden kuukauden hoidon jälkeen munuaistoiminta tulee arvioida joka viikko riippuen sairauden tasapainosta, muista samanaikaisesti käytetyistä lääkkeistä ja samanaikaisista sairauksista. Jos Sandimmunin annosta suurennetaan, samanaikainen hoito tulehduskipulääkkeellä aloitetaan tai tulehduskipulääkkeen annosta suurennetaan, tiheämmin tapahtuvat määritykset ovat tarpeen. Lääkityksen lopettaminen saattaa myös olla tarpeen, jos Sandimmun-hoidon aikana kehittyy verenpainetauti, jota ei saada hallintaan asianmukaisella hoidolla. Kuten muidenkin pitkäaikaisten immunosuppressiivisten hoitojen aikana, lymfoproliferatiivisten sairauksien riski on pidettävä mielessä. Nefrotoksisen yhteisvaikutuksen vuoksi erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos Sandimmunia käytetään yhdessä metotreksaatin kanssa. Lisävarotoimet psoriaasissa Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos Sandimmun-hoidon aikana kehittyy verenpainetauti, jota ei saada hallintaan asianmukaisella hoidolla. Iäkkäitä potilaita saa hoitaa vain, jos psoriaasi on invalidisoiva. Munuaisten toimintaa on seurattava erityisen tarkasti. Sandimmunin käytöstä psoriaasia sairastaville lapsille on vain vähän kokemusta. Siklosporiinia saavilla psoriaasipotilailla, kuten myös tavanomaista immunosuppressiivista hoitoa saavilla, on raportoitu pahanlaatuisten kasvainten (erityisesti ihon kasvainten) kehittymistä. Ihovaurioista, jotka eivät ole psoriaasille tyypillisiä, vaan joiden epäillään olevan maligneja tai premaligneja, on otettava koepala ennen Sandimmun-hoidon aloittamista. Jos potilaalla on maligneja tai premaligneja ihomuutoksia, Sandimmun-hoito aloitetaan vasta näiden vaurioiden asianmukaisen hoitamisen jälkeen ja jos muuta vaihtoehtoista tehokasta hoitoa ei ole. 34

35 Muutamilla Sandimmunilla hoidetuilla psoriaasipotilailla on esiintynyt lymfoproliferatiivisia sairauksia, nämä reagoivat hoidon välittömään lopettamiseen Sandimmunia saaville potilaille ei pidä antaa samanaikaisesti ultraviolettia B-säteilyä tai PUVAfotokemoterapiaa. Lisävarotoimet atooppisessa dermatiitissa Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos Sandimmun-hoidon aikana kehittyy verenpainetauti, jota ei saada hallintaan asianmukaisella hoidolla. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä lapsille, joilla on atooppinen dermatiitti, on vähän. Iäkkäitä potilaita saa hoitaa vain, jos atooppinen dermatiitti on invalidisoiva. Munuaisten toimintaa on seurattava erityisen tarkasti. Hyvänlaatuinen lymfadenopatia liittyy yleisesti atooppisen dermatiitin leimahtamiseen. Se häviää poikkeuksetta spontaanisti tai taudin yleisen paranemisen myötä. Siklosporiinihoidon aikana havaittua lymfadenopatiaa tulisi seurata säännöllisesti. Lymfadenopatia, joka jatkuu taudin paranemisesta huolimatta, tulisi varotoimenpiteenä tutkia koepalalla, jotta voidaan varmistaa, ettei kyseessä ole lymfooma. Aktiivisten herpes simplex -infektioiden pitää antaa parantua ennen Sandimmun-hoidon aloittamista. Hoidon aikana ilmaantuessaan ne eivät kuitenkaan välttämättä anna aihetta lääkityksen lopettamiseen, ellei infektio ole vaikea. Sandimmun-hoito ei ole ehdottomasti vasta-aiheista Staphylococcus aureuksen aiheuttamissa ihotulehduksissa, mutta tulehdukset pitää hoitaa sopivilla antibakteerisilla aineilla Suun kautta annettavaa erytromysiiniä, jonka tiedetään voivan suurentaa siklosporiinin pitoisuutta veressä (ks. kohta 4.5), pitää välttää. Jos vaihtoehtoista hoitoa ei ole, suositellaan, että siklosporiinipitoisuuksia veressä, munuaisten toimintaa ja siklosporiinin aiheuttamia haittavaikutuksia, seurataan tarkkaan. Sandimmunia saaville potilaille ei pidä antaa samanaikaisesti ultraviolettia B-säteilyä tai PUVAfotokemoterapiaa. Käyttö lapsille muissa kuin elinsiirtoindikaatioissa Sandimmunin käytöstä ei ole riittävästi kokemusta muun kuin nefroottisen oireyhtymän hoitoon. Käyttöä alle 16-vuotiaille lapsille muihin kuin elinsiirtoindikaatioihin nefroottista oireyhtymää lukuun ottamatta ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa Niistä monista lääkevalmisteista, joilla on raportoitu yhteisvaikutuksia siklosporiinin kanssa, alla on lueteltu ne lääkevalmisteet, joiden kohdalla yhteisvaikutukset on asianmukaisesti osoitettu ja joilla katsotaan olevan kliinisiä seuraamuksia. Monien aineiden tiedetään joko lisäävän tai vähentävän siklosporiinin pitoisuutta plasmassa tai kokoveressä, tavallisesti joko estämällä tai indusoimalla siklosporiinin metaboliaan osallistuvia entsyymejä, erityisesti CYP3A4:ta. Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitava P-glykoproteiinin ja orgaanisia anioneita kuljettavien proteiinien (OATP) estäjä ja voi nostaa sellaisten samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin substraatteja. 35

36 Lääkevalmisteet, joiden tiedetään vähentävän tai lisäävän siklosporiinin hyötyosuutta: Elinsiirtopotilailla siklosporiinipitoisuuksien usein toistuva määrittäminen ja tarvittaessa siklosporiiniannoksen sovittaminen ovat välttämättömiä erityisesti samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen aloituksen tai lopettamisen yhteydessä. Muilla kuin elinsiirtopotilailla siklosporiinin veressä todetun pitoisuuden ja kliinisten vaikutusten välistä yhteyttä ei tunneta yhtä hyvin. Jos tunnetusti siklosporiinin pitoisuutta lisääviä lääkeaineita annetaan samanaikaisesti, tiheä munuaisten toiminnan arviointi ja siklosporiiniin liittyvien haittavaikutusten huolellinen seuranta saattavat olla tarkoituksenmukaisempia kuin pitoisuuden määrittäminen verestä. Lääkevalmisteet, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta Kaikkien CYP3A4:ä ja/tai P-glykoproteiinia indusoivien aineiden odotetaan pienentävän siklosporiinin pitoisuuksia. Esimerkkejä lääkevalmisteista, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta, ovat: Barbituraatit, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini, nafsilliini, sulfadimidiini i.v., probukoli, orlistaatti, mäkikuisma (Hypericum perforatum), tiklopidiini, sulfiinipyratsoni, terbinafiini, bosentaani. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä valmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti Sandimmun-hoidon kanssa, sillä tämä voi pienentää veren siklosporiinipitoisuuksia ja heikentää siten siklosporiinin tehoa (ks. kohta 4.3). Rifampisiini indusoi siklosporiinin metaboliaa suolessa ja maksassa. Siklosporiinin annosta voidaan joutua nostamaan 3 5-kertaiseksi samanaikaisen käytön aikana. Okreotidi vähentää siklosporiinin oraalista imeytymistä. Siklosporiinin annoksen nostaminen 50 % tai vaihto laskimonsisäiseen annosteluun voi olla tarpeen. Lääkevalmisteet, jotka suurentavat siklosporiinin pitoisuutta Kaikki CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjät voivat suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia. Esimerkkejä ovat:nikardipiini, metoklopramidi, oraaliset ehkäisyvalmisteet, metyyliprednisoloni (suuret annokset), allopurinoli, koolihappo ja sen johdokset, proteaasin estäjät, imatinibi, kolkisiini, nefatsodoni. Makrolidiantibiootit: Erytromysiini voi suurentaa siklosporiinin altistusta 4 7-kertaiseksi, ja joskus seurauksena voi olla munuaistoksisuus. Klaritromysiinin on raportoitu kaksinkertaistavan siklosporiinin altistuksen. Atsitromysiini suurentaa siklosporiinipitoisuuksia noin 20 %, Atsolit: Ketokonatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli ja vorikonatsoli voivat suurentaa siklosporiinin altistusta yli kaksinkertaiseksi. Verapamiili suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia veressä 2 3-kertaisiksi. Telapreviirin samanaikainen anto johti siklosporiiniannoksen suhteen normalisoidun altistuksen (AUC) noin 4,64-kertaiseen nousuun. Amiodaroni suurentaa siklosporiinin pitoisuutta plasmassa merkittävästi, ja samalla seerumin kreatiniinipitoisuus suurenee. Koska amiodaronin puoliintumisaika on pitkä (noin 50 päivää), tämä yhteisvaikutus voi esiintyä kauan amiodaronin lopettamisen jälkeen. Danatsolin on raportoitu suurentavan siklosporiinin pitoisuuksia veressä noin 50 %. Diltiatseemi (annoksella 90 mg päivässä) voi suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia plasmassa jopa 50 %. Imatinibi voi suurentaa siklosporiinin altistusta ja C max -arvoa noin 20 %, Yhteisvaikutukset ruoan kanssa Greipin ja greippimehun samanaikaisen nauttimisen on raportoitu lisäävän siklosporiinin hyötyosuutta. Yhdistelmät, joilla on lisääntynyt nefrotoksisuusriski 36

37 Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä siklosporiinia samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla osoitettavasti on nefrotoksista yhteisvaikutusta, kuten aminoglykosidit (mukaan lukien gentamysiini, tobramysiini), amfoterisiini B, siprofloksasiini, vankomysiini, trimetopriimi (+ sulfametoksatsoli); fibriinihappojohdannaiset (esim. betsafibraatti, fenofibraatti); tulehduskipulääkkeet (mukaan lukien diklofenaakki, naprokseeni, sulindaakki); melfalaani, histamiini H2-reseptorin antagonistit (esim. simetidiini, ranitidiini), metotreksaatti (ks. kohta 4.4). Kun siklosporiinia käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla osoitettavasti on nefrotoksista yhteisvaikutusta, munuaistoimintaa on seurattava huolellisesti. Jos munuaisten toiminnan merkittävää heikkenemistä esiintyy, siklosporiinin kanssa samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen annosta on pienennettävä tai on harkittava vaihtoehtoista hoitoa. Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä on vältettävä nefrotoksisuusriskin ja CYP3A4- ja/tai P-gPvälitteisen farmakokineettisen yhteisvaikutusriskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Siklosporiinin vaikutukset muihin lääkkeisiin Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin (P-gp) sekä orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) estäjä. CYP3A4:n, P-gp;n ja OATP:n substraattien samanaikainen käyttö siklosporiinin kanssa voi suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia plasmassa. Joitain esimerkkejä on lueteltu alla: Siklosporiini saattaa vähentää digoksiinin, kolkisiinin, HMG-CoA- reduktaasin estäjien (statiinien) ja etoposidin puhdistumaa. Jos jotain näistä lääkkeistä käytetään yhdessä siklosporiinin kanssa, potilaiden huolellinen kliininen seuranta on tarpeen, jotta lääkkeiden aiheuttamat toksisuusoireet havaitaan varhain ja annosta pienennetään tai lääkitys lopetetaan. Kun statiineja annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, annosta tulee pienentää hyväksyttyjen suositusten mukaisesti ja yhteiskäyttöä tiettyjen statiinien kanssa on vältettävä. Yleisesti käytettävien statiinien altistusmuutokset siklosporiinihoidon yhteydessä esitetään taulukossa 1. Statiinilääkitys pitää väliaikaisesti keskeyttää tai lopettaa kokonaan potilailla, joilla on myopatian oireita tai merkkejä tai joilla on vaikealle munuaisvauriolle altistavia riskitekijöitä, kuten rabdomyolyysin aiheuttama munuaisten vajaatoiminta. Taulukko 1 Yleisesti käytettyjen staniinien ja siklosporiinin yhteiskäytöstä seuraavat muutokset altistuksessa Statiini Käytettävät annokset Atorvastatiini mg 8-10 Simvastatiini mg 6-8 Fluvastatiini mg 2-4 Lovastatiini mg 5-8 Pravastatiini mg 5-10 Rosuvastatiini 5-40 mg 5-10 Pitavastatiini 1-4 mg 4-6 Kerrannaismuutos altistuksessa Varovaisuutta suositellaan annettaessa siklosporiinia samanaikaisesti lerkanidipiinin kanssa (ks. kohta 4.4). Siklosporiinin ja aliskireenin (P-gp:n substraatti) samanaikaisen annon jälkeen aliskireenin C max -arvo suureni noin 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvo noin viisinkertaiseksi. Siklosporiinin farmakokineettinen profiili ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi. Siklosporiinin ja aliskireenin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta 4.3). 37

38 Siklosporiinin P-gp:tä estävän vaikutuksen vuoksi dabigatraanieteksilaatin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.3). Nifedipiinin ja siklosporiinin samanaikainen käyttö saattaa johtaa ikenien hyperplasian lisääntymiseen verrattuna pelkkään siklosporiinihoitoon. Diklofenaakin ja siklosporiinin samanaikaisen käytön on todettu johtavan diklofenaakin hyötyosuuden merkitsevään suurenemiseen, mistä mahdollisena seurauksena on korjautuva munuaistoiminnan heikkeneminen. Diklofenaakin hyötyosuuden suureneminen johtuu todennäköisimmin sen voimakkaan maksan ensikierron vaikutuksen vähenemisestä. Jos tulehduskipulääkkeitä, joilla on alhainen ensikierron vaikutus (esim. asetyylisalisyylihappo), annetaan yhdessä siklosporiinin kanssa, niiden hyötyosuuden suurentumista ei ole odotettavissa. Seerumin kreatiniinipitoisuuden suurentumista todettiin tutkimuksissa, joissa everolimuusia tai sirolimuusia käytettiin yhdessä täysimääräisen siklosporiinimikroemulsioannoksen kanssa. Tämä vaikutus on usein palautuva siklosporiiniannosta pienennettäessä. Everolimuusilla ja sirolimuusilla oli vain vähäinen vaikutus siklosporiinin farmakokinetiikkaan. Siklosporiinin samanaikainen käyttö lisää everolimuusin ja sirolimuusin pitoisuutta veressä merkittävästi. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti kaliumia säästäviä lääkkeitä (esim. kaliumia säästäviä diureetteja, ACE:n estäjiä, angiotensiini II reseptorin salpaajia) tai kaliumia sisältäviä lääkkeitä, koska kaliumin määrä seerumissa saattaa nousta merkittävästi (ks. kohta 4.4). Siklosporiini saattaa suurentaa repaglinidin plasmapitoisuuksia ja siten lisätä hypoglykemian riskiä. Bosentaanin ja siklosporiinin samanaikainen anto terveille vapaaehtoisille suurentaa bosentaanialtistuksen moninkertaiseksi, ja siklosporiinialtistus pieneni 35 %. Siklosporiinin ja bosentaanin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. alakohta Lääkevalmisteet, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta edellä ja kohta 4.3). Kun useita annoksia ambrisentaania ja siklosporiinia annettiin samanaikaisesti terveille vapaaehtoisille, ambrisentaanin altistus kaksinkertaistui ja siklosporiinin altistus suureni marginaalisesti (noin 10 %). Kun syöpäpotilaille annettiin samanaikaisesti laskimoon annettavia antrasykliiniantibiootteja ja erittäin suuria annoksia siklosporiinia, antrasykliiniantibioottien (esim. doksorubisiini, mitoksantroni, daunorubisiini) altistus suureni merkittävästi. Siklosporiinihoidon aikana rokotuksen teho saattaa heikentyä. Eläviä, heikennettyjä rokotteita pitää välttää. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta rotilla ja kaneilla. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vähän. Raskaana olevilla naisilla, joita hoidetaan immunosuppressiivisilla lääkkeillä elinsiirron jälkeen, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat, on suurentunut ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa) vaara. Muutama havainto on olemassa enintään noin 7-vuotiaista lapsista, jotka ovat altistuneet siklosporiinille kohdussa. Näiden lasten munuaisten toiminta ja verenpaine olivat normaalit. Koska riittäviä hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole, Sandimmunia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei hoidosta äidille mahdollisesti koituva hyöty ole selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva 38

39 haitta. Myös Sandimmunin sisältämä etanoli pitää ottaa huomioon raskaana olevien naisten kohdalla (ks. kohta 4.4). Imetys Siklosporiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Myös Sandimmunin sisältämä etanoli pitää ottaa huomioon imettävien naisten kohdalla (ks. kohta 4.4). Sandimmun-hoitoa saavat äidit eivät saa imettää, koska Sandimmun saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imetettävälle vastasyntyneelle/imeväiselle. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko lääkkeen käyttö ottaen huomioon lääkkeestä koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Sandimmunin vaikutuksesta hedelmällisyyteen on vähän tietoa ihmisellä (ks. kohta 5.3) 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Sandimmunin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Tärkeimpiä kliinisissä tutkimuksissa havaittuja siklosporiinin käyttöön liittyneitä haittavaikutuksia olivat munuaisten toimintahäiriö, vapina, hirsutismi, hypertensio, ripuli, ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja oksentelu. Monet siklosporiinihoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja reagoivat annoksen pienentämiseen. Valmisteen eri käyttöaiheiden yhteydessä todettu haittavaikutusten kokonaiskirjo on pohjimmiltaan samanlainen, mutta vaikutusten esiintyvyydessä ja vaikeusasteessa on eroja. Elinsiirron jälkeen välttämättömistä suuremmista aloitusannoksista ja pidempään jatkuvasta ylläpitohoidosta johtuen, haittavaikutukset ovat yleisempiä ja vaikeusasteeltaan vakavampia kuin muilla potilailla. Anafylaktoidisia reaktioita on havaittu laskimoon annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Infektiot Infektioiden (virus-, bakteeri-, sieni- ja parasiitti) riski on suurentunut immunosupressiivista hoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat (ks. kohta 4.4). Sekä yleistyneitä että paikallisia infektioita voi esiintyä. Olemassa olevat infektiot saattavat myös pahentua ja latentti polyoomavirus aktivoitua, mikä voi johtaa polyoomavirukseen liittyvään munuaissairauteen (PVAN) tai JC-virukseen liittyvään progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML). Vakavia ja/tai kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Immunosupressiivista hoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoitoohjelmat, on suurentunut lymfoomien tai lymfoproliferatiivisten sairauksien ja muiden maligniteettien ilmaantumisen vaara, erityisesti iholla. Pahanlaatuisten tautien esiintyvyys suurenee hoidon voimakkuuden ja keston mukaan (ks. kohta 4.4). Jotkut maligniteetit voivat johtaa kuolemaan. Kliinisten tutkimusten haittavaikutusten yhteenvetotaulukko Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset (Taulukko 1) on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu lisäksi seuraavaan määritelmään (CIOMS III): hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset 39

40 Veri ja imukudos Yleinen Leukopenia Melko harvinainen Trombosytopenia, anemia Harvinainen Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia Tuntematon* Tromboottinen mikroangiopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleinen Hyperlipidemia Yleinen Hyperglykemia, ruokahaluttomuus, hyperurikemia, hyperkalemia, hypomagnesemia Hermosto Hyvin yleinen Vapina, päänsärky Yleinen Kouristukset, parestesia Melko harvinainen Enkefalopatia, mukaan lukien posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), merkit ja oireet, kuten kouristukset, sekavuus, epätietoisuus ajasta ja paikasta, vähentynyt reagointi, agitaatio, unettomuus, näköhäiriöt, kortikaalinen sokeus, kooma, pareesi, pikkuaivoataksia Harvinainen Motorinen polyneuropatia Hyvin harvinainen Näköhermon nystyn turvotus, mukaan lukien papilledeema, johon voi liittyä hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen noususta johtuvaa näön heikkenemistä Tuntematon* Migreeni Verisuonisto Hyvin yleinen Kohonnut verenpaine Yleinen Punehtuminen Ruoansulatuselimistö Yleinen Pahoinvointi, oksentelu, vatsavaivat/-kipu, ripuli, ikenien liikakasvu, ulkustauti Harvinainen Pankreatiitti Maksa ja sappi Yleinen Maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.4). Tuntematon* Maksatoksisuus ja maksavauriot, mukaan lukien kolestaasi, ikterus, hepatiitti ja maksan vajaatoiminta, joka joskus johtaa kuolemaan (ks.kohta 4.4) Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Hirsutismi Yleinen Akne, liikakarvaisuus Melko harvinainen Allergiset ihottumat Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen Lihaskipu, lihaskouristukset Harvinainen Lihasheikkous, lihassairaus Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 4.4). Sukupuolielimet ja rinnat Harvinainen Kuukautishäiriöt, gynekomastia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Kuume, väsymys Melko harvinainen Turvotus, painonnousu *Myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on tuntematon todellisen nimittäjän puuttuessa. Muut myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmenneet haittavaikutukset Pyytämällä tai spontaanisti on saatu ilmoituksia maksatoksisuudesta ja maksavaurioista, kuten kolestaasista, ikteruksesta, hepatiitista ja maksan vajaatoiminnasta siklosporiinihoitoa saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla ilmoitusten potilaista oli merkittäviä muita samanaikaisia sairauksia, perussairauksia tai muita sekoittavia tekijöitä, kuten infektiokomplikaatioita ja samanaikainen, mahdollisesti maksatoksinen lääkitys. Joissakin tapauksissa, pääasiassa elinsiirtopotilailla, kuolemaan johtavia seurauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). 40

41 Akuutti ja krooninen nefrotoksisuus Akuutin tai kroonisen nefrotoksisuuden riski on suurentunut potilailla, jotka saavat kalsineuriinin estäjiä, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat. Näitä on raportoitu Sandimmunin käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Akuuttina nefrotoksisuutena on raportoitu ionitasapainon häiriöitä, kuten hyperkalemiaa, hypomagnesemiaa ja hyperurikemiaa. Kroonisia morfologisia muutoksia olivat muun muassa pikkuvaltimoiden hyalinoosi, tubulaarinen atrofia ja interstitiaalinen fibroosi (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähintään 1-vuotiaita lapsia, jotka käyttivät vakiintuneita siklosporiiniannoksia, ja heidän turvallisuusprofiilinsa oli vastaava kuin aikuisilla. 4.9 Yliannostus Siklosporiinin peroraalinen LD50 on hiirellä 2329 mg/kg, rotalla 1480 mg/kg ja kanilla > 1000 mg/kg. Suonensisäinen LD50 on hiirellä 148 mg/kg, rotalla 104 mg/kg ja kanilla 46 mg/kg. Oireet Kokemuksia siklosporiinin akuutista yliannostuksesta on vähän. Suun kautta otettua siklosporiinia on siedetty 10 g:aan (noin 150 mg/kg) asti suhteellisen pienin kliinisin jälkiseurauksin, kuten oksentelu, uneliaisuus, päänsärky, takykardia ja muutamilla potilailla keskivaikea palautuva munuaisten toimintahäiriö. Vakavia myrkytysoireita on kuitenkin raportoitu ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla vanhemman vahingossa tapahtuneen parenteraalisen siklosporiinin yliannostuksen jälkeen. Hoito Kaikissa yliannostustapauksissa on järjestettävä tavanomainen tukihoito ja käytetään oireenmukaista hoitoa. Potilaan oksennuttamisesta ja mahahuuhtelusta saattaa olla hyötyä ensimmäisten tuntien aikana suun kautta tapahtuneen saannin jälkeen. Siklosporiini ei dialysoidu suuressa määrin eikä se puhdistu hyvin hiilihemoperfuusiolla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC koodi: L04AD01 Siklosporiini (tunnetaan myös nimellä syklosporiini A) on syklinen polypeptidi, joka koostuu 11 aminohaposta. Se on voimakas immunosuppressiivinen aine, jonka eläimillä estää allogeenisen ihosiirrännäisen, sydänsiirrännäisen, munuaissiirrännäisen, haimasiirrännäisen, luuydinsiirrännäisen, ohutsuolisiirrännäisen ja keuhkosiirrännäisen hylkimistä. Tutkimukset viittaavat siihen, että siklosporiini estää soluvälitteisten reaktioiden kehittymistä, mukaan lukien elinsiirrännäistä vastaan suunnattu immuunivaste, viivästynyt ihon yliherkkyys, kokeellinen allerginen aivo-selkäydintulehdus, adjuvanttiartriitti, käänteishyljintä (GVHD) ja myös T-soluista riippuva vasta-ainetuotanto. Solutasolla siklosporiini estää lymfokiinien, mukaan lukien interleukiini-2:n (T-solukasvutekijän, TCGF), tuotannon ja vapautumisen. Siklosporiini näyttää salpaavan jäljellä olevia solukierron G 0 - tai G 1 -vaiheessa olevia lymfosyyttejä ja estää antigeenien laukaiseman, aktivoituneiden T-solujen tuottaman, lymfokiinien vapautumisen. Kaikki käytettävissä oleva tutkimusnäyttö viittaa siihen, että siklosporiini vaikuttaa spesifisesti ja korjautuvasti lymfosyytteihin. Toisin kuin sytostaatit, se ei lamaa hematopoeesia eikä sillä ole vaikutusta fagosyyttien toimintaan. Ihmiselle on tehty onnistuneita elin- ja luuytimensiirtoja käyttämällä siklosporiinia hylkimisreaktioiden ja käänteishyljinnän ehkäisemiseen ja hoitoon. Siklosporiinia on käytetty onnistuneesti sekä hepatiitti C virus (HCV) -positiivisilla että HCV-negatiivisilla maksansiirtopotilailla. Siklosporiinihoidolla on osoitettu 41

42 olevan hyödyllinen vaikutus useisiin sairauksiin, joiden tiedetään tai oletetaan olevan autoimmuunisairauksia. Pediatriset potilaat Siklosporiinin on osoitettu olevan tehokas steroidiriippuvaisen nefroottisen oireyhtymän hoidossa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun Sandimmun annostellaan suun kautta, huippupitoisuudet veressä saavutetaan 1-6 tunnin sisällä. Absoluuttinen peroraalinen hyötyosuus Sandimmun annostelun jälkeen on %. Siklosporiinin imeytyminen on vaihtelevaa ja aterian nauttiminen saattaa vaikuttaa siihen. Rasvaisen aterian nauttiminen samanaikaisesti Sandimmunin kanssa suurensi AUC C max noin 37 %. Terapeuttisella annosalueella veren huippupitoisuudet ja veren pitoisuus/aikakäyrän alle jäävä alue on suhteeellinen annokseen; koko veren osalta suhde on kuitenkin epälineaarinen. Sandimmun oraaliliuos ja Sandimmun pehmeät kapselit ovat bioekvivalentteja. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihteluväli on %. Jakautuminen Siklosporiini jakautuu laajalti veritilan ulkopuolelle, ja sen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 3,5 l/kg. Veressä siitä on % plasmassa, 4 9 % lymfosyyteissä, 5 12 % granulosyyteissä ja % erytrosyyteissä. Plasmassa noin 90 % siklosporiinista on sitoutunut proteiineihin, lähinnä lipoproteiineihin. Biotransformaatio Siklosporiini metaboloituu laajasti noin 15 metaboliitiksi. Metaboloituminen tapahtuu pääosin maksassa sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) toimesta, ja ensisijaiset metaboliareitit ovat mono- ja dihydroksylaatio sekä N-demetylaatio useassa molekyylin kohdassa. Kaikki tähän mennessä tunnistetut metaboliitit sisältävät alkuperäisen yhdisteen ehjän peptidirakenteen; jotkut metaboliitit omaavat heikkoa immunosuppressiivista aktiivisuutta ( 10 % muuntumattoman lääkeaineen aktiivisuudesta). Eliminaatio Siklosporiinin terminaalisesta puoliintumisajasta raportoidut tiedot vaihtelevat suuresti riippuen käytetystä määritysmenetelmästä ja tutkitusta kohderyhmästä. Terminaalinen puoliintumisaika vaihteli 6,3 tunnista terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä 20,4 tuntiin vaikeaa maksasairautta potevilla potilailla. Eritys tapahtuu pääosin sapen kautta ja ainoastaan 6 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan, josta alle 1 % muuttumattomana lääkeaineena (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Eliminaation puoliintumisaika munuaissiirron läpikäyneillä potilailla on noin 11 tuntia (vaihteluväli: 4-25 tuntia). Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa systeeminen puhdistuma oli suunnilleen kaksi kolmasosaa keskimääräisestä systeemisestä puhdistumasta potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali.alle 1 % annetusta annoksesta poistuu dialyysissa. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voidaan havaita noin 2-3 kertainen siklosporiinialtistuksen lisääntyminen. Vakavaa maksasairautta sairastaneilla potilailla, joilla oli biopsialla varmennettu kirroosi, terminaalinen puoliintumisaika oli 20,4 tuntia (vaihteluväli 10,8 48,0 h) verrattuna terveillä vapaaehtoisilla todettuun 7,4 11,0 tuntiin. Pediatriset potilaat Sandimmun- ja Sandimmun Neoral valmisteiden farmakokineettiset tiedot lapsipotilailta ovat hyvin vähäisiä. 15 iältään 3-16-vuotiaalla munuaistransplantaatiopotilaalla, siklosporiinin kokonaispuhdistuma verestä laskimon sisäisen Sandimmun-annoksen jälkeen oli 10,6±3,7 ml/min/kg (testi: Cyclo-trac specific RIA). Seitsemän iältään 2-16-vuotiasta munuaistransplantaatiopotilasta käsittäneessä tutkimuksessa, siklosporiinin puhdistuma vaihteli välillä 9,8 15,5 ml/min/kg. Yhdeksällä iältään 0,6-5,6 vuotiaalla 42

43 maksatransplantaatiopotilaalla, puhdistuma oli 9,3±5,4 ml/min/kg (testi: HPLC). Kun tilannetta verrataan aikuisiin elinsiirtopotilaisiin, Sandimmun Neoral- ja Sandimmun-valmisteiden biologisten hyötyosuuksien erot ovat lapsipotilailla samankaltaiset kuin aikuisillakin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Siklosporiinilla ei ole ollut mutageenista tai teratogeenista vaikutusta tavanomaisissa koejärjestelyissä oraalisella annolla (rotat enintään 17 mg/kg/vrk ja kanit enintään 30 mg/kg/vrk suun kautta). Toksisilla annoksilla (rotat 30 mg/kg/vrk ja kanit 100 mg/kg/vrk peroraalisesti) siklosporiini oli embryo- ja fetotoksinen, mikä havaittiin lisääntyneenä prenataalisena ja postnataalisena kuolleisuutena ja alentuneena sikiön painona, johon liittyi luuston kehitysviivästymiä. Kahdessa julkaistussa tutkimuksessa, jossa kanit altistuivat siklosporiinille kohdussa (10 mg/kg/vrk s.c.), todettiin nefronien määrän pienenemistä, munuaisten hypertrofiaa, systeemistä hypertoniaa ja progressiivista munuaisten vajaatoimintaa 35 viikon ikään saakka. Tiineillä rotilla, jotka saivat 12 mg/kg/vrk siklosporiinia i.v. (kaksi kertaa suuremman annoksen kuin ihmisen suositeltu i.v.-annos), oli sikiöitä, joilla esiintyi enemmän kammioväliseinän puutosta. Näitä löydöksiä ei ole todettu muilla lajeilla, eikä niiden merkitystä ihmiselle tunneta. Koiras- ja naarasrotilla tehdyissä tutkimuksissa ei osoitettu hedelmällisyyden heikkenemistä. Siklosporiinin genotoksisuutta on tutkittu useissa in vitro ja in vivo -kokeissa, eikä kliinisesti merkityksellistä mutageenistä potentiaalia ole havaittu. Karsinogeenisuustutkimuksia on tehty naaras- ja urosrotilla sekä naaras-ja uroshiirillä. Hiirellä tehdyssä, 78 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annoksilla 1, 4 ja 16 mg/kg/vrk havaittiin tilastollisesti merkitsevää lymfosyyttisten lymfoomien kehittymistä naarailla. Hepatosellulaariset karsinoomat keskiannosryhmän uroksilla ylittivät merkitsevästi kontrolliarvon. Rotalla tehdyssä, 24 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa annoksilla 0,5, 2 ja 8 mg/kg/vrk, haiman saarekesolujen adenoomia esiintyi merkitsevästi enemmän kuin kontrolliryhmässä pienillä annoksilla. Hepatosellulaariset karsinoomat ja haiman saarekesoluadenoomat eivät olleet annoksesta riippuvaisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö Vedetön etanoli Vaihtoesteröity maissiöljy Puhdistettu maissiöljy Kapselikuori Punainen rautaoksidi (E 172) Titaanidioksidi (E 171) Glyseroli 85 % Sorbitoli siirappi, erityinen Liivate Kapselin sisältö Vedetön etanoli Vaihtoesteröity maissiöljy Puhdistettu maissiöljy Kapselikuori Musta rautaoksidi (E 172) Titaanidioksidi (E 171) 43

44 Glyseroli 85 % Sorbitoli siirappi, erityinen Liivate Kapselin sisältö Vedetön etanoli Vaihtoesteröity maissiöljy Puhdistettu maissiöljy Kapselikuori Punainen rautaoksidi (E 172) Titaanidioksidi (E 171) Glyseroli 85 % Sorbitoli siirappi, erityinen Liivate 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä kapselit läpipainopakkauksessa käyttämiseen asti. Säilytä alle 30 C. Kun kapseli otetaan läpipainopakkauksestaan, havaitaan ominainen haju. Tämä on normaalia, eikä se merkitse sitä, että kapselissa olisi jotain vikaa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Läpipainopakkaus, jossa molemminpuolinen alumiinifolio sekä levyn pohjassa että sen päällä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi ja osoite} <{tel}> <{fax}> <{ }> 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 44

45 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla {jäsenvaltion nimi/kansallinen viranomainen} kotisivuilta 45

46 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 100 mg/ml oraaliliuos [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml oraaliliuosta sisältää 100 mg siklosporiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Etanoli: 100 mg/ml. Sandimmun-oraaliliuos sisältää 12,6 % (v/v) etanolia (10,0 % m/v). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Oraaliliuos Keltainen tai ruskeankeltainen, kirkas liuos jossa saattaa esiintyä pieni määrä hienoa sakkaa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Elinsiirtoindikaatiot Kiinteän elimen siirto Kiinteän elimen siirron jälkeisen siirrännäisen hylkimisen ehkäiseminen. Siirrännäisen soluvälitteisen hylkimisreaktion hoito potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita immunosuppressiivisia aineita. Luuytimensiirto Allogeenisen luuytimensiirron ja kantasolusiirron jälkeisen siirrännäisen hylkimisen ehkäiseminen. Käänteishyljinnän (GVH-taudin) ehkäiseminen tai hoito. Muut käyttöaiheet Endogeeninen uveiitti Sokeuttava, intermediaarinen tai posteriorinen, ei-infektioperäinen uveiitti, johon konventionaalinen hoito ei tehoa tai se aiheuttaa ei-hyväksyttäviä haittavaikutuksia. Behçetin uveiitti, johon liittyy toistuvia verkkokalvon tulehduksia potilailla, joilla ei ole neurologisia oireita. Nefroottinen oireyhtymä Steroidiriippuvainen ja steroideille resistentti nefroottinen oireyhtymä, jonka syynä on jokin primaarinen munuaiskerässairaus, kuten "minimal change" -nefropatia, fokaalinen ja segmentaalinen glomeruloskleroosi tai membranoottinen glomerulonefriitti. Sandimmunia voidaan käyttää remissioiden aikaansaamiseksi ja niiden ylläpitämiseen. Valmistetta voidaan myös käyttää steroideilla saavutetun remission ylläpitämiseen, jolloin steroidihoito on mahdollista lopettaa. Nivelreuma Vaikean, aktiivisen nivelreuman hoito. 46

47 Psoriaasi Vaikean psoriaasin hoito potilailla, joille tavanomainen hoito ei sovi tai ei tehoa. Atooppinen dermatiitti Sandimmunin käyttö on aiheellista vaikeaa atooppista dermatiittia sairastaville potilaille, kun tarvitaan systeemistä hoitoa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tässä ilmoitetut suun kautta otetuksi tarkoitetut annokset ovat vain ohjeellisia. Sandimmunin vuorokausiannokset on annettava jaettuna kahteen yhtä suureen osa-annokseen päivässä. Sandimmunia suositellaan annosteltavaksi tasaisin väliajoin vuorokaudenaikojen ja aterioiden suhteen. Sandimmunia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta ja/tai elinsiirroista, tai heidän kanssaan tiiviisti työskentelevät lääkärit. Elinsiirto Kiinteän elimen siirto Sandimmun-hoito tulisi aloittaa leikkausta edeltävän 12 tunnin kuluessa annoksella mg/kg jaettuna kahteen osa-annokseen. Tämä vuorokausiannos jatkuu yhdestä kahteen viikkoon leikkauksen jälkeen. Annosta pienennetään vähitellen lääkeaineen veressä olevan pitoisuuden mukaan paikallisien immunosuppressiivisten lääkkeiden hoitosuositusten mukaan, kunnes saavutetaan suositeltu ylläpitoannos, joka on noin 2 6 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen. Kun Sandimmunia annetaan yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa (esim. kortikosteroidien kanssa tai kolmesta tai neljästä valmisteesta koostuvan yhdistelmähoidon osana) voidaan käyttää pienempiä annoksia (alkuhoitona esim. 3 6 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen). Luuytimensiirto Alkuannos annetaan siirtoa edeltävänä päivänä. Useimmiten tähän tarkoitukseen käytetään mieluummin Sandimmun-infuusiokonsentraattia liuosta varten. Suositettu laskimoon annettava annos on 3 5 mg/kg/vrk. Välittömästi siirtoleikkauksen jälkeen infuusiota jatketaan tällä annoksella enintään 2 viikon ajan. Sen jälkeen siirrytään peroraaliseen ylläpitohoitoon Sandimmunilla ja vuorokausiannos on noin 12,5 mg/kg jaettuna kahteen osa-annokseen. Ylläpitohoitoa jatketaan vähintään 3 kuukauden ajan (ja mieluiten 6 kuukauden ajan), ennen kuin annosta pienennetään vähitellen, kunnes käyttö lopetetaan kokonaan noin vuoden kuluttua siirrosta. Jos hoito aloitetaan Sandimmunilla, suositeltu vuorokausiannos on 12,5 15 mg/kg jaettuna kahteen osaannokseen ja hoito aloitetaan siirtoa edeltävänä päivänä. Suuremmat Sandimmun-annokset tai hoito laskimoon annettavalla Sandimmun-valmisteella saattaa olla tarpeen, jos potilaalla on sellaisia maha-suolikanavan häiriöitä, jotka saattavat vähentää imeytymistä. Joillakin potilailla ilmenee käänteishyljintää siklosporiinihoidon lopettamisen jälkeen, mutta yleensä se saadaan hallintaan, kun hoito aloitetaan uudestaan. Tällöin hoito aloitetaan antamalla suun kautta latausannoksena 10 12,5 mg/kg ja sen jälkeen hoitoa jatketaan sillä suun kautta annettavalla ylläpitoannoksella, joka aiemmin oli todettu tyydyttäväksi. Lievän kroonisen käänteishyljinnän hoidossa käytetään pieniä Sandimmun-annoksia. Muut käyttöaiheet Kun Sandimmun-valmistetta käytetään johonkin muuhun vakiintuneeseen käyttöaiheeseen kuin elinsiirtoon, hoidossa on noudatettava seuraavia yleisohjeita: 47

48 Luotettava munuaistoiminnan lähtöarvo on määritettävä mittaamalla pitoisuus vähintään kahdesti ennen hoidon aloittamista. MDRD-kaavan avulla arvioitua glomerulusten laskennallista suodatusnopeutta (egfr) voidaan käyttää munuaistoiminnan arviointiin aikuisilla. Lapsipotilaiden egfr-arvoa on arvioitava siihen soveltuvalla kaavalla. Koska Sandimmun saattaa heikentää munuaisten toimintaa, on tarpeen arvioida munuaisten toimintakyky säännöllisesti. Sandimmunin annosta on syytä pienentää %, jos egfr:n lasku on useammassa kuin yhdessä perättäisessä määrityksessä yli 25 % lähtöarvon alapuolella. Jos egfr on laskenut lähtöarvosta yli 35 %, on Sandimmun-annoksen pienentämistä edelleen harkittava. Näitä suosituksia on sovellettava, vaikka potilaan arvot olisivatkin edelleen laboratorioarvojen viiterajoissa. Jos annoksen pienentämisellä ei onnistuta parantamaan egfr-arvoa yhden kuukauden kuluessa, Sandimmunhoito on lopetettava (ks. Kohta 4.4). Verenpainetta on seurattava säännöllisesti. Ennen hoidon aloittamista on määritettävä bilirubiini ja maksan toimintaa kuvaavat parametrit, ja hoidon aikana suositellaan näiden arvojen tarkkaa seurantaa. Seerumin lipidien, kaliumin, magnesiumin ja virtsahapon määritys on suositeltavaa ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana. Muilla kuin elinsiirtopotilailla suositellaan ajoittaista siklosporiinipitoisuuksien seurantaa verestä, esimerkiksi kun Sandimmunia annetaan yhdessä sellaisten aineiden kanssa, joilla voi olla vaikutusta siklosporiinin farmakokinetiikkaan, tai jos kliininen vaste on epätavallinen (esim. tehonpuute tai lisääntynyt lääkeaineintoleranssi, kuten munuaisen toimintahäiriö). Normaali antoreitti on anto suun kautta. Jos käytetään infuusiokonsentraattia liuosta varten, on noudatettava huolellisuutta määritettäessä sopivaa, suun kautta otettavaa annosta vastaavaa, laskimon sisäistä annosta. On suositeltavaa konsultoida lääkäriä, jolla on kokemusta siklosporiinin käytöstä. Kokonaisvuorokausiannos ei saa koskaan ylittää 5 mg/kg, lukuun ottamatta potilaita, joilla on näköä uhkaava endogeeninen uveiitti ja lapsia, joilla on nefroottinen oireyhtymä. Ylläpitohoidon aikana alhaisin tehokas ja hyvin siedetty annos pitää määritellä yksilöllisesti. Sandimmun-hoito on lopetettava, jos riittävää vastetta ei saavuteta tietyn ajan kuluessa (ks. tarkemmat tiedot myöhemmin) tai jos tehokas annos on ristiriidassa vakiintuneiden turvallisuusohjeiden kanssa. Endogeeninen uveiitti Remission aikaansaamiseksi alkuannokseksi suositellaan 5 mg/kg/vrk suun kautta kahteen osa-annokseen jaettuna, kunnes aktiivinen silmän keskikalvon tulehdus lievenee ja näöntarkkuus paranee. Refraktaarisissa tapauksissa annosta voidaan lyhyeksi ajaksi suurentaa annokseen 7 mg/kg/vrk. Remission saavuttamiseksi hoidon alkuvaiheessa tai inflammatoristen okulaaristen kohtausten torjumiseksi voidaan hoitoon lisätä systeemisiä kortikosteroideja, esim. prednisonia 0,2 0,6 mg/kg/vrk, jos Sandimmun ei yksin riitä tilanteen saattamiseksi hallintaan. Kolmen kuukauden jälkeen kortikosteroidien annosta voidaan laskea pienimpään tehokkaaseen annokseen. Ylläpitohoidossa annosta pienennetään hitaasti pienimpään tehokkaaseen annokseen. Remissiovaiheiden aikana annos ei saa ylittää 5 mg/kg/vrk. Infektiot uveiitin aiheuttajana on suljettava pois ennen immunosupressanttihoidon aloittamista. Nefroottinen oireyhtymä Remission aikaansaamiseksi suositeltu vuorokausiannos jaetaan kahteen suun kautta annettavaan osaannokseen. Jos munuaisten toiminta (proteinuriaa lukuun ottamatta) on normaali, suositellut vuorokausiannokset ovat aikuisille: 5 mg/kg 48

49 lapset: 6 mg/kg Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, alkuannos ei saa ylittää 2,5 mg/kg/vrk. Sandimmunin yhdistämistä pieniin suun kautta annettaviin kortikosteroidiannoksiin suositellaan, jos Sandimmunin teho yksinään ei ole riittävä erityisesti steroideille resistenteillä potilailla. Paranemiseen kuluva aika vaihtelee kolmesta kuuteen kuukauteen glomerulussairauden tyypistä riippuen. Jos tänä aikana ei ole havaittu mitään paranemista, Sandimmun-hoito on lopetettava. Annokset on sovitettava yksilöllisesti tehon (proteinuria) ja turvallisuuden mukaan, mutta ne eivät saa ylittää 5 mg/kg/vrk aikuisilla ja 6 mg/kg/vrk lapsilla. Ylläpitohoidossa annosta pienennetään vähitellen pienimpään tehokkaaseen annokseen. Nivelreuma Hoidon ensimmäisten 6 viikon aikana suositeltu annos on 3 mg/kg/vrk jaettuna kahteen suun kautta annettuun osa-annokseen. Jos teho ei ole riittävä, vuorokausiannosta voidaan asteittain suurentaa siedettävyyden mukaan, mutta annos ei saa ylittää 5 mg/kg. Sandimmun-hoitoa voidaan joutua jatkamaan jopa 12 viikon ajan ennen kuin lääke saavuttaa täyden tehon. Ylläpitohoitoon annos on sovitettava yksilöllisesti pienimpään tehokkaaseen annokseen siedettävyyden mukaan. Sandimmunia voidaan antaa yhdessä pienen kortikosteroidiannoksen ja/tai tulehduskipulääkkeiden (NSAIDit) kanssa (ks. kohta 4.4). Sandimmunia voidaan myös käyttää yhdistelmänä pienen viikoittaisen metotreksaattiannoksen kanssa potilaille, joiden vaste pelkkään metotreksaattiin on riittämätön, antamalla aluksi Sandimmunia 2,5 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen ja tarvittaessa annosta voidaan suurentaa siedettävyyden mukaan. Psoriaasi Sandimmun-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta psoriaasin diagnosoinnista ja hoidosta. Taudinkuvan vaihtelevuuden vuoksi hoito on sovitettava yksilöllisesti potilaan mukaan. Remission aikaansaamiseksi hoitoa aloitettaessa suositeltu vuorokausiannos on 2,5 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osaannokseen. Jos 1 kuukauden hoidon jälkeen ei ole tapahtunut mitään paranemista, vuorokausiannosta voidaan vähitellen nostaa, mutta se ei saa ylittää 5 mg/kg. Hoito on lopetettava, jos psoriaattiset leesiot eivät ole parantuneet riittävästi annoksella 5 mg/kg/vrk 6 viikon hoidon jälkeen tai jos tehokas annos on ristiriidassa annettujen turvallisuusohjeiden kanssa (ks. kohta 4.4). Jos potilaan tila vaatii nopeaa paranemista, hoito voidaan aloittaa annoksella 5 mg/kg/vrk. Kun tyydyttävä tulos on saavutettu, Sandimmunin antaminen voidaan lopettaa ja psoriaasin uusiutuessa sitä hoidetaan antamalla Sandimmunia edellisellä hoitokerralla tehokkaaksi osoittautuneella annoksella. Jotkut potilaat saattavat tarvita jatkuvaa ylläpitohoitoa. Ylläpitohoidon ajaksi annos on sovitettava yksilöllisesti pienimpään tehokkaaseen annokseen, eikä se saa ylittää 5 mg/kg/vrk. Atooppinen dermatiitti Sandimmun-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta atooppisen dermatiitin diagnosoinnista ja hoidosta. Taudinkuvan vaihtelevuuden vuoksi hoito on sovitettava yksilöllisesti potilaan mukaan. Suositeltu annos on 2,5 5 mg/kg/vrk suun kautta, jaettuna kahteen osa-annokseen. Jos aloitusannoksella 2,5 mg/kg/vrk ei saavuteta tyydyttävää vastetta ensimmäisten kahden hoitoviikon kuluessa, vuorokausiannos voidaan nopeasti suurentaa enintään annokseen 5 mg/kg. Kun kyseessä on erittäin vaikea-asteinen tauti, se saadaan todennäköisemmin nopeasti ja riittävästi hallintaan aloittamalla hoito annoksella 5 mg/kg/vrk. Kun tyydyttävä vaste on saavutettu, annosta pienennetään asteittain ja, jos mahdollista, Sandimmun-hoito lopetetaan. Taudin uusiutuminen voidaan hoitaa antamalla uusi Sandimmun-hoitojakso. 49

50 Vaikka 8 viikon hoito saattaa riittää tilan paranemiseen, jopa yhden vuoden pituisen hoidon on osoitettu olevan tehokas ja hyvin siedetty edellyttäen, että potilaan seurantaa koskevia ohjeita noudatetaan. Vaihto toisesta suun kautta otettavasta siklosporiinivalmisteesta Vaihto yhdestä oraalisesta siklosporiinivalmisteesta toiseen on tehtävä lääkärin valvonnassa, ja vaihdon yhteydessä on seurattava elinsiirtopotilaiden siklosporiinipitoisuuksia veressä. Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Kaikki käyttöaiheet Siklosporiini eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisista eikä munuaisten vajaatoiminta vaikuta voimakkaasti siklosporiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2). Valmisteen mahdollisten nefrotoksisten vaikutusten vuoksi (ks. kohta 4.8) suositellaan kuitenkin huolellista munuaisten toiminnan seurantaa (ks. kohta 4.4). Muut käyttöaiheet Nefroottiseen oireyhtymään hoitoa saavia potilaita lukuun ottamatta, siklosporiinia ei pidä antaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. alakohta lisävarotoimista muuhun kuin elinsiirtoon hoitoa saavien potilaiden osalta kohdasta 4.4). Jos nefroottista oireyhtymää sairastavan potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, alkuannos ei saa ylittää 2,5 mg/kg/vrk. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Siklosporiini metaboloituu voimakkaasti maksassa. Siklosporiinin altistus voi kohota 2 3-kertaiseksi potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen potilalla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, jotta pitoisuudet veressä pysyvät tavoitealueella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Lisäksi on suositeltavaa seurata siklosporiinin pitoisuutta veressä kunnes vakaa tila saavutetaan. Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähintään 1-vuotiaita lapsia. Useissa tutkimuksissa pediatriset potilaat tarvitsivat ja sietivät aikuisilla käytettyjä annoksia suurempia siklosporiiniannoksia painokiloa kohti. Sandimmunin käyttöä lapsille muihin elinsiirtokäyttöaiheen ulkopuolisiin käyttöaiheisiin kuin nefroottisen oireyhtymään, ei voi suositella (ks. kohta 4.4). Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Kokemuksia Sandimmunin käytöstä iäkkäille on vähän. Siklosporiinilla tehdyissä kliinisissä nivelreumatutkimuksissa systolisen hypertension kehittyminen ja kreatiniinipitoisuuden suurentuminen seerumissa 50 % lähtötilanteeseen verrattuna 3 4 kuukauden kuluttua lääkehoidon aloittamisesta oli todennäköisempää65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Iäkkään potilaan annoksen valinnassa tulee yleensä olla varovainen, ja hoito aloitetaan tavallisesti annosalueen alapäästä, jolloin otetaan huomioon näillä potilailla yleisempi maksan-, munuaisten- tai sydämen toimintakyvyn heikkeneminen ja samanaikaisen muun sairauden tai lääkityksen olemassaolo, sekä lisääntynyt infektioherkkyys. Antotapa Suun kautta Sandimmun oraaliliuos laimennetaan lasiseen (ei muoviseen) astiaan, joka sisältää kylmää kaakaojuomaa, maitoa, tuoremehua tai kolajuomaa. Laimennus tulee tehdä välittömästi ennen nauttimista, sekoitetaan hyvin ja nautitaan heti. Koska greippi ja greippimehu saattavat häiritä P-450-riippuvaista entsyymijärjestelmää, niitä ei pidä käyttää laimentamiseen (ks. kohta 4.5). Annosteluruisku ei saa joutua kosketuksiin laimentimen kanssa. Lasi tulee huuhdella hyvin osan laimentimen kanssa jotta varmistutaan että koko annos on otettu. Ruiskua ei saa huuhtoa, vaan ruiskun ulkopuoli pyyhitään jäljellä olevasta liuoksesta kuivalla pyyhkeellä (ks. kohta 6.6). 50

51 Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Useiden lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin tai orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) substraattilääkkeiden samanaikainen käyttö, jos kyseisten lääkkeiden suurentunut pitoisuus plasmassa on yhteydessä vakaviin ja/tai henkeä uhkaaviin tapahtumiin (esim. bosentaani, dabigatraanieteksilaatti ja aliskireeni) (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkärin valvonta Sandimmunia saa määrätä vain lääkäri, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta ja joka pystyy huolehtimaan asianmukaisesta seurannasta, kuten säännöllisistä ja täydellisistä fysikaalisista tutkimuksista, verenpaineen mittauksista ja turvallisuutta mittaavista laboratoriotutkimuksista. Tätä lääkevalmistetta saavia elinsiirtopotilaita pitää hoitaa yksiköissä, joissa on asianmukaiset laboratorio- ja muut lääketieteelliset resurssit. Potilaan ylläpitohoidosta vastaavan lääkärin on saatava täydelliset tiedot potilaan seurantaa varten. Lymfoomat ja muut pahanlaatuiset kasvaimet Kuten muutkin immunosuppressiiviset lääkeaineet, myös siklosporiini lisää lymfoomien ja muiden pahanlaatuisten kasvaimien riskiä erityisesti iholla. Suurentunut riski näyttäisi liittyvän immunosuppression asteeseen ja kestoon eikä niinkään tiettyjen lääkeaineiden käyttöön. Tämän vuoksi hoito-ohjelmaa, joka sisältää useita immunosuppressiivisia aineita (mukaan lukien siklosporiini), on käytettävä varoen, koska käyttö voi johtaa lymfoproliferatiivisiin sairauksiin ja kiinteän elimen kasvaimiin, joista joidenkin on raportoitu johtaneen kuolemaan. Ihon mahdollisen maligniteetin riskin vuoksi Sandimmunia käyttäviä, erityisesti psoriaasiin tai atooppiseen dermatiittiin hoitoa saavia potilaita, pitää kehottaa välttämään runsasta altistusta auringolle eikä heille pidä antaa samanaikaista UVB-hoitoa tai PUVA-fotokemoterapiaa. Infektiot Kuten muut immunosuppressiiviset lääkeaineet, siklosporiini altistaa potilaat erilaisten, usein opportunististen patogeenien aiheuttamien, bakteeri-, sieni, parasiitti- ja virusinfektioiden kehittymiselle. Siklosporiinia saavilla potilailla on todettu latentin polyoomaviruksen aktivoitumista, joka saattaa johtaa polyoomavirukseen liittyvään munuaissairauteen (PVAN), erityisesti BK-viruksen aiheuttamaan nefropatiaan (BKVN) tai JC-virukseen liittyvään progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML). Nämä infektiot liittyvät usein suureen immunosuppressiiviseen kokonaiskuormaan, ja tämä on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa immunosuppressiivista hoitoa saavilla potilailla, joilla munuaistoiminta heikkenee tai joilla esiintyy neurologisia oireita. Vakavia ja/tai kuolemaan johtaneita seurauksia on raportoitu. Tehokkaita ehkäiseviä ja terapeuttisia strategioita pitää käyttää erityisesti silloin, kun potilaat saavat pitkäaikaista immunosuppressiivista hoitoa. Munuaistoksisuus Sandimmun-hoidon aikana saattaa ilmetä seerumin kreatiniini- ja ureapitoisuuden suurenemista, joka on usein esiintyvä ja mahdollisesti vakava komplikaatio. Nämä toiminnalliset muutokset ovat annoksesta riippuvia ja aluksi palautuvia, ja ne reagoivat yleensä annoksen pienentämiseen. Pitkäaikaisen hoidon aikana joillekin potilaille saattaa kehittyä munuaisten rakenteellisia muutoksia (esim. interstitiaalista fibroosia), jotka munuaisensiirtopotilailla on erotettava kroonisen hylkimisen aiheuttamista muutoksista. 51

52 Munuaistoiminnan säännöllinen seuraaminen paikallisten ohjeiden mukaisesti on siksi välttämätöntä (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Maksatoksisuus Sandimmun saattaa myös aiheuttaa annoksesta riippuvaa ja palautuvaa seerumin bilirubiinin ja maksaentsyymien lisääntymistä (ks. kohta 4.8). Pyytämällä tai spontaanisti on saatu ilmoituksia maksatoksisuudesta ja maksavaurioista, kuten kolestaasista, ikteruksesta, hepatiitista ja maksan vajaatoiminnasta siklosporiinihoitoa saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla ilmoitusten potilaista oli merkittäviä muita samanaikaisia sairauksia, perussairauksia tai muita sekoittavia tekijöitä, kuten infektiokomplikaatioita ja samanaikainen, mahdollisesti maksatoksinen lääkitys. Joissakin tapauksissa, pääasiassa elinsiirtopotilailla, kuolemaan johtavia seurauksia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Maksan toimintaa kuvaavien parametrien säännöllinen seuraaminen paikallisten ohjeiden mukaisesti on siksi välttämätöntä ja poikkeavat arvot saattavat edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Iäkkäiden potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava erityisen huolellisesti. Siklosporiinipitoisuuksien seuranta (ks. kohta 4.2) Kun Sandimmunia annetaan elinsiirtopotilaille, siklosporiinipitoisuuden rutiininomainen seuranta veressä on tärkeä turvallisuustoimenpide. Siklosporiinipitoisuuksien seurantaan kokoverestä suositellaan käytettäväksi spesifistä monoklonaalista vasta-ainetta (kanta-aineen määrittäminen). Myös HPLC-menetelmää, joka niin ikään mittaa lähtöaineen määrää, voidaan käyttää. Jos käytetään plasmaa tai seerumia, on käytettävä vakiintunutta erotusmenetelmää (aika ja lämpötila). Maksansiirtopotilaiden alkuvaiheen seurannassa pitää käyttää joko spesifistä monoklonaalista vasta-ainemenetelmää tai rinnakkaismääritystä sekä spesifisellä että ei-spesifisellä monoklonaalisella vasta-aineella, jotta voidaan varmistua siitä, että annos heikentää immuunivastetta riittävästi. Muilla kuin elinsiirtopotilailla suositellaan ajoittaista siklosporiinipitoisuuksien seurantaa verestä, esimerkiksi kun Sandimmunia annetaan yhdessä sellaisten aineiden kanssa, joilla voi olla vaikutusta siklosporiinin farmakokinetiikkaan, tai jos kliininen vaste on epätavallinen (esim. tehonpuute tai lisääntynyt lääkeaineintoleranssi, kuten munuaisen toimintahäiriö). On muistettava, että siklosporiinipitoisuus veressä, plasmassa tai seerumissa on vain yksi monesta tekijästä, jotka vaikuttavat potilaan kliiniseen tilaan. Tästä syystä pitoisuusmääritysten tuloksia pitäisi käyttää annostuksen määrittämiseen vain ohjeellisina yhdessä muiden kliinisten parametrien ja laboratorioparametrien kanssa. Kohonnut verenpaine Verenpaineen säännöllinen seuranta on välttämätöntä Sandimmun-hoidon aikana. Jos potilaan verenpaine kohoaa, on aloitettava asianmukainen verenpainelääkitys. Verenpainelääkkeitä, jotka eivät häiritse siklosporiinin farmakokinetiikkaa, kuten isradipiinia, pitää suosia (ks. kohta 4.5). Veren rasva-arvojen suureneminen Koska Sandimmunin on raportoitu aiheuttaneen vähäistä, palautuvaa veren rasva-arvojen suurenemista, veren rasva-arvot on syytä määrittää ennen hoitoa ja ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen. Jos rasva-arvot ovat kohonneet, tulee harkita ravintorasvojen käytön rajoittamista ja tarvittaessa annoksen pienentämistä. Hyperkalemia Siklosporiini lisää hyperkalemian riskiä, erityisesti potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö. Varovaisuutta on myös noudatettava annettaessa siklosporiinia yhdessä kaliumia säästävien lääkkeiden (esim. kaliumia säästävien diureettien, ACE:n estäjien, angiotensiini II reseptorin salpaajien) tai kaliumia sisältävien lääkkeiden kanssa sekä potilaille, joilla on runsaasti kaliumia sisältävä ruokavalio. Näissä tilanteissa kaliumpitoisuuden tarkistaminen on suositeltavaa. Hypomagnesemia 52

53 Siklosporiini tehostaa magnesiumin puhdistumaa. Tämä voi johtaa oireelliseen hypomagnesemiaan, erityisesti välittömästi ennen elinsiirtoa, sen aikana ja heti sen jälkeen. Siksi magnesiumpitoisuuden tarkistamista veressä tämän ajanjakson aikana suositellaan, erityisesti jos potilaalla ilmenee neurologisia oireita ja merkkejä. Tarvittaessa olisi annettava magnesiumlisää. Hyperurikemia Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on hyperurikemia. Elävät, heikennetyt rokotteet Siklosporiinihoidon aikana rokotuksen teho saattaa heikentyä. Eläviä, heikennettyjä rokotteita pitää välttää (ks. kohta 4.5). Yhteisvaikutukset Varovaisuutta on noudatettava annettaessa siklosporiinia sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka merkittävästi suurentavat tai pienentävät siklosporiinin pitoisuuksia plasmassa CYP3A4-entsyymin ja/tai P- glykoproteiinin eston tai induktion kautta (ks. kohta 4.5). Munuaistoksisuutta on seurattava, kun siklosporiinin käyttö aloitetaan yhdessä siklosporiinin pitoisuuksia suurentavien tai nefrotoksista potentoivaa yhteisvaikutusta osoittavien vaikuttavien aineiden kanssa (ks. kohta 4.5). Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin sekä orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) estäjä, ja se voi suurentaa sellaisten samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, jotka ovat tämän entsyymin ja/tai näiden kuljettajaproteiinien substraatteja. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa tällaisia lääkkeitä yhdessä siklosporiinin kanssa tai niiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). Siklosporiini suurentaa altistusta HMG-CoA-reduktaasin estäjille (statiineille). Jos samanaikaisesti käytetään siklosporiinia, statiinien annostusta pienennetään ja tiettyjen statiinien samanaikaista käyttöä vältetään kyseisten statiinien valmisteyhteenvetojen mukaisesti. Statiinihoito on tauotettava tai lopetettava, jos potilaalla on myopatian oireita tai löydöksiä tai hänellä on rabdomyolyysin aiheuttamalle vaikealle munuaisvauriolle (myös munuaisten vajaatoiminnalle) altistavia riskitekijöitä (ks. kohta 4.5). Siklosporiinin ja lerkanidipiinin samanaikaisen käytön jälkeen, lerkanidipiinin AUC kolminkertaistui ja siklosporiinin AUC kasvoi 21 %. Siklosporiinin ja lerkanidipiinin samanaikaista käyttöä on siis vältettävä. Kun siklosporiini annettiin 3 tuntia lerkanidipiinin jälkeen, lerkanidipiinin AUC-arvo ei muuttunut mutta siklosporiinin AUC-arvo suureni 27 %. Yhdistelmän käytössä on siis noudatettava varovaisuutta, ja näiden lääkkeiden välillä on pidettävä vähintään 3 tunnin tauko. Erityiset apuaineet: Polyoksyyli 40 hydrogenoitu risiiniöljy Sandimmun sisältää polyoksyyli 40 hydrogenoitua risiiniöljyä, joka saattaa aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia. Erityiset apuaineet: Etanoli Sandimmun sisältää noin 12 tilavuus-% etanolia. 500 mg:n annos Sandimmunia sisältää 500 mg etanolia joka vastaa noin 15 ml olutta tai 5 ml viiniä. Tämä saattaa olla haitallista alkoholista riippuvaisille potilaille ja pitää ottaa huomioon myös raskaana olevien tai imettävien potilaiden, samoin kuin sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on maksavaurio tai epilepsia, tai jos lääkettä annetaan lapselle. Lisävarotoimet muissa kuin elinsiirtoindikaatioissa Siklosporiinia ei saa antaa potilaalle, jolla heikentynyt munuaisten toiminta (paitsi nefroottista oireyhtymää sairastaville potilaille, joilla on sallituissa rajoissa oleva munuaisten vajaatoiminta), hallitsematon verenpainetauti, hoitamattomia infektioita tai jokin pahanlaatuinen kasvain. 53

54 Luotettava munuaistoiminnan lähtöarvo tulee määrittää vähintään kahdella egfr:n mittauksella ennen hoidon aloittamista. Munuaistoimintaa on seurattava säännöllisesti koko hoidon ajan annoksen säätämiseksi (ks. Kohta 4.2). Lisävarotoimet endogeenisessa uveiitissa Sandimmunia on annettava varoen potilaille, joilla on neurologinen Behçetin oireyhtymä. Näiden potilaiden neurologista tilaa on seurattava huolellisesti. Sandimmunin käytöstä endogeenista uveiittia sairastaville lapsille on vain vähän kokemusta. Lisävarotoimet nefroottisessa oireyhtymässä Jos munuaisten toiminta ennen hoidon aloittamista on epänormaalia, potilasta on aluksi hoidettava annoksella 2,5 mg/kg/vrk ja häntä on seurattava erittäin huolellisesti. Joidenkin potilaiden kohdalla Sandimmunin munuaisvaikutukset saattaa olla vaikeaa havaita, koska myös itse nefroottinen oireyhtymä aiheuttaa munuaisten toiminnan heikkenemistä. Tämä selittää ne harvat tapaukset, joissa on havaittu Sandimmuniin liittyviä munuaisten rakenteellisia muutoksia ilman kreatiniinipitoisuuden kohoamista seerumissa. Munuaisbiopsiaa on harkittava, kun potilaalla on steroidihoitoa vaativa "minimal change" nefropatia ja Sandimmun-hoitoa on annettu yli vuoden ajan. Potilailla, joilla on immunosuppressiivisilla aineilla (mukaan lukien siklosporiini) hoidettu nefroottinen oireyhtymä, on joskus raportoitu maligniteetteja (mukaan lukien Hodgkinin lymfooma). Lisävarotoimet nivelreumassa Kuuden kuukauden hoidon jälkeen munuaistoiminta tulee arvioida joka viikko riippuen sairauden tasapainosta, muista samanaikaisesti käytetyistä lääkkeistä ja samanaikaisista sairauksista. Jos Sandimmunin annosta suurennetaan, samanaikainen hoito tulehduskipulääkkeellä aloitetaan tai tulehduskipulääkkeen annosta suurennetaan, tiheämmin tapahtuvat määritykset ovat tarpeen. Lääkityksen lopettaminen saattaa myös olla tarpeen, jos Sandimmun-hoidon aikana kehittyy verenpainetauti, jota ei saada hallintaan asianmukaisella hoidolla. Kuten muidenkin pitkäaikaisten immunosuppressiivisten hoitojen aikana, lymfoproliferatiivisten sairauksien riski on pidettävä mielessä. Nefrotoksisen yhteisvaikutuksen vuoksi erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos Sandimmunia käytetään yhdessä metotreksaatin kanssa. Lisävarotoimet psoriaasissa Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos Sandimmun-hoidon aikana kehittyy verenpainetauti, jota ei saada hallintaan asianmukaisella hoidolla. Iäkkäitä potilaita saa hoitaa vain, jos psoriaasi on invalidisoiva. Munuaisten toimintaa on seurattava erityisen tarkasti. Sandimmunin käytöstä psoriaasia sairastaville lapsille on vain vähän kokemusta. Siklosporiinia saavilla psoriaasipotilailla, kuten myös tavanomaista immunosuppressiivista hoitoa saavilla, on raportoitu pahanlaatuisten kasvainten (erityisesti ihon kasvainten) kehittymistä. Ihovaurioista, jotka eivät ole psoriaasille tyypillisiä, vaan joiden epäillään olevan maligneja tai premaligneja, on otettava koepala ennen Sandimmun-hoidon aloittamista. Jos potilaalla on maligneja tai premaligneja ihomuutoksia, Sandimmun-hoito aloitetaan vasta näiden vaurioiden asianmukaisen hoitamisen jälkeen ja jos muuta vaihtoehtoista tehokasta hoitoa ei ole. Muutamilla Sandimmunilla hoidetuilla psoriaasipotilailla on esiintynyt lymfoproliferatiivisia sairauksia, nämä reagoivat hoidon välittömään lopettamiseen 54

55 Sandimmunia saaville potilaille ei pidä antaa samanaikaisesti ultraviolettia B-säteilyä tai PUVAfotokemoterapiaa. Lisävarotoimet atooppisessa dermatiitissa Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos Sandimmun-hoidon aikana kehittyy verenpainetauti, jota ei saada hallintaan asianmukaisella hoidolla. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä lapsille, joilla on atooppinen dermatiitti, on vähän. Iäkkäitä potilaita saa hoitaa vain, jos atooppinen dermatiitti on invalidisoiva. Munuaisten toimintaa on seurattava erityisen tarkasti. Hyvänlaatuinen lymfadenopatia liittyy yleisesti atooppisen dermatiitin leimahtamiseen. Se häviää poikkeuksetta spontaanisti tai taudin yleisen paranemisen myötä. Siklosporiinihoidon aikana havaittua lymfadenopatiaa tulisi seurata säännöllisesti. Lymfadenopatia, joka jatkuu taudin paranemisesta huolimatta, tulisi varotoimenpiteenä tutkia koepalalla, jotta voidaan varmistaa, ettei kyseessä ole lymfooma. Aktiivisten herpes simplex -infektioiden pitää antaa parantua ennen Sandimmun-hoidon aloittamista. Hoidon aikana ilmaantuessaan ne eivät kuitenkaan välttämättä anna aihetta lääkityksen lopettamiseen, ellei infektio ole vaikea. Sandimmun-hoito ei ole ehdottomasti vasta-aiheista Staphylococcus aureuksen aiheuttamissa ihotulehduksissa, mutta tulehdukset pitää hoitaa sopivilla antibakteerisilla aineilla Suun kautta annettavaa erytromysiiniä, jonka tiedetään voivan suurentaa siklosporiinin pitoisuutta veressä (ks. kohta 4.5), pitää välttää. Jos vaihtoehtoista hoitoa ei ole, suositellaan, että siklosporiinipitoisuuksia veressä, munuaisten toimintaa ja siklosporiinin aiheuttamia haittavaikutuksia, seurataan tarkkaan. Sandimmunia saaville potilaille ei pidä antaa samanaikaisesti ultraviolettia B-säteilyä tai PUVAfotokemoterapiaa. Käyttö lapsille muissa kuin elinsiirtoindikaatioissa Sandimmunin käytöstä ei ole riittävästi kokemusta muun kuin nefroottisen oireyhtymän hoitoon. Käyttöä alle 16-vuotiaille lapsille muihin kuin elinsiirtoindikaatioihin nefroottista oireyhtymää lukuun ottamatta ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa Niistä monista lääkevalmisteista, joilla on raportoitu yhteisvaikutuksia siklosporiinin kanssa, alla on lueteltu ne lääkevalmisteet, joiden kohdalla yhteisvaikutukset on asianmukaisesti osoitettu ja joilla katsotaan olevan kliinisiä seuraamuksia. Monien aineiden tiedetään joko lisäävän tai vähentävän siklosporiinin pitoisuutta plasmassa tai kokoveressä, tavallisesti joko estämällä tai indusoimalla siklosporiinin metaboliaan osallistuvia entsyymejä, erityisesti CYP3A4:ta. Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitava P-glykoproteiinin ja orgaanisia anioneita kuljettavien proteiinien (OATP) estäjä ja voi nostaa sellaisten samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin substraatteja. Lääkevalmisteet, joiden tiedetään vähentävän tai lisäävän siklosporiinin hyötyosuutta: Elinsiirtopotilailla siklosporiinipitoisuuksien usein toistuva määrittäminen ja tarvittaessa siklosporiiniannoksen sovittaminen ovat välttämättömiä erityisesti samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen aloituksen tai lopettamisen 55

56 yhteydessä. Muilla kuin elinsiirtopotilailla siklosporiinin veressä todetun pitoisuuden ja kliinisten vaikutusten välistä yhteyttä ei tunneta yhtä hyvin. Jos tunnetusti siklosporiinin pitoisuutta lisääviä lääkeaineita annetaan samanaikaisesti, tiheä munuaisten toiminnan arviointi ja siklosporiiniin liittyvien haittavaikutusten huolellinen seuranta saattavat olla tarkoituksenmukaisempia kuin pitoisuuden määrittäminen verestä. Lääkevalmisteet, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta Kaikkien CYP3A4:ä ja/tai P-glykoproteiinia indusoivien aineiden odotetaan pienentävän siklosporiinin pitoisuuksia. Esimerkkejä lääkevalmisteista, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta, ovat: Barbituraatit, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini, nafsilliini, sulfadimidiini i.v., probukoli, orlistaatti, mäkikuisma (Hypericum perforatum), tiklopidiini, sulfiinipyratsoni, terbinafiini, bosentaani. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä valmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti Sandimmun-hoidon kanssa, sillä tämä voi pienentää veren siklosporiinipitoisuuksia ja heikentää siten siklosporiinin tehoa (ks. kohta 4.3). Rifampisiini indusoi siklosporiinin metaboliaa suolessa ja maksassa. Siklosporiinin annosta voidaan joutua nostamaan 3 5-kertaiseksi samanaikaisen käytön aikana. Okreotidi vähentää siklosporiinin oraalista imeytymistä. Siklosporiinin annoksen nostaminen 50 % tai vaihto laskimonsisäiseen annosteluun voi olla tarpeen. Lääkevalmisteet, jotka suurentavat siklosporiinin pitoisuutta Kaikki CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjät voivat suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia. Esimerkkejä ovat:nikardipiini, metoklopramidi, oraaliset ehkäisyvalmisteet, metyyliprednisoloni (suuret annokset), allopurinoli, koolihappo ja sen johdokset, proteaasin estäjät, imatinibi, kolkisiini, nefatsodoni. Makrolidiantibiootit: Erytromysiini voi suurentaa siklosporiinin altistusta 4 7-kertaiseksi, ja joskus seurauksena voi olla munuaistoksisuus. Klaritromysiinin on raportoitu kaksinkertaistavan siklosporiinin altistuksen. Atsitromysiini suurentaa siklosporiinipitoisuuksia noin 20 %, Atsolit: Ketokonatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli ja vorikonatsoli voivat suurentaa siklosporiinin altistusta yli kaksinkertaiseksi. Verapamiili suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia veressä 2 3-kertaisiksi. Telapreviirin samanaikainen anto johti siklosporiiniannoksen suhteen normalisoidun altistuksen (AUC) noin 4,64-kertaiseen nousuun. Amiodaroni suurentaa siklosporiinin pitoisuutta plasmassa merkittävästi, ja samalla seerumin kreatiniinipitoisuus suurenee. Koska amiodaronin puoliintumisaika on pitkä (noin 50 päivää), tämä yhteisvaikutus voi esiintyä kauan amiodaronin lopettamisen jälkeen. Danatsolin on raportoitu suurentavan siklosporiinin pitoisuuksia veressä noin 50 %. Diltiatseemi (annoksella 90 mg päivässä) voi suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia plasmassa jopa 50 %. Imatinibi voi suurentaa siklosporiinin altistusta ja C max -arvoa noin 20 %, Yhteisvaikutukset ruoan kanssa Greipin ja greippimehun samanaikaisen nauttimisen on raportoitu lisäävän siklosporiinin hyötyosuutta. Yhdistelmät, joilla on lisääntynyt nefrotoksisuusriski Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä siklosporiinia samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla osoitettavasti on nefrotoksista yhteisvaikutusta, kuten aminoglykosidit (mukaan lukien gentamysiini, tobramysiini), amfoterisiini B, siprofloksasiini, vankomysiini, trimetopriimi 56

57 (+ sulfametoksatsoli); fibriinihappojohdannaiset (esim. betsafibraatti, fenofibraatti); tulehduskipulääkkeet (mukaan lukien diklofenaakki, naprokseeni, sulindaakki); melfalaani, histamiini H2-reseptorin antagonistit (esim. simetidiini, ranitidiini), metotreksaatti (ks. kohta 4.4). Kun siklosporiinia käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla osoitettavasti on nefrotoksista yhteisvaikutusta, munuaistoimintaa on seurattava huolellisesti. Jos munuaisten toiminnan merkittävää heikkenemistä esiintyy, siklosporiinin kanssa samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen annosta on pienennettävä tai on harkittava vaihtoehtoista hoitoa. Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä on vältettävä nefrotoksisuusriskin ja CYP3A4- ja/tai P-gPvälitteisen farmakokineettisen yhteisvaikutusriskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Siklosporiinin vaikutukset muihin lääkkeisiin Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin (P-gp) sekä orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) estäjä. CYP3A4:n, P-gp;n ja OATP:n substraattien samanaikainen käyttö siklosporiinin kanssa voi suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia plasmassa. Joitain esimerkkejä on lueteltu alla: Siklosporiini saattaa vähentää digoksiinin, kolkisiinin, HMG-CoA- reduktaasin estäjien (statiinien) ja etoposidin puhdistumaa. Jos jotain näistä lääkkeistä käytetään yhdessä siklosporiinin kanssa, potilaiden huolellinen kliininen seuranta on tarpeen, jotta lääkkeiden aiheuttamat toksisuusoireet havaitaan varhain ja annosta pienennetään tai lääkitys lopetetaan. Kun statiineja annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, annosta tulee pienentää hyväksyttyjen suositusten mukaisesti ja yhteiskäyttöä tiettyjen statiinien kanssa on vältettävä. Yleisesti käytettävien statiinien altistusmuutokset siklosporiinihoidon yhteydessä esitetään taulukossa 1. Statiinilääkitys pitää väliaikaisesti keskeyttää tai lopettaa kokonaan potilailla, joilla on myopatian oireita tai merkkejä tai joilla on vaikealle munuaisvauriolle altistavia riskitekijöitä, kuten rabdomyolyysin aiheuttama munuaisten vajaatoiminta. Taulukko 1 Yleisesti käytettyjen staniinien ja siklosporiinin yhteiskäytöstä seuraavat muutokset altistuksessa Statiini Käytettävät annokset Atorvastatiini mg 8-10 Simvastatiini mg 6-8 Fluvastatiini mg 2-4 Lovastatiini mg 5-8 Pravastatiini mg 5-10 Rosuvastatiini 5-40 mg 5-10 Pitavastatiini 1-4 mg 4-6 Kerrannaismuutos altistuksessa Varovaisuutta suositellaan annettaessa siklosporiinia samanaikaisesti lerkanidipiinin kanssa (ks. kohta 4.4). Siklosporiinin ja aliskireenin (P-gp:n substraatti) samanaikaisen annon jälkeen aliskireenin C max -arvo suureni noin 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvo noin viisinkertaiseksi. Siklosporiinin farmakokineettinen profiili ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi. Siklosporiinin ja aliskireenin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta 4.3). Siklosporiinin P-gp:tä estävän vaikutuksen vuoksi dabigatraanieteksilaatin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.3). 57

58 Nifedipiinin ja siklosporiinin samanaikainen käyttö saattaa johtaa ikenien hyperplasian lisääntymiseen verrattuna pelkkään siklosporiinihoitoon. Diklofenaakin ja siklosporiinin samanaikaisen käytön on todettu johtavan diklofenaakin hyötyosuuden merkitsevään suurenemiseen, mistä mahdollisena seurauksena on korjautuva munuaistoiminnan heikkeneminen. Diklofenaakin hyötyosuuden suureneminen johtuu todennäköisimmin sen voimakkaan maksan ensikierron vaikutuksen vähenemisestä. Jos tulehduskipulääkkeitä, joilla on alhainen ensikierron vaikutus (esim. asetyylisalisyylihappo), annetaan yhdessä siklosporiinin kanssa, niiden hyötyosuuden suurentumista ei ole odotettavissa. Seerumin kreatiniinipitoisuuden suurentumista todettiin tutkimuksissa, joissa everolimuusia tai sirolimuusia käytettiin yhdessä täysimääräisen siklosporiinimikroemulsioannoksen kanssa. Tämä vaikutus on usein palautuva siklosporiiniannosta pienennettäessä. Everolimuusilla ja sirolimuusilla oli vain vähäinen vaikutus siklosporiinin farmakokinetiikkaan. Siklosporiinin samanaikainen käyttö lisää everolimuusin ja sirolimuusin pitoisuutta veressä merkittävästi. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti kaliumia säästäviä lääkkeitä (esim. kaliumia säästäviä diureetteja, ACE:n estäjiä, angiotensiini II reseptorin salpaajia) tai kaliumia sisältäviä lääkkeitä, koska kaliumin määrä seerumissa saattaa nousta merkittävästi (ks. kohta 4.4). Siklosporiini saattaa suurentaa repaglinidin plasmapitoisuuksia ja siten lisätä hypoglykemian riskiä. Bosentaanin ja siklosporiinin samanaikainen anto terveille vapaaehtoisille suurentaa bosentaanialtistuksen moninkertaiseksi, ja siklosporiinialtistus pieneni 35 %. Siklosporiinin ja bosentaanin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. alakohta Lääkevalmisteet, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta edellä ja kohta 4.3). Kun useita annoksia ambrisentaania ja siklosporiinia annettiin samanaikaisesti terveille vapaaehtoisille, ambrisentaanin altistus kaksinkertaistui ja siklosporiinin altistus suureni marginaalisesti (noin 10 %). Kun syöpäpotilaille annettiin samanaikaisesti laskimoon annettavia antrasykliiniantibiootteja ja erittäin suuria annoksia siklosporiinia, antrasykliiniantibioottien (esim. doksorubisiini, mitoksantroni, daunorubisiini) altistus suureni merkittävästi. Siklosporiinihoidon aikana rokotuksen teho saattaa heikentyä. Eläviä, heikennettyjä rokotteita pitää välttää. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta rotilla ja kaneilla. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vähän. Raskaana olevilla naisilla, joita hoidetaan immunosuppressiivisilla lääkkeillä elinsiirron jälkeen, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat, on suurentunut ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa) vaara. Muutama havainto on olemassa enintään noin 7-vuotiaista lapsista, jotka ovat altistuneet siklosporiinille kohdussa. Näiden lasten munuaisten toiminta ja verenpaine olivat normaalit. Koska riittäviä hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole, Sandimmunia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei hoidosta äidille mahdollisesti koituva hyöty ole selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva haitta. Myös Sandimmunin sisältämä etanoli pitää ottaa huomioon raskaana olevien naisten kohdalla (ks. kohta 4.4). Imetys 58

59 Siklosporiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Myös Sandimmunin sisältämä etanoli pitää ottaa huomioon imettävien naisten kohdalla (ks. kohta 4.4). Sandimmun-hoitoa saavat äidit eivät saa imettää, koska Sandimmun saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imetettävälle vastasyntyneelle/imeväiselle. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko lääkkeen käyttö ottaen huomioon lääkkeestä koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Sandimmunin vaikutuksesta hedelmällisyyteen on vähän tietoa ihmisellä (ks. kohta 5.3) 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Sandimmunin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Tärkeimpiä kliinisissä tutkimuksissa havaittuja siklosporiinin käyttöön liittyneitä haittavaikutuksia olivat munuaisten toimintahäiriö, vapina, hirsutismi, hypertensio, ripuli, ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja oksentelu. Monet siklosporiinihoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja reagoivat annoksen pienentämiseen. Valmisteen eri käyttöaiheiden yhteydessä todettu haittavaikutusten kokonaiskirjo on pohjimmiltaan samanlainen, mutta vaikutusten esiintyvyydessä ja vaikeusasteessa on eroja. Elinsiirron jälkeen välttämättömistä suuremmista aloitusannoksista ja pidempään jatkuvasta ylläpitohoidosta johtuen, haittavaikutukset ovat yleisempiä ja vaikeusasteeltaan vakavampia kuin muilla potilailla. Anafylaktoidisia reaktioita on havaittu laskimoon annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Infektiot Infektioiden (virus-, bakteeri-, sieni- ja parasiitti) riski on suurentunut immunosupressiivista hoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat (ks. kohta 4.4). Sekä yleistyneitä että paikallisia infektioita voi esiintyä. Olemassa olevat infektiot saattavat myös pahentua ja latentti polyoomavirus aktivoitua, mikä voi johtaa polyoomavirukseen liittyvään munuaissairauteen (PVAN) tai JC-virukseen liittyvään progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML). Vakavia ja/tai kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Immunosupressiivista hoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoitoohjelmat, on suurentunut lymfoomien tai lymfoproliferatiivisten sairauksien ja muiden maligniteettien ilmaantumisen vaara, erityisesti iholla. Pahanlaatuisten tautien esiintyvyys suurenee hoidon voimakkuuden ja keston mukaan (ks. kohta 4.4). Jotkut maligniteetit voivat johtaa kuolemaan. Kliinisten tutkimusten haittavaikutusten yhteenvetotaulukko Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset (Taulukko 1) on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu lisäksi seuraavaan määritelmään (CIOMS III): hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset Veri ja imukudos Yleinen Leukopenia Melko harvinainen Trombosytopenia, anemia Harvinainen Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia 59

60 Tuntematon* Tromboottinen mikroangiopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleinen Hyperlipidemia Yleinen Hyperglykemia, ruokahaluttomuus, hyperurikemia, hyperkalemia, hypomagnesemia Hermosto Hyvin yleinen Vapina, päänsärky Yleinen Kouristukset, parestesia Melko harvinainen Enkefalopatia, mukaan lukien posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), merkit ja oireet, kuten kouristukset, sekavuus, epätietoisuus ajasta ja paikasta, vähentynyt reagointi, agitaatio, unettomuus, näköhäiriöt, kortikaalinen sokeus, kooma, pareesi, pikkuaivoataksia Harvinainen Motorinen polyneuropatia Hyvin harvinainen Näköhermon nystyn turvotus, mukaan lukien papilledeema, johon voi liittyä hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen noususta johtuvaa näön heikkenemistä Tuntematon* Migreeni Verisuonisto Hyvin yleinen Kohonnut verenpaine Yleinen Punehtuminen Ruoansulatuselimistö Yleinen Pahoinvointi, oksentelu, vatsavaivat/-kipu, ripuli, ikenien liikakasvu, ulkustauti Harvinainen Pankreatiitti Maksa ja sappi Yleinen Maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.4). Tuntematon* Maksatoksisuus ja maksavauriot, mukaan lukien kolestaasi, ikterus, hepatiitti ja maksan vajaatoiminta, joka joskus johtaa kuolemaan (ks.kohta 4.4) Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Hirsutismi Yleinen Akne, liikakarvaisuus Melko harvinainen Allergiset ihottumat Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen Lihaskipu, lihaskouristukset Harvinainen Lihasheikkous, lihassairaus Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 4.4). Sukupuolielimet ja rinnat Harvinainen Kuukautishäiriöt, gynekomastia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Kuume, väsymys Melko harvinainen Turvotus, painonnousu *Myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on tuntematon todellisen nimittäjän puuttuessa. Muut myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmenneet haittavaikutukset Pyytämällä tai spontaanisti on saatu ilmoituksia maksatoksisuudesta ja maksavaurioista, kuten kolestaasista, ikteruksesta, hepatiitista ja maksan vajaatoiminnasta siklosporiinihoitoa saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla ilmoitusten potilaista oli merkittäviä muita samanaikaisia sairauksia, perussairauksia tai muita sekoittavia tekijöitä, kuten infektiokomplikaatioita ja samanaikainen, mahdollisesti maksatoksinen lääkitys. Joissakin tapauksissa, pääasiassa elinsiirtopotilailla, kuolemaan johtavia seurauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Akuutti ja krooninen nefrotoksisuus Akuutin tai kroonisen nefrotoksisuuden riski on suurentunut potilailla, jotka saavat kalsineuriinin estäjiä, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat. Näitä on raportoitu Sandimmunin käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Akuuttina 60

61 nefrotoksisuutena on raportoitu ionitasapainon häiriöitä, kuten hyperkalemiaa, hypomagnesemiaa ja hyperurikemiaa. Kroonisia morfologisia muutoksia olivat muun muassa pikkuvaltimoiden hyalinoosi, tubulaarinen atrofia ja interstitiaalinen fibroosi (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähintään 1-vuotiaita lapsia, jotka käyttivät vakiintuneita siklosporiiniannoksia, ja heidän turvallisuusprofiilinsa oli vastaava kuin aikuisilla. 4.9 Yliannostus Siklosporiinin peroraalinen LD50 on hiirellä 2329 mg/kg, rotalla 1480 mg/kg ja kanilla > 1000 mg/kg. Suonensisäinen LD50 on hiirellä 148 mg/kg, rotalla 104 mg/kg ja kanilla 46 mg/kg. Oireet Kokemuksia siklosporiinin akuutista yliannostuksesta on vähän. Suun kautta otettua siklosporiinia on siedetty 10 g:aan (noin 150 mg/kg) asti suhteellisen pienin kliinisin jälkiseurauksin, kuten oksentelu, uneliaisuus, päänsärky, takykardia ja muutamilla potilailla keskivaikea palautuva munuaisten toimintahäiriö. Vakavia myrkytysoireita on kuitenkin raportoitu ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla vanhemman vahingossa tapahtuneen parenteraalisen siklosporiinin yliannostuksen jälkeen. Hoito Kaikissa yliannostustapauksissa on järjestettävä tavanomainen tukihoito ja käytetään oireenmukaista hoitoa. Potilaan oksennuttamisesta ja mahahuuhtelusta saattaa olla hyötyä ensimmäisten tuntien aikana suun kautta tapahtuneen saannin jälkeen. Siklosporiini ei dialysoidu suuressa määrin eikä se puhdistu hyvin hiilihemoperfuusiolla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC koodi: L04AD01 Siklosporiini (tunnetaan myös nimellä syklosporiini A) on syklinen polypeptidi, joka koostuu 11 aminohaposta. Se on voimakas immunosuppressiivinen aine, jonka eläimillä estää allogeenisen ihosiirrännäisen, sydänsiirrännäisen, munuaissiirrännäisen, haimasiirrännäisen, luuydinsiirrännäisen, ohutsuolisiirrännäisen ja keuhkosiirrännäisen hylkimistä. Tutkimukset viittaavat siihen, että siklosporiini estää soluvälitteisten reaktioiden kehittymistä, mukaan lukien elinsiirrännäistä vastaan suunnattu immuunivaste, viivästynyt ihon yliherkkyys, kokeellinen allerginen aivo-selkäydintulehdus, adjuvanttiartriitti, käänteishyljintä (GVHD) ja myös T-soluista riippuva vasta-ainetuotanto. Solutasolla siklosporiini estää lymfokiinien, mukaan lukien interleukiini-2:n (T-solukasvutekijän, TCGF), tuotannon ja vapautumisen. Siklosporiini näyttää salpaavan jäljellä olevia solukierron G 0 - tai G 1 -vaiheessa olevia lymfosyyttejä ja estää antigeenien laukaiseman, aktivoituneiden T-solujen tuottaman, lymfokiinien vapautumisen. Kaikki käytettävissä oleva tutkimusnäyttö viittaa siihen, että siklosporiini vaikuttaa spesifisesti ja korjautuvasti lymfosyytteihin. Toisin kuin sytostaatit, se ei lamaa hematopoeesia eikä sillä ole vaikutusta fagosyyttien toimintaan. Ihmiselle on tehty onnistuneita elin- ja luuytimensiirtoja käyttämällä siklosporiinia hylkimisreaktioiden ja käänteishyljinnän ehkäisemiseen ja hoitoon. Siklosporiinia on käytetty onnistuneesti sekä hepatiitti C virus (HCV) -positiivisilla että HCV-negatiivisilla maksansiirtopotilailla. Siklosporiinihoidolla on osoitettu olevan hyödyllinen vaikutus useisiin sairauksiin, joiden tiedetään tai oletetaan olevan autoimmuunisairauksia. Pediatriset potilaat 61

62 Siklosporiinin on osoitettu olevan tehokas steroidiriippuvaisen nefroottisen oireyhtymän hoidossa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun Sandimmun annostellaan suun kautta, huippupitoisuudet veressä saavutetaan 1-6 tunnin sisällä. Absoluuttinen peroraalinen hyötyosuus Sandimmun annostelun jälkeen on %. Siklosporiinin imeytyminen on vaihtelevaa ja aterian nauttiminen saattaa vaikuttaa siihen. Rasvaisen aterian nauttiminen samanaikaisesti Sandimmunin kanssa suurensi AUC C max noin 37 %. Terapeuttisella annosalueella veren huippupitoisuudet ja veren pitoisuus/aikakäyrän alle jäävä alue on suhteeellinen annokseen; koko veren osalta suhde on kuitenkin epälineaarinen. Sandimmun oraaliliuos ja Sandimmun pehmeät kapselit ovat bioekvivalentteja. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihteluväli on %. Jakautuminen Siklosporiini jakautuu laajalti veritilan ulkopuolelle, ja sen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 3,5 l/kg. Veressä siitä on % plasmassa, 4 9 % lymfosyyteissä, 5 12 % granulosyyteissä ja % erytrosyyteissä. Plasmassa noin 90 % siklosporiinista on sitoutunut proteiineihin, lähinnä lipoproteiineihin. Biotransformaatio Siklosporiini metaboloituu laajasti noin 15 metaboliitiksi. Metaboloituminen tapahtuu pääosin maksassa sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) toimesta, ja ensisijaiset metaboliareitit ovat mono- ja dihydroksylaatio sekä N-demetylaatio useassa molekyylin kohdassa. Kaikki tähän mennessä tunnistetut metaboliitit sisältävät alkuperäisen yhdisteen ehjän peptidirakenteen; jotkut metaboliitit omaavat heikkoa immunosuppressiivista aktiivisuutta ( 10 % muuntumattoman lääkeaineen aktiivisuudesta). Eliminaatio Siklosporiinin terminaalisesta puoliintumisajasta raportoidut tiedot vaihtelevat suuresti riippuen käytetystä määritysmenetelmästä ja tutkitusta kohderyhmästä. Terminaalinen puoliintumisaika vaihteli 6,3 tunnista terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä 20,4 tuntiin vaikeaa maksasairautta potevilla potilailla. Eritys tapahtuu pääosin sapen kautta ja ainoastaan 6 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan, josta alle 1 % muuttumattomana lääkeaineena (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Eliminaation puoliintumisaika munuaissiirron läpikäyneillä potilailla on noin 11 tuntia (vaihteluväli: 4-25 tuntia). Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa systeeminen puhdistuma oli suunnilleen kaksi kolmasosaa keskimääräisestä systeemisestä puhdistumasta potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Alle 1 % annetusta annoksesta poistuu dialyysissa. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voidaan havaita noin 2-3 kertainen siklosporiinialtistuksen lisääntyminen. Vakavaa maksasairautta sairastaneilla potilailla, joilla oli biopsialla varmennettu kirroosi, terminaalinen puoliintumisaika oli 20,4 tuntia (vaihteluväli 10,8 48,0 h) verrattuna terveillä vapaaehtoisilla todettuun 7,4 11,0 tuntiin. Pediatriset potilaat Sandimmun- ja Sandimmun Neoral valmisteiden farmakokineettiset tiedot lapsipotilailta ovat hyvin vähäisiä. 15 iältään 3-16-vuotiaalla munuaistransplantaatiopotilaalla, siklosporiinin kokonaispuhdistuma verestä laskimon sisäisen Sandimmun-annoksen jälkeen oli 10,6±3,7 ml/min/kg (testi: Cyclo-trac specific RIA). Seitsemän iältään 2-16-vuotiasta munuaistransplantaatiopotilasta käsittäneessä tutkimuksessa, siklosporiinin puhdistuma vaihteli välillä 9,8 15,5 ml/min/kg. Yhdeksällä iältään 0,6-5,6 vuotiaalla maksatransplantaatiopotilaalla, puhdistuma oli 9,3±5,4 ml/min/kg (testi: HPLC). Kun tilannetta verrataan aikuisiin elinsiirtopotilaisiin, Sandimmun Neoral- ja Sandimmun-valmisteiden biologisten hyötyosuuksien erot ovat lapsipotilailla samankaltaiset kuin aikuisillakin. 62

63 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Siklosporiinilla ei ole ollut mutageenista tai teratogeenista vaikutusta tavanomaisissa koejärjestelyissä oraalisella annolla (rotat enintään 17 mg/kg/vrk ja kanit enintään 30 mg/kg/vrk suun kautta). Toksisilla annoksilla (rotat 30 mg/kg/vrk ja kanit 100 mg/kg/vrk peroraalisesti) siklosporiini oli embryo- ja fetotoksinen, mikä havaittiin lisääntyneenä prenataalisena ja postnataalisena kuolleisuutena ja alentuneena sikiön painona, johon liittyi luuston kehitysviivästymiä. Kahdessa julkaistussa tutkimuksessa, jossa kanit altistuivat siklosporiinille kohdussa (10 mg/kg/vrk s.c.), todettiin nefronien määrän pienenemistä, munuaisten hypertrofiaa, systeemistä hypertoniaa ja progressiivista munuaisten vajaatoimintaa 35 viikon ikään saakka. Tiineillä rotilla, jotka saivat 12 mg/kg/vrk siklosporiinia i.v. (kaksi kertaa suuremman annoksen kuin ihmisen suositeltu i.v.-annos), oli sikiöitä, joilla esiintyi enemmän kammioväliseinän puutosta. Näitä löydöksiä ei ole todettu muilla lajeilla, eikä niiden merkitystä ihmiselle tunneta. Koiras- ja naarasrotilla tehdyissä tutkimuksissa ei osoitettu hedelmällisyyden heikkenemistä. Siklosporiinin genotoksisuutta on tutkittu useissa in vitro ja in vivo -kokeissa, eikä kliinisesti merkityksellistä mutageenistä potentiaalia ole havaittu. Karsinogeenisuustutkimuksia on tehty naaras- ja urosrotilla sekä naaras-ja uroshiirillä. Hiirellä tehdyssä, 78 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annoksilla 1, 4 ja 16 mg/kg/vrk havaittiin tilastollisesti merkitsevää lymfosyyttisten lymfoomien kehittymistä naarailla. Hepatosellulaariset karsinoomat keskiannosryhmän uroksilla ylittivät merkitsevästi kontrolliarvon. Rotalla tehdyssä, 24 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa annoksilla 0,5, 2 ja 8 mg/kg/vrk, haiman saarekesolujen adenoomia esiintyi merkitsevästi enemmän kuin kontrolliryhmässä pienillä annoksilla. Hepatosellulaariset karsinoomat ja haiman saarekesoluadenoomat eivät olleet annoksesta riippuvaisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vedetön etanoli Vaihtoesteröity maissiöljy Puhdistettu maissiöljy 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Älä säilytä oraaliliuosta kylmässä. Säilytä huoneenlämmössä alle 30 C. Pieni saostuminen saattaa tapahtua säilytyksen aikana joka ei vaikuta lääkkeen tehoon tai turvallisuuteen. Pullon sisältö tulee käyttää 2 kuukauden kuluessa avaamisesta. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 50 ml:n ruskea lasipullo, jossa on alumiinikorkki ja kumitulppa. Pakkauksen mukana on myös annosteluvälineet. 63

64 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Sandimmun-oraaliliuoksen mukana on kaksi annosteluruiskua. 1 ml:n ruiskua käytetään mittaamaan annoksia jotka ovat suuruudeltaan enintään 1 ml:a (kukin 0,05 ml annosteluväli vastaa 5 mg siklosporiinia). 4 ml:n ruiskua käytetään mittaamaan annoksia jotka ovat suuruudeltaan yli 1 ml:n aina 4 ml:aan asti (kukin 0,1 ml annosteluväli vastaa 10 mg siklosporiinia). Sandimmun-oraaliliuoksen ensimmäinen käyttökerta 1. Nosta metallisen sinetöintisuojuksen keskellä oleva korkki. 2. Poista sinetöintisuojus kokonaan. 3. Poista musta tulppa ja heitä se pois. 4. Paina putkiosan valkoinen tulppa tiiviisti pullon suuhun. 5. Valitse ruisku määrätystä annoksesta riippuen: Jos annos on 1 ml tai vähemmän, käytä 1 ml:n ruiskua ja jos enemmän kuin 1 ml, käytä 4 ml:n ruiskua. Työnnä ruiskun suutin valkoiseen tulppaan. 64

65 6. Vedä ruiskuun tarvittava määrä liuosta (aseta männän alin rengasosa määrättyä volyymia vastaavaan kohtaan asteikolle). 7. Poista suuret kuplat painamalla mäntä alas ja vetämällä ylös muutamia kertoja ennen kuin poistat pullosta ruiskun, jossa on tarvittava annos. Muutamat pienet kuplat eivät haittaa eivätkä ne vaikuta annostarkkuuteen millään tavoin. 8. Paina lääke ulos ruiskusta lasiin, jossa on pieni määrä nestettä (ei greippimehua). Annosteluruisku ei saa joutua kosketuksiin nesteen kanssa. Lääke voidaan valmistaa juuri ennen nauttimista. Sekoita ja nauti koko liuos välittömästi. Annos on otettava välittömästi valmistamisen jälkeen. 9. Pyyhi ruisku käytön jälkeen vain ulkopuolelta kuivalla pyyhkeellä ja aseta ruisku takaisin koteloon. Jätä valkoinen tulppa ja putki paikalleen pulloon. Sulje pullo mukana olevalla kierrekorkilla. Seuraavat käyttökerrat Aloita kohdasta 5. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi ja osoite} <{tel}> <{fax}> <{ }> 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 65

66 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla {jäsenvaltion nimi/kansallinen viranomainen} kotisivuilta 66

67 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 50 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Infuusiokonsentraatti, liuosta varten sisältää 50 mg/ml. Yksi 1 ml:n ampulli sisältää 50 mg siklosporiinia. Yksi 5 ml:n ampulli sisältää 250 mg siklosporiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Etanoli: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, sisältää noin 34 % (v/v) etanolia (eli etanolia 27,8 % m/v). Polyoksietyloitu risiiniöljy: 650 mg/ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas, ruskeankeltainen öljymäinen konsentraatti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Elinsiirtoindikaatiot Kiinteän elimen siirto Kiinteän elimen siirron jälkeisen siirrännäisen hylkimisen ehkäiseminen. Siirrännäisen soluvälitteisen hylkimisreaktion hoito potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita immunosuppressiivisia aineita. Luuytimensiirto Allogeenisen luuytimensiirron ja kantasolusiirron jälkeisen siirrännäisen hylkimisen ehkäiseminen. Käänteishyljinnän (GVH-taudin) ehkäiseminen tai hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tässä ilmoitetut annokset ovat vain ohjeellisia. Sandimmunin vuorokausiannokset on annettava jaettuna kahteen yhtä suureen osa-annokseen päivässä. Sandimmunia suositellaan annosteltavaksi tasaisin väliajoin vuorokaudenaikojen ja aterioiden suhteen. Sandimmunia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta ja/tai elinsiirroista, tai heidän kanssaan tiiviisti työskentelevät lääkärit. Kiinteän elimen siirto Sandimmun-hoito tulisi aloittaa leikkausta edeltävän 12 tunnin kuluessa annoksella mg/kg jaettuna kahteen osa-annokseen. Tämä vuorokausiannos jatkuu yhdestä kahteen viikkoon leikkauksen jälkeen. 67

68 Annosta pienennetään vähitellen lääkeaineen veressä olevan pitoisuuden mukaan paikallisien immunosuppressiivisten lääkkeiden hoitosuositusten mukaan, kunnes saavutetaan suositeltu ylläpitoannos, joka on noin 2 6 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen. Kun Sandimmunia annetaan yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa (esim. kortikosteroidien kanssa tai kolmesta tai neljästä valmisteesta koostuvan yhdistelmähoidon osana) voidaan käyttää pienempiä annoksia (alkuhoitona esim. 3 6 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen). Käytettäessä Sandimmun infuusiokonsentraattia, liuosta varten, suositusannos on noin 1/3 tarvittavasta suun kautta annettavasta Sandimmun-annoksesta. Suosituksena on, että potilaat siirretään peroraaliseen hoitoon mahdollisimman pian. Luuytimensiirto Alkuannos annetaan siirtoa edeltävänä päivänä. Useimmiten tähän tarkoitukseen käytetään mieluummin Sandimmun-infuusiokonsentraattia liuosta varten. Suositettu laskimoon annettava annos on 3 5 mg/kg/vrk. Välittömästi siirtoleikkauksen jälkeen infuusiota jatketaan tällä annoksella enintään 2 viikon ajan. Sen jälkeen siirrytään peroraaliseen ylläpitohoitoon Sandimmunilla ja vuorokausiannos on noin 12,5 mg/kg jaettuna kahteen osa-annokseen. Ylläpitohoitoa jatketaan vähintään 3 kuukauden ajan (ja mieluiten 6 kuukauden ajan), ennen kuin annosta pienennetään vähitellen, kunnes käyttö lopetetaan kokonaan noin vuoden kuluttua siirrosta. Jos hoito aloitetaan Sandimmunilla, suositeltu vuorokausiannos on 12,5 15 mg/kg jaettuna kahteen osaannokseen ja hoito aloitetaan siirtoa edeltävänä päivänä. Suuremmat Sandimmun-annokset tai hoito laskimoon annettavalla Sandimmun-valmisteella saattaa olla tarpeen, jos potilaalla on sellaisia maha-suolikanavan häiriöitä, jotka saattavat vähentää imeytymistä. Joillakin potilailla ilmenee käänteishyljintää siklosporiinihoidon lopettamisen jälkeen, mutta yleensä se saadaan hallintaan, kun hoito aloitetaan uudestaan. Tällöin hoito aloitetaan antamalla suun kautta latausannoksena 10 12,5 mg/kg ja sen jälkeen hoitoa jatketaan sillä suun kautta annettavalla ylläpitoannoksella, joka aiemmin oli todettu tyydyttäväksi. Lievän kroonisen käänteishyljinnän hoidossa käytetään pieniä Sandimmun-annoksia. Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Kaikki käyttöaiheet Siklosporiini eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisista eikä munuaisten vajaatoiminta vaikuta voimakkaasti siklosporiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2). Valmisteen mahdollisten nefrotoksisten vaikutusten vuoksi (ks. kohta 4.8) suositellaan kuitenkin huolellista munuaisten toiminnan seurantaa (ks. kohta 4.4). Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Siklosporiini metaboloituu voimakkaasti maksassa. Siklosporiinin altistus voi kohota 2 3-kertaiseksi potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen potilalla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, jotta pitoisuudet veressä pysyvät tavoitealueella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Lisäksi on suositeltavaa seurata siklosporiinin pitoisuutta veressä kunnes vakaa tila saavutetaan. Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähintään 1-vuotiaita lapsia. Useissa tutkimuksissa pediatriset potilaat tarvitsivat ja sietivät aikuisilla käytettyjä annoksia suurempia siklosporiiniannoksia painokiloa kohti. Sandimmunin käyttöä lapsille muihin elinsiirtokäyttöaiheen ulkopuolisiin käyttöaiheisiin kuin nefroottisen oireyhtymään, ei voi suositella (ks. kohta 4.4). Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) 68

69 Kokemuksia Sandimmunin käytöstä iäkkäille on vähän. Siklosporiinilla tehdyissä kliinisissä nivelreumatutkimuksissa systolisen hypertension kehittyminen ja kreatiniinipitoisuuden suurentuminen seerumissa 50 % lähtötilanteeseen verrattuna 3 4 kuukauden kuluttua lääkehoidon aloittamisesta oli todennäköisempää65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Iäkkään potilaan annoksen valinnassa tulee yleensä olla varovainen, ja hoito aloitetaan tavallisesti annosalueen alapäästä, jolloin otetaan huomioon näillä potilailla yleisempi maksan-, munuaisten- tai sydämen toimintakyvyn heikkeneminen ja samanaikaisen muun sairauden tai lääkityksen olemassaolo, sekä lisääntynyt infektioherkkyys. Antotapa Laskimoon. Infuusionesteelle soveltuvat astiatyypit on mainittu kohdassa 6.2. Anafylaksiariskin (ks. kohta 4.4) takia Sandimmun-infuusiokonsentraattia tulisi käyttää vain niille elinsiirtopotilaille, jotka eivät pysty ottamaan valmistetta suun kautta (esim. hyvin pian leikkauksen jälkeen), tai joilla suun kautta otetun valmisteen imeytyvyys saattaa olla heikentynyt johtuen tilapäisistä ruoansulatuskanavan häiriöistä. Näissä tapauksissa suositellaan vaihtoa peroraaliseen antotapaan mahdollisimman pian. Toinen hyvin dokumentoitu infuusiokonsentraation käyttöaihe on luuydinsiirron läpikäyvien potilaiden aloitushoito. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on laimennettava suhteessa 1:20-1:100 fysiologisella natriumkloridiliuoksella tai 5-prosenttisella glukoosiliuoksella ja annettava hitaana iv-infuusiona noin 2-6 tunnin aikana. Avatun ampullin sisältö on käytettävä välittömästi. Laimennetut infuusionesteet on hävitettävä 24 tunnin jälkeen. Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Useiden lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin tai orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) substraattilääkkeiden samanaikainen käyttö, jos kyseisten lääkkeiden suurentunut pitoisuus plasmassa on yhteydessä vakaviin ja/tai henkeä uhkaaviin tapahtumiin (esim. bosentaani, dabigatraanieteksilaatti ja aliskireeni) (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkärin valvonta Sandimmunia saa määrätä vain lääkäri, joilla on kokemusta immunosuppressiivisesta hoidosta ja joka pystyy huolehtimaan asianmukaisesta seurannasta, kuten säännöllisistä ja täydellisistä fysikaalisista tutkimuksista, verenpaineen mittauksista ja turvallisuutta mittaavista laboratoriotutkimuksista. Tätä lääkevalmistetta saavia elinsiirtopotilaita pitää hoitaa yksiköissä, joissa on asianmukaiset laboratorio- ja muut lääketieteelliset resurssit. Potilaan ylläpitohoidosta vastaavan lääkärin on saatava täydelliset tiedot potilaan seurantaa varten. Polyoksietyloitu risiiniöljy ja anafylaktoidiset reaktiot Sandimmun infuusiokonsentraatti, liuosta varten, sisältää polyoksietyloitua risiiniöljyä, jonka on raportoitu aiheuttavan anafylaktoidisia reaktioita laskimonsisäisen annon yhteydessä. Tällaiset reaktiot voivat ilmetä 69

70 kasvojen ja rintakehän yläosan punoituksena sekä ei-sydänperäisenä keuhkoedeemana, johon liittyy akuutteja hengitysvaikeuksia, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, verenpainemuutoksia ja takykardiaa. Erityiseen varovaisuuteen on siksi syytä hoidettaessa potilaita, jotka ovat aiemmin saaneet polyoksietyloitua risiiniöljyä sisältäviä valmisteita (esim. jotakin Cremophor EL -apuainetta sisältävää valmistetta) laskimonsisäisenä injektiona tai infuusiona, sekä potilaita, joilla on taipumusta allergisiin reaktioihin. Tämän takia Sandimmun-infuusiokonsentraattia suonensisäisesti saavia potilaita on tarkkailtava jatkuvasti vähintään ensimmäisten 30 minuutin ajan infuusion aloittamisesta, sekä sen jälkeen lyhyin välein. Jos anafylaksiaa ilmenee, on infuusio keskeytettävä. Adrenaliinivesiliuosta (1:1000) ja happea tulee olla valmiina ja välittömästi saatavilla. Antihistamiinin (H1 + H2-salpaajan) antamista profylaktisesti ennen Sandimmun-infuusiokonsentraatin antamista on myös menestyksellisesti käytetty anafylaktisten reaktioiden ennaltaehkäisyssä. Lymfoomat ja muut pahanlaatuiset kasvaimet Kuten muutkin immunosuppressiiviset lääkeaineet, myös siklosporiini lisää lymfoomien ja muiden pahanlaatuisten kasvaimien riskiä erityisesti iholla. Suurentunut riski näyttäisi liittyvän immunosuppression asteeseen ja kestoon eikä niinkään tiettyjen lääkeaineiden käyttöön. Tämän vuoksi hoito-ohjelmaa, joka sisältää useita immunosuppressiivisia aineita (mukaan lukien siklosporiini), on käytettävä varoen, koska käyttö voi johtaa lymfoproliferatiivisiin sairauksiin ja kiinteän elimen kasvaimiin, joista joidenkin on raportoitu johtaneen kuolemaan. Ihon mahdollisen maligniteetin riskin vuoksi Sandimmunia käyttäviä, erityisesti psoriaasiin tai atooppiseen dermatiittiin hoitoa saavia potilaita, pitää kehottaa välttämään runsasta altistusta auringolle eikä heille pidä antaa samanaikaista UVB-hoitoa tai PUVA-fotokemoterapiaa. Infektiot Kuten muut immunosuppressiiviset lääkeaineet, siklosporiini altistaa potilaat erilaisten, usein opportunististen patogeenien aiheuttamien, bakteeri-, sieni, parasiitti- ja virusinfektioiden kehittymiselle. Siklosporiinia saavilla potilailla on todettu latentin polyoomaviruksen aktivoitumista, joka saattaa johtaa polyoomavirukseen liittyvään munuaissairauteen (PVAN), erityisesti BK-viruksen aiheuttamaan nefropatiaan (BKVN) tai JC-virukseen liittyvään progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML). Nämä infektiot liittyvät usein suureen immunosuppressiiviseen kokonaiskuormaan, ja tämä on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa immunosuppressiivista hoitoa saavilla potilailla, joilla munuaistoiminta heikkenee tai joilla esiintyy neurologisia oireita. Vakavia ja/tai kuolemaan johtaneita seurauksia on raportoitu. Tehokkaita ehkäiseviä ja terapeuttisia strategioita pitää käyttää erityisesti silloin, kun potilaat saavat pitkäaikaista immunosuppressiivista hoitoa. Munuaistoksisuus Sandimmun-hoidon aikana saattaa ilmetä seerumin kreatiniini- ja ureapitoisuuden suurenemista, joka on usein esiintyvä ja mahdollisesti vakava komplikaatio. Nämä toiminnalliset muutokset ovat annoksesta riippuvia ja aluksi palautuvia, ja ne reagoivat yleensä annoksen pienentämiseen. Pitkäaikaisen hoidon aikana joillekin potilaille saattaa kehittyä munuaisten rakenteellisia muutoksia (esim. interstitiaalista fibroosia), jotka munuaisensiirtopotilailla on erotettava kroonisen hylkimisen aiheuttamista muutoksista. Munuaistoiminnan säännöllinen seuraaminen paikallisten ohjeiden mukaisesti on siksi välttämätöntä (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Maksatoksisuus Sandimmun saattaa myös aiheuttaa annoksesta riippuvaa ja palautuvaa seerumin bilirubiinin ja maksaentsyymien lisääntymistä (ks. kohta 4.8). Pyytämällä tai spontaanisti on saatu ilmoituksia maksatoksisuudesta ja maksavaurioista, kuten kolestaasista, ikteruksesta, hepatiitista ja maksan vajaatoiminnasta siklosporiinihoitoa saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla ilmoitusten potilaista oli merkittäviä muita samanaikaisia sairauksia, perussairauksia tai muita sekoittavia tekijöitä, kuten infektiokomplikaatioita ja samanaikainen, mahdollisesti maksatoksinen lääkitys. Joissakin tapauksissa, pääasiassa elinsiirtopotilailla, kuolemaan johtavia seurauksia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Maksan toimintaa kuvaavien parametrien säännöllinen seuraaminen paikallisten ohjeiden mukaisesti on siksi välttämätöntä ja poikkeavat arvot saattavat edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). 70

71 Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Iäkkäiden potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava erityisen huolellisesti. Siklosporiinipitoisuuksien seuranta (ks. kohta 4.2) Kun Sandimmunia annetaan elinsiirtopotilaille, siklosporiinipitoisuuden rutiininomainen seuranta veressä on tärkeä turvallisuustoimenpide. Siklosporiinipitoisuuksien seurantaan kokoverestä suositellaan käytettäväksi spesifistä monoklonaalista vasta-ainetta (kanta-aineen määrittäminen). Myös HPLC-menetelmää, joka niin ikään mittaa lähtöaineen määrää, voidaan käyttää. Jos käytetään plasmaa tai seerumia, on käytettävä vakiintunutta erotusmenetelmää (aika ja lämpötila). Maksansiirtopotilaiden alkuvaiheen seurannassa pitää käyttää joko spesifistä monoklonaalista vasta-ainemenetelmää tai rinnakkaismääritystä sekä spesifisellä että ei-spesifisellä monoklonaalisella vasta-aineella, jotta voidaan varmistua siitä, että annos heikentää immuunivastetta riittävästi. On muistettava, että siklosporiinipitoisuus veressä, plasmassa tai seerumissa on vain yksi monesta tekijästä, jotka vaikuttavat potilaan kliiniseen tilaan. Tästä syystä pitoisuusmääritysten tuloksia pitäisi käyttää annostuksen määrittämiseen vain ohjeellisina yhdessä muiden kliinisten parametrien ja laboratorioparametrien kanssa. Kohonnut verenpaine Verenpaineen säännöllinen seuranta on välttämätöntä Sandimmun-hoidon aikana. Jos potilaan verenpaine kohoaa, on aloitettava asianmukainen verenpainelääkitys. Verenpainelääkkeitä, jotka eivät häiritse siklosporiinin farmakokinetiikkaa, kuten isradipiinia, pitää suosia (ks. kohta 4.5). Veren rasva-arvojen suureneminen Koska Sandimmunin on raportoitu aiheuttaneen vähäistä, palautuvaa veren rasva-arvojen suurenemista, veren rasva-arvot on syytä määrittää ennen hoitoa ja ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen. Jos rasva-arvot ovat kohonneet, tulee harkita ravintorasvojen käytön rajoittamista ja tarvittaessa annoksen pienentämistä. Hyperkalemia Siklosporiini lisää hyperkalemian riskiä, erityisesti potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö. Varovaisuutta on myös noudatettava annettaessa siklosporiinia yhdessä kaliumia säästävien lääkkeiden (esim. kaliumia säästävien diureettien, ACE:n estäjien, angiotensiini II reseptorin salpaajien) tai kaliumia sisältävien lääkkeiden kanssa sekä potilaille, joilla on runsaasti kaliumia sisältävä ruokavalio. Näissä tilanteissa kaliumpitoisuuden tarkistaminen on suositeltavaa. Hypomagnesemia Siklosporiini tehostaa magnesiumin puhdistumaa. Tämä voi johtaa oireelliseen hypomagnesemiaan, erityisesti välittömästi ennen elinsiirtoa, sen aikana ja heti sen jälkeen. Siksi magnesiumpitoisuuden tarkistamista veressä tämän ajanjakson aikana suositellaan, erityisesti jos potilaalla ilmenee neurologisia oireita ja merkkejä. Tarvittaessa olisi annettava magnesiumlisää. Hyperurikemia Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on hyperurikemia. Elävät, heikennetyt rokotteet Siklosporiinihoidon aikana rokotuksen teho saattaa heikentyä. Eläviä, heikennettyjä rokotteita pitää välttää (ks. kohta 4.5). Yhteisvaikutukset Varovaisuutta on noudatettava annettaessa siklosporiinia sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka merkittävästi suurentavat tai pienentävät siklosporiinin pitoisuuksia plasmassa CYP3A4-entsyymin ja/tai P- glykoproteiinin eston tai induktion kautta (ks. kohta 4.5). 71

72 Munuaistoksisuutta on seurattava, kun siklosporiinin käyttö aloitetaan yhdessä siklosporiinin pitoisuuksia suurentavien tai nefrotoksista potentoivaa yhteisvaikutusta osoittavien vaikuttavien aineiden kanssa (ks. kohta 4.5). Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin sekä orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) estäjä, ja se voi suurentaa sellaisten samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, jotka ovat tämän entsyymin ja/tai näiden kuljettajaproteiinien substraatteja. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa tällaisia lääkkeitä yhdessä siklosporiinin kanssa tai niiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). Siklosporiini suurentaa altistusta HMG-CoA-reduktaasin estäjille (statiineille). Jos samanaikaisesti käytetään siklosporiinia, statiinien annostusta pienennetään ja tiettyjen statiinien samanaikaista käyttöä vältetään kyseisten statiinien valmisteyhteenvetojen mukaisesti. Statiinihoito on tauotettava tai lopetettava, jos potilaalla on myopatian oireita tai löydöksiä tai hänellä on rabdomyolyysin aiheuttamalle vaikealle munuaisvauriolle (myös munuaisten vajaatoiminnalle) altistavia riskitekijöitä (ks. kohta 4.5). Siklosporiinin ja lerkanidipiinin samanaikaisen käytön jälkeen, lerkanidipiinin AUC kolminkertaistui ja siklosporiinin AUC kasvoi 21 %. Siklosporiinin ja lerkanidipiinin samanaikaista käyttöä on siis vältettävä. Kun siklosporiini annettiin 3 tuntia lerkanidipiinin jälkeen, lerkanidipiinin AUC-arvo ei muuttunut mutta siklosporiinin AUC-arvo suureni 27 %. Yhdistelmän käytössä on siis noudatettava varovaisuutta, ja näiden lääkkeiden välillä on pidettävä vähintään 3 tunnin tauko. Erityiset apuaineet: Polyoksyyli 40 hydrogenoitu risiiniöljy Sandimmun infuusiokonsentraatti, liuosta varten sisältää polyoksyyli 40 hydrogenoitua risiiniöljyä, joka saattaa aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia. Erityiset apuaineet: Etanoli Sandimmun sisältää noin 12 tilavuus-% etanolia. 500 mg:n annos Sandimmunia sisältää 500 mg etanolia joka vastaa noin 15 ml olutta tai 5 ml viiniä. Tämä saattaa olla haitallista alkoholista riippuvaisille potilaille ja pitää ottaa huomioon myös raskaana olevien tai imettävien potilaiden, samoin kuin sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on maksavaurio tai epilepsia, tai jos lääkettä annetaan lapselle. Käyttö lapsille muissa kuin elinsiirtoindikaatioissa Sandimmunin käytöstä ei ole riittävästi kokemusta muun kuin nefroottisen oireyhtymän hoitoon. Käyttöä alle 16-vuotiaille lapsille muihin kuin elinsiirtoindikaatioihin nefroottista oireyhtymää lukuun ottamatta ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa Niistä monista lääkevalmisteista, joilla on raportoitu yhteisvaikutuksia siklosporiinin kanssa, alla on lueteltu ne lääkevalmisteet, joiden kohdalla yhteisvaikutukset on asianmukaisesti osoitettu ja joilla katsotaan olevan kliinisiä seuraamuksia. Monien aineiden tiedetään joko lisäävän tai vähentävän siklosporiinin pitoisuutta plasmassa tai kokoveressä, tavallisesti joko estämällä tai indusoimalla siklosporiinin metaboliaan osallistuvia entsyymejä, erityisesti CYP3A4:ta. Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitava P-glykoproteiinin ja orgaanisia anioneita kuljettavien proteiinien (OATP) estäjä ja voi nostaa sellaisten samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, jotka ovat CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin substraatteja. Lääkevalmisteet, joiden tiedetään vähentävän tai lisäävän siklosporiinin hyötyosuutta: Elinsiirtopotilailla siklosporiinipitoisuuksien usein toistuva määrittäminen ja tarvittaessa siklosporiiniannoksen sovittaminen ovat välttämättömiä erityisesti samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen aloituksen tai lopettamisen 72

73 yhteydessä. Muilla kuin elinsiirtopotilailla siklosporiinin veressä todetun pitoisuuden ja kliinisten vaikutusten välistä yhteyttä ei tunneta yhtä hyvin. Jos tunnetusti siklosporiinin pitoisuutta lisääviä lääkeaineita annetaan samanaikaisesti, tiheä munuaisten toiminnan arviointi ja siklosporiiniin liittyvien haittavaikutusten huolellinen seuranta saattavat olla tarkoituksenmukaisempia kuin pitoisuuden määrittäminen verestä. Lääkevalmisteet, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta Kaikkien CYP3A4:ä ja/tai P-glykoproteiinia indusoivien aineiden odotetaan pienentävän siklosporiinin pitoisuuksia. Esimerkkejä lääkevalmisteista, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta, ovat: Barbituraatit, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenytoiini, nafsilliini, sulfadimidiini i.v., probukoli, orlistaatti, mäkikuisma (Hypericum perforatum), tiklopidiini, sulfiinipyratsoni, terbinafiini, bosentaani. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä valmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti Sandimmun-hoidon kanssa, sillä tämä voi pienentää veren siklosporiinipitoisuuksia ja heikentää siten siklosporiinin tehoa (ks. kohta 4.3). Rifampisiini indusoi siklosporiinin metaboliaa suolessa ja maksassa. Siklosporiinin annosta voidaan joutua nostamaan 3 5-kertaiseksi samanaikaisen käytön aikana. Okreotidi vähentää siklosporiinin oraalista imeytymistä. Siklosporiinin annoksen nostaminen 50 % tai vaihto laskimonsisäiseen annosteluun voi olla tarpeen. Lääkevalmisteet, jotka suurentavat siklosporiinin pitoisuutta Kaikki CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjät voivat suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia. Esimerkkejä ovat:nikardipiini, metoklopramidi, oraaliset ehkäisyvalmisteet, metyyliprednisoloni (suuret annokset), allopurinoli, koolihappo ja sen johdokset, proteaasin estäjät, imatinibi, kolkisiini, nefatsodoni. Makrolidiantibiootit: Erytromysiini voi suurentaa siklosporiinin altistusta 4 7-kertaiseksi, ja joskus seurauksena voi olla munuaistoksisuus. Klaritromysiinin on raportoitu kaksinkertaistavan siklosporiinin altistuksen. Atsitromysiini suurentaa siklosporiinipitoisuuksia noin 20 %, Atsolit: Ketokonatsoli, flukonatsoli, itrakonatsoli ja vorikonatsoli voivat suurentaa siklosporiinin altistusta yli kaksinkertaiseksi. Verapamiili suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia veressä 2 3-kertaisiksi. Telapreviirin samanaikainen anto johti siklosporiiniannoksen suhteen normalisoidun altistuksen (AUC) noin 4,64-kertaiseen nousuun. Amiodaroni suurentaa siklosporiinin pitoisuutta plasmassa merkittävästi, ja samalla seerumin kreatiniinipitoisuus suurenee. Koska amiodaronin puoliintumisaika on pitkä (noin 50 päivää), tämä yhteisvaikutus voi esiintyä kauan amiodaronin lopettamisen jälkeen. Danatsolin on raportoitu suurentavan siklosporiinin pitoisuuksia veressä noin 50 %. Diltiatseemi (annoksella 90 mg päivässä) voi suurentaa siklosporiinin pitoisuuksia plasmassa jopa 50 %. Imatinibi voi suurentaa siklosporiinin altistusta ja C max -arvoa noin 20 %, Yhteisvaikutukset ruoan kanssa Greipin ja greippimehun samanaikaisen nauttimisen on raportoitu lisäävän siklosporiinin hyötyosuutta. Yhdistelmät, joilla on lisääntynyt nefrotoksisuusriski Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä siklosporiinia samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla osoitettavasti on nefrotoksista yhteisvaikutusta, kuten aminoglykosidit (mukaan lukien gentamysiini, tobramysiini), amfoterisiini B, siprofloksasiini, vankomysiini, trimetopriimi 73

74 (+ sulfametoksatsoli); fibriinihappojohdannaiset (esim. betsafibraatti, fenofibraatti); tulehduskipulääkkeet (mukaan lukien diklofenaakki, naprokseeni, sulindaakki); melfalaani, histamiini H2-reseptorin antagonistit (esim. simetidiini, ranitidiini), metotreksaatti (ks. kohta 4.4). Kun siklosporiinia käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla osoitettavasti on nefrotoksista yhteisvaikutusta, munuaistoimintaa on seurattava huolellisesti. Jos munuaisten toiminnan merkittävää heikkenemistä esiintyy, siklosporiinin kanssa samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen annosta on pienennettävä tai on harkittava vaihtoehtoista hoitoa. Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä on vältettävä nefrotoksisuusriskin ja CYP3A4- ja/tai P-gPvälitteisen farmakokineettisen yhteisvaikutusriskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Siklosporiinin vaikutukset muihin lääkkeisiin Siklosporiini on CYP3A4:n, useiden eri lääkeaineiden uloskuljetusta hoitavan P-glykoproteiinin (P-gp) sekä orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien (OATP) estäjä. CYP3A4:n, P-gp;n ja OATP:n substraattien samanaikainen käyttö siklosporiinin kanssa voi suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia plasmassa. Joitain esimerkkejä on lueteltu alla: Siklosporiini saattaa vähentää digoksiinin, kolkisiinin, HMG-CoA- reduktaasin estäjien (statiinien) ja etoposidin puhdistumaa. Jos jotain näistä lääkkeistä käytetään yhdessä siklosporiinin kanssa, potilaiden huolellinen kliininen seuranta on tarpeen, jotta lääkkeiden aiheuttamat toksisuusoireet havaitaan varhain ja annosta pienennetään tai lääkitys lopetetaan. Kun statiineja annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, annosta tulee pienentää hyväksyttyjen suositusten mukaisesti ja yhteiskäyttöä tiettyjen statiinien kanssa on vältettävä. Yleisesti käytettävien statiinien altistusmuutokset siklosporiinihoidon yhteydessä esitetään taulukossa 1. Statiinilääkitys pitää väliaikaisesti keskeyttää tai lopettaa kokonaan potilailla, joilla on myopatian oireita tai merkkejä tai joilla on vaikealle munuaisvauriolle altistavia riskitekijöitä, kuten rabdomyolyysin aiheuttama munuaisten vajaatoiminta. Taulukko 1 Yleisesti käytettyjen staniinien ja siklosporiinin yhteiskäytöstä seuraavat muutokset altistuksessa Statiini Käytettävät annokset Atorvastatiini mg 8-10 Simvastatiini mg 6-8 Fluvastatiini mg 2-4 Lovastatiini mg 5-8 Pravastatiini mg 5-10 Rosuvastatiini 5-40 mg 5-10 Pitavastatiini 1-4 mg 4-6 Kerrannaismuutos altistuksessa Varovaisuutta suositellaan annettaessa siklosporiinia samanaikaisesti lerkanidipiinin kanssa (ks. kohta 4.4). Siklosporiinin ja aliskireenin (P-gp:n substraatti) samanaikaisen annon jälkeen aliskireenin C max -arvo suureni noin 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvo noin viisinkertaiseksi. Siklosporiinin farmakokineettinen profiili ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi. Siklosporiinin ja aliskireenin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta 4.3). Siklosporiinin P-gp:tä estävän vaikutuksen vuoksi dabigatraanieteksilaatin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.3). 74

75 Nifedipiinin ja siklosporiinin samanaikainen käyttö saattaa johtaa ikenien hyperplasian lisääntymiseen verrattuna pelkkään siklosporiinihoitoon. Diklofenaakin ja siklosporiinin samanaikaisen käytön on todettu johtavan diklofenaakin hyötyosuuden merkitsevään suurenemiseen, mistä mahdollisena seurauksena on korjautuva munuaistoiminnan heikkeneminen. Diklofenaakin hyötyosuuden suureneminen johtuu todennäköisimmin sen voimakkaan maksan ensikierron vaikutuksen vähenemisestä. Jos tulehduskipulääkkeitä, joilla on alhainen ensikierron vaikutus (esim. asetyylisalisyylihappo), annetaan yhdessä siklosporiinin kanssa, niiden hyötyosuuden suurentumista ei ole odotettavissa. Seerumin kreatiniinipitoisuuden suurentumista todettiin tutkimuksissa, joissa everolimuusia tai sirolimuusia käytettiin yhdessä täysimääräisen siklosporiinimikroemulsioannoksen kanssa. Tämä vaikutus on usein palautuva siklosporiiniannosta pienennettäessä. Everolimuusilla ja sirolimuusilla oli vain vähäinen vaikutus siklosporiinin farmakokinetiikkaan. Siklosporiinin samanaikainen käyttö lisää everolimuusin ja sirolimuusin pitoisuutta veressä merkittävästi. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti kaliumia säästäviä lääkkeitä (esim. kaliumia säästäviä diureetteja, ACE:n estäjiä, angiotensiini II reseptorin salpaajia) tai kaliumia sisältäviä lääkkeitä, koska kaliumin määrä seerumissa saattaa nousta merkittävästi (ks. kohta 4.4). Siklosporiini saattaa suurentaa repaglinidin plasmapitoisuuksia ja siten lisätä hypoglykemian riskiä. Bosentaanin ja siklosporiinin samanaikainen anto terveille vapaaehtoisille suurentaa bosentaanialtistuksen moninkertaiseksi, ja siklosporiinialtistus pieneni 35 %. Siklosporiinin ja bosentaanin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. alakohta Lääkevalmisteet, jotka pienentävät siklosporiinin pitoisuutta edellä ja kohta 4.3). Kun useita annoksia ambrisentaania ja siklosporiinia annettiin samanaikaisesti terveille vapaaehtoisille, ambrisentaanin altistus kaksinkertaistui ja siklosporiinin altistus suureni marginaalisesti (noin 10 %). Kun syöpäpotilaille annettiin samanaikaisesti laskimoon annettavia antrasykliiniantibiootteja ja erittäin suuria annoksia siklosporiinia, antrasykliiniantibioottien (esim. doksorubisiini, mitoksantroni, daunorubisiini) altistus suureni merkittävästi. Siklosporiinihoidon aikana rokotuksen teho saattaa heikentyä. Eläviä, heikennettyjä rokotteita pitää välttää. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta rotilla ja kaneilla. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vähän. Raskaana olevilla naisilla, joita hoidetaan immunosuppressiivisilla lääkkeillä elinsiirron jälkeen, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat, on suurentunut ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa) vaara. Muutama havainto on olemassa enintään noin 7-vuotiaista lapsista, jotka ovat altistuneet siklosporiinille kohdussa. Näiden lasten munuaisten toiminta ja verenpaine olivat normaalit. Koska riittäviä hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole, Sandimmunia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei hoidosta äidille mahdollisesti koituva hyöty ole selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva haitta. Myös Sandimmunin sisältämä etanoli pitää ottaa huomioon raskaana olevien naisten kohdalla (ks. kohta 4.4). Imetys 75

76 Siklosporiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Myös Sandimmunin sisältämä etanoli pitää ottaa huomioon imettävien naisten kohdalla (ks. kohta 4.4). Sandimmun-hoitoa saavat äidit eivät saa imettää, koska Sandimmun saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imetettävälle vastasyntyneelle/imeväiselle. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko lääkkeen käyttö ottaen huomioon lääkkeestä koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Sandimmunin vaikutuksesta hedelmällisyyteen on vähän tietoa ihmisellä (ks. kohta 5.3) 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Sandimmunin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Tärkeimpiä kliinisissä tutkimuksissa havaittuja siklosporiinin käyttöön liittyneitä haittavaikutuksia olivat munuaisten toimintahäiriö, vapina, hirsutismi, hypertensio, ripuli, ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja oksentelu. Monet siklosporiinihoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja reagoivat annoksen pienentämiseen. Valmisteen eri käyttöaiheiden yhteydessä todettu haittavaikutusten kokonaiskirjo on pohjimmiltaan samanlainen, mutta vaikutusten esiintyvyydessä ja vaikeusasteessa on eroja. Elinsiirron jälkeen välttämättömistä suuremmista aloitusannoksista ja pidempään jatkuvasta ylläpitohoidosta johtuen, haittavaikutukset ovat yleisempiä ja vaikeusasteeltaan vakavampia kuin muilla potilailla. Anafylaktoidisia reaktioita on havaittu laskimoon annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Infektiot Infektioiden (virus-, bakteeri-, sieni- ja parasiitti) riski on suurentunut immunosupressiivista hoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat (ks. kohta 4.4). Sekä yleistyneitä että paikallisia infektioita voi esiintyä. Olemassa olevat infektiot saattavat myös pahentua ja latentti polyoomavirus aktivoitua, mikä voi johtaa polyoomavirukseen liittyvään munuaissairauteen (PVAN) tai JC-virukseen liittyvään progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkelofalopatiaan (PML). Vakavia ja/tai kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Immunosupressiivista hoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoitoohjelmat, on suurentunut lymfoomien tai lymfoproliferatiivisten sairauksien ja muiden maligniteettien ilmaantumisen vaara, erityisesti iholla. Pahanlaatuisten tautien esiintyvyys suurenee hoidon voimakkuuden ja keston mukaan (ks. kohta 4.4). Jotkut maligniteetit voivat johtaa kuolemaan. Kliinisten tutkimusten haittavaikutusten yhteenvetotaulukko Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset (Taulukko 1) on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu lisäksi seuraavaan määritelmään (CIOMS III): hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset Veri ja imukudos Yleinen Leukopenia Melko harvinainen Trombosytopenia, anemia Harvinainen Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia 76

77 Tuntematon* Tromboottinen mikroangiopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleinen Hyperlipidemia Yleinen Hyperglykemia, ruokahaluttomuus, hyperurikemia, hyperkalemia, hypomagnesemia Hermosto Hyvin yleinen Vapina, päänsärky Yleinen Kouristukset, parestesia Melko harvinainen Enkefalopatia, mukaan lukien posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), merkit ja oireet, kuten kouristukset, sekavuus, epätietoisuus ajasta ja paikasta, vähentynyt reagointi, agitaatio, unettomuus, näköhäiriöt, kortikaalinen sokeus, kooma, pareesi, pikkuaivoataksia Harvinainen Motorinen polyneuropatia Hyvin harvinainen Näköhermon nystyn turvotus, mukaan lukien papilledeema, johon voi liittyä hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen noususta johtuvaa näön heikkenemistä Tuntematon* Migreeni Verisuonisto Hyvin yleinen Kohonnut verenpaine Yleinen Punehtuminen Ruoansulatuselimistö Yleinen Pahoinvointi, oksentelu, vatsavaivat/-kipu, ripuli, ikenien liikakasvu, ulkustauti Harvinainen Pankreatiitti Maksa ja sappi Yleinen Maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.4). Tuntematon* Maksatoksisuus ja maksavauriot, mukaan lukien kolestaasi, ikterus, hepatiitti ja maksan vajaatoiminta, joka joskus johtaa kuolemaan (ks.kohta 4.4) Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Hirsutismi Yleinen Akne, liikakarvaisuus Melko harvinainen Allergiset ihottumat Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen Lihaskipu, lihaskouristukset Harvinainen Lihasheikkous, lihassairaus Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 4.4). Sukupuolielimet ja rinnat Harvinainen Kuukautishäiriöt, gynekomastia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Kuume, väsymys Melko harvinainen Turvotus, painonnousu *Myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on tuntematon todellisen nimittäjän puuttuessa. Muut myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmenneet haittavaikutukset Pyytämällä tai spontaanisti on saatu ilmoituksia maksatoksisuudesta ja maksavaurioista, kuten kolestaasista, ikteruksesta, hepatiitista ja maksan vajaatoiminnasta siklosporiinihoitoa saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla ilmoitusten potilaista oli merkittäviä muita samanaikaisia sairauksia, perussairauksia tai muita sekoittavia tekijöitä, kuten infektiokomplikaatioita ja samanaikainen, mahdollisesti maksatoksinen lääkitys. Joissakin tapauksissa, pääasiassa elinsiirtopotilailla, kuolemaan johtavia seurauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Akuutti ja krooninen nefrotoksisuus Akuutin tai kroonisen nefrotoksisuuden riski on suurentunut potilailla, jotka saavat kalsineuriinin estäjiä, mukaan lukien siklosporiini ja siklosporiinia sisältävät hoito-ohjelmat. Näitä on raportoitu Sandimmunin käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Akuuttina 77

78 nefrotoksisuutena on raportoitu ionitasapainon häiriöitä, kuten hyperkalemiaa, hypomagnesemiaa ja hyperurikemiaa. Kroonisia morfologisia muutoksia olivat muun muassa pikkuvaltimoiden hyalinoosi, tubulaarinen atrofia ja interstitiaalinen fibroosi (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähintään 1-vuotiaita lapsia, jotka käyttivät vakiintuneita siklosporiiniannoksia, ja heidän turvallisuusprofiilinsa oli vastaava kuin aikuisilla. 4.9 Yliannostus Siklosporiinin peroraalinen LD50 on hiirellä 2329 mg/kg, rotalla 1480 mg/kg ja kanilla > 1000 mg/kg. Suonensisäinen LD50 on hiirellä 148 mg/kg, rotalla 104 mg/kg ja kanilla 46 mg/kg. Oireet Kokemuksia siklosporiinin akuutista yliannostuksesta on vähän. Suun kautta otettua siklosporiinia on siedetty 10 g:aan (noin 150 mg/kg) asti suhteellisen pienin kliinisin jälkiseurauksin, kuten oksentelu, uneliaisuus, päänsärky, takykardia ja muutamilla potilailla keskivaikea palautuva munuaisten toimintahäiriö. Vakavia myrkytysoireita on kuitenkin raportoitu ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla vanhemman vahingossa tapahtuneen parenteraalisen siklosporiinin yliannostuksen jälkeen. Hoito Kaikissa yliannostustapauksissa on järjestettävä tavanomainen tukihoito ja käytetään oireenmukaista hoitoa. Potilaan oksennuttamisesta ja mahahuuhtelusta saattaa olla hyötyä ensimmäisten tuntien aikana suun kautta tapahtuneen saannin jälkeen. Siklosporiini ei dialysoidu suuressa määrin eikä se puhdistu hyvin hiilihemoperfuusiolla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC koodi: L04AD01 Siklosporiini (tunnetaan myös nimellä syklosporiini A) on syklinen polypeptidi, joka koostuu 11 aminohaposta. Se on voimakas immunosuppressiivinen aine, jonka eläimillä estää allogeenisen ihosiirrännäisen, sydänsiirrännäisen, munuaissiirrännäisen, haimasiirrännäisen, luuydinsiirrännäisen, ohutsuolisiirrännäisen ja keuhkosiirrännäisen hylkimistä. Tutkimukset viittaavat siihen, että siklosporiini estää soluvälitteisten reaktioiden kehittymistä, mukaan lukien elinsiirrännäistä vastaan suunnattu immuunivaste, viivästynyt ihon yliherkkyys, kokeellinen allerginen aivo-selkäydintulehdus, adjuvanttiartriitti, käänteishyljintä (GVHD) ja myös T-soluista riippuva vasta-ainetuotanto. Solutasolla siklosporiini estää lymfokiinien, mukaan lukien interleukiini-2:n (T-solukasvutekijän, TCGF), tuotannon ja vapautumisen. Siklosporiini näyttää salpaavan jäljellä olevia solukierron G 0 - tai G 1 -vaiheessa olevia lymfosyyttejä ja estää antigeenien laukaiseman, aktivoituneiden T-solujen tuottaman, lymfokiinien vapautumisen. Kaikki käytettävissä oleva tutkimusnäyttö viittaa siihen, että siklosporiini vaikuttaa spesifisesti ja korjautuvasti lymfosyytteihin. Toisin kuin sytostaatit, se ei lamaa hematopoeesia eikä sillä ole vaikutusta fagosyyttien toimintaan. Ihmiselle on tehty onnistuneita elin- ja luuytimensiirtoja käyttämällä siklosporiinia hylkimisreaktioiden ja käänteishyljinnän ehkäisemiseen ja hoitoon. Siklosporiinia on käytetty onnistuneesti sekä hepatiitti C virus (HCV) -positiivisilla että HCV-negatiivisilla maksansiirtopotilailla. Siklosporiinihoidolla on osoitettu olevan hyödyllinen vaikutus useisiin sairauksiin, joiden tiedetään tai oletetaan olevan autoimmuunisairauksia. Pediatriset potilaat 78

79 Siklosporiinin on osoitettu olevan tehokas steroidiriippuvaisen nefroottisen oireyhtymän hoidossa. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Siklosporiini jakautuu laajalti veritilan ulkopuolelle, ja sen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 3,5 l/kg. Veressä siitä on % plasmassa, 4 9 % lymfosyyteissä, 5 12 % granulosyyteissä ja % erytrosyyteissä. Plasmassa noin 90 % siklosporiinista on sitoutunut proteiineihin, lähinnä lipoproteiineihin. Biotransformaatio Siklosporiini metaboloituu laajasti noin 15 metaboliitiksi. Metaboloituminen tapahtuu pääosin maksassa sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) toimesta, ja ensisijaiset metaboliareitit ovat mono- ja dihydroksylaatio sekä N-demetylaatio useassa molekyylin kohdassa. Kaikki tähän mennessä tunnistetut metaboliitit sisältävät alkuperäisen yhdisteen ehjän peptidirakenteen; jotkut metaboliitit omaavat heikkoa immunosuppressiivista aktiivisuutta ( 10 % muuntumattoman lääkeaineen aktiivisuudesta). Eliminaatio Siklosporiinin terminaalisesta puoliintumisajasta raportoidut tiedot vaihtelevat suuresti riippuen käytetystä määritysmenetelmästä ja tutkitusta kohderyhmästä. Terminaalinen puoliintumisaika vaihteli 6,3 tunnista terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä 20,4 tuntiin vaikeaa maksasairautta potevilla potilailla. Eliminaatio tapahtuu pääosin sapen kautta ja ainoastaan 6 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan, josta alle 1 % muuttumattomana lääkeaineena (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Eliminaation puoliintumisaika munuaissiirron läpikäyneillä potilailla on noin 11 tuntia (vaihteluväli: 4-25 tuntia). Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa systeeminen puhdistuma oli suunnilleen kaksi kolmasosaa keskimääräisestä systeemisestä puhdistumasta potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Alle 1 % annetusta annoksesta poistuu dialyysissa. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voidaan havaita noin 2-3 kertainen siklosporiinialtistuksen lisääntyminen. Vakavaa maksasairautta sairastaneilla potilailla, joilla oli biopsialla varmennettu kirroosi, terminaalinen puoliintumisaika oli 20,4 tuntia (vaihteluväli 10,8 48,0 h) verrattuna terveillä vapaaehtoisilla todettuun 7,4 11,0 tuntiin. Pediatriset potilaat Sandimmun- ja Sandimmun Neoral valmisteiden farmakokineettiset tiedot lapsipotilailta ovat hyvin vähäisiä. 15 iältään 3-16-vuotiaalla munuaistransplantaatiopotilaalla, siklosporiinin kokonaispuhdistuma verestä laskimon sisäisen Sandimmun-annoksen jälkeen oli 10,6±3,7 ml/min/kg (testi: Cyclo-trac specific RIA). Seitsemän iältään 2-16-vuotiasta munuaistransplantaatiopotilasta käsittäneessä tutkimuksessa, siklosporiinin puhdistuma vaihteli välillä 9,8 15,5 ml/min/kg. Yhdeksällä iältään 0,6-5,6 vuotiaalla maksatransplantaatiopotilaalla, puhdistuma oli 9,3±5,4 ml/min/kg (testi: HPLC). Kun tilannetta verrataan aikuisiin elinsiirtopotilaisiin, Sandimmun Neoral- ja Sandimmun-valmisteiden biologisten hyötyosuuksien erot ovat lapsipotilailla samankaltaiset kuin aikuisillakin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Siklosporiinilla ei ole ollut mutageenista tai teratogeenista vaikutusta tavanomaisissa koejärjestelyissä oraalisella annolla (rotat enintään 17 mg/kg/vrk ja kanit enintään 30 mg/kg/vrk suun kautta). Toksisilla annoksilla (rotat 30 mg/kg/vrk ja kanit 100 mg/kg/vrk peroraalisesti) siklosporiini oli embryo- ja fetotoksinen, mikä havaittiin lisääntyneenä prenataalisena ja postnataalisena kuolleisuutena ja alentuneena sikiön painona, johon liittyi luuston kehitysviivästymiä. 79

80 Kahdessa julkaistussa tutkimuksessa, jossa kanit altistuivat siklosporiinille kohdussa (10 mg/kg/vrk s.c.), todettiin nefronien määrän pienenemistä, munuaisten hypertrofiaa, systeemistä hypertoniaa ja progressiivista munuaisten vajaatoimintaa 35 viikon ikään saakka. Tiineillä rotilla, jotka saivat 12 mg/kg/vrk siklosporiinia i.v. (kaksi kertaa suuremman annoksen kuin ihmisen suositeltu i.v.-annos), oli sikiöitä, joilla esiintyi enemmän kammioväliseinän puutosta. Näitä löydöksiä ei ole todettu muilla lajeilla, eikä niiden merkitystä ihmiselle tunneta. Koiras- ja naarasrotilla tehdyissä tutkimuksissa ei osoitettu hedelmällisyyden heikkenemistä. Siklosporiinin genotoksisuutta on tutkittu useissa in vitro ja in vivo -kokeissa, eikä kliinisesti merkityksellistä mutageenistä potentiaalia ole havaittu. Karsinogeenisuustutkimuksia on tehty naaras- ja urosrotilla sekä naaras-ja uroshiirillä. Hiirellä tehdyssä, 78 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annoksilla 1, 4 ja 16 mg/kg/vrk havaittiin tilastollisesti merkitsevää lymfosyyttisten lymfoomien kehittymistä naarailla. Hepatosellulaariset karsinoomat keskiannosryhmän uroksilla ylittivät merkitsevästi kontrolliarvon. Rotalla tehdyssä, 24 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa annoksilla 0,5, 2 ja 8 mg/kg/vrk, haiman saarekesolujen adenoomia esiintyi merkitsevästi enemmän kuin kontrolliryhmässä pienillä annoksilla. Hepatosellulaariset karsinoomat ja haiman saarekesoluadenoomat eivät olleet annoksesta riippuvaisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vedetön etanoli Makrogoliglyserolirisiinioleaatti / polyoksietyloitu risiiniöljy 6.2 Yhteensopimattomuudet Sandimmun-infuusiokonsentraatti sisältää makrogoliglyserolirisiinioleaattia / polyoksietyloitua risiiniöljyä, joka saattaa aiheuttaa ftalaattien vapautumista PVC:stä. Mikäli mahdollista, infuusion annossa olisi käytettävä lasipulloja. Muovipulloja tulisi käyttää ainoastaan, jos ne täyttävät voimassaolevan Euroopan farmakopean steriileille muovisille ihmisen veren ja veren aineosien säilytysastioille ja vastaavasti tyhjille, steriileille, muovisesta polyvinyylikloridista valmistetuille ihmisen veren ja veren ainesosien säilytysastioille asettamat vaatimukset. Pulloissa ja tulpissa ei saisi olla silikoniöljyä eikä rasvaisia aineita. 6.3 Kestoaika 4 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä valmiste ei vaadi erityistä säilytyslämpötilaa. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Ampullin sisältö on käytettävä välittömästi avaamisen jälkeen. Laimennetut infuusionesteet on käytettävä heti laimentamisen jälkeen. Jos liuoksia ei käytetä heti, ovat säilytysolosuhteet ja -ajat loppukäyttäjän vastuulla. Nämä eivät kuitenkaan saisi ylittää 24 tuntia 2-8 C:ssa, ellei laimentamista ole suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa, aseptisissa olosuhteissa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Väritön (tyypin I) lasiampulli. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet 80

81 Infuusiokonsentraatti laimennetaan suhteeseen 1:20-1:100 tavallisella fysiologisella keittosuolaliuoksella tai 5 % glukoosiliuoksella ja laimennos annetaan hitaana infuusiona laskimoon noin 2-6 tunnin kuluessa. Valmiiksi laimennetut infuusionesteet on hävitettävä 24 tunnin kuluttua laimentamisesta. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi ja osoite} <{tel}> <{fax}> <{ }> 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla {jäsenvaltion nimi/kansallinen viranomainen} kotisivuilta 81

82 MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 82

83 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAHVIKOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 25 mg pehmeät kapselit Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 50 mg pehmeät kapselit Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 25 mg pehmeät kapselit [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] Siklosporiini 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Siklosporiini 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää etanolia (ks. lisätiedot pakkausselosteesta). 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kapseli, pehmeä 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 83

84 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi ja osoite} {tel} {fax} <{ }> 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 13. ERÄNUMERO 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 84

85 LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA JA REPÄISYPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT TIEDOT LÄPIPAINOPAKKAUKSET 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 25 mg pehmeät kapselit Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 50 mg pehmeät kapselit Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 25 mg pehmeät kapselit [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] Siklosporiini 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi} 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 4. ERÄNUMERO 5. MUUTA 85

86 ULKOPAKKAUKSESSA JA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAHVIKOTELO JA PULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 100 mg/ml oraaliliuos [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] Siklosporiini 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 ml sisältää 100 mg siklosporiinia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää etanolia (ks. lisätiedot pakkausselosteesta). 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Oraaliliuos, joka sisältää 100 mg siklosporiinia/millilitra. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 86

87 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi ja osoite} {tel} {fax} <{ }> 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 13. ERÄNUMERO 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 87

88 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAHVIKOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sandimmun ja muut kauppanimet (ks. liite I) 50 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] Siklosporiini 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi ampulli sisältää 50 mg/ml siklosporiinia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös: Vedetöntä etanolia, makrogoliglyserolirisiinioleaattia / polyoksietyloitua risiiniöljyä 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Infuusiokonsentraatti, liuosta varten, joka sisältää 50 mg siklosporiinia/ml. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 88

89 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] {Nimi ja osoite} {tel} {fax} <{ }> 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 13. ERÄNUMERO 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 89

90 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Sandimmun ja ja muut kauppanimet (ks. liite I) 50 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten [ks. liite I täytetään kansallisesti] Siklosporiini Laskimoon 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 4. ERÄNUMERO 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 6. MUUTA 90

91 PAKKAUSSELOSTE 91

92 Pakkausseloste: Tietoa potilaalle Sandimmun 25 mg pehmeät kapselit Sandimmun 50 mg pehmeät kapselit Sandimmun 100 mg pehmeät kapselit siklosporiini Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla. - Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, vaikka kokemiasi haittavaikutuksia ei olisikaan mainittu tässä pakkausselosteessa. Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 1. Mitä Sandimmun on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Sandimmun-valmistetta 3. Miten Sandimmu-valmistetta otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Sandimmun-valmisteen säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Sandimmun on ja mihin sitä käytetään Mitä Sandimmun on Tämä lääke on nimeltään Sandimmun. Lääke sisältää vaikuttavana aineena siklosporiinia, joka kuuluu immunosuppressiivisten lääkeaineiden ryhmään. Näitä lääkkeitä käytetään alentamaan elimistön immuunivastetta. Mihin Sandimmunia käytetään ja miten Sandimmun vaikuttaa Jos sinulle on tehty elinsiirto, luuytimen- tai kantasolusiirto, Sandimmunin tehtävänä on säädellä elimistön immuunijärjestelmän toimintaa. Sandimmun estää siirrännäiseen kohdistuvaa hylkimisreaktiota estämällä sellaisten solujen kehittymisen, jotka muutoin hyökkäisivät siirrettyä kudosta vastaan. Jos sinulla on autoimmuunitauti, jolloin immuunijärjestelmäsi hyökkää elimistön omia soluja vastaan, Sandimmun pysäyttää tämän immuunireaktion. Tällaisia sairauksia voivat olla näköä uhkaavat silmäsairaudet (endogeeninen uveiitti, mukaan lukien Behçetin uveiitti), eräät vakavat ihosairaudet (atooppinen dermatiitti tai ekseema ja psoriaasi), vaikea nivelreuma ja nefroottiseksi oireyhtymäksi kutsuttu munuaissairaus. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Sandimmun-valmistetta Jos käytät Sandimmunia elinsiirron jälkeen, lääkettä saa määrätä ainoastaan elinsiirtopotilaiden ja/tai autoimmuunitautien hoitoon perehtynyt lääkäri. Tässä pakkausselosteessa annetut ohjeet voivat vaihdella sen mukaan käytätkö lääkettä elinsiirron jälkeen vai autoimmuunitaudin hoitoon. Noudata kaikkia lääkärin ohjeita huolellisesti. Ne voivat poiketa tässä pakkausselosteessa annetuista tiedoista. 92

93 Älä ota Sandimmun-valmistetta - jos olet allerginen siklosporiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). - yhdessä mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden kanssa. - yhdessä dabigatraanieteksilaattia (veritulppien muodostumisen estämiseen leikkaustoimenpiteiden jälkeen), bosentaania tai aliskireenia (kohonneen verenpaineen alentamiseen) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa. Älä ota Sandimmunia ja kerro lääkärille, jos edellä kerrottu koskee sinua. Keskustele lääkärin kanssa ennen Sandimmunin käyttöä, jos olet epävarma. Varoitukset ja varotoimet Ennen Sandimmun-hoidon aloittamista ja sen aikana, kerro lääkärille välittömästi: jos sinulla on infektion merkkejä, kuten kuumetta tai kurkkukipua. Sandimmun lamaa immuunijärjestelmän toimintaa ja se saattaa myös vaikuttaa elimistön kykyyn torjua infektioita. jos sinulla on maksavaivoja jos sinulla on munuaisvaivoja. Lääkäri ottaa säännöllisesti verikokeita ja saattaa tarvittaessa muuttaa lääkkeen annosta. jos verenpaineesi kohoaa. Lääkäri tarkistaa verenpaineen säännöllisesti ja saattaa tarvittaessa määrätä sinulle verenpainetta alentavaa lääkettä. jos veresi magnesiumarvo on matala. Lääkäri saattaa määrätä sinulle magnesiumvalmisteen, erityisesti heti leikkauksen jälkeen, jos olet saanut elinsiirteen. jos veresi kaliumarvo on korkea jos sinulla on kihti jos sinut pitää rokottaa Jos mikä tahansa edellä mainituista koskee sinua ennen Sandimmun-hoitoa tai sen aikana, ota välittömästi yhteys lääkäriin. Auringonvalo ja aurinkosuoja Sandimmun lamaa immuunijärjestelmän toimintaa, mikä lisää syöpäriskiä ja erityisesti iho- ja imukudosjärjestelmän syöpiä. Rajoita altistusta auringonvalolle ja UV-säteilylle: käyttämällä asianmukaista suojavaatetusta. lisäämällä usein aurinkovoidetta, jonka suojakerroin on korkea. Ennen Sandimmun-hoidon aloittamista, keskustele lääkärin kanssa: jos sinulla on tai on ollut alkoholiin liittyviä ongelmia jos sinulla on epilepsia jos sinulla on maksavaivoja jos olet raskaana jos imetät jos lääkettä määrätään lapselle. Jos jokin edellä mainituista koskee sinua (tai olet epävarma), kerro lääkärille ennen Sandimmunin ottoa, koska tämä lääkevalmiste sisältää alkoholia (ks. myöhemmin kohta "Sandimmun sisältää etanolia"). Seuranta Sandimmun-hoidon aikana Lääkäri tarkistaa: siklosporiinipitoisuuden veressä, erityisesti, jos sinulle on tehty elinsiirto verenpaineen ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana maksan ja munuaisten toimintakyvyn veren rasva-arvot. Käänny lääkärin puoleen, jos sinulla on kysyttävää Sandimmunista tai siitä, miksi sinulle on määrätty tätä lääkettä. 93

94 Lisäksi, jos käytät Sandimmunia muuhun sairauteen kuin elinsiirtoon (intermediaarinen tai posteriorinen uveiitti ja Behçetin uveiitti, atooppinen dermatiitti, vaikea nivelreuma tai nefroottinen oireyhtymä), älä käytä Sandimmunia: jos sinulla on munuaisvaivoja (lukuun ottamatta nefroottista oireyhtymää) jos sinulla on infektio, jota ei saada hoidettua lääkityksellä jos sinulla on mikä tahansa syöpä jos sinulla on korkea verenpaine (hypertensio), jota ei saada hoidettua lääkityksellä. Jos verenpaineesi kohoaa hoidon aikana eikä sitä saada tasapainoon lääkityksellä, lääkärin pitää lopettaa Sandimmunhoito. Älä ota Sandimmunia, jos jokin edellä mainituista koskee sinua. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen Sandimmunin käyttöä, jos olet epävarma. Lääkäri seuraa vointiasi erityisen huolellisesti jos saat hoitoa Behçetin uveiittiin ja sinulla on neurologisia oireita (esimerkiksi lisääntynyttä unohtelua, ajan mittaan havaittavia persoonallisuuden muutoksia, psyykkisiä tai mielialahäiriötä, polttelun tunnetta raajoissa, heikentynyt tunto raajoissa, pistelyn tunne raajoissa, raajojen heikkoutta, kävelyn häiriöitä, päänsärkyä, johon saattaa liittyä pahoinvointia ja oksentelua, näköhäiriöitä mukaan lukien silmämunan liikerajoitus). Lääkäri seuraa vointiasi tarkasti, jos olet iäkäs ja saat hoitoa psoriaasiin tai atooppiseen dermatiittiin. Jos sinulle on määrätty Sandimmunia psoriaasin tai atooppisen dermatiitin hoitoon, et saa altistua UVBsäteilylle tai valohoidolle hoidon aikana. Lapset ja nuoret Sandimmunia ei pidä antaa lapsille muuhun kuin elinsiirteen hoitoon nefroottista oireyhtymää lukuun ottamatta. Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Valmisteen käytöstä iäkkäille potilaille on vähän kokemusta. Lääkärin pitää tarkkailla munuaisten toimintaa. Jos olet yli 65-vuotias ja sinulla on psoriaasi tai atooppinen dermatiitti, voit käyttää Sandimmunia ainoastaan, jos tilasi on erityisen vakava. Muut lääkevalmisteet ja Sandimmun Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat joutua ottamaan muita lääkkeitä. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle erityisesti, jos käytät jotain seuraavista lääkkeistä ennen Sandimmun-hoitoa tai sen aikana: Lääkkeitä, jotka saattavat vaikuttaa kaliumpitoisuuteen. Näitä ovat lääkkeet, jotka sisältävät kaliumia, kaliumvalmisteet, kaliumia säästävät nesteenpoistolääkkeet ja jotkin verenpainetta alentavat lääkkeet. Metotreksaatti. Sitä käytetään hoitamaan kasvaimia, vaikeaa psoriaasia ja vaikeaa nivelreumaa. Lääkkeitä, jotka saattavat nostaa tai laskea siklosporiinipitoisuutta (Sandimmunin vaikuttava aine) veressä. Lääkäri saattaa tarkistaa siklosporiinipitoisuuden veressäsi aloittaessaan tai lopettaessaan hoidon muilla lääkkeillä. - Lääkkeitä, jotka saattavat lisätä siklosporiinipitoisuutta veressä, voivat olla antibiootit (kuten erytromysiini tai atsitromysiini), sienilääkkeet (vorikonatsoli, itrakonatsoli), sydänvaivoihin tai korkean verenpaineen hoitoon käytettävät lääkkeet (diltiatseemi, nikardipiini, verapamiili, amiodaroni), metoklopramidi (käytetään pahoinvoinnin ehkäisemiseen), ehkäisytabletit, danatsoli (käytetään kuukautisvaivojen hoitoon), kihtilääkkeet (allopurinoli), koolihappo ja sen johdannaiset (käytetään sappikivien hoitoon), HIV:n hoitoon käytettävät proteaasin estäjät, imatinibi (käytetään leukemian tai kasvainten hoitoon), kolkisiini, telapreviiri (käytetään C- hepatiitin hoitoon). - Lääkkeitä, jotka saattavat vähentää siklosporiinipitoisuutta veressä, voivat olla barbituraatit (käytetään unilääkkeenä), eräät epilepsialääkkeet (kuten karbamatsepiini tai fenytoiini), oktreotidi (käytetään akromegalian tai suolistossa sijaitsevien ns. neuroendokriinisten kasvainten hoidossa), tuberkuloosin hoitoon käytettävät bakteerilääkkeet, orlistaatti (laihtumista 94

95 tukeva lääke), mäkikuismaa sisältävät rohdosvalmisteet, tiklopidiini (käytetään aivohalvauksen jälkeen), tietyt verenpainetta alentavat lääkkeet (bosentaani) ja terbinafiini (varpaiden ja kynsien sieni-infektioihin käytettävä lääke). Munuaisten toimintaan vaikuttavat lääkkeet, kuten bakteerilääkkeet (gentamysiini, tobramysiini, siprofloksasiini), amfoterisiini B:tä sisältävät sienilääkkeet, trimetopriimia sisältävät virtsatieinfektion hoitoon käytettävät lääkkeet, melfalaania sisältävät syöpälääkkeet, vatsahappojen vähentämiseksi käytettävät lääkkeet (happojen eritystä vähentävät H2-reseptorinsalpaajat), takrolimuusi, kipulääkkeet (tulehduskipulääkkeet eli NSAIDit, kuten diklofenaakki), fibriinihappovalmisteet (käytetään rasvan määrän vähentämiseen veressä). Nifedipiini. Sitä käytetään korkean verenpaineen ja sydänkivun hoitoon. Ikenet saattavat turvota ja ne saattavat kasvaa hampaiden päälle, jos käytät nifedipiinia siklosporiinihoidon aikana. Digoksiini (käytetään sydänvaivojen hoitoon), kolesterolia alentavat lääkkeet (statiinit eli HMG-CoAreduktaasin estäjät), prednisoloni, etoposidi (syöpälääkkeitä), repaglinidi (diabeteslääke), immunosuppressiiviset lääkeaineet (everolimuusi, sirolimuusi), ambrisentaani ja erityisesti syövän hoitoon tarkoitetut antrasykliinit (kuten doksorubisiini). Jos jokin edellä mainituista koskee sinua, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen ennen Sandimmunin ottoa. Sandimmun ruoan ja juoman kanssa Älä ota Sandimmunia greipin tai greippimehun kanssa, koska ne voivat vaikuttaa siihen, miten Sandimmun toimii. Raskaus ja imetys Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä. Lääkäri keskustelee kanssasi riskeistä, jotka liittyvät Sandimmun-valmisteen käyttöön raskauden aikana. Kerro lääkärille, jos olet raskaana tai yrität tulla raskaaksi. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä raskauden aikana on vähän. Yleensä Sandimmunia ei pidä käyttää raskauden aikana. Jos tämän lääkkeen käyttö on välttämätöntä, lääkäri keskustelee kanssasi lääkkeen käytöstä saatavista hyödyistä ja siihen liittyvistä mahdollisista vaaroista raskauden aikana. Kerro lääkärille, jos imetät. Imettämistä ei suositella Sandimmun-hoidon aikana, koska valmisteen vaikuttava aine siklosporiini erittyy rintamaitoon. Se voi vaikuttaa vauvan vointiin. Ajaminen ja koneiden käyttö Sandimmun sisältää alkoholia. Se voi vaikuttaa kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita. Sandimmun sisältää etanolia Sandimmun sisältää noin 12,0 tilavuus-% etanolia (alkoholia), joka vastaa enintään 500 mg elinsiirtopotilaalle käytettävää annosta kohti. Määrä vastaa lähes 15 ml olutta tai 5 ml viiniä annosta kohti. Alkoholi saattaa olla haitallista, jos sinulla on ongelmia alkoholin käytön suhteen, epilepsia, aivovamma, maksavaivoja tai jos olet raskaana tai imetät. Myös lääkkeen antaminen lapsille saattaa olla haitallista. Sandimmun sisältää risiiniöljyä Sandimmun sisältää risiiniöljyä, joka voi aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia. Sandimmun sisältää sorbitolia Jos sinulla on jokin sokeri-intoleranssi, kerro siitä lääkärille ennen tämän lääkkeen käyttämistä. 3. Miten Sandimmun-valmistetta otetaan Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä, jos olet epävarma. Älä ylitä suositeltua annosta. 95

96 Lääkäri säätää annoksen huolellisesti sinun tarpeisiisi. Liian suuri annos lääkettä voi vaikuttaa munuaisiin. Sinusta otetaan säännöllisesti verikokeita ja käyt säännöllisesti sairaalassa, erityisesti elinsiirron jälkeen. Voit tällöin keskustella lääkärin kanssa hoidostasi ja mahdollisista kokemistasi ongelmista. Miten paljon Sandimmunia otetaan Lääkäri määrittää tarvitsemasi Sandimmun-annoksen. Annoksen suuruus riippuu painostasi ja siitä, mihin lääkettä otat. Lääkäri kertoo myös, kuinka usein sinun on otettava lääkettä. Aikuiset: Elin-, luuytimen- tai kantasolusiirto - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 2 15 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. - Suurempia annoksia käytetään yleensä ennen elinsiirtoa ja välittömästi sen jälkeen. Pienempiä annoksia käytetään, kun siirrännäisen tai luuytimen tila on muuttunut vakaaksi. - Lääkäri muuttaa annostasi siten, että se on paras mahdollinen juuri sinulle. Tätä varten lääkäri saattaa joutua ottamaan joitakin verikokeita. Endogeeninen uveiitti - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 5 7 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Nefroottinen oireyhtymä - Aikuisten kokonaisvuorokausiannos on yleensä 5 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osa-annokseen. Jos potilaalla on munuaisvaivoja, ensimmäinen päivittäin otettava annos ei saa ylittää 2,5 mg painokiloa kohti. Vaikea nivelreuma - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 3 5 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Psoriaasi tai atooppinen dermatiitti - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 2,5 5 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Lapset: Nefroottinen oireyhtymä - Lasten kokonaisvuorokausiannos on yleensä 6 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Jos potilaalla on munuaisvaivoja, ensimmäinen päivittäin otettava annos ei saa ylittää 2,5 mg painokiloa kohti. Noudata lääkärin antamia ohjeita tarkoin, äläkä koskaan muuta annosta itse, vaikka tuntisitkin vointisi hyväksi. Jos lääkäri vaihtaa lääkityksesi yhdestä suun kautta otettavasta siklosporiinivalmisteesta toiseen Kun vaihdat yhdestä suun kautta otettavasta siklosporiinivalmisteesta toiseen, lääkäri seuraa vointiasi lyhyen aikaa tarkemmin. Sinulle saattaa tulla haittavaikutuksia. Jos näin käy, kerro siitä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Lääkkeen annosta voidaan joutua muuttamaan. Älä koskaan muuta annosta itse, ellei lääkäri ole kehottanut sinua tekemään niin. Milloin Sandimmun-valmistetta otetaan Ota Sandimmun samaan aikaan joka päivä. Se on erittäin tärkeää, jos sinulle on tehty elinsiirto. Miten Sandimmun-valmistetta otetaan Vuorokausiannos otetaan aina jaettuna kahteen osa-annokseen. Irrota kapselit läpipainolevystä. Niele kapselit kokonaisina veden kera. Miten pitkään Sandimmun-valmistetta otetaan 96

97 Lääkäri kertoo sinulle, kuinka kauan sinun pitää ottaa Sandimmunia. Hoidon kesto riippuu siitä, otatko lääkettä elinsiirron jälkeen vai käytätkö sitä vakavan ihosairauden, nivelreuman, uveiitin tai nefroottisen oireyhtymän hoitoon. Vakavan ihottuman hoito kestää yleensä 8 viikkoa. Jatka Sandimmun-hoitoa niin kauan kuin lääkäri on määrännyt. Jos sinulla on kysymyksiä Sandimmun-hoidon kestosta, kysy neuvoa lääkäriltäsi tai apteekista. Jos otat enemmän Sandimmun-valmistetta kuin sinun pitäisi Jos olet ottanut vahingossa liian suuren annoksen lääkettä, ota yhteys lääkäriin, lähimpään terveyskeskukseen tai sairaalaan. Saatat tarvita lääkärinhoitoa. Jos unohdat ottaa Sandimmun-valmistetta Jos unohdat ottaa annoksen, ota unohtunut annos heti, kun muistat sen. Jos kuitenkin on jo melkein seuraavan annoksen aika, jätä unohtunut annos ottamatta ja jatka lääkkeen käyttöä tavanomaiseen tapaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jos lopetat Sandimmun-valmisteen käytön Älä lopeta Sandimmunin käyttöä, ellei lääkäri kehota sinua tekemään niin. Jatka Sandimmunin käyttöä, vaikka tuntisitkin vointisi hyväksi. Sandimmun-hoidon lopettaminen saattaa lisätä siirrännäisen hylkimisvaaraa. Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. 4. Mahdolliset haittavaikutukset Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Jotkut haittavaikutukset voivat olla vakavia. Kerro lääkärille välittömästi, jos havaitset jonkin seuraavista vakavista haittavaikutuksista: Muiden immuunijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden tavoin, siklosporiini saattaa vaikuttaa elimistösi kykyyn torjua tulehduksia ja aiheuttaa kasvaimia ja muita syöpätauteja erityisesti iholla. Kuume tai kurkkukipu voivat olla tulehduksen oireita. Näkökyvyn muutokset, koordinaation puute, kömpelyys, muistinmenetys, vaikeudet ymmärtää tai tuottaa puhetta ja lihasheikkous. Ne saattavat olla oire aivojen infektiosta, jota kutsutaan progressiiviseksi multifokaaliseksi leukoenkefalopatiaksi. Aivojen sairaudet, joiden merkkejä voivat olla kouristuskohtaukset, sekavuus, hämmentyneisyyden tunne, heikentynyt reagointikyky, persoonallisuuden muutokset, kiihtyneisyyden tunne, unettomuus, näkökyvyn muutokset, sokeus, kooma, ruumiin osittainen tai täydellinen halvaantuminen, niskan jäykkyys, koordinaation puute, johon saattaa liittyä poikkeavaa puhetta tai poikkeavia silmän liikkeitä. Turvotus silmän takaosassa, johon saattaa liittyä näön hämärtymistä. Turvotus saattaa vaikuttaa myös näkökykyyn, mikä johtuu kohonneesta kallonsisäisestä paineesta (hyvänlaatuinen intrakraniaalinen hypertensio). Maksavaivat ja -vauriot, joihin saattaa liittyä ihon ja silmien keltaisuutta, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai virtsan tummumista. Munuaisvaivat, jotka saattavat merkittävästi vähentää virtsan määrää. Punasolujen tai verihiutaleiden vähäinen määrä. Oireita voivat olla kalpea iho, väsymyksen tunne, hengästyneisyys, virtsan tummuus (tämä on merkki punasolujen hajoamisesta), mustelmat tai verenvuoto ilman selvää syytä, sekavuuden tunne, hämmentyneisyyden tunne, alentunut vireys ja munuaisvaivat. Muut haittavaikutukset 97

98 Hyvin yleiset haittavaikutukset: Näitä haittavaikutuksia saattaa esiintyä yli yhdellä henkilöllä kymmenestä. Munuaisvaivat Korkea verenpaine Päänsärky Kehon hallitsematon vapina Liiallinen karvan- ja parrankasvu Runsas rasva-aineiden määrä veressä. Jos sinulla ilmenee mikä tahansa näistä haittavaikutuksista vakavana, ota yhteys lääkäriin. Yleiset haittavaikutukset: Näitä haittavaikutuksia saattaa esiintyä yli yhdellä henkilöllä sadasta. Kohtaukset (kouristuskohtaukset) Maksavaivat Kohonnut verensokeri Väsymys Ruokahaluttomuus Pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ummetus, ripuli Runsas karvankasvu Akne, kuumat aallot Kuume Vähäinen valkosolujen määrä veressä Puutuneisuuden tai pistelyn tunne Lihaskipu, lihaskouristus Mahahaava Ikenien liikakasvu hampaiden päälle Korkea virtsahappo- tai kaliumpitoisuus veressä, vähäinen magnesiumpitoisuus veressä. Jos sinulla ilmenee mikä tahansa näistä haittavaikutuksista vakavana, ota yhteys lääkäriin. Melko harvinaiset haittavaikutukset: Näitä haittavaikutuksia saattaa esiintyä alle yhdellä henkilöllä sadasta. Aivosairauksien oireet, kuten äkilliset kohtaukset, sekavuus, unettomuus, ajan ja paikan tajun hämärtyminen, näköhäiriöt, tajuttomuus, heikkouden tunne raajoissa, heikentyneet liikkeet Ihottuma Yleistynyt turvotus Painonnousu Vähäinen punasolujen määrä, vähäinen verihiutaleiden määrä, joka voi suurentaa verenvuotoriskiä. Jos sinulla ilmenee mikä tahansa näistä haittavaikutuksista vakavana, ota yhteys lääkäriin. Harvinaiset haittavaikutukset: Näitä haittavaikutuksia saattaa esiintyä alle yhdellä henkilöllä tuhannesta. Hermovaivat, joihin liittyy sormien ja varpaiden puutumista tai pistelyä Haimatulehdus, johon liittyy voimakasta ylävatsakipua Lihasheikkous, lihasvoiman heikkeneminen, kipu jalkojen tai käsien lihaksissa tai muualla kehossa Punasolujen tuhoutuminen, johon liittyy munuaisvaivoja ja jonka oireita ovat esim. kasvojen, vatsan, käsien ja/tai jalkojen turvotus, virtsaamisen väheneminen, hengitysvaikeudet, rintakipu, kohtaukset, tajuttomuus Kuukautiskierron muutokset, rintojen kasvu miehillä. Jos sinulla ilmenee mikä tahansa näistä haittavaikutuksista vakavana, ota yhteys lääkäriin. Hyvin harvinaiset haittavaikutukset: Näitä haittavaikutuksia saattaa esiintyä alle yhdellä henkilöllä kymmenestä tuhannesta. Silmän takana esiintyvä turvotus, johon saattaa liittyä pään sisäisen paineen nousua ja näköhäiriöitä. Jos sinulla ilmenee tämä haittavaikutus vakavana, ota yhteys lääkäriin. 98

99 Muut haittavaikutukset, joiden esiintymistiheys on tuntematon: Saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin. Vakavat maksavaivat joihin voi liittyä silmien tai ihon keltaisuutta, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta, virtsan tummumista, kasvojen, jalkojen, käsien ja/tai koko kehon turvotusta Ihonalainen verenvuoto tai purppuranpunaiset laikut iholla, äkillinen verenvuoto ilman ilmeistä syytä Migreeni tai voimakas päänsärky, johon usein liittyy pahoinvoinnin tunne (pahoinvointi, oksentelu) ja valoherkkyys. Jos sinulla ilmenee mikä tahansa näistä haittavaikutuksista vakavana, ota yhteys lääkäriin. Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös kaikkia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Muut haittavaikutukset lapsilla ja nuorilla Lapsilla ja nuorilla ei odoteta muita kuin aikuisilla ilmaantuvia haittavaikutuksia. 5. Sandimmun-valmisteen säilyttäminen Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Älä säilytä kapseleita liian lämpimällä paikalla (alle 30 C). Säilytä kapselit läpipainopakkauksessa. Poista ne pakkauksesta vasta, kun on aika ottaa ne. Kun avaat läpipainopakkauksen, saatat tuntea omalaatuisen hajun. Tämä on aivan normaalia eikä merkitse sitä, että lääke olisi pilaantunut. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa Mitä Sandimmun sisältää Vaikuttava aine on siklosporiini. Yksi kapseli sisältää 25 mg siklosporiinia. Muut aineet ovat: o Kapselin sisältö: vedetön etanoli, vaihtoesteröity maissiöljy, puhdistettu maissiöljy. o Kapselikuori: punainen rautaoksidi (E 172), titaanidioksidi (E 171), glyseroli 85 %, sorbitoli siirappi (erityinen), liivate. Vaikuttava aine on siklosporiini. Yksi kapseli sisältää 50 mg siklosporiinia. Muut aineet ovat: o Kapselin sisältö: vedetön etanoli, vaihtoesteröity maissiöljy, puhdistettu maissiöljy. o Kapselikuori: keltainen rautaoksidi (E 172), titaanidioksidi (E 171), glyseroli 85 %, sorbitoli siirappi (erityinen), liivate. Vaikuttava aine on siklosporiini. Yksi kapseli sisältää 100 mg siklosporiinia. Muut aineet ovat: o o Kapselin sisältö: vedetön etanoli, vaihtoesteröity maissiöljy, puhdistettu maissiöljy. Kapselikuori: punainen rautaoksidi (E 172), titaanidioksidi (E 171), glyseroli 85 %, sorbitoli siirappi (erityinen), liivate. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot Sandimmun 25 mg pehmeät kapselit ovat vaaleanpunaisia ja soikeita. Sandimmun 50 mg pehmeät kapselit ovat maissinkeltaisia ja pitkulaisia. Sandimmun 100 mg pehmeät kapselit ovat harmahtavan ruusunpunaisia ja pitkulaisia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 99

100 Myyntiluvan haltija ja valmistaja {Nimi ja osoite} {tel} {fax} <{ }> Tällä lääkevalmisteella on myyntilupa Euroopan talousalueeseen kuuluvissa jäsenvaltioissa seuraavilla kauppanimillä: <{jäsenvaltion nimi}> <{(Kauppa)nimi }> <{jäsenvaltion nimi}> <{(Kauppa)nimi }> Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi {KK/VVVV} {kuukausi VVVV}. 100

101 Pakkausseloste: Tietoa potilaalle Sandimmun 100 mg/ml oraaliliuos siklosporiini Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla. - Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, vaikka kokemiasi haittavaikutuksia ei olisikaan mainittu tässä pakkausselosteessa. Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 1. Mitä Sandimmun on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Sandimmun-valmistetta 3. Miten Sandimmu-valmistetta otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Sandimmun-valmisteen säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Sandimmun on ja mihin sitä käytetään Mitä Sandimmun on Tämä lääke on nimeltään Sandimmun. Lääke sisältää vaikuttavana aineena siklosporiinia, joka kuuluu immunosuppressiivisten lääkeaineiden ryhmään. Näitä lääkkeitä käytetään alentamaan elimistön immuunivastetta. Mihin Sandimmunia käytetään ja miten Sandimmun vaikuttaa Jos sinulle on tehty elinsiirto, luuytimen- tai kantasolusiirto, Sandimmunin tehtävänä on säädellä elimistön immuunijärjestelmän toimintaa. Sandimmun estää siirrännäiseen kohdistuvaa hylkimisreaktiota estämällä sellaisten solujen kehittymisen, jotka muutoin hyökkäisivät siirrettyä kudosta vastaan. Jos sinulla on autoimmuunitauti, jolloin immuunijärjestelmäsi hyökkää elimistön omia soluja vastaan, Sandimmun pysäyttää tämän immuunireaktion. Tällaisia sairauksia voivat olla näköä uhkaavat silmäsairaudet (endogeeninen uveiitti, mukaan lukien Behçetin uveiitti), eräät vakavat ihosairaudet (atooppinen dermatiitti tai ekseema ja psoriaasi), vaikea nivelreuma ja nefroottiseksi oireyhtymäksi kutsuttu munuaissairaus. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Sandimmun-valmistetta Jos käytät Sandimmunia elinsiirron jälkeen, lääkettä saa määrätä ainoastaan elinsiirtopotilaiden ja/tai autoimmuunitautien hoitoon perehtynyt lääkäri. Tässä pakkausselosteessa annetut ohjeet voivat vaihdella sen mukaan käytätkö lääkettä elinsiirron jälkeen vai autoimmuunitaudin hoitoon. Noudata kaikkia lääkärin ohjeita huolellisesti. Ne voivat poiketa tässä pakkausselosteessa annetuista tiedoista. Älä ota Sandimmun-valmistetta - jos olet allerginen siklosporiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). 101

102 - yhdessä mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden kanssa. - yhdessä dabigatraanieteksilaattia (veritulppien muodostumisen estämiseen leikkaustoimenpiteiden jälkeen), bosentaania tai aliskireenia (kohonneen verenpaineen alentamiseen) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa. Älä ota Sandimmunia ja kerro lääkärille, jos edellä kerrottu koskee sinua. Keskustele lääkärin kanssa ennen Sandimmunin käyttöä, jos olet epävarma. Varoitukset ja varotoimet Ennen Sandimmun-hoidon aloittamista ja sen aikana, kerro lääkärille välittömästi: jos sinulla on infektion merkkejä, kuten kuumetta tai kurkkukipua. Sandimmun lamaa immuunijärjestelmän toimintaa ja se saattaa myös vaikuttaa elimistön kykyyn torjua infektioita. jos sinulla on maksavaivoja jos sinulla on munuaisvaivoja. Lääkäri ottaa säännöllisesti verikokeita ja saattaa tarvittaessa muuttaa lääkkeen annosta. jos verenpaineesi kohoaa. Lääkäri tarkistaa verenpaineen säännöllisesti ja saattaa tarvittaessa määrätä sinulle verenpainetta alentavaa lääkettä. jos veresi magnesiumarvo on matala. Lääkäri saattaa määrätä sinulle magnesiumvalmisteen, erityisesti heti leikkauksen jälkeen, jos olet saanut elinsiirteen. jos veresi kaliumarvo on korkea jos sinulla on kihti jos sinut pitää rokottaa Jos mikä tahansa edellä mainituista koskee sinua ennen Sandimmun-hoitoa tai sen aikana, ota välittömästi yhteys lääkäriin. Auringonvalo ja aurinkosuoja Sandimmun lamaa immuunijärjestelmän toimintaa, mikä lisää syöpäriskiä ja erityisesti iho- ja imukudosjärjestelmän syöpiä. Rajoita altistusta auringonvalolle ja UV-säteilylle: käyttämällä asianmukaista suojavaatetusta. lisäämällä usein aurinkovoidetta, jonka suojakerroin on korkea. Ennen Sandimmun-hoidon aloittamista, keskustele lääkärin kanssa: jos sinulla on tai on ollut alkoholiin liittyviä ongelmia jos sinulla on epilepsia jos sinulla on maksavaivoja jos olet raskaana jos imetät jos lääkettä määrätään lapselle. Jos jokin edellä mainituista koskee sinua (tai olet epävarma), kerro lääkärille ennen Sandimmunin ottoa, koska tämä lääkevalmiste sisältää alkoholia (ks. myöhemmin kohta "Sandimmun sisältää etanolia"). Seuranta Sandimmun-hoidon aikana Lääkäri tarkistaa: siklosporiinipitoisuuden veressä, erityisesti, jos sinulle on tehty elinsiirto verenpaineen ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana maksan ja munuaisten toimintakyvyn veren rasva-arvot. Käänny lääkärin puoleen, jos sinulla on kysyttävää Sandimmunista tai siitä, miksi sinulle on määrätty tätä lääkettä. Lisäksi, jos käytät Sandimmunia muuhun sairauteen kuin elinsiirtoon (intermediaarinen tai posteriorinen uveiitti ja Behçetin uveiitti, atooppinen dermatiitti, vaikea nivelreuma tai nefroottinen oireyhtymä), älä käytä Sandimmunia: jos sinulla on munuaisvaivoja (lukuun ottamatta nefroottista oireyhtymää) 102

103 jos sinulla on infektio, jota ei saada hoidettua lääkityksellä jos sinulla on mikä tahansa syöpä jos sinulla on korkea verenpaine (hypertensio), jota ei saada hoidettua lääkityksellä. Jos verenpaineesi kohoaa hoidon aikana eikä sitä saada tasapainoon lääkityksellä, lääkärin pitää lopettaa Sandimmunhoito. Älä ota Sandimmunia, jos jokin edellä mainituista koskee sinua. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen Sandimmunin käyttöä, jos olet epävarma. Lääkäri seuraa vointiasi erityisen huolellisesti jos saat hoitoa Behçetin uveiittiin ja sinulla on neurologisia oireita (esimerkiksi lisääntynyttä unohtelua, ajan mittaan havaittavia persoonallisuuden muutoksia, psyykkisiä tai mielialahäiriötä, polttelun tunnetta raajoissa, heikentynyt tunto raajoissa, pistelyn tunne raajoissa, raajojen heikkoutta, kävelyn häiriöitä, päänsärkyä, johon saattaa liittyä pahoinvointia ja oksentelua, näköhäiriöitä mukaan lukien silmämunan liikerajoitus). Lääkäri seuraa vointiasi tarkasti, jos olet iäkäs ja saat hoitoa psoriaasiin tai atooppiseen dermatiittiin. Jos sinulle on määrätty Sandimmunia psoriaasin tai atooppisen dermatiitin hoitoon, et saa altistua UVBsäteilylle tai valohoidolle hoidon aikana. Lapset ja nuoret Sandimmunia ei pidä antaa lapsille muuhun kuin elinsiirteen hoitoon nefroottista oireyhtymää lukuun ottamatta. Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat) Valmisteen käytöstä iäkkäille potilaille on vähän kokemusta. Lääkärin pitää tarkkailla munuaisten toimintaa. Jos olet yli 65-vuotias ja sinulla on psoriaasi tai atooppinen dermatiitti, voit käyttää Sandimmunia ainoastaan, jos tilasi on erityisen vakava. Muut lääkevalmisteet ja Sandimmun Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat joutua ottamaan muita lääkkeitä. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle erityisesti, jos käytät jotain seuraavista lääkkeistä ennen Sandimmun-hoitoa tai sen aikana: Lääkkeitä, jotka saattavat vaikuttaa kaliumpitoisuuteen. Näitä ovat lääkkeet, jotka sisältävät kaliumia, kaliumvalmisteet, kaliumia säästävät nesteenpoistolääkkeet ja jotkin verenpainetta alentavat lääkkeet. Metotreksaatti. Sitä käytetään hoitamaan kasvaimia, vaikeaa psoriaasia ja vaikeaa nivelreumaa. Lääkkeitä, jotka saattavat nostaa tai laskea siklosporiinipitoisuutta (Sandimmunin vaikuttava aine) veressä. Lääkäri saattaa tarkistaa siklosporiinipitoisuuden veressäsi aloittaessaan tai lopettaessaan hoidon muilla lääkkeillä. - Lääkkeitä, jotka saattavat lisätä siklosporiinipitoisuutta veressä, voivat olla antibiootit (kuten erytromysiini tai atsitromysiini), sienilääkkeet (vorikonatsoli, itrakonatsoli), sydänvaivoihin tai korkean verenpaineen hoitoon käytettävät lääkkeet (diltiatseemi, nikardipiini, verapamiili, amiodaroni), metoklopramidi (käytetään pahoinvoinnin ehkäisemiseen), ehkäisytabletit, danatsoli (käytetään kuukautisvaivojen hoitoon), kihtilääkkeet (allopurinoli), koolihappo ja sen johdannaiset (käytetään sappikivien hoitoon), HIV:n hoitoon käytettävät proteaasin estäjät, imatinibi (käytetään leukemian tai kasvainten hoitoon), kolkisiini, telapreviiri (käytetään C- hepatiitin hoitoon). - Lääkkeitä, jotka saattavat vähentää siklosporiinipitoisuutta veressä, voivat olla barbituraatit (käytetään unilääkkeenä), eräät epilepsialääkkeet (kuten karbamatsepiini tai fenytoiini), oktreotidi (käytetään akromegalian tai suolistossa sijaitsevien ns. neuroendokriinisten kasvainten hoidossa), tuberkuloosin hoitoon käytettävät bakteerilääkkeet, orlistaatti (laihtumista tukeva lääke), mäkikuismaa sisältävät rohdosvalmisteet, tiklopidiini (käytetään aivohalvauksen jälkeen), tietyt verenpainetta alentavat lääkkeet (bosentaani) ja terbinafiini (varpaiden ja kynsien sieni-infektioihin käytettävä lääke). 103

104 Munuaisten toimintaan vaikuttavat lääkkeet, kuten bakteerilääkkeet (gentamysiini, tobramysiini, siprofloksasiini), amfoterisiini B:tä sisältävät sienilääkkeet, trimetopriimia sisältävät virtsatieinfektion hoitoon käytettävät lääkkeet, melfalaania sisältävät syöpälääkkeet, vatsahappojen vähentämiseksi käytettävät lääkkeet (happojen eritystä vähentävät H2-reseptorinsalpaajat), takrolimuusi, kipulääkkeet (tulehduskipulääkkeet eli NSAIDit, kuten diklofenaakki), fibriinihappovalmisteet (käytetään rasvan määrän vähentämiseen veressä). Nifedipiini. Sitä käytetään korkean verenpaineen ja sydänkivun hoitoon. Ikenet saattavat turvota ja ne saattavat kasvaa hampaiden päälle, jos käytät nifedipiinia siklosporiinihoidon aikana. Digoksiini (käytetään sydänvaivojen hoitoon), kolesterolia alentavat lääkkeet (statiinit eli HMG-CoAreduktaasin estäjät), prednisoloni, etoposidi (syöpälääkkeitä), repaglinidi (diabeteslääke), immunosuppressiiviset lääkeaineet (everolimuusi, sirolimuusi), ambrisentaani ja erityisesti syövän hoitoon tarkoitetut antrasykliinit (kuten doksorubisiini). Jos jokin edellä mainituista koskee sinua, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen ennen Sandimmunin ottoa. Sandimmun ruoan ja juoman kanssa Älä ota Sandimmunia greipin tai greippimehun kanssa, koska ne voivat vaikuttaa siihen, miten Sandimmun toimii. Raskaus ja imetys Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä. Lääkäri keskustelee kanssasi riskeistä, jotka liittyvät Sandimmun-valmisteen käyttöön raskauden aikana. Kerro lääkärille, jos olet raskaana tai yrität tulla raskaaksi. Kokemuksia Sandimmunin käytöstä raskauden aikana on vähän. Yleensä Sandimmunia ei pidä käyttää raskauden aikana. Jos tämän lääkkeen käyttö on välttämätöntä, lääkäri keskustelee kanssasi lääkkeen käytöstä saatavista hyödyistä ja siihen liittyvistä mahdollisista vaaroista raskauden aikana. Kerro lääkärille, jos imetät. Imettämistä ei suositella Sandimmun-hoidon aikana, koska valmisteen vaikuttava aine siklosporiini erittyy rintamaitoon. Se voi vaikuttaa vauvan vointiin. Ajaminen ja koneiden käyttö Sandimmun sisältää alkoholia. Se voi vaikuttaa kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita. Sandimmun sisältää etanolia Sandimmun sisältää noin 12,0 tilavuus-% etanolia (alkoholia), joka vastaa enintään 500 mg elinsiirtopotilaalle käytettävää annosta kohti. Määrä vastaa lähes 15 ml olutta tai 5 ml viiniä annosta kohti. Alkoholi saattaa olla haitallista, jos sinulla on ongelmia alkoholin käytön suhteen, epilepsia, aivovamma, maksavaivoja tai jos olet raskaana tai imetät. Myös lääkkeen antaminen lapsille saattaa olla haitallista. Sandimmun sisältää risiiniöljyä Sandimmun sisältää risiiniöljyä, joka voi aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia. 3. Miten Sandimmun-valmistetta otetaan Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä, jos olet epävarma. Älä ylitä suositeltua annosta. Lääkäri säätää annoksen huolellisesti sinun tarpeisiisi. Liian suuri annos lääkettä voi vaikuttaa munuaisiin. Sinusta otetaan säännöllisesti verikokeita ja käyt säännöllisesti sairaalassa, erityisesti elinsiirron jälkeen. Voit tällöin keskustella lääkärin kanssa hoidostasi ja mahdollisista kokemistasi ongelmista. Miten paljon Sandimmunia otetaan Lääkäri määrittää tarvitsemasi Sandimmun-annoksen. Annoksen suuruus riippuu painostasi ja siitä, mihin lääkettä otat. Lääkäri kertoo myös, kuinka usein sinun on otettava lääkettä. 104

105 Aikuiset: Elin-, luuytimen- tai kantasolusiirto - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 2 15 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. - Suurempia annoksia käytetään yleensä ennen elinsiirtoa ja välittömästi sen jälkeen. Pienempiä annoksia käytetään, kun siirrännäisen tai luuytimen tila on muuttunut vakaaksi. - Lääkäri muuttaa annostasi siten, että se on paras mahdollinen juuri sinulle. Tätä varten lääkäri saattaa joutua ottamaan joitakin verikokeita. Endogeeninen uveiitti - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 5 7 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Nefroottinen oireyhtymä - Aikuisten kokonaisvuorokausiannos on yleensä 5 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osa-annokseen. Jos potilaalla on munuaisvaivoja, ensimmäinen päivittäin otettava annos ei saa ylittää 2,5 mg painokiloa kohti. Vaikea nivelreuma - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 3 5 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Psoriaasi tai atooppinen dermatiitti - Kokonaisvuorokausiannos on yleensä 2,5 5 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Lapset: Nefroottinen oireyhtymä - Lasten kokonaisvuorokausiannos on yleensä 6 mg painokiloa kohti. Määrä jaetaan kahteen osaannokseen. Jos potilaalla on munuaisvaivoja, ensimmäinen päivittäin otettava annos ei saa ylittää 2,5 mg painokiloa kohti. Noudata lääkärin antamia ohjeita tarkoin, äläkä koskaan muuta annosta itse, vaikka tuntisitkin vointisi hyväksi. Jos lääkäri vaihtaa lääkityksesi yhdestä suun kautta otettavasta siklosporiinivalmisteesta toiseen Kun vaihdat yhdestä suun kautta otettavasta siklosporiinivalmisteesta toiseen, lääkäri seuraa vointiasi lyhyen aikaa tarkemmin. Sinulle saattaa tulla haittavaikutuksia. Jos näin käy, kerro siitä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Lääkkeen annosta voidaan joutua muuttamaan. Älä koskaan muuta annosta itse, ellei lääkäri ole kehottanut sinua tekemään niin. Milloin Sandimmun-valmistetta otetaan Ota Sandimmun samaan aikaan joka päivä. Se on erittäin tärkeää, jos sinulle on tehty elinsiirto. Miten Sandimmun-valmistetta otetaan Vuorokausiannos otetaan aina jaettuna kahteen osa-annokseen. Seuraa ensimmäisellä käyttökerralla ohjeen kohtia 1 9. Seuraa sen jälkeen ohjeen kohtia 5 9. Uuden Sandimmun Neoral -oraaliliuospullon käytön aloittaminen 1. Nosta metallisen sinetöintisuojuksen keskellä oleva korkki. 105

106 2. Poista sinetöintisuojus kokonaan. 3. Poista musta tulppa ja heitä se pois. 4. Paina putkiosan valkoinen tulppa tiiviisti pullon suuhun. Annoksen mittaaminen 5. Valitse ruisku sen mukaan, kuinka paljon lääkettä tarvitset: Kun annos on enintään 1 ml, käytä 1 ml:n ruiskua. Kun annos on suurempi kuin 1 ml, käytä 4 ml:n ruiskua. Työnnä ruiskun suutin valkoiseen tulppaan. 6. Vedä mäntää, kunnes ruiskussa on oikea määrä lääkettä. Männän alimman rengasosan täytyy olla ruiskun kohdassa, joka osoittaa lääkemäärän. 106

107 7. Paina muutaman kerran mäntä sisään ja vedä ulos. Tällä tavoin saadaan poistettua suuret ilmakuplat. Ei haittaa, vaikka ruiskuun jäisi muutamia pieniä kuplia. Ne eivät vaikuta annokseen millään tavoin. Varmista, että ruiskussa on oikea määrä lääkettä. Ota sitten ruisku pullosta. 8. Paina lääke ulos ruiskusta lasiin, jossa on pieni määrä nestettä, mieluiten appelsiini- tai omenamehua. Varmista että ruisku ei kosketa lasissa olevaa nestettä. Sekoita ja juo lasin koko sisältö välittömästi. 9. Pyyhi ruisku käytön jälkeen vain ulkopuolelta kuivalla pyyhkeellä ja aseta ruisku takaisin koteloon. Jätä valkoinen tulppa ja putki paikalleen pulloon. Sulje pullo mukana olevalla kierrekorkilla. Miten pitkään Sandimmun Neoral -valmistetta otetaan Lääkäri kertoo sinulle, kuinka kauan sinun pitää ottaa Sandimmun Neoralia. Hoidon kesto riippuu siitä, otatko lääkettä elinsiirron jälkeen vai käytätkö sitä vakavan ihosairauden, nivelreuman, uveiitin tai nefroottisen oireyhtymän hoitoon. Vakavan ihottuman hoito kestää yleensä 8 viikkoa. Jatka Sandimmun Neoral -hoitoa niin kauan kuin lääkäri on määrännyt. Jos sinulla on kysymyksiä Sandimmun-hoidon kestosta, kysy neuvoa lääkäriltäsi tai apteekista. Jos otat enemmän Sandimmun-valmistetta kuin sinun pitäisi Jos olet ottanut vahingossa liian suuren annoksen lääkettä, ota yhteys lääkäriin, lähimpään terveyskeskukseen tai sairaalaan. Saatat tarvita lääkärinhoitoa. Jos unohdat ottaa Sandimmun-valmistetta Jos unohdat ottaa annoksen, ota unohtunut annos heti, kun muistat sen. Jos kuitenkin on jo melkein seuraavan annoksen aika, jätä unohtunut annos ottamatta ja jatka lääkkeen käyttöä tavanomaiseen tapaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jos lopetat Sandimmun-valmisteen käytön Älä lopeta Sandimmunin käyttöä, ellei lääkäri kehota sinua tekemään niin. Jatka Sandimmunin käyttöä, vaikka tuntisitkin vointisi hyväksi. Sandimmun-hoidon lopettaminen saattaa lisätä siirrännäisen hylkimisvaaraa. 107