Liite I. Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Transkriptio

1 Liite I Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

2 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Bulgaria Bulgaria Tšekin tasavalta Kwizda Pharma GmbH Effingergasse Vienna Austria Kwizda Pharma GmbH Effingergasse Vienna Austria Kwizda Pharma GmbH Effingergasse Vienna Austria Rösch & Handel Scheringgasse 2/Objekt Vienna Austria Pfizer Corporation Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße Vienna Austria Pfizer Enterprises SARL Avenue J.F.Kennedy 51 L-1855 Luxembourg Pfizer Enterprises SARL Avenue J.F.Kennedy 51 L-1855 Luxembourg Pfizer, spol. s r.o., Praha Stroupežnického Prague 5 Czech Republic Ergotop 10 mg - Tabletten Ergotop 20 mg - Filmtabletten Ergotop 30 mg - Filmtabletten 10 mg Tabletti 20 mg Tabletti, 30 mg Tabletti, Nicergin - Filmtabletten 30 mg Tabletti, Sermion 30 mg - Filmtabletten 30 mg Tabletti, Sermion 4 mg/4 ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Sermion 30 mg Tabletti, SERMION 30mg Tabletti, Lihakseen tai laskimoon 2

3 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex SERMION 10 mg, gélule 10 mg Kapseli, kova SERMION 5 mg, gélule 5 mg Kapseli, kova SERMION 5 mg, poudre pour solution pour perfusion NICERGOLINE BIOGARAN 10 mg, gélule NICERGOLINE BIOGARAN 5 mg, gélule NICERGOLINE EG 10 mg, gélule NICERGOLINE EG 5 mg, gélule 3 5 mg Infuusiokuiva-aine, liuosta varten Laskimoon 10 mg Kapseli, kova 5 mg Kapseli, kova 10 mg Kapseli, kova 5 mg Kapseli, kova

4 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Unkari MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest QUALIMED (LYON) 117, allée des Parcs Saint-Priest QUALIMED (LYON) 117, allée des Parcs Saint-Priest TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex Pfizer Kft. Alkotás u. 53., MOM Park F épület 1123 Budapest Hungary Pfizer srl Via Isonzo, Latina NICERGOLINE MYLAN 10 mg, gélule NICERGOLINE MYLAN 5 mg, gélule NICERGOLINE QUALIMED 10 mg, gélule NICERGOLINE QUALIMED 5 mg, gélule NICERGOLINE TEVA 10 mg, gélule NICERGOLINE TEVA 5 mg, gélule SERMION 30 mg filmtabletta 10 mg Kapseli, kova 5 mg Kapseli, kova 10 mg Kapseli, kova 5 mg Kapseli, kova 10 mg Kapseli, kova 5 mg Kapseli, kova 30 mg Tabletti, SERMION 10 mg/ml Kuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 4

5 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pfizer srl Via Isonzo, Latina Pfizer srl Via Isonzo, Latina Pfizer srl Via Isonzo, Latina Pfizer srl Via Isonzo, Latina Angenerico spa Via Nocera Umbra, Roma Angenerico spa Via Nocera Umbra, Roma Sandoz spa Largo Umberto Boccioni, Origgio - Varese Sandoz spa Largo Umberto Boccioni, Origgio - Varese EG spa Via Scarlatti Domenico, Milano SERMION 5 mg Tabletti, päällystetty SERMION 10 mg Tabletti, päällystetty SERMION 30 mg Tabletti, SERMION 30 mg Liukeneva tabletti NICERGOLINA ANGENERICO NICERGOLINA ANGENERICO 10 mg/ml Kuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 30 mg Tabletti NICERGOLINA SANDOZ 30 mg Poretabletti NICERGOLINA SANDOZ 30 mg Tabletti NICERGOLINA EG 30 mg Tabletti 5

6 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Latvia Sandoz d.d., Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Latvia Sandoz d.d., Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Latvia Pfizer S.r.l., Via Isonzo 71, Latina, Nicerium 10 mg Tabletti, Nicerium 30 mg Kapseli, kova Sermion 5 mg Tabletti, Latvia Pfizer S.r.l., Via Isonzo 71, Latina, Sermion 10 mg Tabletti, Liettua Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Liettua Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT) Liettua Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Liettua Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Liettua Sandoz d.d.,verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Liettua Sandoz d.d.,verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Puola Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy FILOFARM ul. Pułaskiego Bydgoszcz Poland Sermion 4 mg Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Sermion 5 mg Tabletti, päällystetty Sermion 10 mg Tabletti, päällystetty Sermion 30 mg Tabletti, Lihakseen Laskimoon Nicerium 30 mg Kapseli, kova Nicerium 10 mg Tabletti, Nicergolin 10 mg Tabletti 6

7 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Puola Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road CT13 9 NJ Kent, Sandwich United Kingdom Nicergolin 10 mg Tabletti, päällystetty Puola Portugali Pfizer S.r.l. Borgo San Michele SS 156 Km 50 Latina Laboratórios Pfizer, Lda. PRT Lagoas Park, Edifício 10 Porto Salvo Portugal Nicergolin 4 mg Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Sermion mg Tabletti, Lihakseen Laskimoon S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, NICERGOLINA LPH 5 mg 5 mg Tabletti, NICERGOLINA LPH 10 mg NICERGOLINA LPH 30 mg 10 mg Tabletti, 30 mg Tabletti, GRALIN 5 mg 5 mg Tabletti, S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, GRALIN 10 mg 10 mg Tabletti, S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, GRALIN 30 mg 30 mg Tabletti, 7

8 Jäsenvaltio (ETA) Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti HEXAL AG Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Germany NICERIUM mg Tabletti, päällystetty Espanja Hexal AG, Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Germany HEXAL AG, Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Germany PFIZER, S.L. Avenida de Europa, 20 B Parque Empresarial La Moraleja Alcobendas (Madrid) Spain NICERIUM mg Depot kapseli, kova NICERIUM 30 UNO 30 mg Depot kapseli, kova SERMION 5 mg 5 mg Tabletti, päällystetty 8

9 Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle tai myyntilupien väliaikaiselle peruuttamiselle huomioiden kunkin valmisteen hyväksytyt käyttöaiheet 9

10 Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee nisergoliinia sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Tammikuun 18. päivänä 2012 pani vireille direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen lausuntomenettelyn, joka koski seuraavia ergot-johdannaisia sisältäviä lääkevalmisteita: dihydroergokryptiini/kofeiini, dihydroergokristiini, dihydroergotamiini, dihydroergotoksiini ja nisergoliini. Kansallisen vuoden 2011 lääketurvakatsauksen jälkeen tehdyissä uusissa spontaaneissa ilmoituksissa raportoitiin joistakin näihin valmisteisiin liittyvistä vakavista fibroosi- ja ergotismitapauksista, ja katsoi, ettei näyttöä rajallisesta tehosta voida pitää merkittävämpänä kuin kyseistä turvallisuuteen liittyvää huolenaihetta. Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin siis antamaan lausunto siitä, tulisiko ergot-johdannaisia sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat säilyttää vai tulisiko niitä muuttaa tai tulisiko ne peruuttaa väliaikaisesti tai kokonaan jäljempänä mainittujen käyttöaiheiden osalta: Iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia) Oireenmukaiseen perifeeriseen ahtauttavaan valtimosairauteeen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoito Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito Oletettavasti verisuoniperäisen näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito Verisuoniperäiset akuutit retinopatiat Migreenipäänsäryn esto Ortostaattinen hypotensio Laskimoiden ja imusuonten vajaatoiminnan oireenmukainen hoito Nisergoliini on puolisynteettinen ergoliinijohdannainen, joka näyttää toimivan seuraavasti: (i) α1- adrenergisten reseptoreiden salpaajana se laajentaa verisuonia ja lisää valtimoiden verenkiertoa; (ii) tehostaa kolinergisten ja katekoliaminergisten välittäjäaineiden toimintaa; (iii) estää verihiutaleiden aggregaatiota; (iv) edistää metabolista aktiivisuutta, mikä kuluttaa enemmän happea ja glukoosia; ja (v) sillä on neutrofisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Nisergoliinia sisältävien lääkevalmisteiden hyväksytyistä käyttöaiheista vähintään yhdessä jäsenvaltiossa hyväksyttyjä ja tämän lausuntomenettelyn piiriin kuuluvia käyttöaiheita ovat seuraavat (käyttöaiheen sanamuoto saattaa vaihdella valmistekohtaisesti): Iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia) Oireenmukaiseen, perifeeriseen ahtauttavaan valtimosairauteeen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoito Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito Oletettavasti verisuoniperäisen näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito Verisuoniperäiset akuutit retinopatiat Migreenipäänsäryn esto Dementia ja dementiaan liittyvät käyttöaiheet on suljettu pois tästä lausuntomenettelystä. Myyntiluvan haltijat toimittivat kaikki saatavilla olevat tehoa koskevat tiedot kliinisistä ja havainnoivista tutkimuksista, mukaan lukien alkuperäisen myyntiluvan myöntämisen jälkeen saataville tulleet tiedot. Myyntiluvan haltijat toimittivat myös omat yleiskatsauksensa ja kriittiset yhteenvedot spontaaneista haittavaikutusilmoituksista, jotka koskivat myyntiluvan haltijoiden ergot-johdannaisia sisältävien lääkevalmisteiden käytön yhteydessä esiintyneitä fibroosi- eli sidekudosreaktioita (esimerkiksi sydänperäisiä, jonka yhteydessä joko esiintyy tai ei esiinny keuhkoverenpainetautia, keuhkoihin liittyviä, vatsakalvoon liittyviä tai vatsakalvontakaisia reaktioita jne.) ja ergotismia. Mahdollisuuksien mukaan annettiin myös arvio kaikista muista saatavilla olevista tiedoista (ts. kirjallisuustiedot, prekliiniset tiedot ja muut kliiniset tiedot, epidemiologiset tutkimukset mukaan lukien), jotka olivat fibroosin riskin arvioinnin kannalta olennaisia. Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki saatavilla olevat tiedot nisergoliinin turvallisuudesta ja tehosta. 10

11 Kliininen teho Kun tarkasteltiin käyttöaihetta "kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito iäkkäillä potilailla (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia)" tehon suhteen, voidaan todeta, että tehoa koskevat tiedot ovat pääasiassa peräisin tutkimusjulkaisuista ja että näihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli dementia (Alzheimerin tauti, moni-infarktidementia, verisuoniperäinen dementia, Parkinsonin tauti). Dementia puolestaan on suljettu pois tästä lausuntomenettelystä. Kokonaisuudessaan tutkimussuunnitelmat olivat asianmukaisia (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu), diagnoosit oli tehty tutkimusajankohdan mukaisten luokituskriteerien mukaan ja ensisijaiset tehoasteikot (MMSE, SCAG, ADAS-Cog) oli määritetty ennalta. Tulokset nisergoliinin ja lumelääkkeen vertailusta osoittavat tilastollisen merkitsevän eron nisergoliinin hyväksi. Myyntiluvan haltija toteaa, että kattavin nisergoliinin tehoa koskeva arvio on tehty Windbladin ja muiden meta-analyysissä vuonna Kyseisessä julkaisussa kuvattiin 13 kaksoissokkoutetun, satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysi, jonka Cochrane-verkosto oli tehnyt vuonna Nisergoliinin tehoa koskeva Cochrane-katsaus koski lievästä tai keskivaikeasta dementiasta kärsiviä potilaita eikä näin ollen kuulu käsittelyn piiriin. Lääkevalmistekomitea katsoi, että missään tutkimuksessa ei ollut huomioitu kyseessä olevaa käyttöaihetta (iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito [pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia]). Tietojen arvoa heikentävät lisäksi julkaisuharhat ja muuttuneet käsitykset nykyään sopiviksi katsotuista diagnoosikriteereistä. Myyntiluvan haltija toimitti lisäksi tiedot kuudesta kliinisestä, vanhuuteen liittyvää serebraalista toiminnanvajausta koskevasta, vertailevasta tutkimuksesta ja lyhyen kuvauksen tutkimuksesta, jossa ei tehty vertailua, sekä kolme havainnoivaa tutkimusta, jotka puoltavat nisergoliinin tehoa käyttöaiheessa "iäkkäiden potilaiden lievän verisuoniperäisen kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemisen oireenmukainen hoito". Lääkevalmistekomitea katsoi, että näiden tietojen perusteella on jonkin verran näyttöä nisergoliinin suotuisista vaikutuksista vanhuuteen liittyvästä serebraalisesta toiminnanvajauksesta kärsivien potilaiden kognitiivisiin toimintoihin ja käyttäytymiseen. Kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta. Kun huomioidaan toimitettujen tutkimustietojen rajallisuus (tutkimuksista toimitettiin ainoastaan tiivistelmä), tutkimuksissa käytetyt epäselvät sisällyttämis- /poissulkemiskriteerit ja tilastolliset analyysit, toimitettujen tietojen perusteella ei voida tehdä johtopäätöksiä. Lääkevalmistekomitea katsoi tästä syystä, että mitään johtopäätöksiä nisergoliinin tehosta käyttöaiheessa "iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito iäkkäillä potilailla (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia)" ei voida tehdä annettujen tietojen perusteella. Lisäksi tieteellisen neuvonnan työryhmä (SAG) piti kokouksen joulukuussa 2012 lääkevalmistekomitean pyynnöstä. Kokouksessa asiantuntijat keskustelivat oman kliinisen kokemuksensa perusteella, onko kyseisellä aineella merkitystä iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukaisessa hoidossa (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia). Ryhmä korosti, että nimetty käyttöaihe ei ole enää kliinisessä käytössä ja nykyisellään ei ole olemassa kliinistä näyttöä siitä, että kyseiselle vaikuttavalle aineelle olisi tarvetta iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn heikkenemisen hoidossa. Käyttöaihetta "oireenmukaiseen perifeeriseen ahtauttavaan valtimosairauteen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoito" koskevia tietoja ei toimitettu, ja lääkevalmistekomitea katsoi tästä syystä, että käyttöaihetta ei voida puoltaa. Käyttöaihetta "Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito" koskevissa tutkimuksissa, jotka oli toimitettu, ei todellisuudessa arvioitu nisergoliinin vaikutusta potilaisiin kyseisen käyttöaiheen osalta, vaan tutkimuksiin oli lähinnä osallistunut potilaita, joilla oli perifeerinen valtimosairaus. Potilasryhmä koostui iäkkäistä potilaista, joilla esiintyi katkokävelyä. Tämä ei täysin vastaa myyntiluvan haltijan puoltamaa käyttöaihetta. Lääkevalmistekomitea harkitsi kuitenkin, voidaanko joitakin näistä tutkimuksista käyttää puoltamaan käyttöaihetta "oireenmukaiseen perifeeriseen ahtauttavaan valtimosairauteen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoito". Toimituissa tutkimuksissa nisergoliinia on arvioitu parenteraalisessa ja oraalisessa käytössä, ja tutkimuksissa käytetyt tehon päätetapahtumat 11

12 (esimerkiksi kylmäherkkyys, ääreisverenkierto, kävelymatka, kipu ja elämänlaatu) olivat epäyhtenäisiä. Useimmat alkuperäisen myyntiluvan myöntämisen jälkeen saataville tulleet tutkimukset olivat erittäin vanhoja, tutkimusmenetelmien laatu oli heikko, tutkimuksia ei ollut satunnaistettu, ja potilasmäärät olivat pieniä. Tästä syystä tutkimusten luotettavuus ja kliininen merkittävyys on kyseenalainen. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoi, että huomattavien metodologisten puutteiden vuoksi (oraalisen tai parenteraalisen) nisergoliinin tehosta Raynaud'n oireyhtymän tai laajemmin ääreisverenkierron häiriöiden hoidossa ei voida tehdä minkäänlaisia päätelmiä. Lääkevalmistekomitea totesi käyttöaiheista "oletettavasti verisuoniperäisen näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito" ja "verisuoniperäiset akuutit retinopatiat", että positiiviset kliiniset tulokset (etenkin näön heikentymisen etenemistä koskevat) olivat pääasiassa peräisin yhdestä avoimesta, pitkäkestoisesta silmäpoliklinikalla tehdystä tutkimuksesta, johon osallistui 213 potilasta. Potilailla esiintyvät patologiat olivat epäyhtenäisiä (esimerkiksi verkkokalvon rappeuma, verkkokalvon ja näköhermon tulehdussairaudet, laskimo- ja valtimosuonten tukokset, glaukooma) (Hasslinger, 1986). Näön heikentymisessä tapahtunutta paranemista ilmoitettiin myös Ganescun tutkimuksesta (46 potilasta, joilla esiintyi monenlaisia silmätapahtumia), mutta kyseinen tutkimus ei ollut vertaileva. Huolimatta siitä, että kirjoittajat tekivät myönteisiä päätelmiä nisergoliinihoidon vaikutuksesta näön heikkenemisen etenemiseen, lääkevalmistekomitea katsoi, että koska vertailua lumelääkkeeseen ei tehty, ei voida myöskään tehdä luotettavia johtopäätöksiä kliinisistä tuloksista, jotka perustuivat epäyhtenäisiin tietoihin pienen potilasjoukon monentyyppisistä silmätapahtumista. Lääkevalmistekomitea katsoi, että muutamassa tutkimuksessa havaittiin joitakin suotuisia vaikutuksia testattuihin tutkimuspopulaatioihin, mutta tutkimusmenetelmien puutteiden vuoksi tulosten luotettavuus ja kliininen merkitys ovat kyseenalaiset. Tästä syystä minkään tutkimuksen ei voida katsoa täysin tukevan tehoa koskevaa näyttöä arvioiduissa käyttöaiheissa. Käyttöaihetta "migreenipäänsäryn esto" koskevat tiedot ovat peräisin avoimista tutkimuksista, joihin osallistui vähän potilaita (40 ja 17 potilasta). Neljääkymmentä (40) migreenipotilasta arvioitiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, joka tuli saataville alkuperäisen myyntiluvan myöntämisen jälkeen (Prusinski, Wiad.Lek, 1984). Suurin osa potilaista oli aiemmin saanut migreeniin estohoitoa, kuten dihydroergotamiinia, pitsotifeeniä ja propanololia, mutta vaikutukset olivat olleet riittämättömiä. Tutkimuksen aloittamishetkellä potilailla esiintyi 1 3 migreenikohtausta viikossa. Potilaille annettiin 10 mg nisergoliinia kolmesti päivässä ensimmäisten 10 päivän ajan ja sen jälkeen 5 mg kolmesti päivässä 3 5 viikon ajan. Migreenikohtaukset hävisivät täysin 45 prosentilla potilaista, ja 18 prosentilla potilaista migreenikohtausten esiintyminen väheni vähintään 50 prosentilla. Nisergoliinia annettiin myös 17 migreenipotilaalle kohtausten estoon (Prusinski, Wiad.Lek, 1984). Kahdeksassa tapauksessa saavutettiin täydellinen remissio ja kolmessa tapauksessa kohtausten esiintymistiheys ja voimakkuus vähenivät merkittävästi. Kuudessa tapauksessa hoito ei tehonnut. Lääkevalmistekomitea katsoi, että nämä tiedot eivät riittäneet osoittamaan, että nisergoliini tehoaa migreenipäänsäryn ehkäisyssä. Lisäksi tieteellisen neuvonnan työryhmä (SAG) kokoontui lääkevalmistekomitean pyynnöstä joulukuussa Kokouksessa asiantuntijat keskustelivat oman kliinisen kokemuksensa perusteella, onko kyseisellä aineella vaikutusta migreenipäänsäryn estoon. Kliinisen kokemuksen perusteella ryhmä katsoi, että kyseisestä vaikuttavasta aineesta ei ole hyötyä minkään potilasryhmän migreenipäänsäryn estoon. Näin ollen ryhmä katsoi, ettei ole olemassa selkeästi määritettävää potilasryhmää, jonka vaste tavanomaiseen migreenin estohoitoon olisi riittämätön ja jolla näin ollen olisi hoidollinen tarve tälle kyseiselle lääkeaineelle vaihtoehtoisena tai vaikeiden tapausten viimesijaisena hoitokeinona. Kliininen turvallisuus Ergot-johdannaiset voivat aiheuttaa fibroosia, etenkin sydänläppäfibroosia. Fibroosin ja serotoninergisen reseptorin ergot-johdannaisiin perustuvan aktivaation (etenkin 5-HT 2B -reseptorien) välistä suhdetta on kuvattu laajalti kirjallisuudessa. 5-HT 2B -reseptorien agonistina toimiminen saa aikaan proliferatiivisen vasteen, ja kyseistä reseptoria ilmentävät solut saavat aikaan mitoosia ja johtavat näin fibrogeneesiin (säikeiden muodostumiseen). Serotoninergisten reseptorien vaihteleva affiniteetti eri ergot-johdannaisille sekä käytetyt terapeuttiset annokset saattavat selittää sidekudosreaktioita koskevien ilmoitusten määrissä havaitut erot. Vaikka siis on farmakologisesti erittäin todennäköistä, että 5-HT 2B -reseptorien agonistina toimivat ergot-johdannaiset voivat aiheuttaa "serotonergisen" läppävian, joka muistuttaa syöpäkasvainten tai muiden kudosten fibroottisten leesioiden aiheuttamaa läppävikaa, on muistettava, että osa ergot-johdannaisista ei ole 5-HT 2B - reseptorin agonisteja. Tästä syystä muita mekanismeja, fibroosi mukaan lukien, ei voida sulkea pois, ja vaikuttaa siltä, että fibroosin ja 5-HT 2A - ja 5-HT 1B -reseptorien agonistina toimimisen välillä on syyyhteys sekä todennäköisesti myös mahdollinen vaikutus serotoniinin kuljettajaan. 12

13 Yhteensä 30 fibroosiin liittyvää tapahtumaa raportoitiin. Fibroosin pääesiintymispaikka on keuhkojen alue sekä myös vatsakalvontakainen ja sydämen alue. Neljä fibroosiin liittyvää tapahtumaa suljettiin pois analyysistä. Viidessä tapauksessa ilmoitettiin, että tiedot olivat riittämättömät, joten asianmukaista arviointia ei voitu tehdä. Lopuissa 21 tapauksessa nisergoliinin ja fibroosiin liittyvän tai mahdollisesti fibroosiin liittyvän tapahtuman välistä yhteyttä ei voitu sulkea pois. Kyseisissä tapauksissa tapahtuma ilmeni 5 kk 30 vuotta nisergoliinihoidon jälkeen vuotiailla potilailla. Todetut reaktiot ilmenivät käytettäessä suositeltua päivänannosta. Keuhkoihin liittyvien reaktioiden osalta tapausten määrä ja nisergoliinihoidon keskeyttämisen jälkeen havaittu paraneminen 10 tapauksessa, joissa ei ollut muita mahdollisia syitä, puoltavat nisergoliinin ja keuhkoreaktion välistä syy-yhteyttä, etenkin niissä viidessä tapauksessa, joissa paraneminen varmistettiin röntgenkuvauksella tai muuntyyppisellä kuvauslaitteella. Todettu paraneminen ilmeni 3 10 kk nisergoliinihoidon keskeyttämisen jälkeen - neljässä tapauksessa ilman kortikosteroidihoitoa. Peritoneaali- ja sydänfibroosista lääkevalmistekomitea oli sitä mieltä, että nisergoliinin ja reaktion välistä syy-yhteyttä ei voida sulkea pois. Lääkevalmistekomitea totesi, että haittavaikutusten aliraportointia voidaan epäillä esiintyneen seuraavien seikkojen perusteella: Pitkään markkinoilla olleen valmisteen käytön aikana ilmenneitä haittavaikutuksia raportoidaan yleensä vähemmän. Fibroosi on hidas ja salakavala reaktio, joka ilmenee pitkään jatkuneen hoidon jälkeen ja jonka diagnosointi viivästyy. Kun siis raportoituja tapauksia tarkasteltaessa otetaan huomioon, että ne liittyvät reaktioon, jonka varhainen diagnosointi on vaikeaa (oireet viiveellä) ja johon todennäköisesti liittyy aliraportoinnin mahdollisuus, ja kun tarkastellaan lääkkeen käyttöä hyväksytyllä annoksella ja myös todennäköistä farmakologista profiilia, nisergoliinin käyttöön katsotaan liittyvän fibroosireaktioiden riski. Kun otetaan lisäksi huomioon, että fibroosi on vakava ja henkeä uhkaava reaktio, joka havaitaan vasta pitkään jatkuneen nisergoliinihoidon jälkeen (lääkettä käytetään käyttöaiheissa, jotka edellyttävät pitkäkestoista hoitoa), tällä on vaikutusta tuotteiden hyöty-riskiprofiiliin. Lisäksi hiljattain vuonna 2011 ssa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin tapauksia, jotka osoittavat, etteivät tämänhetkiset riskiä vähentävät toimenpiteet riitä estämään fibroosireaktioiden kehittymistä. Ergotismia koskevia tapauksia ei havaittu myyntiluvan haltijan turvallisuustietokannassa; ts. tapauksia, joissa suositeltu termi "ergotismi" liittyisi nisergoliiniin. Myyntiluvan haltija toimitti kuitenkin myös analyysin kaikista spontaaneista haittavaikutusilmoituksista 40 viime vuoden ajalta (n=390, mukaan lukien 205 lääketieteellisesti vahvistettua tapausta). Yhdeksäänkymmeneen (90) tapaukseen todettiin sisältyvän termejä, jotka saattavat viitata ergotismioireisiin. Näitä ovat esimerkiksi parestesia, formikaatio, kihelmöinti, suoliston iskemia / aivoverisuonten iskemia / perifeerinen iskemia / kielen iskemia, angina pectoris, sepelvaltimotauti, rintakehän kipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, kylmyyden tunne, tromboosi, aivohalvaus, kuolio, nekroosi, vesisuonten supistuminen / vasospasmi, syanoosi, lihaskipu, lihaskrampit, raajakipu, huimaus, heikentynyt tunto, tunnottomuus, pääsärky, sekavuus ja aistiharhat. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoi, ettei voitu poissulkea mahdollisuutta, että nämä vaikuttaisivat ergotismin kehittymiseen. Lääkevalmistekomitea arvioi myyntiluvan haltijan ehdotusta riskiä vähentävistä toimenpiteistä eli fibroosia ja ergotismia koskevien tietojen lisäämistä valmisteyhteenvedon kohtaan 4.4. Näistä tapahtumista tiedottaminen ei kuitenkaan riitä estämään sitä, että joillakin potilailla voi esiintyä fibroosia tai ergotismia hoidon aikana. Lääkevalmistekomitea on kaiken kaikkiaan sitä mieltä, että missään tilanteessa ei ole oikeutta altistaa potilasta fibroosin tai ergotismin riskille, kun otetaan huomioon tehoa koskevat tiedot, joita on erittäin vähän. Hyöty-riskisuhde Lääkevalmistekomitea katsoi, ettei nisergoliinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde ole suotuisa direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukaiseen hoidossa (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia), oireenmukaisessa perifeeriseen ahtauttavaan valtimosairauteen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoidossa, Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoidossa, oletettavasti verisuoniperäisen näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden 13

14 liitännäishoidossa sekä verisuoniperäisien akuuttien retinopatioiden hoidossa ja migreenipäänsäryn estossa. Perusteet myyntilupien ehtojen peruttamiselle / myyntilupien ehtojen muuttamiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Lääkevalmistekomitea käsitteli direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 31 artiklan mukaisen lausuntopyynnön, joka koski ergot-johdannaisia sisältäviä lääkevalmisteita. Komitea arvioi myyntiluvan haltijoiden toimittamat tiedot kokonaisuudessaan sekä tieteellisen neuvonnan työryhmän päätelmät. Komitea arvioi, että fibroosireaktioiden tai ergotismin ja nisergoliinin välistä mahdollista syyseuraussuhdetta ei voida sulkea pois. Saatavissa olevat tiedot itse asiassa viittaavat syyseuraussuhteeseen. Kyseisten haittavaikutusten vakavuutta ja niiden seurauksena olevaa kuolemantapausten mahdollisuutta on korostettava. Komitea katsoo, että näyttö nisergoliinin kliinisesti merkittävästä tehokkuudesta nyt arvioiduissa käyttöaiheissa on erittäin vähäistä, minkä vuoksi määritetty riski on suurempi kuin potilaille mahdollisesti koituva hyöty näissä käyttöaiheissa. Komitea arvioi, että nisergoliinia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde ei ole suotuisa käyttöaiheessa "iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia)" ei ole suotuisa käyttöaiheessa "oireenmukaiseen perifeeriseen ahtauttavaan valtimosairauteen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoito" ei ole suotuisa käyttöaiheessa "Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito" ei ole suotuisa käyttöaiheessa "oletettavasti verisuoniperäisen näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito" ei ole suotuisa käyttöaiheessa "verisuoniperäiset akuutit retinopatiat" ei ole suotuisa käyttöaiheessa "migreenipäänsäryn esto" Näin ollen direktiivin 2001/83/EY artiklan 116 mukaisesti lääkevalmistekomitea suosittelee liitteessä I esitettyjen nisergoliinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtojen muuttamista siten, että alla olevat käyttöaiheet (käyttöaiheen sanamuoto saattaa vaihdella valmiste- ja maakohtaisesti) sekä olennaiset viittaukset ko. käyttöaiheisiin poistetaan, kun valmisteiden myyntiluvassa on muita hyväksyttyjä käyttöaiheita: iäkkäiden potilaiden kognitiivisen ja neurosensorisen suorituskyvyn kroonisen, patologisen heikkenemisen oireenmukainen hoito (pois lukien Alzheimerin tauti ja muu dementia) oireenmukaiseen perifeeriseen ahtauttavaaan valtimosairauteen (PAOD, aste II) liittyvän katkokävelyn liitännäishoito Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito oletettavasti verisuoniperäisen näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito verisuoniperäiset akuutit retinopatiat 14

15 migreenipäänsäryn esto myyntiluvan peruuttamista väliaikaisesti liitteessä I mainituilta nisergoliinia sisältäviltä lääkevalmisteilta siinä tapauksessa, että muita käyttöaiheita ei ole hyväksytty osana niiden myyntilupaa. Jotta myyntilupien väliaikainen peruttaminen voidaan kumota, myyntiluvan haltijoiden on määritettävä tietty potilasjoukko, jonka hoidossa valmisteen hyödyt ovat suurempia kuin riskit. 15

16 Liite III Muutokset valmisteyhteenvetoon ja pakkausselosteeseen 16

17 A. Valmisteyhteenveto 4.1 Käyttöaiheet [Alla olevat tällä hetkellä hyväksytyt käyttöaiheet on poistettava (käyttöaiheen tarkka sanamuoto voi vaihdella valmisteittain)] Iäkkäiden potilaiden kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen häiriöiden (poislukien Alzheimerin tauti ja muut dementiat) oireenmukainen hoito Lisähoitona katkokävelyyn oirehtivassa perifeerisessä valtimosairaudessa (vaihe II) Lisähoitona Raynaud'n oireyhtymään Lisähoitona todennäköisesti verenkiertoperäisiin näöntarkkuuden heikkenemiseen ja näkökentän häiriöihin Verenkiertoperäiset akuutit retinopatiat Migreenipäänsäryn ennaltaehkäisy Kaikki viittaukset yllä mainittuihin käyttöaiheisiin on poistettava myös muista valmisteyhteenvedon asiaankuuluvista kohdista. B. Pakkausseloste Kaikki viittaukset yllä mainittuihin käyttöaiheisiin on poistettava pakkausselosteen asiaankuuluvista kohdista. 17

18 Liite IV Myyntiluvan väliaikaisen peruuttamisen ehdot 18

19 Myyntiluvan väliaikaisen peruuttamisen ehdot Jäsenvaltioiden tai viitejäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että myyntiluvan haltijat täyttävät soveltuvin osin seuraavat ehdot: Myyntiluvan haltijoiden on määritettävä tietty potilasjoukko, jonka hoidossa tuotteen hyödyt ovat suurempia kuin riskit. 19