LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 100 U (noin 0,58 mg) laronidaasia. Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia. Aktiivisuusyksikön (U) määritelmänä on yhden substraattimikromoolin hydrolyysi (4-MUI) minuuttia kohden. Laronidaasi on ihmisen =-L-iduronidaasin muoto ja se on valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla jyrsijäsolulinjassa (Chinese Hamster Ovary, CHO). Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas tai hieman samea, väritön tai kellertävä liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aldurazyme on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymin korvaushoitoon potilailla, joilla on diagnosoitu mukopolysakkaridoosi I (MPS I; α-l-iduronidaasin puutos), taudin muiden kuin neurologisten oireiden hoitoon (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Aldurazyme-hoito täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt MPS I:tä tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon. Aldurazyme on annettava asianmukaisessa hoitopaikassa, missä elvytysvälineistö on helposti saatavilla hätätapausten hoitoon. Suositeltu Aldurazyme-annos on kehon painokiloa kohden 100 U/kg ja se annetaan kerran viikossa laskimonsisäisenä infuusiona. Alkuannoksen infuusionopeutta 2 U/kg/t voidaan asteittain lisätä 15 minuutin välein, jos potilas sietää tämän, enimmäisnopeuden ollessa 43 U/kg/t. Koko annos tulisi antaa noin 3 4 tunnissa. Ks. esilääkitystiedot kohdasta 4.4 ja lisäohjeet kohdasta 6.6. Aldurazymen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu alle 5-vuotiailla lapsilla eikä yli 65-vuotiailla potilailla ja näille potilaille ei voida antaa annostelusuositusta. Aldurazymen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja näille potilaille ei voida antaa annostelusuositusta. 4.3 Vasta-aiheet Voimakasoireinen yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). 2

3 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ldurazyme-hoitoa saaville potilaille voi kehittyä infuusioon liittyviä reaktioita, joiden määritelmänä on mikä tahansa infuusioon liittyvä haittatapahtuma infuusion aikana tai infuusiopäivän loppuun mennessä (ks. kohta 4.8). Jotkut näistä infuusioon liittyvistä reaktioista voivat olla voimakkaita (ks. alla). Aldurazymea saavia potilaita on seurattava tarkoin ja kaikki infuusioon liittyvät reaktiot, myöhäiset reaktiot ja mahdolliset immunologiset reaktiot on raportoitava. Vasta-ainetilannetta on seurattava säännöllisesti ja siitä on raportoitava. III-vaiheen kliinisen tutkimuksen perusteella lähes kaikkien potilaiden odotetaan kehittävän IgGvasta-aineita laronidaasia kohtaan, useimmiten 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Potilaita, jotka ovat kehittäneet vasta-aineita tai joilla on infuusioon liittyvien reaktioiden oireita, on hoidettava harkiten, kun heille annetaan Aldurazymea (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Kliinisessä III-vaiheen tutkimuksessa infuusioon liittyvät reaktiot olivat yleensä hallittavia infuusionopeutta alentamalla ja antamalla potilaalle (esi)lääkityksenä antihistamiineja ja/tai kuumelääkettä (parasetamolia tai ibuprofeiinia), jolloin potilas pystyi jatkamaan hoitoa. Koska hoidon aloittamisesta pitkän tauon jälkeen on vain vähän kokemusta, hoidossa on oltava varovainen teoriassa lisääntyneen yliherkkyysreaktion vaaran takia. Ensimmäistä Aldurazyme-annosta annettaessa tai annettaessa hoitoa uudelleen tauon jälkeen potilaalle on suositeltava antaa esilääkitys (antihistamiineja ja/tai kuumelääkkeitä) noin 60 minuuttia ennen infuusion aloittamista mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden esiintymisen minimoimiseksi. Jos on kliinisesti aiheellista, esilääkityksen antamista seuraavilla Aldurazyme-infuusiokerroilla on harkittava. Lievässä tai kohtalaisessa infuusioon liittyvässä reaktiossa on harkittava antihistamiinien ja parasetamolin/ibuprofeiinin antoa ja/tai infuusionopeuden alentamista puoleen siitä infuusionopeudesta, jossa reaktio esiintyi. Yksittäisessä vaikeassa infuusioon liittyvässä reaktiossa infuusio on lopetettava, kunnes oireet hellittävät, ja antihistamiinien ja parasetamolin/ibuprofeiinin antoa on harkittava. Infuusio voidaan aloittaa uudelleen alentamalla infuusionopeudeksi 1/2 1/4 siitä infuusionopeudesta, jossa reaktio esiintyi. Uusiutuvassa kohtalaisessa infuusioon liittyvässä reaktiossa tai aloitettaessa uudelleen yksittäisen vaikean infuusioon liittyvän reaktion jälkeen on harkittava esilääkitystä (antihistamiineja ja parasetamolia/ibuprofeiinia ja/tai kortikosteroideja) ja alennettava infuusionopeudeksi 1/2 1/4 siitä infuusionopeudesta, jossa aiempi reaktio esiintyi. Muiden laskimonsisäisesti annettujen proteiinituotteiden tavoin vakavat allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Jos tällaisia reaktioita esiintyy, Aldurazymen antaminen on suositeltava lopettaa välittömästi ja asianmukainen hoito tulisi aloittaa. Hätätilanteenhoidossa on noudatettava ajankohtaisia lääketieteellisiä hoitokäytäntöjä ja periaatteita. Tutkimuksia ei ole ole suoritettu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkkeellä ei ole suoritettu yhteisvaikutustutkimuksia. Laronidaasin metabolian perusteella sytokromi P450 -välitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Aldurazymea ei tule antaa yhdessä klorokiinin eikä prokaiinin kanssa, mahdollisenlaronidaasin soluunoton häiriintymisen vaaran vuoksi. 4.6 Raskaus ja imetys Aldurazymen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoa. Eläintutkimukset eivät osoita suoria eivätkä epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen eikä 3

4 syntymänjälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tiedetä. Aldurazymea ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeen. Laronidaasi saattaa erittyä maitoon. Koska vastasyntyneiden altistumisesta laronidaasille äidinmaidon kautta ei ole tietoa, imetyksen lopettaminen Aldurazyme-hoidon ajaksi on suositeltavaa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole suoritettu. 4.8 Haittavaikutukset Aldurazymen aiheuttamat haittavaikutukset, joita raportoitiin III-vaiheen tutkimuksessa kaikkiaan 45 potilaalla, jotka saivat hoitoa 12 kuukauden ajan, on lueteltu alla olevassa taulukossa elinjärjestelmän mukaisesti. Haittavaikutukset on lueteltu prosenttilukuna potilaista, joilla oli haittavaikutuksia. Absoluuttinen potilasmäärä on suluissa. Melkein kaikki haittavaikutukset olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Ruoansulatusjärjestelmän häiriöt Koko keho yleisluontoiset häiriöt Keskus- ja ääreishermoston häiriöt Ihon ja sen apuelinten häiriöt Verisuonihäiriöt (sydämenulkoiset) Artropatia 11 % (5 potilasta) Artralgia 9 % (4 potilasta) Vatsakipu 7 % (3 potilasta) Selkäkipu 7 % (3 potilasta) Päänsärky 7 % (3 potilasta) Ihottuma 9 % (4 potilasta) Punoitus 13 % (6 potilasta) Noin 32 %:lla näistä potilaista esiintyi infuusioon liittyviä reaktioita. Ajan kuluessa näiden reaktioiden määrä väheni. Suurin osa haittavaikutuksista oli voimakkuudeltaan lieviä; yleisimmät reaktiot olivat punastelu ja päänsärky. Yksi potilas, jolla oli ennestään hengitystieongelma, sai kolme tuntia infuusion aloittamisen jälkeen (hoitoviikolla 62) vaikean reaktion, johon kuului urtikaria ja trakeostomian vaativa hengitystietukos. Kolmella potilaalla oli angioedeema I/II-vaiheen tutkimuksessa. III-vaiheen kliinisessä tutkimuksessa melkein kaikki potilaat kehittivät IgG-vasta-aineita laronidaasia vastaan joten hoidon oletetaan aiheuttavan serokonversion suurimmalle osalle potilaista. Kaikilla seropositiivisilla potilailla tutkittiin in-vitro neutraloivat vaikutukset. Kolmella potilaalla esiintyi marginaalista in-vitro estävää vaikutusta, mikä ei näyttänyt vaikuttavan kliiniseen tehoon. Kahdella niistä potilaista, jotka alussa kehittivät IgG-vasta-aineita laronidaasia kohtaan, ei ollut enää havaittavissa IgG-vasta-aineita kaikkiaan 12 kuukautta kestäneen Aldurazyme-hoidon jälkeen. Vastaaineiden esiintyminen ei näytä liittyvän infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuuteen. Tilan harvinaisuuden ja tämän hetkisten vähäisten kokemusten takia vasta-aineiden kehittymisen vaikutusta turvallisuuteen ja tehoon ei ole kuitenkaan täysin selvitetty. IgE-vasta-aineiden esiintymistä ei täysin tutkittu. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ruoansulatuselinten ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet entsyymit. ATC-koodi: A16AB05. Mukopolysakkaridin kertymäsairaudet aiheutuvat glykosaminoglykaanien kataboliaan tarvittavien erityisten lysosomaalisten entsyymien puutteesta. MPS I on heterogeeninen monen elinjärjestelmän 4

5 sairaus, jolle on ominaista =-L-iduronidaasin puutos. Tämä on lysosomaalinen hydrolaasi, mikä katalysoi dermataani- ja heparaanisulfaatin termonaalisen =-L-iduronihappotähteidenhydrolyysiä. Alentunut tai puuttuva =-L-iduronidaasiaktiivisuus johtaa glykosaminoglykaanien, dermataani- ja heparaanisulfaatin kertymiseen moniin solutyyppeihin ja kudokseen. Entsyymikorvaushoidon tarkoituksena on palauttaa riittävä entsyymiaktiivisuustaso kertyneen substraatin hydrolysoimiseksi ja kertymisen estämiseksi. Laskimonsisäisen infuusion jälkeen laronidaasi poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy solujen lysosomeihin todennäköisimmin mannoosi-6-fosfaattireseptorien kautta. Puhdistettu laronidaasi on glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin 83 kd. Laronidaasi muodostuu 628 aminohaposta N-terminaalin pilkkoutumisen jälkeen. Molekyylissä on 6 muuntelukohtaa oligosakkarideille N-terminaaliin liittyen. Kaksi Aldurazymella tehtyä kliinistä tutkimusta keskittyi MPS I:n systeemisten oireiden, kuten hepatomegalian, niveljäykkyyden, restriktiivisen keuhkosairauden, ylähengitystietukoksen ja silmäsairauden, arvioimiseen. Tällä hetkellä ei ole kliinisiä tietoja lääkkeen hyödyllisyydestä sairauden neurologisiin oireisiin. Aldurazymen turvallisuus ja teho arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa III-vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui 45 iältään 6 43-vuotiasta potilasta. Vaikka tutkimukseen osallistuneet potilaat edustivat taudin koko kirjoa, suurimmalla osalla potilaista oli taudin välimuotoinen fenotyyppi; vain yhdellä potilaalla oli taudin vaikea fenotyyppi. Tutkimukseen mukaan otetuilla potilailla nopea vitaalikapasiteetti (FVC) oli alle 80 % pituuden mukaisesta viitearvosta ja he kykenivät seisomaan 6 minuuttia ja kävelemään 5 metriä. Potilaat saivat joko 100 U/kg Aldurazymea tai lumelääkettä kerran viikossa kaikkiaan 26 viikon ajan. Ensisijaisina tehomuuttujina olivat prosenttimuutokset pituuden mukaisesta viitearvosta nopeasti ulospuhalletussa vitaalikapasiteetissa (FVC) ja kuuden minuutin kävelytestin absoluuttinen kävelymatka. Kaikki potilaat osallistuivat myöhemmin avoimeen jatkotutkimukseen, jossa he saivat 100 U/kg Aldurazymea kerran viikossa. 26 hoitoviikon jälkeen Aldurazymea saaneilla potilailla keuhkojen toiminnassa oli keskimäärin 5,9 prosenttiyksikön parannus pituuden mukaiseen FVC viitearvoon verrattuna kuin lumelääkettä saaneilla. Kävelykyky parani kuuden minuutin kävelytestillä mitattuna keskimäärin 38,1 m lumeryhmään verrattuna. 50 hoitoviikon jälkeen avoimessa jatkotutkimuksessa parannus säilyi FVC:ssä. Kävelykyky parani edelleen, minkä osoitti keskimäärin 42,9 m:n muutos alkutilanteeseen verrattuna kuuden minuutin kävelytestissä. FVC (prosenttiyksikkö) 6 minuutin kävelytesti (metriä) III-vaihe, 26 hoitoviikkoa Lumelääkkeeseen verrattuna III-vaiheen jatko, kaikkiaan 50 hoitoviikkoa Alkutilanteeseen verrattuna p-arvo Luottamusväli (95 %) p-arvo Luottamusväli (95 %) keskiarvo 5,9 - keskiarvo 5,9 0,003 2,52 9,28 mediaani 3,0 0,016 0,8 9,2 mediaani 3,4 keskiarvo 38,1 - keskiarvo 42,9 0,005 16,27 69,53 mediaani 38,5 0,066-2,0 79,0 mediaani 48,0 Maksan tilavuus normalisoitui 80 %:lla potilaista, joilla oli epänormaali maksan tilavuus alkutilanteessa. Virtsaan erittyvä glykosaminoglykaani aleni nopeasti (ensimmäisen 4 viikon kuluessa), mikä pysyi yllä tutkimuksen loppuajan. Viikolla 50 virtsan glykosaminoglykaanin havaittiin alentuneen keskimäärin 64,8 %. 5

6 Tutkimuksen aikana ei havaittu merkittävää parannusta elämänlaatua mittaavilla menetelmillä. Näitä ei oltu sovellettu erityisesti MPS I potilaille. Apnea-Hypopnea Indeksissä ja nivelen liikelaajuudessa ei esiintynyt tilastollisesti merkittävää parannusta hoitoaikeen mukaisessa (intention-to-treat) tutkimusjoukossa. Tutkimuksella ei toisaalta ollut voimaa osoittaa muutoksia näillä sekundaarisilla muuttujilla ja monilla potilailla oli normaaliarvot alkutilanteessa. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimonsisäisesti annetun laronidaasin jälkeen (infuusioaika 240 minuuttia, annos kehon painokiloa kohti 100 U/kg ) farmakokineettiset ominaisuudet mitattiin viikoilla 1, 12 ja 26. Parametri Infuusio 1 Keskiarvo ± keskihajonta Infuusio 12 Keskiarvo ± keskihajonta Infuusio 26 Keskiarvo ± keskihajonta Cmax (U/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089 AUC (t U/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451 CL (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763 Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128 Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081 t 1/2 (t) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09 C max kohosi ajan kuluessa. Jakaantumistilavuus aleni hoidon jatkuessa, mikä liittyy mahdollisesti vasta-aineiden muodostumiseen ja/tai maksan tilavuuden pienenemiseen. Laronidaasi on proteiini ja sen odotetaan hajoavan metabolisesti peptidihydrolyysin kautta. Sen johdosta maksan toimintahäiriön ei oleteta vaikuttavan laronidaasin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävällä tavalla. Laronidaasin eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot, jotka perustuvat farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin, kerta-annoksen ja toistetun annoksen toksisuustutkimuksiin ja lisääntymistä koskeviin toksisuustutkimuksiin, eivät paljasta erityisiä vaaroja ihmisille. Genotoksisia ja karsinogeenisia vaikutuksia ei odoteta esiintyvän. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkettä ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa, paitsi kohdassa 6.6 mainittujen. 6.3 Kestoaika Avaamattomat injektiopullot: 6

7 2 vuotta Laimennetut liuokset: Mikrobiologisesta turvallisuusnäkökulmasta katsoen tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytyksen ei tulisi ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:ssa, mikäli laimennus on suoritettu kontrolloiduissa ja hyväksytyissä aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 5 ml infuusiokonsentraattia injektiopullossa (I-tyypin lasinen), jossa on tulppa (silikonipäällysteinen klorobutyylikumi) ja sinetti (alumiini) ja repäisykorkki (polypropeeni). Pakkauskoot: 1, 10 ja 25 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei ole välttämättä myynnissä. 6.6 Käyttö-, käsittely- sekä hävittämisohjeet Kukin Aldurazyme-injektiopullo on kertakäyttöinen. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa noudattaen. Laimennettu Aldurazyme-liuos on suositeltava antaa potilaalle infuusiolaitteistolla, jossa on 0,2 µm suodatin. Aldurazyme-infuusion valmistus (noudata aseptista tekniikkaa) Määritä kunkin potilaan painon perusteella, kuinka monta injektiopulloa on laimennettava. Ota tarvittavat injektiopullot jääkaapista noin 20 minuuttia aikaisemmin, jotta ne tulevat huoneenlämpöisiksi. Ennen laimennusta tarkista jokainen injektiopullo silmämääräisesti hiukkasten tai värjääntymisen varalta. Liuoksessa, joka on kirkas tai hieman samea ja väritön tai kellertävä, ei tulisi olla näkyviä hiukkasia. Injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värjääntymiä, ei saa käyttää. Määritä potilaan painon perusteella infuusion kokonaismäärä: joko 100 ml (jos kehon paino on enintään 20 kg) tai 250 ml (jos kehon paino on yli 20 kg) 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiinfuusioliuosta. Ota ja heitä pois infuusiopussista 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta lisättävän Aldurazymen kokonaismäärän verran. Ota tarvittava määrä Aldurazyme-injektiopulloista ja yhdistä otetut määrät. Lisää yhdistetyt Aldurazymen määrät 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen. Sekoita infuusioliuos kevyesti. Ennen käyttöä tarkista liuos silmämääräisesti hiukkasten varalta. Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia, joissa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 7

8 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8

9 LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 9

10 A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, Yhdysvallat Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite: Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Yhdistynyt kuningaskunta B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot: 1. Voidakseen määrittää, onko alle viisivuotiaiden lasten hoitaminen tällä valmisteella eduksi, Genzyme pyytää menettelyä koskevia tukitoimia 3 kuukauden kuluessa siitä, kun lääkevalmistekomitea on antanut lopullisen lausunnon turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimisesta tässä potilasryhmässä. Huomioon otetaan parhaillaan käynnissä olevan ALID tutkimuksen (avoin tutkimus alle 5-vuotiailla lapsilla, joilla on MPS I) tulokset sekä näiden tehokkuustietojen tulkinnassa käytettävät menetelmät (esim. yhden kontrolliryhmän mahdollinen lisääminen). Edistymistä koskeva raportti toimitetaan 2 kuukautta hyväksymisen jälkeen osana vuosittaista uudelleenarviointia. Loppuraportti toimitetaan, kun tutkimus on saatu valmiiksi. 2. Genzyme pyytää 3 kuukauden sisällä lääkevalmistekomitean lopullisen lausunnon jälkeen menettelyä koskevia tukitoimia harkitakseen kliinisen tutkimuksen suorittamista vaihtoehtoisten annostusten tutkimiseksi (mukaan lukien ylläpitoannostus). Edistymistä koskevia raportteja toimitetaan PSUR -turvallisuusraporttien toimittamisen yhteydessä kaksi kertaa vuodessa komission päätöksen päivämäärästä lukien. Ensimmäinen potilas kirjoitetaan sisään 6 kuukauden aikana menettelyä koskevien tukitoimien hyväksymisen jälkeen. Lopullinen tutkimusraportti toimitetaan 6 kuukauden kuluessa viimeisen potilaan osuuden päättymisestä. 3. Genzyme sitoutuu saattamaan päätökseen vuoden 2003 loppuun mennessä MPS I - luettelointiohjelman, jossa kerätään pitkän aikavälin turvallisuus- ja tehokkuustietoa Aldurazymellä hoidetuista potilaista sekä sairauden luonnollisesta etenemisestä hoidon piiriin kuulumattomista potilaista. Vuosittaiset päivitykset toimitetaan vuosittaisen uudelleenarvioinnin yhteydessä. Valmisteyhteenvedon osa 4.8 päivitetään näiden pitkän aikavälin turvallisuustietojen mukaiseksi vuosittaisten uudelleenarviointien yhteydessä. Aldurazymellä hoidettuja potilaita seurataan, ja kaikki havaitut infuusioreaktiot ja mahdolliset immunologiset 10

11 reaktiot sekä erityisesti vasta-aineiden muodostumista koskevat tiedot ilmoitetaan PSUR - turvallisuusraporteissa. Genzyme sitoutuu laajentamaan meneillään olevaa avointa ja laajennettua tutkimusta (ALID ) yhteensä 4 vuodeksi sekä toimittamaan päivitykset pitkän aikavälin turvallisuus- ja tehokkuustiedoista sekä vasta-ainetilanteesta osana vuosittaista uudelleenarviointia. Genzyme pyytää menettelyä koskevia tukitoimia 6 kuukauden kuluessa lääkevalmistekomitean lopullisen lausunnon jälkeen harkitakseen, riittääkö edellä mainituissa ohjelmissa kerätty tieto vahvistamaan pitkän aikavälin turvallisuuden ja tehokkuuden kohderyhmässä. 11

12 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 12

13 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 13

14 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS / 1 INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Laronidaasi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 ml sisältää 100 U laronidaasia Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineista: Natriumkloridi Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo infuusiokonsentraattia, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 14

15 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Kertakäyttöinen. Käyttämätön liuos on hävitettävä. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltijan: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 15

16 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS / 10 INJEKTIOPULLOA 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Laronidaasi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 ml sisältää 100 U laronidaasia Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineista: Natriumkloridi Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 10 injektiopulloa infuusiokonsentraattia, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 16

18 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS / 25 INJEKTIOPULLOA 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Laronidaasi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 ml sisältää 100 U laronidaasia Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineista: Natriumkloridi Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 25 injektiopulloa infuusiokonsentraattia, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 18

20 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Laronidaasi Laskimoon 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 5 ml 6. MUUTA Säilytä 2 C 8 C Genzyme Europe B.V. - NL 20

21 B. PAKKAUSSELOSTE 21

22 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Aldurazyme on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Aldurazymea 3. Miten Aldurazymea käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5 Aldurazymen säilyttäminen 6. Muuta tietoa Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Laronidaasi - Vaikuttava aine on laronidaasi - 1 ml liuosta injektiopullossa sisältää 100 U laronidaasia - Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia - Muut aineet ovat: - Natriumkloridi - Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti - Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti - Polysorbaatti 80 - Injektionesteisiin käytettävä vesi Myyntiluvan haltija Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Alankomaat. Valmistaja Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Iso-Britannia. 1. MITÄ ALDURAZYME ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Aldurazyme toimitetaan infuusiokonsentraattina, liuosta varten. Se on kirkas tai hieman samea ja väritön tai kellertävä liuos. Pakkauskoko: 1, 10 ja 25 injektiopulloa laatikossa. Kaikkia pakkauskokoja ei ole välttämättä saatavana. Laronidaasi on ihmisen entsyymin =-L-iduronidaasin muoto ja se on valmistettu yhdistelmä-dnatekniikalla. Mukopolysakkaridoosi I (MPS I) on kertymäsairaus, jossa =-L-iduronidaasi-entsyymin aktiivisuus puuttuu tai on normaalia alempi. Sen seurauksena substraatit (glykosaminoglykaanit) eivät hajoa ja ne kertyvät kudokseen. Aldurazyme on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilailla, joilla on diagnosoitu mukopolysakkaridoosi I (MPS I; α-l-iduronidaasin puutos), taudin muiden kuin neurologisten oireiden hoitoon. 22

23 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT ALDURAZYMEA Älä käytä Aldurazymea: Jos olet yliherkkä jollekin Aldurazymen ainesosalle tai jos olet saanut laronidaasista vakavan yliherkkyys- tai anafylaktisen reaktion. Ole erityisen varovainen Aldurazymen suhteen: Jos saat Aldurazyme-hoitoa, Sinulle voi kehittyä infuusioon liittyviä reaktioita. Infuusioon liittyvän reaktion määritelmänä on mikä tahansa infuusioon liittyvä haittavaikutus infuusion aikana tai infuusiopäivän loppuun mennessä (ks. 4 Mahdolliset haittavaikutukset ). Jotkun näistä reaktioista voivat olla vakavia. Jos Sinulla on tällainen reaktio Aldurazymen annon jälkeen, ota välittömästi yhteys lääkäriisi. Sinulle saatetaan antaa lisälääkitystä, kuten antihistamiineja ja parasetamolia, allergisten reaktioiden estämiseksi. Muiden laskimonsisäisesti annettujen proteiinituotteiden tavoin vakavat infuusioon liittyvät tai anafylaktiset reaktiot ovat mahdollisia. Näihin reaktioihin kuuluvat ihon kutina, kasvojen tai huulien ihottuma tai turvotus tai vinkuva hengitys (bronkospasmi). Jos tällaisia reaktioita esiintyy, Aldurazymen annon välitöntä keskeyttämistä harkitaan ja lääkäri aloittaa asianmukaisen hoidon. Raskaus Aldurazymen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kokemusta. Aldurazymea ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeen. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Imettäminen Ei tiedetä erittyykö Aldurazyme äidinmaitoon. Imetyksen lopettaminen Aldurazyme-hoidon ajaksi on suositeltavaa. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Ajaminen ja koneiden käyttö: Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Muiden lääkkeiden käyttö: Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole suoritettu. Ilmoita lääkärillesi, jos käytät klorokiinia tai prokaiinia sisältävää lääkettä mahdollisen laronidaasin soluunoton häiriintymisen varaan vuoksi. Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. 3. MITEN ALDURAZYMEA KÄYTETÄÄN Käyttöohje laimentaminen ja lääkkeen anto Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava ennen antoa ja se annetaan laskimoon ks. hoitoalan ammattilaisille tarkoitetut tiedot). Aldurazyme tulisi antaa asianmukaisessa hoitopaikassa, missä elvytysvälineistö on helposti saatavilla hätätapausten hoitoon. Annos Suositeltu Aldurazyme-annos on kehon painokiloa kohden 100 U/kg ja se annetaan kerran viikossa laskimonsisäisenä infuusiona. Alkuannoksen infuusionopeutta 2 U/kg/t voidaan asteittain lisätä 15 minuutin välein, jos potilas sietää tämän, enimmäisnopeuden ollessa 43 U/kg/t. Koko annosmäärä tulisi antaa noin 3 4 tunnissa. Jos unohdat käyttää Aldurazymea: Jos olet ollut poissa Aldurazyme-infuusiokerralta, ota yhteys lääkäriisi. 23

24 Jos käytät Aldurazymea enemmän kuin Sinun pitäisi: Aldurazymen yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Aldurazymella voi olla haittavaikutuksia. Seuraavia Aldurazymeen liitettyjä haittavaikutuksia raportoitiin kaikkiaan 45 potilaalla, joita hoidettiin 12 kuukauden ajan: punoitusta oli 11 %:lla (5 potilaalla) ja nivelsairaus 13 %:lla potilaista (6 potilaalla) selkäkipuja, päänsärkyä, nivelkipuja, ihottumaa ja vatsakipuja oli 7 9 %:lla potilaista (3 4 potilaalla). Noin kolmanneksella näistä potilaista esiintyi infuusioon liittyviä reaktioita. Ajan kuluessa näiden reaktioiden lukumäärä väheni. Suurin osa näistä reaktioista oli lieviä. Yleisimmät reaktiot olivat punastelu ja päänsärky. Yksi potilas, jolla oli ennestään hengitystieongelma, sai kolme tuntia infuusion aloittamisesta yli vuoden kestäneen hoidon jälkeen vaikean reaktion, johon kuului urtikaria ja hengitystietukos, joka vaati keinotekoisen hengitysaukon leikkaamista. Ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa kolmella potilaalla oli ajoittain suun ja hengitysteiden turpoamista. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. 5. ALDURAZYMEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Avaamattomat injektiopullot: Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Älä käytä myyntipäällysmerkinnöissä olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 24

25 6. MUUTA TIETOA Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien: Genzyme Belgium NV/SA Ikaroslaan, 33 B-1930 Zaventem Tél/Tel: Danmark: Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 København S Tlf: Deutschland: Genzyme GmbH Siemensstraße 5 b D Neu-Isenburg Tel: Ελλάδα: Jasonpharm ΑΕ Εθνικής Αντιστάσεως 26 GR Καισαριανή Αθήνα Τηλ: España: Genzyme, S.L. Damián Sánchez López, 3 E San Sebastián de los Reyes (Madrid) Tel: France: Genzyme S.A.S ZI des Beaux Soleils 9, Chaussée Jules César Bâtiment 2 BP 225 Osny F Cergy-Pontoise Cedex Tél: Ireland Genzyme Therapeutics 4620 Kingsgate Cascade Way Oxford Business Park South Oxford OX4 2SU - UK, United Kingdom Tel: Luxembourg/Luxemburg: Genzyme Belgium NV/SA Ikaroslaan, 33 B-1930 Zaventem, Belgique/Belgien Tél: Nederland: Genzyme Europe BV Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Tel: Norge Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 København S Danmark Tlf: Österreich: Genzyme Austria GmbH Schloss Essling Esslinger Hauptstraße 81-87/5 A-1228 Wien Tel: Portugal: Enzifarma - Diagnóstica e Farmacêutica, Lda. Taguspark - Parque de Ciência e Tecnologia Núcleo Central 184 P Oeiras Tel: Suomi/Finland: Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska/Danmark Puh/Tel: Sverige: Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 Köpenhamn S Danmark Tel:

26 Ísland Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 Kaupmannahöfn S Danmörk Tel: United Kingdom Genzyme Therapeutics 4620 Kingsgate Cascade Way Oxford Business Park South Oxford OX4 2SU - UK Tel: Italia: Genzyme Srl Via Scaglia Est 144 I Modena Tel: Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {päivämäärä} Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain terveydenhuollon ammattihenkilöille: Kukin Aldurazyme-injektiopullo on kertakäyttöinen. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa noudattaen. Laimennettu Aldurazyme-liuos on suositeltava antaa potilaalle infuusiolaitteistolla, jossa on 0,2 µm suodatin. Mikrobiologisesta turvallisuusnäkökulmasta katsoen tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytyksen ei tulisi ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:ssa, mikäli laimennus on suoritettu kontrolloiduissa ja hyväksytyissä aseptisissa olosuhteissa. Aldurazymea ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samaan infuusioon. Aldurazyme-infuusion valmistus (noudata aseptista tekniikkaa) Määritä kunkin potilaan painon perusteella, kuinka monta injektiopulloa on laimennettava. Ota tarvittavat injektiopullot jääkaapista noin 20 minuuttia aikaisemmin, jotta ne tulevat huoneenlämpöisiksi. Ennen laimennusta tarkista jokainen injektiopullo silmämääräisesti hiukkasten tai värjääntymisen varalta. Liuoksessa, joka on kirkas tai hieman samea ja väritön tai vaaleankeltainen, ei tulisi olla näkyviä hiukkasia. Injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värjääntymiä, ei saa käyttää. Määritä potilaan painon perusteella infuusion kokonaismäärä: joko 100 ml (jos kehon paino on enintään 20 kg) tai 250 ml (jos kehon paino on yli 20 kg) 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiinfuusioliuosta. Ota ja heitä pois infuusiopussista 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta lisättävän Aldurazymen kokonaismäärän verran. Ota tarvittava määrä Aldurazyme-injektiopulloista ja yhdistä otetut määrät. Lisää yhdistetyt Aldurazymen määrät 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen. Sekoita infuusioliuos kevyesti. Ennen käyttöä tarkista liuos silmämääräisesti hiukkasten varalta. Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia, joissa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 26