Keuhkoahtaumataudin uudet lääkkeet indakateroli ja roflumilasti

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Hannu Kankaanranta professori, ylilääkäri Seinäjoen keskussairaala, keuhkosairauksien tulosyksikkö ja Tampereen yliopisto, keuhkosairauksien yksikkö Keuhkoahtaumataudin uudet lääkkeet indakateroli ja roflumilasti Keuhkoahtaumapotilaan ennusteen kannalta merkittäviä ovat pahenemisvaiheet, joista osa johtaa sairaalahoitoon. Niihin liittyy suuri kuolleisuus. Keuhkoahtaumataudin hoidossa tavoitteena on potilaan oireiden (yskä, limannousu ja erityisesti rasituksessa ilmaantuva hengenahdistus) helpottaminen ja taudin pahenemisvaiheiden ehkäisy. Indakateroli on keuhkoputkia avaava, inhaloitava pitkävaikutteinen lääke (b 2 agonisti), jonka vaikutus kestää vähintään 24 tuntia yhden annoksen jälkeen. Roflumilasti on tulehdusta rauhoittava tablettimuotoinen lääke, jonka tärkein vaikutus on keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden ehkäiseminen. Vertaisarvioitu VV Keuhkoahtaumataudin lääkehoito perustuu ensisijaisesti keuhkoputkien sileän lihaksen supistuksen laukaisemiseen avaavia lääkkeitä käyttämällä. Näitä ovat keuhkoputkia joko lyhyttai pitkäaikaisesti avaavat lääkeaineet b 2 agonistit ja antikolinergit (muskariinireseptorin salpaajat). Niitä käytetään avaamaan keuhkoputkia joko nopeasti akuuttitilanteissa tai pitkäaikaisesti helpottamaan oireita tai ehkäisemään esimerkiksi rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta. Nopea ja lyhytvaikutteisia avaavia lääkkeitä ovat esimerkiksi salbutamoli ja terbutaliini (b 2 agonisteja) ja ipratropiinibromidi (antikolinergi). Pitkävaikutteisia avaavia ovat tiotropium (antikolinergi) ja formoteroli ja salmeteroli (b 2 agonisteja). Pelkällä inhalaatiosteroidilla ei ole katsottu olevan merkittävää sijaa keuhkoahtaumataudin hoidossa. Sen sijaan inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen b 2 agonistin yhdistelmää voidaan käyttää vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla, joilla on ollut toistuvia keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita. Tällöin hoidon tavoite on ensisijaisesti pahenemisvaiheiden estäminen (1,2). Keuhkoahtaumataudin lääkehoidon periaatteet ovat muuttumassa Perinteisesti puhdas keuhkoahtaumatauti on ajateltu sairaudeksi, jossa keuhkoputkien ahtauma ja hengitysteiden sileän lihaksen supistustila on käytännössä täysin palautumaton. Keuhko ahtaumatautia sairastavilla on silti keuhkoputkien sileän lihaksen supistuksessa ja keuhkoputkien ahtaumassa jonkin verran palautuvuutta. Tämä palautuminen ei ole niin voimakasta kuin astmassa. Spirometriassa todettu bronkodilataatiovasteen puuttuminen ei kuitenkaan ennusta vastetta avaavaan lääkkeeseen myöhemmin tai pitkäaikaisessa käytössä (1,3,4). Aikaisemmin keuhkoahtaumatautipotilaan hoitoa on oireiden lisäksi paljolti ohjannut spirometriassa todettu keuhkoputkien ahtauman vaikeusaste eli käytännössä sekuntikapasiteetti (FEV 1 ). Uuden kansainvälisen GOLDhoitosuosituksen (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) (1) mukaan tärkeä muutos keuhkoahtaumataudin hoitostrategiassa on se, että keuhkoputkien avaamisen ja siten oireiden hoidon sijasta pääpainoa suunnataan pahenemisvaiheiden estoon. Tarkoituksena on, että hoito räätälöidään jokaiselle potilaalle yksilöllisen riskiarvion perusteella (1). Tämä onkin loogista, sillä pahenemisvaiheet nopeuttavat potilaan keuhkotoiminnan heikkenemistä, huonontavat terveydentilaa ja lisäävät kuoleman riskiä (1). Toistuvat sairaalahoitoa vaativat pahenemisvaiheet ovat huonon ennusteen merkki, sillä potilaista, joilla on vähintään 3 tällaista pahenemisvaihetta vuodessa, on viiden vuoden kuluttua elossa vain noin joka kolmas ja heidän kuolemanriskinsä on 4,3kertainen verrattuna niihin, joilla ei ollut sairaalahoitoon johtaneita pahenemisvaiheita (5). Selvin yksittäinen pahenemisvaiheita ennustava tekijä ovat aikaisemmat pahenemisvaiheet (5,6). Toistuvat pahenemisvaiheet eivät ole vain huonoimman keuhkofunktiotason potilaiden ongelma, vaan GOLD 2 luokan (FEV % viitearvosta) (taulukko 1) keuhkoahtaumatautipotilaista 22 %:lla oli toistuvia pahenemisvaiheita ja vuoden kuluessa heistä 7 % joutui sairaalahoitoon keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen vuoksi (6). 299

2 katsaus Kirjallisuutta 1 Global Initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2011). 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Keuhkoahtaumatauti. Käypä hoito suositus Calverley PMA, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW, for the ISOLDE Study Investigators. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58: Tashkin DP, Celli B, Decramer M ym. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31: SolerCataluna JJ, Martinez Garcia MA, Sanchez PR, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60: Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A ym. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 63: kuvio 1. Taulukko 1. Keuhkoputkien ahtauman vaikeusasteen luokittelu keuhkoahtaumataudissa kansainvälisen GOLDhoitosuosituksen mukaan perustuen keuhkoputkia laajentavan lääkkeen antamisen jälkeen mitattuun FEV 1 arvoon potilailla, joilla FEV 1 /FVC on pienempi kuin 0,70 (1). GOLD 1 Lievä FEV 1 80 % viitearvosta GOLD 2 Keskivaikea 50 % FEV 1 < 80 % viitearvosta GOLD 3 Vaikea 30 % FEV 1 < 50 % viitearvosta GOLD 4 Erittäin vaikea FEV 1 < 30 % viitearvosta Keuhkoahtaumataudin hoitoon saaduista uusista lääkkeistä indakateroli on inhaloitava keuhkoputkia avaava pitkävaikutteinen b 2 agonisti ja roflumilasti on pahenemisvaiheiden estoon tarkoitettu tulehdusreaktiota vaimentava tablettimuotoinen lääke. Indakateroli Farmakologia ja vaikutukset keuhkoahtaumataudissa Indakateroli on uusi pitkävaikutteinen b 2 agonisti. Se on potentti b 2 agonisti, eikä sillä ole b 2 reseptoria salpaavaa vaikutusta (7). Ihmisen Kaaviokuva käytössä olevien pitkävaikutteisten b 2 agonistien vaikutuksen alun ja keston profiileista. Huomaa xakselin epälineaarisuus. Selvyyden vuoksi käyriä ei ole piirretty aivan päällekkäin. Todennäköisesti kaikkien pitkä vaikutteisten b 2 agonistien maksimivaikutus on suurin piirtein sama. Sen sijaan eroja on vaikutuksen alussa (huomaa salmeterolin vaikutuksen hitaampi alku) ja vaikutuksen kestossa (huomaa erityisesti formoterolin vaikutuksen väheneminen 8 12 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen). Olettaen että ensimmäiset inhalaatiot on otettu aamulla, kuvaan on piirretty myös formoterolin tai salmeterolin iltaannoksen ottaminen ja sen oletettu vaikutus. Vertailun vuoksi kuvaan on lisätty myös lyhytvaikutteisen b 2 agonistin (esim. yksi annos salbutamolia tai terbutaliinia) vaikutus. FEV1 (L) Formoterolin / salmeterolin iltaannos Salbutamoli / terbutaliini Minuutteja Tunteja Indakateroli Salmeteroli Formoteroli pienissä hengitysteissä se laukaisee keuhkoputkien sileän lihaksen supistumisen nopeasti, kuten salbutamoli tai formoteroli, ja selvästi nopeammin kuin salmeteroli (8). Indakateroli (Onbrez) otetaan inhalaationa Breezhalerlaitteella kerran päivässä. Sen keuhkoputkia avaava vaikutus alkaa nopeasti, 1 5 minuutin kuluessa, kuten esimerkiksi salbutamolin ja terbutaliinin. Sitä ei kuitenkaan käytetä kohtauslääkkeenä. Vaikutuksen nopean alun potilas voi kuitenkin huomata hengenahdistusoireen nopeana helpottumisena (9,10,11). Indakaterolin on osoitettu parantavan keuhkoahtaumapotilaan keuhkotoimintaa selvästi paremmin kuin lumelääkkeen (9,10). Näissä tutkimuksissa mitattiin ensisijaisesti lääkeainepitoisuuden ja lääkevaikutuksen aallonpohjaa, ns. trough FEV 1 arvoa, joka tarkoittaa FEV 1 arvoa vuorokauden kuluttua lääkkeen ottamisesta. Koska tälle suureelle ei ole vakiintunutta suomenkielistä käännöstä, käytän siitä termiä 24hFEV 1. Tämä arvo kuvastaa erityisesti lääkkeen pitkäaikaista vaikutusta, sillä lyhytvaikutteisten avaavien lääkkeiden vaikutus on tässä ajassa jo täysin hävinnyt. Verrattuna lumelääkkeeseen indakateroli paransi 24hFEV 1 arvoa ml. Indakaterolin hengitysteiden sileän lihaksen supistusta laukaiseva vaikutus alkaa nopeammin ja kestää pidempään kuin vanhempien b 2 agonistien (7,8,9). Indakaterolin vaikutus alkaa nopeasti ja sen avaava vaikutus kestää vähintään 24 tuntia. Salmeterolin vaikutus kestää vähintään 12 tuntia, kun taas formoterolin vaikutus alkaa nopeasti kuten indakaterolinkin, mutta kestää yleensä vain noin 12 tuntia ja alkaa vähentyä tätä aika pistettä lähestyttäessä (kuvio 1). Indakateroli voidaankin ottaa inhalaationa kerran päivässä, kun taas formoterolia ja salmeterolia otetaan kahdesti vuorokaudessa. Pitkävai 300

3 tieteessä 7 Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B ym. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5[(R)2 (5,6diethylindan2ylamino)1hyd roxyethyl]8hydroxy1hguinolin 2one (indacaterol), a novel inhaled b2 adrenoceptor agonist with a 24h duration of action. J Pharm Exp Ther 2006;317: Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled b2 adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precisioncut lung slices. J Pharm Exp Ther 2008;324: Beeh KM, Beier J. Indacaterol, a novel inhaled, oncedaily, longacting beta2agonist for the treatment of obstructive airway diseases. Adv Ther 2009;26: kutteiseen antikolinergiin tiotropiumiin verrattuna indakaterolin avaava vaikutus on suuruudeltaan ja kestoltaan suurin piirtein samanlainen, mutta alkaa nopeammin (12). Rasituksessa ilmaantuva hengenahdistus on keuhkoahtaumataudin tärkeimpiä oireita ja se yleensä vaikeutuu sairauden edetessä. Keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävän lääkkeen tärkeä ominaisuus onkin se, että se vähentää rasituksessa ilmaantuvaa hengenahdistusta ja siten parantaa potilaan liikkumiskykyä. Vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavalle potilaalle keskeinen ongelma voi olla se, että rasitushengenahdistuksen vuoksi hän ei kykene hakemaan itse postiansa tai käymään lähikaupassa ostamassa ruokaansa. Keskivaikeaa tai vaikeaa keuhko ahtaumatautia sairastavilla (FEV 1 keskimäärin 56 % viitearvosta) indakateroli vähensi rasituksessa ilmaantuvaa hengenahdistusta suurin piirtein saman verran kuin tiotropium (13). Keuhkoputkia avaava ja rasituksensietoa parantava vaikutus näyttää säilyvän ainakin ½ 1 vuoden verran (13,14,15), mikä sulkee samalla pois kliinisesti merkityksellisen toleranssin kehittymisen indakaterolin vaikutuksille. Keuhkofunktioiden ja rasituksensiedon parantuessa indakaterolia säännöllisesti käytettäessä myös kohtauslääkkeen tarve vähenee ja elämänlaatu paranee. St. George Respiratory Questionnaire Taulukko 2. Yhteenveto indakaterolin ja roflumilastin tärkeimmistä ominaisuuksista keuhkoahtaumataudin hoidossa. Huomaa, että kumpikaan lääke ei ole tarkoitettu akuuttien kohtausten hoitoon, lapsille eikä astman hoitoon. Millaisille keuhkoahtaumatautipotilaille tarkoitettu, keiden odotetaan erityisesti hyötyvän lääkityksestä? Indakateroli (Onbrez) Keuhkoahtaumatautia sairastavat oireiset potilaat (ei FEV 1 rajaa). Erityisesti rasitushengenahdistuksesta kärsivät potilaat. Roflumilasti (Daxas) Potilaille, joilla on vaikea keuhkoahtaumatauti (FEV 1 bronkodilataation jälkeen < 50 % viite arvosta), toistuvia pahenemisvaiheita ja krooninen keuhkoputkitulehdus. Käytetään bronkodilataattori hoidon lisänä. Annostus 150 mg x 1 tai 300 mg x 1 Breezhalerlaitteella inhaloituna 500 mg x 1 tablettina suun kautta Tärkein hoidollinen vaikutus Yleisimmät haittavaikutukset Yhteisvaikutukset Pitkäaikainen keuhkoputkien avaus ja (rasitus) hengenahdistuksen helpottuminen β 2 agonisteille tyypilliset kuten vapina, tärinä, tykytys, rytmihäiriöt ja lihasspasmit sekä nopeasti inhalaation jälkeen tuleva yskä. Ei suositella käytettäväksi yhdessä muiden pitkä vaikutteisten β 2 agonistien kanssa. Beetasalpaajat, erityisesti epäselektiiviset, saattavat heikentää tai estää indakaterolin vaikutuksia. Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden väheneminen Ripuli, pahoinvointi, vatsakivut ja päänsärky, jotka esiintyvät erityisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Painonlasku (seurattava!). CYP P450 estäjät (esim. fluvoksamiini) voivat voimistaa roflumilastin vaikutuksia ja haittavaikutuksia ja voimakkaat CYP P450 induktorit (esim. rifampisiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini ja fenytoiini) voivat heikentää roflumi lastin tehoa. Ks. tarkemmin Pharmaca Fennica. Samanaikaista teofylliinihoitoa ei suositella. Kontraindikaatiot Yliherkkyys indakaterolille tai apuaineille. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh B tai C). Yliherkkyys roflumilastille tai apuaineille. Erityistä huomioitavaa Pitkävaikutteista β 2 agonistia ei pidä antaa astmaa sairastaville potilaille ilman samanaikaista hoitavaa lääkitystä, joten käytettäessä pelkkää indakaterolia ilman samanaikaista inhalaatiosteroidilääkitystä astma tulee olla suljettu pois. Pahenemisvaiheita estävää tehoa ei voi arvioida seurannan aikana spirometriatutkimuksessa näkyvän FEV 1 vasteen tai sen puuttumisen perusteella. 301

4 katsaus 10 Beier J, Beeh KM. Longacting badrenoceptor agonists in the management of COPD: focus on indacaterol. Int J COPD 2011;6: Cazzola, Segreti A, Matera MG. Novel bronchodilators in asthma. Curr Opin Pulm Med 2010;16: Vogelmeir C, RamosBarbon D, Jack D ym. Indacaterol provides 24hour bronchodilation in COPD: a placebocontrolled blinded comparison with tiotropium. Respir Res 2010;11: Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J ym. Oncedaily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;182: Dahl R, Chung KF, Buhl R ym. Efficacy of a new oncedaily longacting inhaled b2agonist indacaterol versus twice daily formoterol in COPD. Thorax 2010;65: Kornmann O, Dahl R, Centanni S ym. Oncedaily indacaterol versus twicedaily salmeterol for COPD: a placebocontrolled comparison. Eur Respir J 2011;37: Donohue JF, Singh D, Kornmann O, Lawrence D, Lassen C, Kramer B. Safety of indacaterol in the treatment of patients with COPD. Int J COPD 2011;6: Roflumilasti Farmakologia Roflumilasti ja sen pääasiallinen vaikuttava metaboliitti, roflumilastinoksidi ovat selektiivisiä fosfodiesteraasi 4 (PDE4) entsyymin estäjiä ja aiheuttavat tulehdussoluissa syklisen adenosiini3,5 monofosfaatin (camp) pitoisuuden suurenemisen. camp jarruttaa tulehdussolujen toikuvio 2. (SGRQ) patteristolla mitattuna indakaterolin on osoitettu parantavan keuhkoahtaumapotilaan elämänlaatua vähintään kliinisesti merkityksellisen 4 pisteen verran (13,14,15). Indakateroli sekä vertailuvalmisteina käytetyt formoteroli, salmeteroli ja tiotropium vähensivät keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita 3 12 kuukautta kestäneitä tutkimuksia yhdistäneessä analyysissä (16). Samoin Cochranemetaanalyysien (17,18) mukaan sekä tiotropium että inhaloidut pitkävaikutteiset b 2 agonistit (pää asiassa salmeteroli) vähentävät keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita. Haittavaikutukset Indakateroli on potentti b 2 agonisti, joten sen käyttöön voi liittyä tyypillisiä tämän lääkeryhmän haittavaikutuksia: mm. vapinaa, tärinää, tykytyksiä ja syketason nousua, QTajan muutoksia, hypokalemiaa ja hyperglykemiaa. Niitä ei kuitenkaan ilmaannu enempää kuin muita b 2 agonisteja käytettäessä (13,14,15,16). Indakaterolin ennustetut annosvastekuvaajat keskivaikeaa tai lievempää (GOLD II tai lievempi: FEV 1 yli 50 % viitearvosta) tai vaikeaa (GOLD III tai vaikeampi; FEV 1 alle 50 %) keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla. Huomaa, että lievempää keuhkoahtaumatautia sairastavilla indakaterolin annosvastekuvaaja on jyrkempi ja maksimivaikutus keskimäärin suurempi ja se saavutetaan pienemmällä lääkeannoksella. Mukailtu lähteestä (19). FEV1arvon korjaantuminen (ml) verrattuna lumelääkkeeseen keuhkoahtaumapotilailla Ennuste 95 %:n luottamusväli Vaikea keuhkoahtauma Keskivaikea keuhkoahtauma 0 18, ,5 Indakateroliannos, µg Koska keuhkoahtaumapotilailla on usein samanaikainen sepelvaltimotauti tai ateroskleroottinen verisuonisairaus, on mahdollista, että esimerkiksi sydäntä stimuloivat b 2 agonistit lisäävät sydäntapahtumia, aivovaltimotukoksia tai aivoverenvuotoja. Indakateroli ja vertailuvalmisteina käytetyt formoteroli, salmeteroli ja tiotropium eivät kuitenkaan lisänneet sydäntapahtumien, aivovaltimotukosten tai aivoverenvuotojen riskiä 3 12 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa (16). Lähes joka viidennellä potilaalla on raportoitu nopeasti inhalaation jälkeen (15 sekunnin kuluessa) ilmaantuva lyhytkestoinen (alle 15 s) yskä, mutta se ei kuitenkaan estä lääkkeen käyttöä (16). Kliininen käyttö Indakaterolin käyttöaihe on keuhkoahtaumatautia sairastavien aikuispotilaiden hengitystieahtauman keuhkoputkia laajentava ylläpitohoito (taulukko 2). Sen annos on 150 mg tai 300 mg kerran päivässä Breezhalerlaitteella inhaloituna. Useimmille potilaille 150 mg:n vuorokausiannos näyttää riittävän, mutta joillekin potilaille saatetaan tarvita 300 mg:n vuorokausiannosta. Annoksella 150 mg saavutetaan noin 85 % maksimivaikutuksesta, ja 300 mg on pienin annos, jolla saavutetaan suurin saavutettavissa oleva keuhkoputkia avaava vaikutus (19). Kenelle suurempi annos kannattaisi antaa? Indakaterolin keuhkoputkia avaavan vaikutuksen annosvastekuvaajaan vaikuttaa keuhkoahtaumataudin vaikeusaste. Lievempää keuhkoahtaumatautia sairastavilla (FEV 1 yli 50 % viitearvosta) annosvastekuvaaja on jyrkempi ja maksimiteho on suurempi kuin vaikeampaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla (FEV 1 alle 50 % viitearvosta) (kuvio 2) (19). Tämä puoltaisi ajatusta, että suurempi, 300 mg:n annos saattaisi tuoda lisähyötyä vaikeampaa keuhkoahtaumatautia sairastaville (GOLD 3 tai vaikeampi; FEV 1 alle 50 %). 302

5 tieteessä Kuvio 3. Roflumilastin vaikutusmekanismi. Soluissa agonistin (esim. tulehdusvälittäjäaine tai β 2 agonisti) sitoutuminen reseptoriin (R) aiheuttaa stimulatorisen Gproteiinin (Gsα) kautta adenylaattisyklaasientsyymin aktivoitumisen, joka johtaa syklisen adenosiini3,5 monofosfaatin (camp) syntymiseen. camp on soluissa välittäjäaine, joka ensisijaisesti välittää tulehduksen rauhoittumista ja hengitysteiden sileän lihaksen supistumisen laukeamista aktivoimalla proteiinikinaasi A entsyymiä. Roflumilasti estää camp:ta hajottavan fosfodiesteraasi 4 (PDE4) entsyymin toimintaa ja siten suurentaa solunsisäisen camp:n pitoisuutta voimistaen solunsisäistä tulehdusta jarruttavaa vaikutusta. ATP = adenosiinitrifosfaatti, AMP = adenosiinimonofosfaatti. Solukalvo ATP camp Gsα 17 Appleton S, Poole P, Smith B ym. Longacting beta2agonists for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7: CD Renard D, Looby M, Kramer B, Lawrence D, Morris D, Stanski DR. Characterization of the bronchodilatory dose response to indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease using modelbased approaches. Respir Res 2011;12: Giembycz MA, Field SK. Roflumilast: first phosphodiesterase 4 inhibitor approved for treatment of COPD. Drug Design, Development Therapy 2010;4: Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G ym. The preclinical pharmacology of roflumilast a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharm Ther 2010;23: Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2011;53: R Adenylaattisyklaasi Proteiinikinaasi A aktivaatio PDE4:n estäjät: Roflumilasti (estävät PDE4 entsyymin toimintaa) PDE4 AMP Tulehdussolujen toiminta Välittäjäaineiden tuotto Sileän lihaksen relaksaatio mintaa ja välittää myös sileän lihaksen solujen relaksoitumista, joka johtaa keuhkoputkien sileän lihaksen supistuksen ainakin osittaiseen laukeamiseen (kuvio 3). camp:n pitoisuuden suureneminen soluissa johtaa tulehdusreaktion rauhoittumiseen. PDE4entsyymi löytyy lähes kaikista niistä immuunipuolustukseen tai tulehdukseen osallistuvista soluista, joiden ajatellaan osallistuvan keuhkoahtaumataudin patogeneesiin. Näin ollen PDE4entsyymien selektiivisestä estosta on odotettavissa hyötyä keuhkoahtaumataudin hoidossa (20). Roflumilastin on koeolosuhteissa sekä solutasolla että koeeläimissä osoitettu vähentävän useiden tulehdussolujen toimintaa (kuvio 4) (21) Suurimman osan roflumilastin biologisista vaikutuksista (n. 90 %) selittää roflumilastinoksidi. Sen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 4 12 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta ja sen puoliintumisaika on pitkä (n. 27 h). Käytännössä nämä luvut tarkoittavat sitä, että lääkeainepitoisuuden vakaa tila plasmassa saavutetaan noin 6 päivän kuluttua, ja siten lääkkeen tehokaan ei ole täysi heti hoidon ensimmäisinä päivinä. Lääkitystä lopetettaessa aktiivista lääkeainetta on elimistössä vielä useita päiviä ja sen pitoisuus pienenee hitaasti. Toisaalta pitkä puoliintumisaika, lähes täydellinen imeytyminen (n. 80 %) ja metaboliitin hyvä biologinen aktiivisuus tuottavat 24 tuntia kestävän PDE4:n eston, joka puolestaan mahdollistaa lääkkeen ottamisen kerran vuorokaudessa (20,22,23). Vaikeakaan munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) ei huomattavasti vaikuta roflumilastin erittymiseen eikä annosta tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (23). Sen sijaan roflumilasti on vastaaiheinen potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pughin luokka B tai C) (23). Roflumilastin metabolia tapahtuu pääosin CYP3A4entsyymien kautta, joten niiden voimakkaat induktorit (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini) saattavat heikentää roflumilastin tehoa ja CYP1A2 ja 3A4/1A2 estäjät (esim. fluvoksamiini, erytromysiini, ketokonatsoli) saattavat voimistaa roflumilastin vaikutuksia tai haittavaikutuksia. Sen sijaan useiden keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävien lääkkeiden kanssa ei ole havaittu interaktioita (mm. inhalaatiosteroidit ja b 2 agonistit) (23). Vaikutukset keuhkoahtaumataudissa Roflumilasti rauhoittaa keuhkoahtaumatautiin liittyvää keuhkojen tulehdusreaktiota. Neljän viikon aikana roflumilasti vähensi keuhkoahtaumatautipotilaiden yskösten neutrofiilimääriä 35 % ja eosinofiilimääriä 50 % lumelääkkeeseen verrattuna. Myös yskösten tulehdusvälittäjäaineiden pitoisuudet pienenivät (24). Tulehdusreaktion rauhoittumisen seurauksena roflumilasti vähentää vaikean keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita. Tämä on osoitettu tutkimuksessa, jossa verrattiin roflumilastia (500 mg kerran päivässä) lumelääkkeeseen yli 40vuotiailla keuhkoahtaumatautia (FEV 1 korkeintaan 50 %) sairastavilla potilailla (n = 3 091), joilla oli vähintään 20 askivuoden tupakkahistoria ja vähintään yksi keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe edeltäneen vuoden aikana sekä kroonista yskää ja limannousua. Roflumilasti vähensi pahenemisvaiheita 17 % (95 %:n luottamusväli 8 25 %) vuoden seurannan aikana (1,37 303

6 katsaus Kuvio 4. Roflumilastin vaikutuskohteita solutasolla. Näihin soluihin tai tulehdukseen liittyviin välittäjäaineisiin tai tapahtumiin roflumilastilla on kuvattu vaikutus in vitro laboratoriokokeissa tai eläinkokeissa ja nämä vaikutukset ovat tulehdusta rauhoittavia. TNFα = tuumorinekroositekijäα, IL = interleukiini, IFN = interferoni, LTB4 = leukotrieeni B4, ROS = reaktiiviset happiradikaalit, PMN = polymorfonukleaarinen valkosolu, ECM = ekstrasellulaarinen matriksi (soluväliaine), ICAM1 = intersellulaarinen adheesiomolekyyli 1, EMT = epiteelimesenkyymitransitio (epiteelisolujen muuttuminen mesenkyymisolujen kaltaisiksi), GMCSF = granulosyyttimakrofagikoloneja stimuloiva tekijä, MUC5AC = musiini 5AC, CFTR = kystisen fibroosin transmembraaninen säätelijä, CBF = silioiden lyöntinopeus. Mukailtu lähteestä (23). Fibroblasti Proliferaatio, kemotaksis collagen gel contraction Myofibroblasti transitio ECM, eotaksiini, ICAM1 Sileälihassolut Proliferaatio Endoteliini1 23 Baye J. Roflumilast (Daliresp) A novel phosphodiesterase4 inhibitor for the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease. P & T 2012;37: Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM ym. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62: Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM ym. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374: Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, Bredenbröker D, Martinez FJ. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011;12: Bateman ED, Rabe KF, Calverley PMA ym. Roflumilast with longacting b2agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011;38: Epiteelisolut MUC5AC, CFTR, CBF EMT, GMCSF Endoteelisolu Roflumilastin vaikutukset Läpäisevyys; E/Pselektiini PMN adheesio, apoptoosi Monosyytti/Makrofagi TNFα Lymfosyytti CD4 + / CD8 + Proliferaatio, sytokiinit (IL2, IL13, IFNγ) Granzyymi B Neutrofiili ROS, LTB4, elastaasi, CD11b, kemotaksis pahenemisvaihetta lumelääkeryhmässä potilasta kohti ja 1,14 pahenemisvaihetta roflumilastia saaneiden ryhmässä potilasta kohti) (25). Sen sijaan valikoimattomassa keuhkoahtaumatautia sairastavien ryhmässä roflumilastin pahenemisvaiheita vähentävä vaikutus ei ole aivan yhtä hyvä. Kahden tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä (n = 2 686) roflumilasti vähensi pahenemisvaiheita 14,3 % verrattuna lumelääkkeeseen (p = 0,026). Hyvää vastetta ennakoivat krooninen bronkiitti, yskä, limannousu ja samanaikainen inhalaatiosteroidien käyttö (26). Samanaikainen lyhytvaikutteinen antikolinergi tai pitkävaikutteinen b 2 agonisti ei vähennä roflumilastin pahenemisvaiheita estävää vaikutusta (27). Roflumilasti tehoaa parhaiten nimenomaan niillä keuhkoahtaumapotilailla, joilla on vaikea keuhkoahtaumatauti (FEV 1 korkeintaan 50 %), pahenemisvaiheita ja krooninen keuhkoputkitulehdus (26) ja on siten ensimmäinen keuhkoahtaumataudin fenotyypin mukaan määräytyvä lääkehoito. Cochraneanalyysissä (n = ) PDE4:n estäjät (roflumilasti ja silomilasti) vähensivät keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita keskimäärin noin 22 %, mikä vahvistaa yksittäisten tutkimusten tulokset pahenemisvaiheiden vähenemisestä (28). Vaikka roflumilastin tärkein vaikutus on pahenemisvaiheiden väheneminen, se myös jonkin verran parantaa keuhkofunktiota; FEV 1 suureni keskimäärin ml roflumilastia käyttävillä (25,29). Roflumilasti paransi keuhkofunktiota riippumatta siitä, onko potilailla käytössä pitkävaikutteinen b 2 agonisti (salmeteroli) tai antikolinergi (tiotropium) (29). Roflumilastia käytetään keuhkoputkia laajentavan hoidon lisänä, ja se onkin järkevää yhdistää joko pitkävaikutteiseen b 2 agonistiin tai antikolinergiin tai molempiin yhdessä (29). Haittavaikutukset Roflumilastille tyypillisiä, PDE4:n estoon liittyviä haittavaikutuksia ovat ripuli, pahoinvointi ja päänsärky. Lähes joka kymmenes potilas joutuu keskeyttämään lääkityksen niiden vuoksi. Haittavaikutukset ovat hankalimmillaan hoidon alussa, ensimmäisten 4 8 viikon ajan, mutta sen jälkeen lääkityskin yleensä onnistuu (25). Roflumilastia käyttävien paino laskee keskimäärin 2,2 kg (25). Vaikka paino putoaa eniten ylipainoisilla potilailla, on mahdollista, että myös kakektisen emfysemapotilaan paino putoaa, ja näitä potilaita onkin erityisesti seurattava roflumilastia käytettäessä (25). Kliininen käyttö ja ajattelutavan muutos Roflumilastin käyttaihe on vaikean keuhkoahtaumataudin (FEV 1 alle 50 % viitearvosta) ylläpitohoito aikuisilla, joilla on ollut toistuvasti pahenemisvaiheita, kun tautiin liittyy krooninen keuhkoputkitulehdus. Roflumilasti (Daxas 500 mg tabletti) otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa (taulukko 2). Roflumilasti tuo tullessaan uuden tavan hoitaa keuhkoahtaumatautia, koska lääkityksen ensisijainen tavoite ei ole päivittäisten oireiden vähentäminen tai keuhkotoiminnan parantaminen, kuten avaavia lääkkeitä käytettäessä, vaan tulevien pahenemisvaiheiden ilmaantumisen vähentäminen. Miten lääkityksen tehoa arvioi 304

7 tieteessä 28 Chong J, Poole P, Leung B, Black PN. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; 5: CD Fabbril LM, Calverley PMA, IzquierdoAlonso JL ym. Roflumilast in moderatetosevere chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374: Mills EJ, Druyts E, Ghement I, Puhan MA. Pharmacotherapies for chronic obstructive pulmonary disease: a multiple treatment comparison metaanalysis. Clin Epidemiol 2011;3: Tynkkynen LK, Klaukka T, Pietinalho A, Rissanen P. COPD:n kustannukset ovat Suomessa pienemmät kuin aiemmin arvioitiin. Suom Lääkäril 2009;64: suomi.nsf/alias/laake203 (siteerattu ). Taulukko 3. daan? Positiivinen oirevaste ja keuhkotoiminnan paraneminen puhuvat lääkityksen jatkamisen puolesta, mutta näiden puuttuminen ei ole este hoidon jatkamiselle, mikäli merkittäviä haittavaikutuksia ei ilmaannu. Tavoitteena on estää pahenemisvaiheiden ilmaantumista tulevaisuudessa, ja tätä voi arvioida vasta pidemmän ajan kuluttua. Nykykäsityksen mukaan roflumilastin tärkein vaikutusmekanismi on tulehduksen rauhoittuminen eikä keuhkoputkien laajentaminen. Bronkodilataatio ei ehkä olekaan roflumilastin pahenemisvaiheita estävän vaikutuksen mekanismi eikä se välttämättä ennusta pahenemisvaiheita vähentävää vaikutusta (26). Toistaiseksi ei ole helppoa ja luotettavaa keinoa arvioida tulehduksen rauhoittumista. Hoitoideologia muistuttaakin enemmän sydän ja verisuonisairauksien hoidossa käytettävää lopputapahtumia ehkäisevää mallia (esim. verenpaine ja kolesterolilääkitys sekä hyytymistä estävät lääkkeet). Erona on se, että verenpaineen tai kolesterolin Keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävien lääkkeiden yhteiskäytön periaatteet. Lääkehoidon yleinen periaate on se, että kahta saman ryhmän tai vaikutusmekanismiltaan samanlaista lääkettä ei ole järkevää yhdistää. Poikkeuksena tästä säännöstä on lyhyt ja pitkävaikutteisen β 2 agonistin yhtäaikainen käyttö, joka on sallittua ja usein tarkoituksenmukaista. Mikäli kliiniset käyttöaiheet täyttyvät, seuraavien lääkeaineryhmien yhdistämiseen ei ole farmakologista estettä. Samalle potilaalle kustakin lääkeaineryhmästä valitaan vain yksi käytettävä lääkeaine. Lyhytvaikutteiset avaavat ( kohtauslääkkeet ) 1 lyhytvaikutteinen β 2 agonisti (fenoteroli, salbutamoli, terbutaliini) lyhytvaikutteinen antikolinergi (ipratropiinibromidi) 2 Pitkävaikutteiset avaavat 1 pitkävaikutteinen β 2 agonisti (formoteroli, indakateroli, salmeteroli) pitkävaikutteinen antikolinergi (tiotropiumbromidi) 2 Glukokortikoidit inhaloitavat steroidit (beklometasoni, budesonidi, flutikasoni, mometasoni, siklesonidi) 3 Suun kautta otettavat fosfodiesteraasin estäjät (roflumilasti, teofylliini) 1 Lääkkeen vaikutusaika ei vaikuta yhdistämiseen, esimerkiksi samalle potilaalle voi yhdistää kaksi pitkävaikutteista avaavaa (esim. tiotropiumbromidi ja indakateroli), kunhan näillä lääkkeillä on erilainen vaikutusmekanismi. Samoin lyhytvaikutteisen antikolinergin (ipratropiinibromidi) voi yhdistää lyhytvaikutteiseen β 2 agonistiin (esim. salbutamoli). Sen sijaan kahta eri β 2 agonistia ei tule yhdistää (esim. indakaterolia ei tule käyttää yhdessä formoterolin tai salmeterolin kanssa). 2 Lyhytvaikutteisen antikolinergin (ipratropiinibromidi) yhtäaikaista käyttöä pitkävaikutteisen antikolinergin kanssa ei suositella. 3 Hoitosuositusten mukaan pelkän inhalaatiosteroidin käyttöä keuhkoahtaumataudissa ei suositella (1,2), vaan niitä käytetään yhdistettynä pitkävaikutteiseen avaavaan lääkkeeseen joko yhdestä inhalaattorista (ns. yhdistelmävalmiste) tai erillisistä inhalaattoreista. mittauksen kaltaista helppoa tapaa lääkkeen tehon toteamiseen ei ole. Inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen b 2 agonistin yhdistelmän sekä pitkävaikutteisen antikolinergin on sekä yksistään että yhdessä osoitettu vähentävän keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita (1). Jos potilaalle aloitetaan uusi lääkehoito (esim. roflumilasti), herää kysymys, voiko se vähentää keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita enää enempää kuin ensin käytetyt lääkkeet yhteensä. Toistaiseksi ei ole julkaistu tutkimuksia roflumilastin vaikutuksesta pahenemisvaiheisiin potilailla, joilla on jo maksimaalinen pahenemisvaiheita vähentävä lääkitys (pitkävaikutteinen antikolinergi ja inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen b 2 agonistin yhdistelmä). Sen sijaan bayesilaista lähestymistapaa hyödyntävässä metaanalyysissä (30) yhdistettiin tuloksia erilaisista keskivaikeaa tai vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastaville potilailla tehdyistä tutkimuksista ja arvioitiin, mikä on todennäköisimmin paras lääkeyhdistelmä pahenemisvaiheiden eston kannalta. Nykyisten hoitosuositusten mukainen käytössä oleva inhalaatiosteroidin ja pitkävaikutteisen b 2 agonistin ja pitkävaikutteisen antikolinergin yhdistelmä on tehokas ja roflumilastin lisääminen tuohon yhdistelmään parantaa tulosta edelleen (30). Indakaterolin ja roflumilastin käyttö yhdistelmähoidoissa Indakaterolia ja roflumilastia voidaan melko vapaasti yhdistää muihin keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävissä oleviin lääkeaineisiin (taulukko 3). Lääkeaineilla saattaa olla erilaiset käyttöaiheet taudin vaikeusasteen ja luonteen mukaan. Farmakologisesti ei ole järkevää käyttää indakaterolia yhdessä muiden pitkävaikutteisten b 2 agonistien (formoteroli tai salmeteroli) tai niitä sisältävien yhdistelmävalmisteiden kanssa (taulukko 4), koska kahden pitkävaikutteisen b 2 agonistin yhdistelmällä ei ole odotettavissa tehon lisääntymistä. Sen sijaan haittavaikutukset saattavat hyvinkin lisääntyä. Roflumilastia ei suositella käytettäväksi yhdessä teofylliinin (epäselektiivinen fosfodiesteraasin estäjä) kanssa (taulukko 4). Tälläkään yhdistelmällä ei ole odotettavissa tehon lisääntymistä, mutta todennäköisesti haittavaikutukset lisääntyvät. Sen sijaan indakaterolin tai roflumilastin (tai molempien yhdessä) yhdistämiselle lyhytvaikut 305

8 katsaus Taulukko 4. Lääkeyhdistelmät, joita ei suositella käytettäessä indakaterolia ja roflumilastia muiden keuhkoahtaumataudin tai astman hoidossa käytettävien lääkkeiden kanssa. Indakaterolia ei suositella yhdistelmään Indakateroli + formoteroli tai sitä sisältävät yhdistelmävalmisteet Indakateroli + salmeteroli tai sitä sisältävät yhdistelmävalmisteet Roflumilastia ei suositella yhdistelmään Roflumilasti + teofylliini Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Konsultointipalkkioita (Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Leiras, Novartis), luentopalkkioita (AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKlein, Leiras, MSD Finland Oy, Novartis, Professio Finland Oy, Pfizer, TEVA Finland Oy), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (AstraZeneca, Leiras), kongressimatkat BRS 2009 (GlaxoSmithKlein), ERS 2010 (Leiras), ERS 2011 ja 2012 (Boehringer Ingelheim), WAO 2010 (Mundipharma). teisten avaavien, inhalaatiosteroidin tai tiotropiumin kanssa ei ole farmakologista estettä. Pikemminkin on odotettavissa, että useammalla lääkkeellä yhdessä käytettynä saavutetaan parempi hoitotulos ainakin vaikeampaa keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hoidossa. Lääkehoitojen korvattavuus Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet ovat merkittävä potilaan ennusteeseen vaikuttava tekijä ja aiheuttavat huomattavan osan sairauden aiheuttamista kuluista (1,31). Keuhkoahtaumatautia sairastava potilas on oikeutettu erityiskorvattaviin lääkkeisiin, mikäli FEV 1 on pysyvästi alle 40 % viitearvosta tai FEV 1 on pysyvästi alle 50 % viitearvosta ja potilaalla on keuhkoputkia laajentavan lääkityksen aikana ollut sairaalahoitoa vaatinut pahenemisvaihe tai keuhkoputkia laajentavan lääkityksen aikana yhden vuoden kuluessa vähintään kaksi peroraalista kortikosteroidihoitoa tai antibioottihoitoa vaatinutta keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihetta (32). Osa keuhkoahtaumatautia sairastavista potilaista jää siis erityiskorvausoikeuden ulkopuolelle. Keuhkoputkia pitkäaikaisesti avaavien lääkkeiden (mm. tiotropium ja pitkävaikutteiset b 2 agonistit) on osoitettu parantavan rasituksensietoa ja vähentävän keuhkoahtaumataudin oireita sekä pahenemisvaiheita (16,17,18). Toistuvia pahenemisvaiheita on runsaasti myös potilailla, joiden FEV 1 on yli 50 % viitearvosta (6). Siten myös näille potilaille lääkitys on usein aiheellinen eikä erityiskorvausoikeuden puuttuminen ole peruste jättää lääkitystä aloittamatta. Roflumilasti on ensimmäinen ensisijaisesti keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden estoon tarkoitettu lääke, ja sen käyttöaihe on vaikeaa keuhkoahtaumatautia (FEV 1 bronkodilataation jälkeen alle 50 % viitearvosta) sairastavien potilaiden ylläpitohoito, mikäli potilaalla on ollut toistuvia pahenemisvaiheita ja tautiin liittyy krooninen keuhkoputkitulehdus. Sitä käytetään keuhkoputkia laajentavan lääkehoidon lisänä. Tätä kirjoitettaessa roflumilasti on vain rajoitetusti peruskorvattava, ja korvauksen saaminen vaatii lääkärinlausunto B:n erikoissairaanhoidon keuhkoahtaumatautia hoitavasta yksiköstä tai keuhkosairauksien tai sisätautien erikoislääkäriltä tai muulta keuhkoahtaumataudin hoitoon perehtyneeltä lääkäriltä. n English summary > in english Novel drugs for COPD 306

9 tieteessä english summary Hannu Kankaanranta Professor of Respiratory Medicine Head of Respiratory Medicine Seinäjoki Central Hospital and University of Tampere epshp.fi Novel drugs for COPD Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by persistent airway obstruction that is usually progressive and associated with enhanced chronic inflammation of the airways. Daily symptoms such as chronic cough, sputum production and dyspnoea, especially during exercise, limit the daily activities of the patients. The treatment of COPD has mainly been based on the use of bronchodilators (longacting anticholinergics and/or b 2 agonists) that relieve the symptoms of the disease. Frequent exacerbations leading to hospitalization are associated with a marked increase in mortality. In the recently updated GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) guideline, there is a paradigm shift in the treatment of COPD from the treatment of symptoms and lung function towards the prevention of exacerbations. Exacerbations can be reduced by the use of longacting anticholinergics and/or a combination of inhaled corticosteroids and longacting b 2 agonists. Two novel compounds have recently been introduced for the treatment of COPD. Indacaterol is a novel ultra longacting b 2 agonist. It has a fast onset and long duration of action (up to 24 h) and can thus be administered once daily as inhalation. Indacaterol is effective in improving lung function and quality of life and reduces exerciseassociated dyspnoea. Roflumilast is a novel, oral, oncedaily inhibitor of phosphodiesterase 4 which reduces inflammation associated with COPD. The main effect of roflumilast is to reduce exacerbations of COPD, and it is indicated for maintenance treatment of severe COPD (FEV1 postbronchodilator less than 50% predicted) associated with chronic bronchitis in adult patients with a history of frequent exacerbations as addon to bronchodilator treatment. This article reviews the pharmacology as well as the clinical use of these two novel drugs intended for the treatment of COPD. 306a