LIITE 1 VALMISTEYHTEENVETO

LIITE 1 VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 0,8 ml:n kerta-annosinjektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia. Adalimumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO). Apuaineet, ks. 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Humiraa käytetään keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun varsinaisilla taudin kulkuun vaikuttavilla reumalääkkeillä (DMARD), kuten metotreksaatilla, ei ole saatu riittävää vastetta. Tässä potilasryhmässä, Humiran on metotreksaattiin yhdistettynä osoitettu vähentävän nivelvaurion etenemistä röntgenkuvista mitattuna ja parantavan fyysistä toimintakykyä. Tehon maksimoimiseksi Humira annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Humira voidaan antaa myös yksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei ole tarkoituksenmukaista. 4.2 Annostus ja antotapa Humira-hoito tulee toteuttaa reumasairauksien erikoislääkärin aloittamana ja valvonnassa. Humirahoitoa saaville potilaille tulee antaa erityinen potilaskortti. Kun potilas hallitsee pistämistekniikan kunnolla, hän voi pistää Humira-annoksensa itse, jos lääkäri pitää tätä soveliaana ja seuraa tarvittaessa potilaan tilaa. Aikuiset Humiran annossuositus aikuisille nivelreumapotilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena joka toinen viikko pistoksena ihon alle. Metotreksaattihoitoa tulee jatkaa Humira-hoidon aikana. Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tai kipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Humira-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuun vaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. 4.4 ja 5.1. Jos vaste Humiralle heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi antotiheyden lisääminen tasolle 40 mg adalimumabia kerran viikossa hyödyttää osaa potilaista. Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan 12 viikossa. Hoidon jatkamisen kannattavuutta tulee harkita, jos vastetta ei tämän ajan kuluessa saavuteta. 2

Vanhuspotilaat Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Humiraa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Siksi Humiran käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille, ennen kun tietoa saadaan lisää. Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta Humiraa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Aktiivinen tuberkuloosi tai jokin muu vakava infektio, kuten sepsis, sekä opportunistiset infektiot (ks. 4.4). Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV) (ks. 4.4) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Potilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden mm. tuberkuloosin varalta ennen Humira-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisi kuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka. Humira-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennen kuin infektio on hallinnassa. Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Humira-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy uusi, vakava infektio, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi, kunnes infektio saadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Humiran käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille. Humiran käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavista, myös kuolemaan johtaneista infektioista, sepsiksestä sekä opportunistisista infektioista. Humiraa saavilla potilailla on tavattu tuberkuloosia. Kaikki potilaat toipuivat tavanomaisella mikrobilääkityksellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu yhtään tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa. Ennen Humira-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin) tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaan selville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosia sairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot. Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikille potilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriä muistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos etenkin, jos kyseessä on vaikeasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas. Jos todetaan aktiivista tuberkuloosia, Humira-hoitoa ei saa aloittaa (ks. 4.3) 3

Jos todetaan latentti tuberkuloosi, tulee ennen Humira-hoidon käynnistämistä aloittaa paikallisten vaatimusten mukainen tuberkuloosin estolääkitys. Tässä tilanteessa tulee Humira-hoidon riski/hyötysuhde punnita erittäin huolella. Potilaita tulee myös kehottaa kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä esiintyy tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä/oireita (esim. sitkeää yskää, laihtumista/painon laskua, lämpöilyä) Humira-hoidon aikana tai sen jälkeen. Neurologiset tapahtumat Kuten muihinkin TNF-salpaajiin myös Humiraan on harvinaisissa tapauksissa liittynyt demyelinisoivan sairauden kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten paheneminen. Siksi tulee noudattaa varovaisuutta määrättäessä Humiraa potilaille, joilla on aiemmin tai hiljattain alkanut keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava sairaus. Allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhdestäkään ihonalaisesti annetun Humiran aiheuttamasta vakavasta allergisesta haitallisesta reaktiosta. Humiraan liitetyt lievät allergiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa epätavallisia. Jos anafylaktinen tai muu vakava allerginen reaktio ilmenee, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito. Immunosuppressio Tutkimuksessa, jossa 64 nivelreumapotilasta sai Humira-hoitoa, ei havaittu viivästyneen yliherkkyysreaktion heikkenemistä, immunoglobuliinipitoisuuden pienenemistä eikä muutoksia efektori T- tai B-solujen, luonnollisten tappajasolujen, monosyyttien/makrofagien eikä neutrofiilien määrässä. Ei tiedetä, lisääkö adalimumabialtistus kasvainten tai lymfoproliferatiivisten häiriöiden kehittymisen riskiä. Rokotukset Humiraa ja metotreksaattia saaneille 61 nivelreumapotilaalle annettiin pneumokokkirokotus. Suurimmalla osalla Humiraa saaneista potilaista saavutettiin tehokas B-soluvaste pneumokokkipolysakkaridirokotteelle. Koska tietoa ei ole, Humiran ja elävien rokotteiden samanaikaista antamista ei kuitenkaan suositella. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Erästä toista TNF-salpaajaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuolleisuuden lisääntymistä. Humiran käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä sydämen vajaatoiminta (NYHA I/II). Keskivaikea ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat Humiran käytön vastaaiheita (ks. 4.3). Humira-hoito tulee keskeyttää, jos potilaalle tulee kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan oireita tai jos oireet pahenevat. Autoimmuuniprosessit Humira-hoito voi johtaa autovasta-aineiden muodostukseen. Pitkäaikaisen Humira-hoidon vaikutusta autoimmuunisairauksien kehittymiseen ei tunneta. Samanaikainen TNFα:n ja anakinran antaminen Samanaikaiseen etanerseptin (toinen TNFα:aa estävä lääke) ja anakinran (rekombinantti, ihmisen interleukiini-1-reseptoriantagonistin glykolysoitumaton muoto) antamiseen on liittynyt lisääntynyt vakavien infektioiden ja neutropenian riski, eikä yhteiskäytöstä ole havaittu olevan enempää hyötyä kuin kummankaan lääkkeen antamisesta yksinään. Anakinran ja adalimumabin yhteiskäytön turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu. Siksi anakinran ja adalimumabin yhdistelmää ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Humiraa on tutkittu nivelreumapotilailla sekä yksinään että metotreksaattiin yhdistettynä. Vastaainemuodostus oli vähäisempää (<1 %) metotreksaatin kanssa annettuna kuin yksinään. Humiran 4

käyttö ilman metotreksaattia lisäsi vasta-ainemuodostusta ja tehosti adalimumabin puhdistumaa (ks. 5.1). Tehokkuudesta ja turvallisuudesta aiemmin muita TNF-salpaajia saaneilla potilailla ei ole kokemusta. 4.6 Raskaus ja imetys Adalimumabin käytöstä raskausaikana ei ole kokemusta. Apinoilla tehdyssä sikiökehityksen toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkkejä emoon eikä alkioon kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta. Adalimumabin postnataalitoksisuudesta ja vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa (ks. 5.3). Koska adalimumabi estää TNFα:aa, sen antaminen raskausaikana voi vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Humiran käyttöä raskausaikana ei suositella. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on erittäin suositeltava huolehtia raskauden ehkäisystä Humira-hoidon aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeen. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö adalimumabi äidinmaitoon tai imeytyykö se imeväiseen systeemisesti. Koska ihmisen immunoglobuliinit kuitenkin erittyvät äidinmaitoon, imettämisestä tulee pidättäytyä vähintään viisi kuukautta viimeisen Humira-annoksen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Humiraa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseurantatutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukon tiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissa tutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana. Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisen aktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Humiraa 40 mg joka toinen viikko. Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumien vuoksi 6,6 % Humiraa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista. Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joiden syy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella (erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko >1/1000 <1/100). Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus Kasvaimet Verenkierto- ja imunestejärjestelmä Yleiset Hyvänlaatuiset ihokasvaimet Hemoglobiinin lasku Granulosytopenia, hyytymisajan pidentyminen, tumavasta-aineiden muodostuminen, leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi, 5

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Psykiatriset häiriöt Hermojärjestelmä Aistit Sydän ja verenkiertojärjestelmä Verenvuoto Hengitystiet Ruoansulatusjärjestelmä Iho- ja apuelimet Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Sukuelimet ja virtsatiet Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset vähentynyt verihiutaleiden määrä, purppura Hyperlipidemia Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasin nousu, kohonnut veren ureatyppi, hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painon nousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu, hidastunut paraneminen, hypokalemia, laktaattidehydrogenaasin nousu Masennus, uneliaisuus, unettomuus, kiihtyminen Päänsärky, heitehuimaus Parestesia, kiertohuimaus, hypestesia, neuralgia, vapina Sidekalvotulehdus, silmähäiriö*, otitis media, makuaistin muutokset, näköhäiriöt, näkökyvyn hämärtyminen, silmien kuivuminen, korvahäiriö*, silmäkipu Hypertensio, vasodilataatio, rintakipu, migreeni Ekkymoosi Ylähengitystieinfektio, riniitti, sinuiitti, bronkiitti, lisääntynyt yskä, pneumonia Faryngiitti, dyspnea, keuhkohäiriö*, astma Pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu Poikkeavat laboratoriotulokset, ALAT- ja ASAT-arvojen nousu, suun haavaumat, esofagiitti, oksentelu, dyspepsia, ummetus, vatsakipu, hammashäiriö*, gastriitti, gastroenteriitti, kielihäiriö*, suun hiivasieniinfektio, aftainen stomatiitti, dysfagia, stomatiitti, haavainen stomatiitti Ihottuma, kutina, herpes simplex Ihohäiriö*, herpes zoster, makulopapulaarinen ihottuma, kynsihäiriö*, kuiva iho, hikoilun lisääntyminen, alopesia, sieni-ihottuma, urtikaria, ihokyhmy, ihon haavauma, ekseema, hematooma Nivelkipu, lihaskrampit, lihaskipu, nivelvaiva, synoviitti, jännevaiva* Virtsatieinfektio 6 Emättimen hiivasieni-infektio, hematuria, kystiitti, runsaat kuukautiset, proteinuria, tihentynyt virtsaamistarve Koko elimistö Yleiset Poikkeavat laboratoriotulokset, astenia, kliininen ihoreaktio, flunssaoireyhtymä, vatsakipu, tulehdus

Pistokohdan reaktiot Yliherkkyys, yleiset *tarkemmin määrittelemätön Erittäin yleiset Yleiset Kuume, limakalvohäiriö*, kipu raajoissa, kasvojen turvotus, selkäkipu, selluliitti, vilunväristykset, sepsis, leikkaus Pistokohdan kipu Reaktio, verenvuoto tai ihottuma pistokohdassa Allergiset reaktiot Pistokohdan reaktiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa pistokohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kipu tai turvotus) ilmeni 20 %:lla Humiraa ja 14 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Pistokohdan reaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen. Infektiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 1 tapaus ja plaseboa saaneilla 0,9 tapausta potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa saaneilla 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oli ylähengitystieinfektioita, keuhkoputkitulehduksia ja virtsatieinfektioita. Useimmat potilaat jatkoivat Humira-lääkitystä infektion parannuttua. Maligniteetit Kaikkiaan 2334 nivelreumapotilaalla, jotka saivat Humiraa kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 53 kuukautta, todettiin 24 ihosyöpää (melanooma poislukien) ja 30 muuta syöpää. Havaitut lukumäärät ja esiintyvyydet olivat tutkitussa ryhmässä odotusten mukaiset. Autovasta-aineet Potilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Asianmukaisissa ja hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa 12,6 %:lla Humiraa ja 7,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista lähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Yhdellä 2334:stä Humiraa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä, jotka viestivät lupuksen kaltaisen oireiston kehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaan tullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita. 4.9 Yliannostus Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin tutkittu annos on 10 mg/kg laskimonsisäisesti useana annoksena. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi: L04AA17 Vaikutusmekanismi Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisen toiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75). 7

Adalimumabi säätelee myös TNF:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita, mm. leukosyyttien migraatiosta vastaavien adheesiomolekyylien määrän muutoksia (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1, joilla IC 50 on 1-2 x 10-10 M). Farmakodynaamiset vaikutukset Humira-hoidon jälkeen todettiin, että nivelreumapotilailla tulehduksen akuutin vaiheen osoittajien (Creaktiivinen proteiini ja lasko) ja seerumin sytokiinien (IL-6) määrät pienenivät lähtötasoon verrattuna nopeasti. Myös rustotuhoa aiheuttavaa kudosten uudismuodostusta tuottavien matriksin metalloproteinaasientsyymien (MMP-1 ja MMP-3) pitoisuudet seerumissa pienenivät Humiran antamisen jälkeen. Humiraa saaneilla potilailla havaittiin usein kroonisen tulehduksen hematologisten merkkien parantumista. Kliiniset tutkimukset Humiraa on kliinisissä tutkimuksissa arvioitu yhteensä yli 2330:llä potilaalla. Osa potilaista sai hoitoa yli 36 kuukautta. Humiran tehokkuutta ja turvallisuutta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, hyvin kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa I arvioitiin 271 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeillä oli epäonnistunut ja joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5-25 mg/vko (10 mg/vko jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 10-25 mg/vko. Humiraa tai plaseboa annettiin 20, 40 tai 80 mg:n annoksina joka toinen viikko 24 viikon ajan. Tutkimuksessa II arvioitiin 544 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeellä oli epäonnistunut. Humiraa annettiin ihonalaisina injektioina 20 tai 40 mg annoksina siten, että Humiraa annettiin yksinään joko viikoittain tai vuoroviikoin plasebon kanssa 26 viikon ajan; plaseboa annettiin viikoittain samanmittaisen ajanjakson verran. Muiden taudin kulkuun vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö ei ollut sallittua. Tutkimuksessa III arvioitiin 619 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5 25 mg/vko (10 mg/vko, jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 12,5 25 mg/vko. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää. Ensimmäinen ryhmä sai plaseboa viikoittain pistoksena 52 viikon ajan. Toinen ryhmä sai 20 mg Humiraa viikoittain 52 viikon ajan. Kolmas ryhmä sai vuoroviikoin 40 mg Humiraa ja vuoroviikoin plaseboa. Tämän jälkeen potilaat siirrettiin avoimeen jatkovaiheeseen, jossa Humiraa annettiin 40 mg joka toinen viikko. Tutkimuksessa IV arvioitiin lähinnä turvallisuutta 636 vähintään 18-vuotiaalla kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Potilailla ei ollut aikaisempaa reumalääkitystä tai he saivat jatkaa nykyistä reumalääkitystään, kunhan hoito pysyi samana vähintään 28 päivän ajan. Lääkitys oli metotreksaatti, leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini ja/tai kultasuolat. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 40 mg Humiraa tai plaseboa joka toinen viikko 24 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IV oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26. Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksi taudin etenemisen hidastuminen (röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminen viikolla 52. ACR-vaste Prosentuaaliset osuudet niistä Humiraa saaneista potilasta, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja 70 -vasteet, olivat yhdenmukaiset tutkimuksissa I, II ja III. Yhteenveto annostasolla 40 mg joka toinen viikko saaduista tuloksista on esitetty Taulukossa 2. 8

Taulukko 2: ACR-vasteet plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa (prosentuaalinen osuus potilaista) Vaste Tutkimus I a * Tutkimus II a * Tutkimus III a * Plasebo/ Humira b / MTX c Plasebo Humira b Plasebo/ MTX c n=63 MTX c n=60 n=110 n=113 n=200 ACR 20 6 kk kuluttua 12 kk kuluttua ACR 50 6 kk kuluttua 12 kk kuluttua ACR 70 6 kk kuluttua Humira b /MTX c n=207 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 % NA NA NA NA 24,0 % 58,9 % 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 % NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % 12 kk kuluttua NA NA NA NA 4,5 % 23,2 % a Tutkimus I viikolla 24, tutkimus II viikolla 26 ja tutkimus III viikoilla 24 & 52 b 40 mg Humiraa joka toinen viikko c MTX = metotreksaatti * p<0,01, Humira vs. placebo Tutkimuksissa I-IV viikon 24 tai 26 kohdalla mitattu paraneminen kaikkien yksittäisten ACRvastekriteerien osalta [aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, lääkärin ja potilaan arvio sairauden aktiivisuudesta ja kivusta, toimintakyky-indeksin (HAQ) pisteet ja CRP (mg/dl)] oli huomattavampaa kuin plaseboryhmässä. Tutkimuksessa III tulokset säilyivät koko 52 viikon jakson ajan. Lisäksi ACR-vaste säilyi enemmistössä potilaita joita seurattiin avoimessa jatkotutkimuksessa viikkoon 104 saakka. Tutkimuksessa IV Humiraa ja standardihoitoa saaneiden potilaiden ACR 20-vaste oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin plaseboa ja standardihoitoa saaneiden (p<0,001). Kaikissa neljässä tutkimuksessa Humiraa saaneet potilaat saavuttivat plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevät ACR 20 ja 50-vasteet jopa 1-2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Radiologinen vaste Tutkimuksessa III, jossa Humiraa saavilla potilailla oli ollut nivelreuma noin 11 vuotta, rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin röntgenkuvista ja ilmaistiin muutoksina modifioiduissa Sharpin kokonaispisteissä ja sen komponenteissa, eroosiopisteissä ja nivelraon madaltumispisteissä. Humira/metotreksaattipotilailla todettiin 6 ja 12 kuukauden kohdalla merkitsevästi vähemmän etenemistä kuin pelkkää metotreksaattia saavilla potilailla. Avoimen jatkotutkimuksen tiedot osoittavat, että rakenteellisten vaurioiden etenemisnopeuden hidastuminen säilyy 104 viikon ajan. 9

Taulukko 3: Radiologiset keskiarvomuutokset 12 kuukauden aikana tutkimuksessa III Plasebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg joka toinen viikko Plasebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% luottamusväli b ) P-arvo TTS 2.7 0.1 2.6 (1.4, 3.8) <0.001 c Eroosioaste 1.6 0.0 1.6 (0.9, 2.2) <0.001 Nivelraon madaltuma 1.0 0.1 0.9 (0.3, 1.4) 0.002 a metoreksaatti b 95% luottamusväli muutosasteen eroissa metotreksaatin ja Humiran välillä. c Perustuu ranking analyysiin Elämänlaatu ja fyysinen toimintakyky Terveyteen liittyvää elämänlaatua ja fyysistä toimintakykyä arvioitiin kaikissa neljässä asianmukaisessa ja hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa invaliditeetti-indeksillä (HAQ), joka oli tutkimuksessa III ennaltamääritelty ensisijainen päätetapahtuma viikolla 52. Kaikki Humiraannokset/annostusohjelmat kaikissa neljässä tutkimuksessa osoittivat, että paraneminen mitattuna HAQ toimintakyky-indeksillä lähtötasolta kuukaudelle 6 oli plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi parempaa, ja tutkimuksessa III havaittiin samaa viikolla 52. Short Form Health Survey (SF 36) kyselyn tulokset Humiran kaikkien annosten/annostusohjelmien osalta tukevat näitä löydöksiä (mm. PCS-pisteet ja kipu- ja vitaliteettiosioiden pisteet annokselle 40 mg joka toinen viikko olivat tilastollisesti merkitseviä). FACIT-pisteet osoittavat, että väsymys väheni tilastollisesti merkitsevästi kaikissa niissä kolmessa tutkimuksessa, joissa sitä arvioitiin (tutkimukset I, II, III). Tutkimuksessa III fyysisessä toimintakyvyssä ja elämänlaadussa havaitut paranemiset olivat nähtävissä vielä avoimen tutkimuksen viikolla 104. Immunogeenisuus Tutkimuksissa I, II, ja III potilailta mitattiin adalimumabin vasta-aineet 6 12 kuukauden aikana useana ajankohtana. Pivotaalisissa tutkimuksissa adalimumabin vasta-aineita todettiin 58/1053:lla (5,5 %) adalimumabia saaneista potilaasta verrattuna 2/370:een (0,5 %) plaseboa saaneisiin. Potilailla, joilla ei ollut samanaikaista metotreksaattilääkitystä, insidenssi oli 12,4 % verrattuna 0,6 %:iin samanaikaista metotreksaattilääkitystä saavilla. Koska immunogeenisuusanalyysit ovat valmistekohtaisia, ei niitä voi verrata muita valmisteita koskeviin vasta-ainemuodostuslukuihin. 5.2 Farmakokinetiikka Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen adalimumabin imeytyminen ja jakautuminen oli hidasta, huippupitoisuus seerumissa saavutettiin n. 5 päivän kuluttua lääkkeen antamisesta. Kolmesta tutkimuksesta saatujen tulosten perusteella adalimumabin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden arvioidaan olevan keskimäärin 64 % 40 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen. Laskimonsisäisten kerta-annosten (0,25-10 mg/kg) jälkeen pitoisuudet olivat annoksesta riippuvaisia. Puhdistuma 0,5 mg/kg:n annosten (~40 mg) jälkeen oli 11-15 ml/h, jakautumistilavuus (V ss ) vaihteli välillä 5-6 litraa, ja terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli noin kaksi viikkoa. Useilla nivelreumapotilailla adalimumabin pitoisuudet nivelnesteessä olivat 31 96 % seerumista mitattaviin pitoisuuksiin verrattuna. 10

Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 µg/ml (jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8 9 µg/ml (jos samanaikaisesti käytettiin metotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksesta riippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain. Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabin näennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojen suhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabin puhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vastaaineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevat määrät adalimumabin vasta-aineita. Humiraa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevista tutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Makakiapinoilla tehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystä koskevassa tutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja 100 mg/kg (9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä fertiliteettiä tai postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopivia malleja, joissa vasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissä kehittyy neutraloivia vasta-aineita. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Sitruunahappomonohydraatti Natriumsitraatti Natriumvetyfosfaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Säilytä injektiopullo alkuperäispakkauksessa. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Humira 40 mg injektioneste, liuos injektiopullossa (tyypin I lasi) yhtä käyttökertaa varten. Injektiopullossa kumitulppa, alumiinireunus ja repäisysinetti. 11

Pakkaukset: 1 injektiopullo (0,8 ml steriiliä liuosta), 1 tyhjä steriili injektioruisku pussissa ja 2 puhdistuslappua pakattuna läpipainopakkaukseen. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/03/256/001 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.9.2003 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty 0,8 ml:n kerta-annosruisku sisältää 40 mg adalimumabia. Adalimumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO). Apuaineet, ks. 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Humiraa käytetään keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun varsinaisilla taudin kulkuun vaikuttavilla reumalääkkeillä (DMARD), kuten metotreksaatilla, ei ole saatu riittävää vastetta. Tässä potilasryhmässä, Humiran on metotreksaattiin yhdistettynä osoitettu vähentävän nivelvaurion etenemistä röntgenkuvista mitattuna ja parantavan fyysistä toimintakykyä. Tehon maksimoimiseksi Humira annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Humira voidaan antaa myös yksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei ole tarkoituksenmukaista. 4.2 Annostus ja antotapa Humira-hoito tulee toteuttaa reumasairauksien erikoislääkärin aloittamana ja valvonnassa. Humirahoitoa saaville potilaille tulee antaa erityinen potilaskortti. Kun potilas hallitsee pistämistekniikan kunnolla, hän voi pistää Humira-annoksensa itse, jos lääkäri pitää tätä soveliaana ja seuraa tarvittaessa potilaan tilaa. Aikuiset Humiran annossuositus aikuisille nivelreumapotilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena joka toinen viikko pistoksena ihon alle. Metotreksaattihoitoa tulee jatkaa Humira-hoidon aikana. Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tai kipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Humira-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuun vaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. 4.4 ja 5.1. Jos vaste Humiralle heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi antotiheyden lisääminen tasolle 40 mg adalimumabia kerran viikossa hyödyttää osaa potilaista. Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan 12 viikossa. Hoidon jatkamisen kannattavuutta tulee harkita, jos vastetta ei tämän ajan kuluessa saavuteta. 13

Vanhuspotilaat Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Humiraa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Siksi Humiran käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille, ennen kun tietoa saadaan lisää. Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta Humiraa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Aktiivinen tuberkuloosi tai jokin muu vakava infektio, kuten sepsis, sekä opportunistiset infektiot (ks. 4.4). Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV) (ks. 4.4) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Potilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden (mm. tuberkuloosin) varalta ennen Humira-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisi kuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka. Humira-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennen kuin infektio on hallinnassa. Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Humira-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy uusi, vakava infektio, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi, kunnes infektio saadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Humiran käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille. Humiran käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavista, myös kuolemaan johtaneista infektioista, sepsiksestä sekä opportunistisista infektioista. Humiraa saavilla potilailla on tavattu tuberkuloosia. Kaikki potilaat toipuivat tavanomaisella mikrobilääkityksellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu yhtään tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa. Ennen Humira-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin) tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaan selville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosia sairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot. Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikille potilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriä muistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos, jos kyseessä on vakavasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas. Jos todetaan aktiivista tuberkuloosia, Humira-hoitoa ei saa aloittaa (ks. 4.3) Jos todetaan latentti tuberkuloosi, tulee ennen Humira-hoidon käynnistämistä aloittaa paikallisten vaatimusten mukainen tuberkuloosin estolääkitys. Tässä tilanteessa tulee Humira-hoidon riski/hyötysuhde punnita erittäin huolella. 14

Potilaita tulee myös kehottaa kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä esiintyy tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä/oireita (esim. sitkeää yskää, laihtumista/painon laskua, lämpöilyä) Humira-hoidon aikana tai sen jälkeen. Neurologiset tapahtumat Kuten muihinkin TNF-salpaajiin myös Humiraan on harvinaisissa tapauksissa liittynyt demyelinisoivan sairauden kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten paheneminen. Siksi tulee noudattaa varovaisuutta määrättäessä Humiraa potilaille, joilla on aiemmin tai hiljattain alkanut keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava sairaus. Allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhdestäkään ihonalaisesti annetun Humiran aiheuttamasta vakavasta allergisesta haitallisesta reaktiosta. Humiraan liitetyt lievät allergiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa epätavallisia. Jos anafylaktinen tai muu vakava allerginen reaktio ilmenee, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito. Immunosuppressio Tutkimuksessa, jossa 64 nivelreumapotilasta sai Humira-hoitoa, ei havaittu viivästyneen yliherkkyysreaktion heikkenemistä, immunoglobuliinipitoisuuden pienenemistä eikä muutoksia efektori T- tai B-solujen, luonnollisten tappajasolujen, monosyyttien/makrofagien eikä neutrofiilien määrässä. Ei tiedetä, lisääkö adalimumabialtistus kasvainten tai lymfoproliferatiivisten häiriöiden kehittymisen riskiä. Rokotukset Humiraa ja metotreksaattia saaneille 61 nivelreumapotilaalle annettiin pneumokokkirokotus. Suurimmalla osalla Humiraa saaneista potilaista saavutettiin tehokas B-soluvaste pneumokokkipolysakkaridirokotteelle. Koska tietoa ei ole, Humiran ja elävien rokotteiden samanaikaista antamista ei kuitenkaan suositella. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Erästä toista TNF-salpaajaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuolleisuuden lisääntymistä. Humiran käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä sydämen vajaatoiminta (NYHA I/II). Keskivaikea ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat Humiran käytön vastaaiheita (ks. 4.3). Humira-hoito tulee keskeyttää, jos potilaalle tulee kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan oireita tai jos oireet pahenevat. Autoimmuuniprosessit Humira-hoito voi johtaa autovasta-aineiden muodostukseen. Pitkäaikaisen Humira-hoidon vaikutusta autoimmuunisairauksien kehittymiseen ei tunneta. Samanaikainen TNFα:n ja anakinran antaminen Samanaikaiseen etanerseptin (toinen TNFα:aa estävä lääke) ja anakinran (rekombinantti, ihmisen interleukiini-1-reseptoriantagonistin glykolysoitumaton muoto) antamiseen on liittynyt lisääntynyt vakavien infektioiden ja neutropenian riski, eikä yhteiskäytöstä ole havaittu olevan enempää hyötyä kuin kummankaan lääkkeen antamisesta yksinään. Anakinran ja adalimumabin yhteiskäytön turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu. Siksi anakinran ja adalimumabin yhdistelmää ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Humiraa on tutkittu nivelreumapotilailla sekä yksinään että metotreksaattiin yhdistettynä. Vastaainemuodostus oli vähäisempää (<1 %) metotreksaatin kanssa annettuna kuin yksinään. Humiran käyttö ilman metotreksaattia lisäsi vasta-ainemuodostusta ja tehosti adalimumabin puhdistumaa (ks. 5.1). Tehokkuudesta ja turvallisuudesta aiemmin muita TNF-salpaajia saaneilla potilailla ei ole kokemusta. 15

4.6 Raskaus ja imetys Adalimumabin käytöstä raskausaikana ei ole kokemusta. Apinoilla tehdyssä sikiökehityksen toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkkejä emoon eikä alkioon kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta. Adalimumabin postnataalitoksisuudesta ja vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa (ks. 5.3). Koska adalimumabi estää TNFα:aa, sen antaminen raskausaikana voi vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Humiran käyttöä raskausaikana ei suositella. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on erittäin suositeltava huolehtia raskauden ehkäisystä Humira-hoidon aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeen. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö adalimumabi äidinmaitoon tai imeytyykö se imeväiseen systeemisesti. Koska ihmisen immunoglobuliinit kuitenkin erittyvät äidinmaitoon, imettämisestä tulee pidättäytyä vähintään viisi kuukautta viimeisen Humira-annoksen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Humiraa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseurantatutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukon tiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissa tutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana. Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisen aktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Humiraa 40 mg joka toinen viikko. Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumien vuoksi 6,6 % Humiraa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista. Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joiden syy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella (erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko >1/1000 <1/100). Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus Kasvaimet Verenkierto- ja imunestejärjestelmä Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleiset Yleiset Hyvänlaatuiset ihokasvaimet Hemoglobiinin lasku Granulosytopenia, hyytymisajan pidentyminen, tumavasta-aineiden muodostuminen, leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi, vähentynyt verihiutaleiden määrä, purppura Hyperlipidemia Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasin nousu, kohonnut veren ureatyppi, 16

Psykiatriset häiriöt Hermojärjestelmä Aistit Sydän ja verenkiertojärjestelmä Verenvuoto Hengitystiet Ruoansulatusjärjestelmä Iho- ja apuelimet Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Sukuelimet ja virtsatiet Koko elimistö Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painon nousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu, hidastunut paraneminen, hypokalemia, laktaattidehydrogenaasin nousu Masennus, uneliaisuus, unettomuus, kiihtyminen Päänsärky, heitehuimaus Parestesia, kiertohuimaus, hypestesia, neuralgia, vapina Sidekalvotulehdus, silmähäiriö*, otitis media, makuaistin muutokset, näköhäiriöt, näkökyvyn hämärtyminen, silmien kuivuminen, korvahäiriö*, silmäkipu Hypertensio, vasodilataatio, rintakipu, migreeni Ekkymoosi Ylähengitystieinfektio, riniitti, sinuiitti, bronkiitti, lisääntynyt yskä, pneumonia Faryngiitti, dyspnea, keuhkohäiriö*, astma Pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu Poikkeavat laboratoriotulokset, ALAT- ja ASAT-arvojen nousu, suun haavaumat, esofagiitti, oksentelu, dyspepsia, ummetus, vatsakipu, hammashäiriö*, gastriitti, gastroenteriitti, kielihäiriö*, suun hiivasieniinfektio, aftainen stomatiitti, dysfagia, stomatiitti, haavainen stomatiitti Ihottuma, kutina, herpes simplex Ihohäiriö*, herpes zoster, makulopapulaarinen ihottuma, kynsihäiriö*, kuiva iho, hikoilun lisääntyminen, alopesia, sieni-ihottuma, urtikaria, ihokyhmy, ihon haavauma, ekseema, hematooma Nivelkipu, lihaskrampit, lihaskipu, nivelvaiva, synoviitti, jännevaiva* Virtsatieinfektio Emättimen hiivasieni-infektio, hematuria, kystiitti, runsaat kuukautiset, proteinuria, tihentynyt virtsaamistarve Poikkeavat laboratoriotulokset, astenia, kliininen ihoreaktio, flunssaoireyhtymä, vatsakipu, tulehdus Kuume, limakalvohäiriö*, kipu raajoissa, kasvojen turvotus, selkäkipu, selluliitti, vilunväristykset, sepsis, leikkaus Pistokohdan reaktiot Erittäin yleiset Pistokohdan kipu 17

Yliherkkyys, yleiset *tarkemmin määrittelemätön Yleiset Reaktio, verenvuoto tai ihottuma pistokohdassa Allergiset reaktiot Pistokohdan reaktiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa pistokohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kipu tai turvotus) ilmeni 20 %:lla Humiraa ja 14 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Pistokohdan reaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen. Infektiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 1 tapaus ja plaseboa saaneilla 0,9 tapausta potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa saaneilla 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oli ylähengitystieinfektioita, keuhkoputkitulehduksia ja virtsatieinfektioita. Useimmat potilaat jatkoivat Humira-lääkitystä infektion parannuttua. Maligniteetit Kaikkiaan 2334 nivelreumapotilaalla, jotka saivat Humiraa kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 53 kuukautta, todettiin 24 ihosyöpää (melanooma poislukien) ja 30 muuta syöpää. Havaitut lukumäärät ja esiintyvyydet olivat tutkitussa ryhmässä odotusten mukaiset. Autovasta-aineet Potilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Asianmukaisissa ja hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa 12,6 %:lla Humiraa ja 7,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista lähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Yhdellä 2334:stä Humiraa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä, jotka viestivät lupuksen kaltaisen oireiston kehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaan tullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita. 4.9 Yliannostus Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin tutkittu annos on 10 mg/kg laskimonsisäisesti useana annoksena. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi: L04AA17 Vaikutusmekanismi Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisen toiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75). Adalimumabi säätelee myös TNF:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita, mm. leukosyyttien migraatiosta vastaavien adheesiomolekyylien määrän muutoksia (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1, joilla IC 50 on 1-2 x 10-10 M). Farmakodynaamiset vaikutukset 18

Humira-hoidon jälkeen todettiin, että nivelreumapotilailla tulehduksen akuutin vaiheen osoittajien (Creaktiivinen proteiini ja lasko) ja seerumin sytokiinien (IL-6) määrät pienenivät lähtötasoon verrattuna nopeasti. Myös rustotuhoa aiheuttavaa kudosten uudismuodostusta tuottavien matriksin metalloproteinaasientsyymien (MMP-1 ja MMP-3) pitoisuudet seerumissa pienenivät Humiran antamisen jälkeen. Humiraa saaneilla potilailla havaittiin usein kroonisen tulehduksen hematologisten merkkien parantumista. Kliiniset tutkimukset Humiraa on kliinisissä tutkimuksissa arvioitu yhteensä yli 2330:llä potilaalla. Osa potilaista sai hoitoa yli 36 kuukautta. Humiran tehokkuutta ja turvallisuutta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, hyvin kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa I arvioitiin 271 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeillä oli epäonnistunut ja joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5-25 mg/vko (10 mg/vko jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 10-25 mg/vko. Humiraa tai plaseboa annettiin 20, 40 tai 80 mg:n annoksina joka toinen viikko 24 viikon ajan. Tutkimuksessa II arvioitiin 544 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeellä oli epäonnistunut. Humiraa annettiin ihonalaisina injektioina 20 tai 40 mg annoksina siten, että Humiraa annettiin yksinään joko viikoittain tai vuoroviikoin plasebon kanssa 26 viikon ajan; plaseboa annettiin viikoittain samanmittaisen ajanjakson verran. Muiden taudin kulkuun vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö ei ollut sallittua. Tutkimuksessa III arvioitiin 619 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5 25 mg/vko (10 mg/vko, jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 12,5 25 mg/vko. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää. Ensimmäinen ryhmä sai plaseboa viikoittain pistoksena 52 viikon ajan. Toinen ryhmä sai 20 mg Humiraa viikoittain 52 viikon ajan. Kolmas ryhmä sai vuoroviikoin 40 mg Humiraa ja vuoroviikoin plaseboa. Tämän jälkeen potilaat siirrettiin avoimeen jatkovaiheeseen, jossa Humiraa annettiin 40 mg joka toinen viikko. Tutkimuksessa IV arvioitiin lähinnä turvallisuutta 636 vähintään 18-vuotiaalla kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Potilailla ei ollut aikaisempaa reumalääkitystä tai he saivat jatkaa nykyistä reumalääkitystään, kunhan hoito pysyi samana vähintään 28 päivän ajan. Lääkitys oli metotreksaatti, leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini ja/tai kultasuolat. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 40 mg Humiraa tai plaseboa joka toinen viikko 24 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IV oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26. Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksi taudin etenemisen hidastuminen (röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminen viikolla 52. ACR-vaste Prosentuaaliset osuudet niistä Humiraa saaneista potilasta, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja 70 -vasteet, olivat yhdenmukaiset tutkimuksissa I, II ja III. Yhteenveto annostasolla 40 mg joka toinen viikko saaduista tuloksista on esitetty Taulukossa 2. 19

Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 µg/ml (jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8 9 µg/ml (jos samanaikaisesti käytettiin metotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksesta riippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain. Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabin näennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojen suhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabin puhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vastaaineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevat määrät adalimumabin vasta-aineita. Humiraa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevista tutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Makakiapinoilla tehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystä koskevassa tutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja 100 mg/kg (9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä fertiliteettiä tai postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopivia malleja, joissa vasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissä kehittyy neutraloivia vasta-aineita. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Sitruunahappomonohydraatti Natriumsitraatti Natriumvetyfosfaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kertakäyttöruiskussa (tyypin I lasi) potilaan käyttöön: Pakkaukset: 22

1 esitäytetty ruisku (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 1 puhdistuslappu läpipainopakkauksessa. 2 esitäytettyä ruiskua (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 2 puhdistuslappua läpipainopakkauksessa. 4 esitäytettyä ruiskua (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 4 puhdistuslappua läpipainopakkauksessa. 6 esitäytettyä ruiskua (0,8 ml steriiliä liuosta) ja 6 puhdistuslappua läpipainopakkauksessa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.9.2003 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa, jossa neulansuojus 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty 0,8 ml:n kerta-annosruisku sisältää 40 mg adalimumabia. Adalimumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO). Apuaineet, ks. 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä kerta-annosruiskussa, jossa neulansuojus 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Humiraa käytetään keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun varsinaisilla taudin kulkuun vaikuttavilla reumalääkkeillä (DMARD), kuten metotreksaatilla, ei ole saatu riittävää vastetta. Tässä potilasryhmässä, Humiran on metotreksaattiin yhdistettynä osoitettu vähentävän nivelvaurion etenemistä röntgenkuvista mitattuna ja parantavan fyysistä toimintakykyä. Tehon maksimoimiseksi Humira annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Humira voidaan antaa myös yksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei ole tarkoituksenmukaista. 4.2 Annostus ja antotapa Humira-hoito tulee toteuttaa reumasairauksien erikoislääkärin aloittamana ja valvonnassa. Humirahoitoa saaville potilaille tulee antaa erityinen potilaskortti. Kun potilas hallitsee pistämistekniikan kunnolla, hän voi pistää Humira-annoksensa itse, jos lääkäri pitää tätä soveliaana ja seuraa tarvittaessa potilaan tilaa. Aikuiset Humiran annossuositus aikuisille nivelreumapotilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena joka toinen viikko pistoksena ihon alle. Metotreksaattihoitoa tulee jatkaa Humira-hoidon aikana. Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tai kipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Humira-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuun vaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. 4.4 ja 5.1. Jos vaste Humiralle heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi antotiheyden lisääminen tasolle 40 mg adalimumabia kerran viikossa hyödyttää osaa potilaista. Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan 12 viikossa. Hoidon jatkamisen kannattavuutta tulee harkita, jos vastetta ei tämän ajan kuluessa saavuteta. 24

Vanhuspotilaat Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Humiraa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Siksi Humiran käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille, ennen kun tietoa saadaan lisää. Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta Humiraa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa. Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Aktiivinen tuberkuloosi tai jokin muu vakava infektio, kuten sepsis, sekä opportunistiset infektiot (ks. 4.4). Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV) (ks. 4.4) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Potilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden (myös tuberkuloosin) varalta ennen Humira-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisi kuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka. Humira-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennen kuin infektio on hallinnassa. Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Humira-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy uusi, vakava infektio, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi, kunnes infektio saadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Humiran käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille. Humiran käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavista, myös kuolemaan johtaneista infektioista, sepsiksestä sekä opportunistisista infektioista. Humiraa saavilla potilailla on tavattu tuberkuloosia. Kaikki potilaat toipuivat tavanomaisella mikrobilääkityksellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu yhtään tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa. Ennen Humira-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin) tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaan selville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosia sairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot. Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikille potilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriä muistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos etenkin, jos kyseessä on vaikeasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas. Jos todetaan aktiivista tuberkuloosia, Humira-hoitoa ei saa aloittaa (ks. 4.3) Jos todetaan latentti tuberkuloosi, tulee ennen Humira-hoidon käynnistämistä aloittaa paikallisten vaatimusten mukainen tuberkuloosin estolääkitys. Tässä tilanteessa tulee Humira-hoidon riski/hyötysuhde punnita erittäin huolella. 25

Potilaita tulee myös kehottaa kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä esiintyy tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä/oireita (esim. sitkeää yskää, laihtumista/painon laskua, lämpöilyä) Humira-hoidon aikana tai sen jälkeen. Neurologiset tapahtumat Kuten muihinkin TNF-salpaajiin myös Humiraan on harvinaisissa tapauksissa liittynyt demyelinisoivan sairauden kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten paheneminen. Siksi tulee noudattaa varovaisuutta määrättäessä Humiraa potilaille, joilla on aiemmin tai hiljattain alkanut keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava sairaus. Allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhdestäkään ihonalaisesti annetun Humiran aiheuttamasta vakavasta allergisesta haitallisesta reaktiosta. Humiraan liitetyt lievät allergiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa epätavallisia. Jos anafylaktinen tai muu vakava allerginen reaktio ilmenee, tulee Humiran antaminen keskeyttää välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito. Immunosuppressio Tutkimuksessa, jossa 64 nivelreumapotilasta sai Humira-hoitoa, ei havaittu viivästyneen yliherkkyysreaktion heikkenemistä, immunoglobuliinipitoisuuden pienenemistä eikä muutoksia efektori T- tai B-solujen, luonnollisten tappajasolujen, monosyyttien/makrofagien eikä neutrofiilien määrässä. Ei tiedetä, lisääkö adalimumabialtistus kasvainten tai lymfoproliferatiivisten häiriöiden kehittymisen riskiä. Rokotukset Humiraa ja metotreksaattia saaneille 61 nivelreumapotilaalle annettiin pneumokokkirokotus. Suurimmalla osalla Humiraa saaneista potilaista saavutettiin tehokas B-soluvaste pneumokokkipolysakkaridirokotteelle. Koska tietoa ei ole, Humiran ja elävien rokotteiden samanaikaista antamista ei kuitenkaan suositella. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Erästä toista TNF-salpaajaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuolleisuuden lisääntymistä. Humiran käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä sydämen vajaatoiminta (NYHA I/II). Keskivaikea ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat Humiran käytön vastaaiheita (ks. 4.3). Humira-hoito tulee keskeyttää, jos potilaalle tulee kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan oireita tai jos oireet pahenevat. Autoimmuuniprosessit Humira-hoito voi johtaa autovasta-aineiden muodostukseen. Pitkäaikaisen Humira-hoidon vaikutusta autoimmuunisairauksien kehittymiseen ei tunneta. Samanaikainen TNFα:n ja anakinran antaminen Samanaikaiseen etanerseptin (toinen TNFα:aa estävä lääke) ja anakinran (rekombinantti, ihmisen interleukiini-1-reseptoriantagonistin glykolysoitumaton muoto) antamiseen on liittynyt lisääntynyt vakavien infektioiden ja neutropenian riski, eikä yhteiskäytöstä ole havaittu olevan enempää hyötyä kuin kummankaan lääkkeen antamisesta yksinään. Anakinran ja adalimumabin yhteiskäytön turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu. Siksi anakinran ja adalimumabin yhdistelmää ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Humiraa on tutkittu nivelreumapotilailla sekä yksinään että metotreksaattiin yhdistettynä. Vastaainemuodostus oli vähäisempää (<1 %) metotreksaatin kanssa annettuna kuin yksinään. Humiran käyttö ilman metotreksaattia lisäsi vasta-ainemuodostusta ja tehosti adalimumabin puhdistumaa (ks. 5.1). Tehokkuudesta ja turvallisuudesta aiemmin muita TNF-salpaajia saaneilla potilailla ei ole kokemusta. 26

4.6 Raskaus ja imetys Adalimumabin käytöstä raskausaikana ei ole kokemusta. Apinoilla tehdyssä sikiökehityksen toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkkejä emoon eikä alkioon kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta. Adalimumabin postnataalitoksisuudesta ja vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa (ks. 5.3). Koska adalimumabi estää TNFα:aa, sen antaminen raskausaikana voi vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Humiran käyttöä raskausaikana ei suositella. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on erittäin suositeltava huolehtia raskauden ehkäisystä Humira-hoidon aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeen. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö adalimumabi äidinmaitoon tai imeytyykö se imeväiseen systeemisesti. Koska ihmisen immunoglobuliinit kuitenkin erittyvät äidinmaitoon, imettämisestä tulee pidättäytyä vähintään viisi kuukautta viimeisen Humira-annoksen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Humiraa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseurantatutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukon tiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissa tutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana. Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisen aktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Humiraa 40 mg joka toinen viikko. Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumien vuoksi 6,6 % Humiraa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista. Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joiden syy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella (erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko >1/1000 <1/100). Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus Kasvaimet Verenkierto- ja imunestejärjestelmä Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleiset Yleiset Hyvänlaatuiset ihokasvaimet Hemoglobiinin lasku Granulosytopenia, hyytymisajan pidentyminen, tumavasta-aineiden muodostuminen, leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi, vähentynyt verihiutaleiden määrä, purppura Hyperlipidemia Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasin 27

Psykiatriset häiriöt Hermojärjestelmä Aistit Sydän ja verenkiertojärjestelmä Verenvuoto Hengitystiet Ruoansulatusjärjestelmä Iho- ja apuelimet Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Sukuelimet ja virtsatiet Koko elimistö Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset nousu, kohonnut veren ureatyppi, hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painon nousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu, hidastunut paraneminen, hypokalemia, laktaattidehydrogenaasin nousu Masennus, uneliaisuus, unettomuus, kiihtyminen Päänsärky, heitehuimaus Parestesia, kiertohuimaus, hypestesia, neuralgia, vapina Sidekalvotulehdus, silmähäiriö*, otitis media, makuaistin muutokset, näköhäiriöt, näkökyvyn hämärtyminen, silmien kuivuminen, korvahäiriö*, silmäkipu Hypertensio, vasodilataatio, rintakipu, migreeni Ekkymoosi Ylähengitystieinfektio, riniitti, sinuiitti, bronkiitti, lisääntynyt yskä, pneumonia Faryngiitti, dyspnea, keuhkohäiriö*, astma Pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu Poikkeavat laboratoriotulokset, ALAT- ja ASAT-arvojen nousu, suun haavaumat, esofagiitti, oksentelu, dyspepsia, ummetus, vatsakipu, hammashäiriö*, gastriitti, gastroenteriitti, kielihäiriö*, suun hiivasieniinfektio, aftainen stomatiitti, dysfagia, stomatiitti, haavainen stomatiitti Ihottuma, kutina, herpes simplex Ihohäiriö*, herpes zoster, makulopapulaarinen ihottuma, kynsihäiriö*, kuiva iho, hikoilun lisääntyminen, alopesia, sieni-ihottuma, urtikaria, ihokyhmy, ihon haavauma, ekseema, hematooma Nivelkipu, lihaskrampit, lihaskipu, nivelvaiva, synoviitti, jännevaiva* Virtsatieinfektio Emättimen hiivasieni-infektio, hematuria, kystiitti, runsaat kuukautiset, proteinuria, tihentynyt virtsaamistarve Poikkeavat laboratoriotulokset, astenia, kliininen ihoreaktio, flunssaoireyhtymä, vatsakipu, tulehdus Kuume, limakalvohäiriö*, kipu raajoissa, kasvojen turvotus, selkäkipu, selluliitti, vilunväristykset, sepsis, leikkaus 28

Pistokohdan reaktiot Yliherkkyys, yleiset *tarkemmin määrittelemätön Erittäin yleiset Yleiset Pistokohdan kipu Reaktio, verenvuoto tai ihottuma pistokohdassa Allergiset reaktiot Pistokohdan reaktiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa pistokohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kipu tai turvotus) ilmeni 20 %:lla Humiraa ja 14 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Pistokohdan reaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen. Infektiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 1 tapaus ja plaseboa saaneilla 0,9 tapausta potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa saaneilla 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oli ylähengitystieinfektioita, keuhkoputkitulehduksia ja virtsatieinfektioita. Useimmat potilaat jatkoivat Humira-lääkitystä infektion parannuttua. Maligniteetit Kaikkiaan 2334 nivelreumapotilaalla, jotka saivat Humiraa kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 53 kuukautta, todettiin 24 ihosyöpää (melanooma poislukien) ja 30 muuta syöpää. Havaitut lukumäärät ja esiintyvyydet olivat tutkitussa ryhmässä odotusten mukaiset. Autovasta-aineet Potilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Asianmukaisissa ja hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa 12,6 %:lla Humiraa ja 7,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista lähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Yhdellä 2334:stä Humiraa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä, jotka viestivät lupuksen kaltaisen oireiston kehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaan tullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita. 4.9 Yliannostus Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin tutkittu annos on 10 mg/kg laskimonsisäisesti useana annoksena. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi: L04AA17 Vaikutusmekanismi Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisen toiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75). Adalimumabi säätelee myös TNF:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita, mm. leukosyyttien migraatiosta vastaavien adheesiomolekyylien määrän muutoksia (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1, joilla IC 50 on 1-2 x 10-10 M). Farmakodynaamiset vaikutukset 29

Humira-hoidon jälkeen todettiin, että nivelreumapotilailla tulehduksen akuutin vaiheen osoittajien (Creaktiivinen proteiini ja lasko) ja seerumin sytokiinien (IL-6) määrät pienenivät lähtötasoon verrattuna nopeasti. Myös rustotuhoa aiheuttavaa kudosten uudismuodostusta tuottavien matriksin metalloproteinaasientsyymien (MMP-1 ja MMP-3) pitoisuudet seerumissa pienenivät Humiran antamisen jälkeen. Humiraa saaneilla potilailla havaittiin usein kroonisen tulehduksen hematologisten merkkien parantumista. Kliiniset tutkimukset Humiraa on kliinisissä tutkimuksissa arvioitu yhteensä yli 2330:llä potilaalla. Osa potilaista sai hoitoa yli 36 kuukautta. Humiran tehokkuutta ja turvallisuutta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, hyvin kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa I arvioitiin 271 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeillä oli epäonnistunut ja joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5-25 mg/vko (10 mg/vko jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 10-25 mg/vko. Humiraa tai plaseboa annettiin 20, 40 tai 80 mg:n annoksina joka toinen viikko 24 viikon ajan. Tutkimuksessa II arvioitiin 544 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeellä oli epäonnistunut. Humiraa annettiin ihonalaisina injektioina 20 tai 40 mg annoksina siten, että Humiraa annettiin yksinään joko viikoittain tai vuoroviikoin plasebon kanssa 26 viikon ajan; plaseboa annettiin viikoittain samanmittaisen ajanjakson verran. Muiden taudin kulkuun vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö ei ollut sallittua. Tutkimuksessa III arvioitiin 619 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5 25 mg/vko (10 mg/vko, jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 12,5 25 mg/vko. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää. Ensimmäinen ryhmä sai plaseboa viikoittain pistoksena 52 viikon ajan. Toinen ryhmä sai 20 mg Humiraa viikoittain 52 viikon ajan. Kolmas ryhmä sai vuoroviikoin 40 mg Humiraa ja vuoroviikoin plaseboa. Tämän jälkeen potilaat siirrettiin avoimeen jatkovaiheeseen, jossa Humiraa annettiin 40 mg joka toinen viikko. Tutkimuksessa IV arvioitiin lähinnä turvallisuutta 636 vähintään 18-vuotiaalla kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Potilailla ei ollut aikaisempaa reumalääkitystä tai he saivat jatkaa nykyistä reumalääkitystään, kunhan hoito pysyi samana vähintään 28 päivän ajan. Lääkitys oli metotreksaatti, leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini ja/tai kultasuolat. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 40 mg Humiraa tai plaseboa joka toinen viikko 24 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IV oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26. Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksi taudin etenemisen hidastuminen (röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminen viikolla 52. ACR-vaste Prosentuaaliset osuudet niistä Humiraa saaneista potilasta, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja 70 -vasteet, olivat yhdenmukaiset tutkimuksissa I, II ja III. Yhteenveto annostasolla 40 mg joka toinen viikko saaduista tuloksista on esitetty Taulukossa 2. 30

Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 µg/ml (jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8 9 µg/ml (jos samanaikaisesti käytettiin metotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksesta riippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain. Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabin näennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojen suhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabin puhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vastaaineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevat määrät adalimumabin vasta-aineita. Humiraa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevista tutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Makakiapinoilla tehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystä koskevassa tutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja 100 mg/kg (9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä fertiliteettiä tai postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopivia malleja, joissa vasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissä kehittyy neutraloivia vasta-aineita. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Sitruunahappomonohydraatti Natriumsitraatti Natriumvetyfosfaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa.. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kertakäyttöruiskussa (tyypin I lasia), jossa neulansuojus (sairaalakäyttöön tai hoitohenkilökunnalle): Pakkaukset: 33

1 esitäytetty ruisku (0,8 ml steriiliä liuosta), jossa neulansuojus, sekä 1 puhdistuslappu läpipainopakkauksessa. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/03/256/006 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.9.2003 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 34

LIITE II A. VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 35

A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA 01605 Yhdysvallat Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Saksa B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 36

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 37

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 38

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos Adalimumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi 0,8 ml:n injektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia 1 steriili injektioruisku kiinteällä neulalla 2 puhdistuslappua 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 39

Säilytä jääkaapissa. Säilytä injektiopullo alkuperäispakkauksessa. Ei saa jäätyä. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/03/256/001 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO LOT: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 40

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT Levyteksti 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos Adalimumabi Säilytä jääkaapissa. 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Abbott Laboratories Ltd 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO LOT: 41

SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT TIEDOT: Injektiopullon etiketti 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA ANTOTAPA Humira 40 mg injektioneste, liuos Ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO LOT: 5. MÄÄRÄ 40 mg/0,8 ml 42

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Adalimumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia 1 puhdistuslappu 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa. Ei saa jäätyä. 43

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/03/256/002 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO LOT: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 44

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Adalimumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 2 esitäytettyä ruiskua joista jokainen sisältää 40 mg adalimumabia 2 puhdistuslappua 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa. Ei saa jäätyä. 45

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Adalimumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 4 esitäytettyä ruiskua, joista jokainen sisältää 40 mg adalimumabia 4 puhdistuslappua 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa.. Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa. Ei saa jäätyä. 47

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Adalimumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 6 esitäytettyä ruiskua, joista jokainen sisältää 40 mg adalimumabia 6 puhdistuslappua 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Säilytä ruisku alkuperäispakkauksessa. 49

Ei saa jäätyä. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/03/256/005 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO LOT: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 50

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT Levyteksti 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Adalimumabi Säilytä jääkaapissa. 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Abbott Laboratories Ltd 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO LOT: 51

SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT TIEDOT: Ruiskuetiketti 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA ANTOTAPA Humira 40 mg injektioneste, liuos Ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO LOT: 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 40 mg/0,8 ml 52

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa neulasuojuksella Adalimumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi 0,8 ml:n esitäytetty ruisku neulasuojuksella sisältää 40 mg adalimumabia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumdivetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia 1 puhdistuslappu 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Ihon alle Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Säilytä ruiskua alkuperäispakkauksessa 53

Ei saa jäätyä. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/03/256/006 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO LOT: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 54

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT Levyteksti 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa neulasuojuksella Adalimumabi Säilytä jääkaapissa. 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Abbott Laboratories Ltd 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO LOT: 55

SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT TIEDOT: Ruiskuetiketti 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA ANTOTAPA Humira 40 mg injektioneste, liuos Ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO LOT: 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 40 mg/0,8 ml 56

MUISTUTUSTARRA (pakkauksessa) Humira Merkitse kalenteriisi muistutus seuraavan annoksen ottamisesta oheisella tarralla. 57

POTILASKORTTI (ei sisälly pakkaukseen eikä pakkausselosteeseen) Humira potilaskortti Tässä potilaskortissa esitellään turvallisuusohjeet, jotka sinun tulee huomioida ennen Humirahoidon aloittamista ja hoidon aikana. Näytä tämä kortti sinua hoitavalle lääkärille. Infektiot Humira lisää infektioriskiä. Infektiot voivat edetä nopeammin ja olla vakavampia, mm. tuberkuloosi. Ennen Humira-hoidon aloittamista: Älä käytä Humiraa, jos sinulla on jokin vakava infektio. Sinun on käytävä tutkimuksissa, joissa etsitään mahdollista tuberkuloosia. Aiemmasta tuberkuloosista ja läheisistä kontakteista tuberkuloosia sairastavien kanssa on erityisen tärkeä mainita lääkärille. Merkitse edellisten kokeiden päivämäärät alla oleville riveille: Tuberkuliinikoe: Keuhkoröntgen: Humira-hoidon aikana: Jos sinulle tulee infektioon viittaavia oireita, kuten kuumetta, sitkeää yskää, painon laskua tai voimattomuutta, hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon. Sydämen vajaatoiminta Ennen Humira-hoidon aloittamista: Älä käytä Humiraa, jos sinulla on keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta. Humira-hoidon aikana: Jos sinulle tulee sydämen vajaatoiminnan oireita (hengenahdistus, jalkojen turvotus), hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon. Humira-pistosten antamispäivämäärät: 1. pistos: Seuraavat pistokset: Lisätietoa Humiran pakkausselosteessa. Pidä mukanasi lista muista käyttämistäsi lääkkeistä aina käydessäsi lääkärin vastaanotolla. Potilaan nimi: Lääkärin nimi: Lääkärin puhelinnumero: Säilytä tämä kortti viimeisen Humiraannoksen jälkeen vielä ainakin 5 kuukautta, sillä haittavaikutuksia voi ilmetä viimeisen Humira-annoksen jälkeen vielä pitkänkin ajan kuluttua. 58

B. PAKKAUSSELOSTE 59

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Lääkärisi antaa sinulle potilaskortin, jossa kerrotaan ennen hoidon aloittamista ja sen aikana huomioitavat turvallisuusohjeet. Säilytä tämä potilaskortti pakkausselosteen kanssa samassa paikassa. - Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Humira on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Humiraa 3. Miten Humiraa käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Humiran säilyttäminen 6. Muuta tietoa Humira 40 mg injektioneste, liuos Adalimumabi Vaikuttava aine on adalimumabi Yksi injektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia. Muut aineet ovat mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumvetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80 natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija: Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta Valmistaja: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D - 65205 Wiesbaden Saksa 1. MITÄ HUMIRA ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Humira 40 mg injektioneste on steriili liuos, joka sisältää 40 mg adalimumabia 0,8 ml:ssa liuosta. Pakkauksessa 1 injektiopullo, tyhjä steriili injektioruisku sekä 2 puhdistuslappua. Humira on tarkoitettu nivelreuman hoitoon. Lääke hillitsee tautiin liittyvää tulehdusprosessia. Sen vaikuttava aine, adalimumabi, on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu soluviljelmässä. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat tiettyjä toisia proteiineja ja sitoutuvat niihin. Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tiettyyn proteiiniin (tuumorinekroositekijä TNFα), jota kerääntyy niveliisi ja jonka arvellaan pahentavan nivelreumaa. 60

Nivelreuma on tulehduksellinen nivelsairaus. Jos sinulla on keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma, sinulle voidaan määrätä aluksi muita tähän tautiin vaikuttavia lääkkeitä, kuten metotreksaattia. Jos näillä lääkkeillä ei saada riittävää vastetta, sinulle voidaan määrätä nivelreuman hoitoon Humiraa. Humiran on myös osoitettu hidastavan taudin aihettamaa rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä ja edistävän fyysistä suoriutumista. Metotreksaattilääkitystä jatketaan Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattia epätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT HUMIRAA Älä käytä Humiraa Jos olet yliherkkä (allerginen) adalimumabille tai Humiran jollekin muulle aineelle. Jos sinulla on jokin vakava tulehdus, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi (ks. Ole erityisen varovainen Humiran suhteen). On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi jos sinulla on tulehduksen oireita kuten esim. kuumetta, haavaumia, väsymystä tai hampaisiin liittyviä ongelmia. Jos sinulla on keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta tai jos sinulla on tai on ollut jokin vakava sydänsairaus, on erityisen tärkeää, että kerrot asiasta lääkärille (ks. Ole erityisen varovainen Humiran suhteen). Ole erityisen varovainen Humiran suhteen: Jos sinulla esiintyy allergisia reaktioita, kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkunaa, heitehuimausta, turvotusta tai ihottumaa, lopeta Humiran käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi. Jos sinulla on jokin tulehdus, kuten pitkäaikainen tai paikallinen tulehdus (esim. säärihaava), neuvottele lääkärisi kanssa ennen kuin aloitat Humiran käytön. Mikäli olet epävarma, käänny lääkärin puoleen. Humira saattaa lisätä tulehdusalttiutta. Jos sinulla esiintyy oireita, kuten kuumetta, haavaumia, väsymystä tai hampaisiin liittyviä ongelmia, on tärkeää, että kerrot niistä lääkärillesi. Ennen Humira-hoidon aloittamista lääkärisi tutkii sinut tuberkuloosin merkkien ja oireiden varalta, koska Humiraa saavilla potilailla on raportoitu tuberkuloosia. Tarkastukseen kuuluu huolellinen aikaisempien sairauksien kartoitus, keuhkojen röntgenkuvaus ja tuberkuliinikoe. Nämä testit tulee kirjata potilaskorttiin. Jos sinulla on aikaisemmin ollut tuberkuloosi tai jos olet ollut tekemisissä sellaisen henkilön kanssa, jolla on ollut tuberkuloosi, on erityisen tärkeää, että kerrot siitä lääkärillesi. Jos havaitset hoidon aikana tai sen jälkeen tuberkuloosin (pitkittynyt yskä, painon lasku, voimattomuus, lievä kuume) tai jonkin muun tulehduksen oireita, käänny välittömästi lääkärin puoleen. Jos sinulla on esiintynyt toistuvia tulehduksia tai muita tulehdusriskiä lisääviä tiloja, kerro niistä lääkärillesi. Jos sinulla on MS-tauti, lääkärisi päättää, soveltuuko Humira sinulle. Tiettyjä rokotteita ei saa antaa Humiran käytön aikana. Kysy neuvoa lääkäriltäsi, ennen minkään rokotuksen ottamista. Jos sinulla on lievä sydämen vajaatoiminta ja käytät Humiraa, on lääkärisi seurattava sydämen vajaatoiminnan tilaa tarkoin. On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi mikäli sinulla on tai on ollut 61

Raskaus vakava sydänvaiva. Mikäli huomaat uusia sydänvaivoja tai aikaisemmat pahenevat (esim. hengenahdistusta tai jalkojen turvotusta) on sinun otettava välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Humiran vaikutuksista raskaana oleville naisille ei tunneta, joten Humiran käyttöä raskauden aikana ei suositella. Humira-hoidon aikana tai vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeen on ehdottomasti huolehdittava riittävästä ehkäisystä ja vältettävä raskautta. Imettäminen Ei tiedetä erittyykö Adalimumabi äidinmaitoon. Jos imetät, sinun tulee lopettaa imetys Humiran käytön ajaksi sekä ainakin 5 kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen. Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita sinulle ei ole määrännyt. Humiraa voidaan käyttää samanaikaisesti metotreksaatin tai tiettyjen tautia hillitsevien reumalääkkeiden (sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, leflunomidi tai pistoksina annettavat kultalääkkeet) sekä steroidien tai kipulääkkeiden, kuten steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, kanssa. 3. MITEN HUMIRAA KÄYTETÄÄN Käytä Humiraa tarkasti lääkärisi ohjeiden mukaan. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli olet epävarma ohjeista. Humira annetaan pistoksena ihon alle (subkutaanisesti). Tavanomainen annos nivelreumaa sairastaville aikuisille on 40 mg:n kerta-annos adalimumabia joka toinen viikko. Humiran käyttöä tulee jatkaa niin kauan, kun lääkärisi on määrännyt. Metotreksaattilääkitystä jatketaan Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattia epätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään. Jos et saa Humiran lisäksi metotreksaattia, 40 mg:n adalimumabiannos voidaan antaa kerran viikossa. Humira-pistoksen valmistelu- ja anto-ohjeet: Seuraavissa ohjeissa neuvotaan kuinka Humiran pistäminen tapahtuu. Lue ohjeet huolellisesti ja noudata niitä vaihe vaiheelta. Lääkäri tai hoitaja neuvoo sinulle pistämistekniikan. Älä yritä pistää itse ennen kuin varmasti osaat valmistaa ja antaa pistoksen. Oikean pistämistekniikan omaksumisen jälkeen voi pistoksen antaa itse tai sen voi antaa joku toinen henkilö, kuten perheenjäsen tai ystävä. Tätä injektiota ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samassa ruiskussa tai injektiopullossa. 1) Valmistelu Pese kädet huolellisesti Aseta seuraavat välineet puhtaalle alustalle o o Yksi Humira-injektionestepullo Yksi ruisku kiinteällä neulalla 62

o 2 puhdistuslappua Tarkista injektiopullon viimeinen käyttöpäivämäärä. Älä käytä valmistetta ruiskuun merkityn viimeisen käyttökuukauden ja vuoden jälkeen. 2) Pistokohdan valinta ja valmistelu Valitse pistokohta reideltä tai vatsalta Jokainen uusi pistos tulee antaa vähintään 3 cm päähän aikaisemmasta pistokohdasta. o Älä pistä sellaiseen kohtaan, jonka ihossa on punoitusta, mustelmia tai kovettuma. Tämä voi olla merkki tulehduksesta. o Puhdista pistokohta pyörivin liikkein pakkauksessa olevalla puhdistuslapulla. o Älä koske puhdistettuun kohtaan ennen pistämistä. 3) Humiran pistäminen Humira-injektion valmistelu ÄLÄ ravista pulloa Poista Humira-injektiopullosta muovikorkki. ÄLÄ poista harmaata tulppaa, äläkä alumiinireunusta injektiopullon päältä. Ota uusi puhdistuslappu ja pyyhi harmaata tulppaa. Älä koske tulppaan pyyhkimisen jälkeen. Poista neulan suojus. Älä koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkään pintoihin. Tarkista, että ruiskun mäntä on täysin sisällä. Pidä pullo pystyasennossa, esim. pöydällä, työnnä neula suoraan harmaan tulpan keskusympyrän läpi. Jos neula on linjassa sinun tulisi tuntea pientä vastusta ja kuulla pop äänen, kun neula menee tulpan läpi. Katso näkyykö neulan kärki tulpan ikkunassa. Jos neula ei ole linjassa tulpan keskustan kanssa tunnet jatkuvaa vastusta, kun painat neulan tulpan keskustan läpi eikä kuulu pop ääntä. Neula voi silloin olla väärässä kulmassa ja voi taipua, katketa tai estää injektiopullon tyhjentymisen. Jos näin tapahtuu, älä käytä injektiopulloa eikä ruiskua. 63

Neulan vielä ollessa injektiopullossa, käännä injektiopullo ylösalaisin silmäkorkeudella. Tarkista, että neula on liuoksen pinnan alapuolella. Vedä ruiskun mäntää hitaasti taaksepäin niin, että liuos siirtyy ruiskuun. Neulan vielä ollessa injektiopullossa, tarkista mahdolliset ilmakuplat ruiskussa. Naputa varovasti ruiskua niin, että mahdolliset ilmakuplat nousevat pintaan lähelle neulaa. Paina varovasti mäntää sisään niin, että ilmakuplat siirtyvät ruiskusta injektiopulloon. Jos näin tehdessäsi injektionestettä menee vahingossa takaisin pulloon, vedä mäntä hitaasti takaisin niin että kaikki injektioneste menee takaisin ruiskuun. Vedä neula täysin pois injektiopullosta, ÄLÄ koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkään pintoihin. Humiran pistäminen Tartu varovasti toisella kädellä puhdistettuun ihoalueeseen ja säilytä luja ote. Pidä toisella kädellä ruiskua 45-asteen kulmassa iholta lovettu puoli ylöspäin. Työnnä neula yhdellä nopealla, lyhyellä liikkeellä kokonaan ihon sisään. Päästä toisella kädellä ihosta irti. Paina mäntä sisään ruiskun tyhjeneminen vie 2 5 sekuntia. Kun ruisku on tyhjä, vedä neula ihosta. Huolehdi siitä, että vedät neulan ulos samassa kulmassa kuin missä se meni sisään. Paina pistokohtaa peukalolla tai harsotaitoksella 10 sekunnin ajan. Vähäistä verenvuotoa saattaa esiintyä. Älä hiero pistokohtaa. Siihen voi halutessa laittaa laastarin. 4) Tarvikkeiden hävittäminen Älä KOSKAAN käytä Humira-ruiskua uudelleen. Älä KOSKAAN laita neulansuojusta takaisin. Hävitä käytetty ruisku välittömästi pistämisen jälkeen lääkärin, sairaanhoitajan tai apteekkihenkilökunnan ohjeiden mukaan erityissäiliöön. Pidä tämä säiliö poissa lasten ulottuvilta. Jos käytät enemmän Humiraa kuin sinun pitäisi: Jos pistät Humiraa vahingossa useammin kuin lääkärisi on neuvonut, ota yhteys lääkäriisi. Ota lääkkeen ulkopakkaus aina mukaasi, vaikka se olisi tyhjä. Jos unohdat Humira-pistoksen: Jos unohdat annoksen, pistä seuraava Humira-annos heti kun muistat. Pistä seuraava annos alkuperäisen aikataulun mukaisesti ikään kuin et olisi unohtanutkaan annosta. 64

4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, myös Humiralla voi olla haittavaikutuksia. Useimmat haittavaikutukset ovat lieviä tai kohtalaisia. Jotkut voivat kuitenkin olla vakavia ja hoitoa vaativia. Haittavaikutuksia voi ilmetä ainakin vielä 5 kuukauden päästä viimeisen annoksen jälkeen. Käänny lääkärin puoleen välittömästi, jos havaitset jotain seuraavista: Vaikeaa ihottumaa, nokkosihottumaa tai muita allergisen reaktion merkkejä Kasvojen, käsien, jalkojen turvotusta Hengitys- ja nielemisvaikeuksia Hengenahdistusta rasituksessa tai makuulla tai jalkojen turvotusta Käänny lääkärin puoleen niin pian kuin mahdollista, jos havaitset jotain seuraavista: Infektion merkkejä, kuten kuumetta, sairaudentunnetta, haavaumia, hammasongelmia, kirvelyä virtsatessa Heikkouden tai väsymyksen tunnetta Yskää Pistelyä Tunnottomuutta Kahtena näkemistä Käsien tai jalkojen heikkoutta Ylläkuvatut oireet voivat olla alla mainittujen Humira-hoidon yhteydessä esiintyneiden haittavaikutusten merkkejä. Erittäin yleiset (>1/10): pistokohdan reaktiot (pistokohdan tulehtuminen). Yleiset (>1/100, 1/10): Infektiot, esim. virtsatieinfektio, hengitystieinfektiot (flunssa, nuha, poskiontelotulehdus, keuhkoputkentulehdus, keuhkokuume), päänsärky, ihottuma, heitehuimaus, pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu, kutina, yskänrokahtuma, vatsakipu ja anemia. (>1/1000, 1/100): Tuberkuloosi, muut vakavat infektiot (esim. sepsis), allergiset reaktiot, hermoston häiriöt (esim. MS-tauti), verisolujen niukkuus, mm. anemia, jalkojen turvotus, painonnousu, masennus, univaikeudet, levottomuus, silmähäiriöt, korvahäiriöt, makuaistihäiriöt, näköhäiriöt, korkea verenpaine, astma, epänormaali maksan toiminta, vatsaoireet (esim. oksentelu, ruoansulatushäiriöt, ummetus), suuhäiriö, ihohäiriöt (esim. ekseema), hiustenlähtö, virtsaamishäiriöt (esim. veri- tai proteiinivirtsaisuus, tihentynyt virtsaamistarve). Lääkärisi voi tutkia myös maksa- ja veriarvosi. Jos nämä haittavaikutukset huolestuttavat sinua tai jos sinulla esiintyy jotain epätavallisia vaikutuksia tai tässä pakkausselosteessa mainitsemattomia haittavaikutuksia, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin. 5. HUMIRAN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C)Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Ei saa jäätyä. Älä käytä myyntipäällysmerkinnöissä/läpipainopakkauksessa/pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 65

6. MUUTA TIETOA Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: + 32 10 475311 Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d 160 00 Praha 6 Tel: + 420 267 292 111 Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 Delkenheim D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 (0) 6122 58-0 Eesti Abbott Laboratories Bruņinieku iela 34 LV-1011 Riia Läti Tel: + 371 7813726 Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR 174 56 Άλιµος, Αθήνα Τηλ: +30 21 0 9985-222 España Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel: + 34 9 1 337-5200 Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 10 475311 Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: +36 1 465 2100 Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: + 356 22983201 Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 5544400 Norge Abbott Norge AS PO Box 1 Martin Linges vei 25 N-1367 Snarøya Tlf: + 47 81 55 99 20 Österreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: + 43 1 891-22 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Domaniewska 41 PL - 02-672 Warszawa Tel.: + 48 22 606-10-50 66

France Abbott France 10, rue d Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL Dublin 24, Tel: + 353 (0) 1 469-1500 Ísland PharmaNor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: +354 535 7000 Italia Abbott SpA I-04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: + 39 06 928921 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Θεοτόκη 4Β 1055 Λευκωσία Τηλ.: +357 22 34 74 40 Latvija Abbott Laboratories Bruņinieku iela 34 Rīga, LV-1011 Tel: + 371 7813726 Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Córdova, 1-A Alfragide P-2610-038 Amadora Tel: + 351 (0) 21 472 7100 Slovenija Abbott Laboratories S.A. Podružnica Ljubljana Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (1) 43 22 322 Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Trnavská cesta 70 SK-821 02 Bratislava 2 Tel: + 421 (0) 2 4445 4176 Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1A FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0) 9 7518 4120 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 S-169 29 Solna/S-169 70 Solna Tel: + 46 (0) 8 5465 67 00 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Tel: + 44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Bruņinieku iela 34 Rīga, LV-1011 Latvia Tel: + 371 7813726 Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} 67

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Lääkärisi antaa sinulle potilaskortin, jossa kerrotaan ennen hoidon aloittamista ja sen aikana huomioitavat turvallisuusohjeet. Säilytä tämä potilaskortti pakkausselosteen kanssa samassa paikassa. - Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Humira on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Humiraa 3. Miten Humiraa käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Humiran säilyttäminen 6. Muuta tietoa Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Adalimumabi Vaikuttava aine on adalimumabi Yksi esitäytetty ruisku sisältää 40 mg adalimumabia. Muut aineet ovat mannitoli, sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti, natriumvetyfosfaattidihydraatti, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80 natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija: Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta Valmistaja: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D - 65205 Wiesbaden Saksa 1. MITÄ HUMIRA ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Humira 40 mg injektioneste on steriili liuos, joka sisältää 40 mg adalimumabia 0,8 ml:ssa liuosta ja joka toimitetaan seuraavassa muodossa: Pakkaukset: 1, 2, 4 tai 6 esitäytettyä ruiskua potilaskäyttöön ja vastaavasti 1, 2, 4 tai 6 puhdistuslappua. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Humira on tarkoitettu nivelreuman hoitoon. Lääke hillitsee tautiin liittyvää tulehdusprosessia. Sen vaikuttava aine, adalimumabi, on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu 68

soluviljelmässä. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat tiettyjä toisia proteiineja ja sitoutuvat niihin. Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tiettyyn proteiiniin (tuumorinekroositekijä TNFα), jota kerääntyy niveliisi ja jonka arvellaan pahentavan nivelreumaa. Nivelreuma on tulehduksellinen nivelsairaus. Jos sinulla on keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma, sinulle voidaan määrätä aluksi muita tähän tautiin vaikuttavia lääkkeitä, kuten metotreksaattia. Jos näillä lääkkeillä ei saada riittävää vastetta, sinulle voidaan määrätä nivelreuman hoitoon Humiraa. Humiran on myös osoitettu hidastavan taudin aihettamaa rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä ja edistävän fyysistä suoriutumista. Metotreksaattilääkitystä jatketaan yleensä Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattia epätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT HUMIRAA Älä käytä Humiraa Jos olet yliherkkä (allerginen) adalimumabille tai Humiran jollekin muulle aineelle. Jos sinulla on jokin vakava tulehdus, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi (ks. Ole erityisen varovainen Humiran suhteen). On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi jos sinulla on tulehduksen oireita kuten esim. kuumetta, haavaumia, väsymystä tai hampaisiin liittyviä ongelmia. Jos sinulla on keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta tai jos sinulla on tai on ollut jokin vakava sydänsairaus, on erityisen tärkeää, että kerrot asiasta lääkärille (ks. Ole erityisen varovainen Humiran suhteen). Ole erityisen varovainen Humiran suhteen: Jos sinulla esiintyy allergisia reaktioita, kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkunaa, huimausta, turvotusta tai ihottumaa, lopeta Humiran käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi. Jos sinulla on jokin tulehdus, kuten pitkäaikainen tai paikallinen tulehdus (esim. säärihaava), neuvottele lääkärisi kanssa ennen kuin aloitat Humiran käytön. Mikäli olet epävarma, käänny lääkärin puoleen. Humira saattaa lisätä tulehdusalttiutta. Jos sinulla esiintyy oireita, kuten kuumetta, haavaumia, väsymystä tai hampaisiin liittyviä ongelmia, on tärkeää, että kerrot niistä lääkärillesi. Ennen Humira-hoidon aloittamista lääkärisi tutkii sinut tuberkuloosin merkkien ja oireiden varalta, koska Humiraa saavilla potilailla on raportoitu tuberkuloosia. Tarkastukseen kuuluu huolellinen aikaisempien sairauksien kartoitus, keuhkojen röntgenkuvaus ja tuberkuliinikoe. Nämä testit tulee merkitä potilaskorttiisi. Jos sinulla on aikaisemmin ollut tuberkuloosi tai jos olet ollut tekemisissä sellaisen henkilön kanssa, jolla on ollut tuberkuloosi, on erityisen tärkeää, että kerrot siitä lääkärillesi. Jos havaitset hoidon aikana tai sen jälkeen tuberkuloosin (pitkittynyt yskä, painon lasku, voimattomuus, lievä kuume) tai jonkin muun tulehduksen oireita, käänny välittömästi lääkärin puoleen. Jos sinulla on esiintynyt toistuvia tulehduksia tai muita tulehdusriskiä lisääviä tiloja, kerro niistä lääkärillesi. Jos sinulla on MS-tauti. Lääkärisi päättää, soveltuuko Humira sinulle. Tiettyjä rokotteita ei saa antaa Humiran käytön aikana. Kysy neuvoa lääkäriltäsi, ennen minkään rokotuksen ottamista. 69

Jos sinulla on lievä sydämen vajaatoiminta ja käytät Humiraa, on lääkärisi seurattava sydämen vajaatoiminnan tilaa tarkoin. On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi mikäli sinulla on tai on ollut vakava sydänvaiva. Mikäli huomaat uusia sydänvaivoja tai aikaisemmat pahenevat (esim. hengenahdistusta tai jalkojen turvotusta) on sinun otettava välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Raskaus Humiran vaikutuksista raskaana oleville naisille ei tunneta, joten Humiran käyttöä raskauden aikana ei suositella. Humira-hoidon aikana tai vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen Humira-annoksen jälkeen on ehdottomasti huolehdittava riittävästä ehkäisystä ja vältettävä raskautta. Imettäminen Ei tiedetä erittyykö Adalimumabi äidinmaitoon. Jos imetät, sinun tulee lopettaa imetys Humiran käytön ajaksi sekä ainakin 5 kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen. Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Humiraa voidaan käyttää samanaikaisesti metotreksaatin tai tiettyjen tautia hillitsevien reumalääkkeiden (sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, leflunomidi tai pistoksina annettavat kultalääkkeet) sekä steroidien tai kipulääkkeiden, kuten steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, kanssa. 3. MITEN HUMIRAA KÄYTETÄÄN Käytä Humiraa tarkasti lääkärin ohjeen mukaan. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli olet epävarma ohjeista. Humira annetaan pistoksena ihon alle (subkutaanisesti). Tavanomainen annos nivelreumaa sairastaville aikuisille on 40 mg:n kerta-annos adalimumabia joka toinen viikko. Humiran käyttöä tulee jatkaa niin kauan, kuin sinulle on määrätty. Metotreksaattilääkitystä jatketaan Humiran käytön aikana. Jos lääkärisi pitää metotreksaattia epätarkoituksenmukaisena, Humiraa voidaan antaa yksinään. Jos et saa Humiran lisäksi metotreksaattia, 40 mg:n adalimumabiannos voidaan antaa kerran viikossa. Humira-pistoksen valmistelu- ja anto-ohjeet: Seuraavissa ohjeissa neuvotaan kuinka Humiran pistäminen tapahtuu. Lue ohjeet huolellisesti ja noudata niitä vaihe vaiheelta. Lääkäri tai hoitaja neuvoo sinulle pistämistekniikan. Älä yritä pistää itse ennen kuin varmasti osaat valmistaa ja antaa pistoksen. Oikean pistämistekniikan omaksumisen jälkeen voi pistoksen antaa itse tai sen voi antaa joku toinen henkilö, kuten perheenjäsen tai ystävä. Tätä valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samassa ruiskussa. 1) Valmistelu Pese kädet huolellisesti Aseta seuraavat välineet puhtaalle alustalle 70

o o Yksi esitäytetty Humira injektionestettä sisältävä ruisku 1 puhdistuslappu Tarkista ruiskun viimeinen käyttöpäivämäärä. Älä käytä valmistetta ruiskuun merkityn viimeisen käyttökuukauden ja vuoden jälkeen. 2) Pistokohdan valinta ja valmistelu Valitse pistokohta reideltä tai vatsalta Jokainen uusi pistos tulee antaa vähintään 3 cm päähän aikaisemmasta pistokohdasta. o Älä pistä sellaiseen kohtaan, jonka ihossa on punoitusta, mustelmia tai kovettuma. Tämä voi olla merkki tulehduksesta. o Puhdista pistokohta pyörivin liikkein pakkauksessa olevalla puhdistuslapulla. o Älä koske puhdistettuun kohtaan ennen pistämistä. 3) Humiran pistäminen Poista neulan suojus. Älä koske neulaan ja varo, ettei neula osu mihinkään pintoihin. Tartu varovasti toisella kädellä puhdistettuun ihoalueeseen ja säilytä luja ote. 71