Vuosikertomus 2000. The solution lies in your cells We will make your cells behave

Vuosikertomus 2000 The solution lies in your cells We will make your cells behave

S I S Ä L L Y S BioTien historia...2 Vuosi 2000 lyhyesti...3 Toimitusjohtajan katsaus...5 Strategia...6 7 Lääkekehitysprosessi...8 9 Markkinat...10 11 Tuotekehitys...12 13 VAP-1 teknologia...14 15 BALP-teknologia...16 17 Integriinisalpaajat...18 19 Hallitus ja johtoryhmä...20 21 Henkinen pääoma...22 Yhteistyöverkosto...23 Patentit...24 Osakkeet ja osakkeenomistajat...25 27 Tunnusluvut...28 Hallituksen toimintakertomus... 29 31 Tuloslaskelma...32 Tase...33 Kassavirta...34 Tilinpäätöksen liitetiedot...35 39 Tilintarkastuskertomus...40 Tunnuslukujen laskentakaavat...41 Sanasto...42 43 BioTie lyhyesti BioTien tavoitteena on kasvaa kansainvälisesti johtavaksi bioteknisiä lääkkeitä tuottavaksi yritykseksi valituilla terapia-alueillaan. BioTie kehittää patentoituja lääkkeitä sairauksiin, joihin ei ole vielä tehokasta hoitoa, ja joilla on suuri kaupallinen potentiaali globaaleilla lääkemarkkinoilla. BioTie keskittyy tulehdustautien hoitoon, verisuonitukosten estoon ja syövän leviämisen rajoittamiseen. BioTien historia 1992: Professorit Markku Jalkanen ja Sirpa Jalkanen perustavat BioTien. 1996: BioTie sai ensimmäisen pääomasijoituksensa (3,0 miljoonaa euroa) BioTie aloitti lääkekehityksen Turun tiedepuistossa. 1998: Lääkelaitos hyväksyi yhtiön pilottituotantotilat monoklonaalisten vastaaineiden tuotantoa varten. BioTie sai Inno-Suomi palkinnon presidentti Martti Ahtisaarelta. Ensimmäinen kehitys- ja tuotantosopimus (BioHepariini ) solmittiin. 1999: Toinen rahoituskierros (8,5 miljoonaa euroa) toteutettiin vuodenvaihteessa 1998 99. Ensimmäinen kliinisten lääketutkimusten lupahakemus (Vapantix ) jätettiin lääkintäviranomaisille. Boehringer-Ingelheim Pharma KG:n kanssa solmittiin rahtityösopimus monoklonaalisten vasta-aineiden tuotannosta. 2000: BioTie listautui Helsingin Arvopaperipörssin NM-listalle kesäkuussa 2000. Yhtiö sai 18,4 miljoonaa euroa uutta pääomaa. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset suoritettiin tulehduslääke Vapantix :lla. Yhtiökokous Biotie Therapies Oyj:n varsinainen yhtiökokous pidetään perjantaina 6. huhtikuuta 2001, Mauno Koivisto -keskuksessa Turussa (Tykistökatu 6), alkaen kello 10. Ne osakkeenomistajat, jotka ovat rekisteröityjä osakkeenomistajia Arvopaperikeskuksen osakasrekisterissä viimeistään 27. maaliskuuta 2001 ovat oikeutettuja osallistumaan yhtiökokoukseen. Osakkeenomistajia, jotka haluavat osallistua varsinaiseen yhtiökokoukseen pyydetään ilmoittautumaan yhtiölle viimeistään 3. huhtikuuta 2001 klo 16.00 mennessä joko kirjallisesti (Biotie Therapies Oyj, Virve Nurmi, Tykistökatu 6, 20520 Turku) tai puhelimitse (02) 274 8911 toimiston aukioloaikana (9.00 16.00 maanantaista perjantaihin). Kirjeen tulee olla perillä ilmoittautumisajan loppuun mennessä. Sijoittajasuhteet BioTien sijoittajasuhteista vastaavat toimitusjohtaja Markku Jalkanen (puh. (02) 2748 912 tai markku.jalkanen@biotie.com) ja talousjohtaja Jari Saarinen (puh. (02) 2748 954 tai jari.saarinen@biotie.com). BioTie julkaisee vuosikertomuksen ja kolme osavuosikatsausta, jotka julkaistaan myös yhtiön internetsivuilla. Osavuosikatsaukset Tämä vuosikertomus ja osavuosikatsaukset julkaistaan sekä suomeksi että englanniksi. Osavuosikatsausten julkaisuajankohdat ovat seuraavat: tammikuu maaliskuu, keskiviikkona 9. toukokuuta 2001 tammikuu kesäkuu, keskiviikkona 8. elokuuta 2001 tammikuu syyskuu, keskiviikkona 31. lokakuuta 2001 Vuosikertomuksen ja osavuosikatsauksen voi tilata postitse Biotie Therapies Oyj, Virve Nurmi, Tykistökatu 6, 20520 Turku tai puhelimitse (02) 2748 911. Näitä julkaisuja voi tilata myös yhtiön internetsivuilta www.biotie.com. 2

Vuosi 2000 lyhyesti BioTie aloitti kliiniset tutkimukset Vapantix -tulehduslääkkeellä. Yhtiö solmi kehitys- ja tuotantosopimukset toisen sukupolven Huvap -tulehduslääkkeen teollista tuotannollistamista varten. Yhtiö aloitti eläinkokeet semisynteettisellä hepariinilla (BioHepariini ) ja pienimolekyylisen Vapill -tulehduslääkkeen johtoyhdisteillä. Prekliinisissä tutkimuksissa osoitettiin, että BioTien pienimolekyylisen Vapill -tulehduslääkkeen johtoyhdisteet imeytyvät hyvin suun kautta otettuna. Yhtiö jätti uuden patenttihakemuksen Yhdysvalloissa pienimolekyylisen Vapill -tulehduslääkkeen johtoyhdisteille. BioTie vahvisti BioHepariinin patenttisuojaa uudella patenttihakemuksella Euroopassa. Yhtiön osakemyynti ja -anti toteutettiin menestyksellisesti. Yhtiö sai 18,4 miljoonaa euroa uutta pääomaa. Liikevoitto (tappio) oli vuonna 2000-6,9 miljoonaa euroa (-3,9 miljoonaa euroa vuonna 1999). Tutkimus- ja kehityskustannukset kasvoivat 66 %. Yhtiön likvidit varat olivat 31.12.2000 16,0 miljoonaa euroa. Avainluvut Proforma 1 000 EUR 2000 1999 Tutkimus- ja kehityskustannukset 6 961 4 190 Liikevoitto (tappio) -6 865-3 906 Rahavarat 15 956 4 854 Henkilökunnan lukumäärä kauden lopussa 65 39 BioTien tutkimus- ja lääkekehitysprojektit Prekliinisen tutkimuksen ensivaihe Keksintötutkimus Lääkeviranomaisten säätelemä prekliininen vaihe Kliinisten tutkimusten vaihe I Kliinisten tutkimusten vaihe II Kliinisten tutkimusten vaihe III Hiiren monoklonaalinen anti-vap-1-vasta-aine (Vapantix ) -00-99 -98 vaihe I/II Humanisoitu monoklonaalinen anti-vap-1 -vasta-aine (Huvap ) -00-99 -98 VAP-1 SSAO pienimolekyylisalpaaja (Vapill ) -00-99 -98 Ensimmäisen sukupolven BALP: pienimolekyylinen hepariini; BioHepariini -00-99 -98 Toisen sukupolven BALP: angiogeneesinsalpaaja, tuumorikasvutekijänsalpaaja -00 α2β1-integriini pienimolekyylisalpaaja tromboosin hoitoon -00-99 α2β1-integriini pienimolekyylisalpaaja syövän hoitoon -00 3

Lääkekehitystyömme perustuu biologiseen perustutkimukseen, jonka avulla on ollut mahdollista kehittää uudella tavalla vaikuttavia lääkekandidaatteja. Kehitämme lääkkeitä tauteihin, joita sairastaa yli 100 miljoonaa ihmistä teollistuneissa maissa. Näihin sairauksiin kuuluvat tulehdustaudit, verenhyytymisen säätelyhäiriöt ja syöpä. Kaikki BioTien tutkimuksessa olevat lääkkeet pyrkivät normalisoimaan kohdesolun toimintaa. Tämä tavoite perustuu perustutkimuksessa tehtyihin havaintoihin ja tietoon kohdesolujen toiminnasta. 4

Toimitusjohtajan katsaus Arvoisat osakkeenomistajat, BioTien työntekijät ja hyvät yhteistyökumppanit, Lääketutkimuksessa on ihmisen perimän emässekvenssin selviämisen jälkeen entistä tärkeämpää löytää lääkkeiden tarkat vaikutuskohteet elimistössä, jotta voidaan menestyksellisesti kehittää parempia lääkekandidaatteja. Eräs onnistumisen edellytys on jatkaa kattavaa biologista perustutkimusta täsmällisten kohdemolekyylien löytämiseksi. BioTien lääkekehityskohteet ja lääkekandidaatit perustuvat pitkäaikaisiin tutkimuksiin, joissa on haettu uusia tapoja vaikuttaa elimistön biologisiin mekanismeihin. Tehokas ja perusteellinen tutkimustyö takaa menestyksen. Toinen menestystekijä on yrityksen henkinen pääoma. Vaikka Suomi ei vielä ole tunnettu suurista lääkekehityksen menestystarinoista, on maassamme kasvava joukko hyvin koulutettuja ja kansainvälisesti suuntautuneita ihmisiä, jotka ovat valmiita ottamaan tämän haasteen vastaan. Monien kansallisten tahojen pitkäaikainen sitoutuminen biotekniikan kehittämiseen Suomessa on houkutellut maassamme lahjakkaita ihmisiä lääkekehityksen pariin. Tämä kaikki on merkittävästi edesauttanut biotekniikan kehitystä maassamme. BioTie on ollut ja on edelleen biotekniikan kehityksen edelläkävijä Suomessa: yhtiö rakensi ensimmäisenä tuotantotilat ja sai lääketehdasluvan monoklonaalisten vasta-aineiden tuottamiseen kliinisiä tutkimuksia varten ja aloitti kliiniset tutkimukset monoklonaalisilla vasta-aineilla. Nämä tärkeät virstanpylväät osoittavat, että neljässä vuodessa organisaatiomme ammattitaito on kasvanut merkittävästi ja pystymme menestyksellisesti laajentamaan tutkimushankkeitamme. Nuoren organisaatiomme taustalla on pitkäaikainen kokemus. Tutkimushankkeemme ovat edistyneet suunnitelmiemme mukaan. Olemme aloittaneet ensimmäiset kliiniset tutkimukset VAP-1-vasta-aineilla ja suunnittelemme hakevamme lupaa kliinisten tutkimusten aloittamiseksi tulehdusohjelmamme pienimolekyylisellä lääke-ehdokkaalla (Vapill ) sekä BioHepariinilla. Olemme myös aikaisemmin kertoneet, että keksintötutkimusohjelmamme tuottaa useita uusia lääkekandidaatteja tutkimusohjelmiimme. Asetettuja tavoitteita on saavutettu. Odotamme, että kaksi keksintövaiheen tutkimusohjelmaa siirtyy prekliiniseen tutkimusvaiheeseen vuonna 2001. BioTiestä tuli julkisesti noteerattu yhtiö kesäkuussa 2000. Olimme ensimmäinen bioteknisiä lääkevalmisteita kehittävä biotekniikkayhtiö, joka listautui Helsingin pörssin NM-listalle. Yhtiön ensimmäinen julkinen osakeanti oli suunnattu pitkäaikaisille sijoittajille pääasiassa Suomessa ja muissa Pohjoismaissa. BioTien osakkeen kurssivaihtelu on ollut vähäistä verrattuna esimerkiksi moniin teknologiaosakkeisiin vuoden 2000 aikana. Toisaalta yhtiön osakekauppamäärät ovat olleet pieniä ensimmäisen kuuden kuukauden aikana. Tavoitteemme on parantaa osakkeemme likviditeettiä laajentamalla ulkomaisten osakkeenomistajien määrää, joka tällä hetkellä on vaatimaton. Olemme varmoja, että monet jo odotetut hyvät uutiset laajentuvien tutkimushankkeidemme kehityksestä tukevat tätä tavoitetta. Lääkekandidaattiemme arvon maksimointi maksimoi myös osakkeenomistuksen arvoa. Strategiamme on lisensoida tuotteemme siinä vaiheessa, kun tuotteen teho ja turvallisuus on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa (ns. proof of concept). Olemme käyneet kiinnostavia neuvotteluita monien potentiaalisten yhteistyökumppaneiden kanssa. Kiitän osakkeenomistajiamme luottamuksesta BioTiehen, henkilökuntaamme erinomaisesta työstä ja sitoutumisesta sekä yhteistyötahojamme hyvästä kumppanuudesta. Yhteistyöterveisin, 5

BioTien strategia BioTie keskittyy tulehdustautien hoitoon, tromboosin estoon ja syövän leviämisen rajoittamiseen BioTien avainosaaminen keskittyy solun reseptorien tutkimukseen tulehdustautien hoidossa, veren hyytymisen estämisessä sekä syövän leviämisen rajoittamisessa. Tutkimuksen painopistealueita ovat reseptorien rakenne, toiminta ja viestitys sekä teknologiat, joilla voidaan vaikuttaa niiden toimintaan. Laaja tieteellinen verkosto uusien ideoiden lähteenä BioTie toimii linkkinä akateemisen maailman ja lääketeollisuuden välillä. Yhtiöllä on laaja kansallinen ja kansainvälinen tieteellisten yhteistyökumppaneiden verkosto, jonka kautta BioTie osallistuu korkealaatuisiin tutkimusprojekteihin ja voi lisensoida projektit jatkokehitystä varten. BioTie etsii jatkuvasti myös uusia biolääketieteen keksintöjä keskeisiltä terapia-alueiltaan. Yhtiön sisäinen ja ulkoistettu lääkekehitystoiminta integroitu BioTie pyrkii hallinnoimaan lääkkeiden prekliinisiin ja kliinisiin tutkimuksiin liittyvät vaiheet, tuotantoprosessien kehittämisen ja tuotannon avainalueet. Yhtiö pyrkii keskittämään resurssinsa sellaisiin toimintoihin, joissa se jo on tai joissa se voi kehittyä erittäin kilpailukykyiseksi; toimintoihin, jotka tuottavat eniten lisäarvoa, ja joissa on strategisesti perusteltua säilyttää tieto yhtiön käsissä. Muilla alueilla BioTien pyrkimyksenä on solmia kunkin erityisalueen johtavien spesialistien kanssa yhteistyösopimuksia, jotka takaavat yhtiölle mahdollisuuden hyödyntää alan viimeisintä teknologiaa ja osaamista. Lääkekandidaattien teho ja turvallisuus osoitetaan ennen lisensointia BioTien keskeisenä strategiana on kehittää lääkekandidaatteja keksintötutkimusvaiheesta kliinisten tutkimusten toiseen vaiheeseen, jolloin näyttö tehosta ja turvallisuudesta on saavutettu (ns. proof of concept). Tämän jälkeen BioTie pyrkii solmimaan yhteistyö- ja/tai lisenssisopimuksia lääkeainekandidaattien jatkokehityksestä ja markkinoinnista maailmanlaajuisten lääkeyritysten kanssa. Tavoitteena on jokaisen lääkekehitysprojektin arvon optimointi BioTien osakkeenomistajien kannalta. Tämän strategian toteuttaminen edellyttää riittävää omapääomaehtoista rahoitusta, jotta BioTie säilyttää liikkumavaran lisensointineuvotteluissa. Strategiasta voidaan poiketa kapasiteettirajoitteista tai strategisista rahoitusratkaisuista johtuen. Globaalit lääkeyritykset yhteistyökumppaneina Yhteistyösopimukset maailmanlaajuisten lääkeyritysten kanssa tarjoavat rahoituksen ja resurssit loppuvaiheen kliinisiä tutkimuksia ja tuotteiden markkinointia varten. BioTie pyrkii hyödyntämään tuotteidensa markkinapotentiaalin solmimalla yhteistyösopimuksia globaalien lääkeyritysten kanssa. 6

Ennakkomaksut (down payments) maksetaan yleensä yhteistyösopimuksen alussa. Ennakkomaksun suuruus riippuu projektin markkinapotentiaalista, kehitysvaiheesta, yhteistyön laajuudesta ja kohdeindikaatioiden määrästä. Ennakkomaksujen suuruus oli vuonna 2000 solmituissa lisenssisopimuksissa keskimäärin 10 miljoonaa euroa (lähde: Pharma Venture, joulukuu 2000). Tutkimus- ja kehitysrahoitus (R&D funding) lääkeyrityksiltä kattaa yleensä koko sopimusajan. Rahoituksen määrä vaihtelee projekteittain huomattavasti. Virstanpylväsmaksut (milestone payments) maksetaan, kun tutkimusprojektissa saavutetaan projektin kannalta tärkeitä ennalta sovittuja välitavoitteita. Ensimmäiset virstanpylväsmaksut maksetaan yleensä, kun lääkekandidaatin teho on osoitettu eläinkokeissa (aikaisen vaiheen sopimuksissa) ja viimeiset, kun lääkevalmiste on rekisteröity. Vuonna 2000 solmittujen lisenssisopimusten keskimääräinen arvo oli noin 40 miljoonaa euroa (lähde: Pharma Venture, joulukuu 2000). Rojaltit määräytyvät lääkevalmisteen myynnin perusteella solmitun yhteistyösopimuksen mukaan. Rojaltin suuruus vaihtelee kahdesta prosentista (keksintötutkimusvaiheessa) kahteenkymmeneen prosenttiin (rekisteröidyille tuotteille) (lähde: Pharmaceutical Licensing, Scrip Report, David Scott 1998). 7

Lääkekehitysprosessi KEKSINTÖTUTKIMUS Tautien synnyn biologisten mekanismien tuntemus muodostaa pohjan lääkkeiden kehittämiselle. Keksintötutkimusvaiheen tavoitteena on löytää yksi tai useampia kemiallisia (tai biologisia) yhdisteitä, joilla olisi toivottu terapeuttinen vaikutus. Esimerkiksi BioTien patentoiman VAP-1 SSAO -kohdemolekyylin vaikutusta estävien yhdisteiden kehitystyö on alkanut SSAO:n entsyymitoimintaa ja vaikutusta estävien yhdisteiden kartoituksella. BioTien tutkijat yhdessä akateemisten tutkijoiden yhteistyöverkoston kanssa käyttävät uusimpia teknologioita, kuten molekyylimallitusta ja röntgenkristallografiaa tutkiessaan yhdisteiden sitoutumista kohdemolekyyliin. Tämän tiedon perusteella voidaan tuottaa uusia ja parempia yhdisteitä. Sekä VAP-1 SSAO -salpaajien että α2β1-integriinisalpaajien kehitysohjelmamme ovat hyötyneet tästä suunnitelmallisesta lääkekehitysprosessista. Prosessissa kehitetyt johtoyhdisteet siirtyvät seuraavaan, johtoyhdisteiden optimointivaiheeseen. PREKLIINISEN TUTKIMUKSEN ENSIVAIHE (JOHTOYHDISTEIDEN OPTIMOINTIVAIHE) Tässä kehitysvaiheessa tuotetaan tyypillisesti useita muunnelmia malliyhdisteestä. Tarkoituksena on parantaa yhdisteiden tehoa, vähentää haittavaikutuksia ja parantaa yhdisteen imeytymistä elimistöön. Lukuisista muunnelmista valitaan tyypillisesti useita yhdisteitä, lääkekandidaatin edeltäjiä, joita tutkitaan edelleen laajennetuissa biologisissa testeissä. Jatkoon valittavien yhdisteiden on esimerkiksi imeydyttävä suun kautta otettuna, jotta ne voisivat siirtyä seuraavaan kehitysvaiheeseen. Lääkeyhdiste ei myöskään saa metaboloitua liian nopeasti 8 eli elimistö ei saa hajottaa sitä liian nopeasti. Imeytymisen ja metaboloitumisen tutkimukseen tarvitaan yleensä eläinkokeita. Tämä vaihe päättyy tyypillisesti lupaavan yhdisteen, lääkekandidaatin valintaan. LÄÄKEVIRANOMAISTEN SÄÄTELEMÄ PREKLIININEN VAIHE Viranomaisten asettamien tarkkojen vaatimusten mukaan tehdyt farmakokineettiset, farmakologiset ja toksikologiset eläinkokeet ovat välttämättömiä ennen kuin lääkekandidaattia voidaan antaa ihmisille. Farmakokineettisillä tutkimuksilla selvitetään valmisteen imeytymistä, jakaantumista elimistöön ja myöskin yhdisteen poistumista elimistöstä. Farmakologiset tutkimukset selvittävät valmisteen tehoa ja vaikutuksia elimistössä eli sitä, saaadaanko yhdisteellä haluttu vaikutus ja minkälaisia haittavaikutuksia yhdisteellä on. Haittavaikutuksia selvitetään erityisesti toksikologisilla tutkimuksilla. Tämä prekliininen vaihe asettaa jo erityisiä vaatimuksia tutkittavan yhdisteen tuotannolle, sillä tuotantotilojen tulee täyttää hyvien tuotantotapojen eli ns. GMP:n vaatimukset. BioTie on saanut lääketehdasluvan monoklonaalisen vastaaineensa, Vapantixin, tuottamiseksi ensimmäisiä kliinisiä tutkimuksia varten. Toisen sukupolven VAP-1-vastaaineemme (humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine Huvap ) tuotannosta on solmittu prosessikehitys- ja tuotantosopimus Boehringer-Ingelheim Pharman kanssa. BioHepariinin tuottaa yhteistyökumppanimme Inalco ja pienimolekyyliset reseptorisalpaajat valmistutetaan GMP-sertifioiduissa tuotantolaitoksissa. Tämä järjestely mahdollistaa keskittymisemme lääkekehitysohjelmiin ja samalla varmentaa tuotannon laadun. Prekliiniset tutkimukset päättyvät kansallisille lääkeviranomaisille jätettävään lupahakemukseen (Yhdysvalloissa IND, Investigational New Drug) kliinisten tutkimusten aloittamiseksi terveillä vapaaehtoisilla. Monoklonaalisilta vasta-aineilta ei aina edellytetä tutkimuksia terveillä, vapaaehtoisilla koehenkilöillä, mikä saattaa lyhentää vasta-aineiden kliinisiä tutkimuksia verrattuna kemiallisiin yhdisteisiin. Vasta-aineet ovat elimistössä normaalistikin esiintyviä valkuaisaineita ja niitä pidetään sen vuoksi turvallisina. KLIINISTEN TUTKIMUSTEN VAIHE I Kliinisten tutkimusten I vaiheen tutkimukset ovat ensimmäisiä ihmisillä tehtäviä tutkimuksia. Tutkimusten tavoitteena on saada tietoa tutkimusvalmisteen turvallisuudesta terveillä vapaaehtoisilla. Monoklonaalisten vasta-aineiden tutkiminen suoraan potilailla on kuitenkin mahdollista, kuten Vapantixin ensimmäisissä tutkimuksissa. Tutkimuksissa selvitetään yhdisteen imeytymistä ja jakautumista elimistössä sekä sen hajoamista ja poistumista. Useimmiten vaiheen I tutkimukset kestävät noin vuoden ja niissä on mukana 10 40 vapaaehtoista tutkimusta kohden. KLIINISTEN TUTKIMUSTEN VAIHE II Kliinisten tutkimusten II vaiheessa tutkitaan lääkkeen tehoa ja turvallisuutta kohdeindikaatiossa eli niillä potilailla, joille lääke on tarkoitettu. Tarkoituksena on saada näyttö lääkkeen tehosta (proof of concept). Lääkkeestä ja kohdeindikaatiosta riippuen vaiheen II tutkimukset kestävät tyypillisesti yhdestä kolmeen vuotta ja yhdessä tutkimuksessa on mukana 50 500 potilasta.

KLIINISTEN TUTKIMUSTEN VAIHE III Kliinisten tutkimusten III vaiheen tutkimuksissa osoitetaan lääkkeen olevan vähintään yhtä tehokas tai tehokkaampi kuin paras jo käytössä oleva lääke. Lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tutkitaan valituilla annoksilla riittävän pitkän ajan. Kliinisten tutkimusten III vaihe on lääkekehityksen kallein ja aikaa vievin vaihe, jossa saattaa olla mukana 200 10 000 potilasta hoidettavasta sairaudesta riippuen. Lisensointisopimuksesta riippuen kliinisen tutkimuksen III vaiheen kehityksen toteuttaa BioTien markkinointiyhteistyökumppani, jolla on kyseisen kohdeindikaation erityisosaamista. LÄÄKKEEN REKISTERÖINTIVAIHE Kun kliiniset tutkimukset ja tuotekehitys on saatettu päätökseen, laaditaan myynti- lupahakemus (Yhdysvalloissa NDA, New Drug Application tai BLA, Biologics License Application) lääkeviranomaisten arvioitavaksi ja hyväksyttäväksi. Lääkkeille, joita saatetaan pitää läpimurtona henkeä uhkaavien tai muiden vakavien sairauksien hoidossa, voidaan joskus käyttää nopeutettua myyntiluvan käsittelymenettelyä. Erityisesti Yhdysvalloissa tämä ns. fast track application, nopeutettu käsittelyprosessi, voi johtaa siihen, että arviointiprosessi nopeutuu tai lyhenee. Lääkevalmisteen tuotekehitysprosessi TODENNÄKÖISYYS, ETTÄ LÄÄKEKANDIDAATTI SAA KANSAINVÄLISEN MYYNTI- LUVAN / TUOTEKEHITYS- PROJEKTIN ARVO Nopeutettu myyntilupakäsittely Kliinisten tutkimusten vaihe III Myyntilupa Rekisteröintivaihe Markkinat Kliinisten tutkimusten vaihe II 5000-10000 Lääkekandidaattia Keksintötutkimus Prekliinisen tutkimuksen ensivaihe Markkinoitava lääkevalmiste 5 Lääkekandidaattia Lääkeviranomaisten säätelemä prekliininen vaihe Kliinisten tutkimusten vaihe I 0 2 4 6 8 10 12 14 *) Historialliseen tietoon perustuva keskimääräinen aikajana lääkekehityksessä 250 Lääkekandidaattia 2-3 Lääkekandidaattia 1 Lääkekandidaatti 1 Lääkekandidaatti 16 vuotta *) 9

Biotekniikkayritykset yhteistyössä suurien lääkeyritysten kanssa BIOTEKNIIKKA MULLISTANUT LÄÄKEKEHITYKSEN Aiemmin yksi lääkeyritys saattoi hallita koko lääkekehitys- ja tuotantoprosessin työllistäen samalla laajan erityisosaajien joukon. Nykyisin jo puolet kaikista prekliinisistä ja kliinisissä tutkimuksissa olevista valmisteista on peräisin pienistä, innovatiivisista bioalan yrityksistä kuten BioTie. Noin 85 prosenttia kaikista käytössä olevista lääkkeistä vaikuttaa vain noin 500 tunnetun kohdemolekyylin toimintaan. Näitä tunnettuja kohdemolekyylejä ovat reseptorit, hormonit ja entsyymit. Toisaalta ihmisen genomin on arvioitu sisältävän geenejä aina 100 000 asti, joista jopa noin 10 000 voisi hyödyntää uutena kohdemolekyylinä. Useat nykyaikaiset yritykset identifioivat uusia kohdemolekyylejä bioinformatiikan ja funktionaalisen genomiikan keinoin. BIOTIEN LÄÄKEKOHDE- MOLEKYYLIEN TAUSTALLA KYMMENEN VUODEN TUTKIMUS Geenikartoitus on tuottanut valtavan määrän informaatiota. Lisääntyvän tiedon määrä ihmisen geeniperimästä on johtanut siihen, että lääketutkimuksen perinteinen pullonkaula liian vähän kohdemolekyylejä on poistunut. Mutta ongelma ei ole kuitenkaan täysin kadonnut, vaan se on siirtynyt lääkekehitysputkessa eteenpäin: suurin vaikeus tällä hetkellä on valita oikea molekyyli lääkekehityksen kohteeksi. BioTie on keskittynyt kahteen uuteen, validoituun kohteeseen: tulehduslääkkeissä VAP-1-tulehdusreseptoriin ja α2β1-integriiniin verisuonitukosten ja syövän hoidossa. Molempien taustalla on yli vuosikymmenen kestänyt mittava ja laadukas tutkimustyö. Genomiprojekteista peräisin olevien kohdemolekyylien tutkimuksen saattaminen samalle tasolle tulee kestämään useita vuosia. BioHepariinilla ei ole uutta kohdemolekyyliä, vaan BioTie on kehittänyt uuden bioteknologiaan pohjautuvan tavan tuottaa jo käytössä olevaa tuotetta. BioTie keskittyy ydinosaamiseensa ja ulkoistaa muut lääkekehityksen osa-alueet asiantuntijaorganisaatioille, kuten tuotannon rahtivalmistajille ja tutkimuspalveluita tarjoaville yrityksille. Nykyaikaisella lääkekehitysyhtiöllä on tehokas yhteistyöverkosto, sillä virtuaalisuus ja verkottuminen mahdollistavat joustavan resurssien hallinnan projektitarpeiden mukaan. UUSISTA LÄÄKKEISTÄ YLI 20 % BIOTEKNISIÄ Biotekniset lääkkeet ovat saaneet jalansijaa markkinoilla, joita ovat tähän saakka hallinneet pienimolekyyliset orgaaniset yhdisteet: yli 200 miljoonaa ihmistä on jo hyötynyt Yhdysvaltojen lääkeviranomaisen (FDA) hyväksymästä 77 bioteknisestä lääkevalmisteesta (9 näistä on USD M 50 40 30 20 10 0 Ennakkomaksu Virstanpylväsmaksu monoklonaalisia vasta-aineita). Pelkästään Yhdysvalloissa on 350 bioteknistä lääkettä kliinisissä tutkimuksissa (noin 80 näistä on monoklonaalisia vasta-aineita) ja useita satoja on tällä hetkellä eläinkoevaiheessa. Markkinoille vuosittain tulevista noin 50 uudesta lääkkeestä 10 15 pohjaa jo biotekniikkaan. BIOTEKNIIKKAYRITYSTEN JA KANSAINVÄLISTEN LÄÄKEYRITYSTEN YHTEISTYÖ SYVENEE Vuonna 2000 biotekniikkayritysten ja suurten lääkeyritysten välillä solmittiin lähes kaksi tuhatta yhteistyösopimusta. Sopimukset koskivat teknologian käyttöä, tutkimus- ja kehitysyhteistyötä, yritysjärjestelyjä ja lisensointia. Lisensointisopimukset edustivat yli neljännestä kaikista tiedossa olevista yhteistyösopimuksista. Alla oleva kuva esittää lisensoitujen tuotteiden ennakkomaksujen ja virstanpylväsmaksujen suuruuden kehitystä. Pääsääntöisesti keksintöjään lisensoivat yritykset ovat pieniä bioteknologiayrityksiä, jotka solmivat yhteistyösopimuksia suurten lääkeyritysten kanssa. 1997 1998 1999 2000 Lisenssisopimuksesta saatavien ennakkomaksujen suuruus on pysynyt samana, kun virstanpylväsmaksujen suuruus on kolminkertaistunut vuosina 1997 2000 (lähde: Pharmaventures, joulukuu 2000) 10

Potilaat Potilaat Myynti USD Myynti USD (miljoonaa) (miljoonaa) (miljardia) (miljardia) Indikaatio 1999 2009 1999 2009 BIOTEKNIIKKAYRITYSTEN PARTNERISTRATEGIA Yhteistyökumppanilla on vahva osaaminen kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoinnissa kansainvälisesti Yhteistyökumppanilla on vahva ja alueellisesti kattava myyntiorganisaatio Yhteistyökumppanilla on oltava vahva osaaminen siltä terapiaalueelta, johon biotekniikkayrityksen tuote on tarkoitettu Yhteistyökumppanilla ei saa olla suoraan kilpailevia tuotteita markkinoilla eikä kehitteillä SUURTEN LÄÄKEYRITYSTEN PARTNERISTRATEGIA Valitsee kehitettäväksi vahvan patenttisuojan omaavia lääkekandidaatteja Kliinisiin tutkimuksiin valitaan tuotteita, joiden teho on jo osoitettu (proof of concept) Kehittää tuotteita, jotka pohjaavat vahvalle teknologiaosaamiselle Valitsee yhteistyökumppaneikseen yrityksiä, joilla on kokenut johto ja tutkimusorganisaatio Kehittää tuotteita, joille voidaan luoda selvä tuotestrategia Kehittää tuotteita, joilla on suuri myyntipotentiaali BIOTIEN PARTNERISTRATEGIA BioTie kehittää tuotteensa kliinisen vaiheen II loppuun saakka, jolloin näyttö lääkkeen tehosta potilailla on saatu (proof of concept) BioTie edellyttää potentiaaliselta Nivelreuma 10 13 3 15 Haavainen paksunsuolentulehdus 2 2 1 2 Astma 80 100 7 16 Psoriaasi, ihotulehdus 60 99 3 5 Sydäninfarkti 2 2 ARDS (Akuutti hengitysvajausoireyhtymä) 1 1 Potilasmäärät ja myynti vuonna 1999 verrattuna potilasmääriin ja myynteihin vuonna 2009 maailman teollistuneissa valtioissa VAP-1 indikaatioissa (lähde: Decision Resources 2000) yhteistyökumppaniltaan vahvaa kansainvälistä tutkimusorganisaatiota ja/tai markkinointiorganisaatiota Yhdysvalloissa, Euroopassa ja Japanissa Partneri vastaa lisensoimansa tuotteen kliinisen vaiheen III kehityksestä Markkinointioikeuksien korvaukseksi lisensointipartneri maksaa BioTielle: ennakkomaksun virstanpylväsmaksuja, kun ennalta sovitut tavoitteet on saavutettu rojalteja toteutuneen myynnin perusteella BioTien tavoitteena on toimia lääkeraaka-aineen tuottajana BIOTIEN LÄÄKKEIDEN MARKKINAT BioTien päähankkeet keskittyvät erittäin suuriin lääkemarkkinasegmentteihin: tulehduslääkemarkkinoihin ja veren hyytymisen estoon. TULEHDUSLÄÄKKEET Tulehdusta estävien lääkkeiden maailmanmarkkinoiden koon arvioidaan olevan yli 14 miljardia US dollaria. Markkinat kasvavat 10 prosentilla vuodessa ja niiden on arvioitu olevan yli 40 miljardia US dollaria vuonna 2009. Oheisessa taulukossa on yhteenveto tulehduslääkkeitä käyttävien potilaiden lukumääristä vuonna 2000 ja 2009 sekä markkinoiden kehityksestä eri tautiryhmissä vuodesta 2000 vuoteen 2009 (US dollareissa). HEPARIINI JA PIENI- MOLEKYYLISET HEPARIINIT Kaikki markkinoilla olevat hepariinit, mukaan lukien pienimolekyyliset valmisteet, eristetään sian suolista. Hepariini on viimeinen markkinoilla oleva laajalti käytetty eläinperäinen lääke. BioTien BioHepariini tarjoaa uuden, turvalliseen bioteknologiaan pohjautuvan raakaainelähteen hepariinituotteille. Hepariinin ja pienimolekyylisten hepariinien maailmanmarkkinoiden koon arvioidaan olevan yli 2 miljardia US dollaria. Markkinat kasvavat 5 10 prosentilla vuodessa ja niiden arvioidaan olevan yli 4 miljardia US dollaria vuonna 2009. BioTie tähtää merkittävän osuuden saamiseen näistä markkinoista toimittamalla hepariiniraaka-ainetta nykyisille ja tuleville hepariinin ja pienimolekyylisten hepariinivalmisteiden tuottajille. Hepariinimarkkinoiden kasvu perustuu kulutuksen kasvuun Yhdysvalloissa, jossa tällä hetkellä pienimolekyylisten hepariinivalmisteiden käyttö on suhteellisesti vähäisempää Eurooppaan verrattuna. Pienimolekyylisten hepariinivalmisteiden kasvuennuste perustuu myös uusiin käyttöindikaatioihin, joiden oletetaan saavan viranomaisten hyväksynnän tulevina vuosina myös Yhdysvalloissa. Näitä uusia käyttöindikaatioita ovat esimerkiksi sepelvaltimotaudista johtuva rintakipu, verisuonitukoksen esto rytmihäiriöpotilailla ja sepelvaltimoiden uudelleen tukkeutumisen esto. Kasvua lisää myös uusien, suun kautta annosteltavien hepariinituotteiden tulo markkinoille. 11

Tuotekehitys TUOTE KOHDEINDIKAATIOT VAP-1 Hiiren monoklonaalinen anti-vap-1 -vasta-aine (Vapantix ) Humanisoitu (kimeerinen) monoklonaalinen anti-vap-1-vasta-aine (Huvap ) Hengenvaarallisten tulehduksellisten tilojen hoito (sydäninfarktin ja aivoinfarktin iskemia-reperfuusiovaurio, elinsiirtojen hyljintäreaktio sekä aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä eli ARDS). Pitkäaikaisissa tulehduksellisissa taudeissa kohdeindikaatioihin kuuluvat keskivaikeiden ja vaikeiden tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, astman, maksatulehduksen ja tulehduksellisten suolistosairauksien (Crohnin tauti, haavainen paksunsuolentulehdus) sekä psoriaasin ja muiden ihon tulehdustilojen hoito. VAP-1 SSAO:n pienimolekyylisalpaaja (Vapill ) Lieväasteisten ja keskivaikeiden tulehdussairauksien hoito (ks. yllä oleva luettelo) BALP Bioteknisesti valmistettu semisynteettinen pienimolekyylinen hepariini (BioHepariini ) Tromboosien eli veritulppien ehkäisy ja hoito potilailla, joilla on syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa. Tromboosien hoito potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti. Bioteknisesti valmistettu polysakkaridilääke Pahanlaatuisten kasvainten, kuten melanooman, rintasyövän ja eturauhassyövän hoito α2β1 integriini Pienimolekyylisalpaaja Pienimolekyylisalpaaja Tromboosin hoito Syövän leviäminen 12

Keksintötutkimusvaihe Johtoyhdisteiden turvallisuuden ja farmakologian evaluointi ja näyttö tehosta eläinkokeissa Lääkekandidaatin turvallisuuden ja farmakologian evaluointi ja näyttö tehosta eläinkokeissa Kliininen tutkimusvaihe lääkekandidaatin turvallisuudesta, farmakologiasta ja alustavasta annoksesta Kliininen tutkimusvaihe potentiaalisesti tehokkaan annoksen määrittämiseksi ja sitä seuraava laajempi kliininen tutkimus, jossa valitun annoksen teho tutkitaan (proof of concept) Myyntiluvan edellytyksenä oleva lopullinen kliininen tutkimus turvallisuudesta ja tehosta PREKLIINISEN TUTKIMUKSEN ENSIVAIHE KEKSINTÖ- TUTKIMUS LÄÄKE- VIRANOMAISTEN SÄÄTELEMÄ PREKLIININEN VAIHE KLIINISTEN TUTKIMUSTEN VAIHE 1 KLIINISTEN TUTKIMUSTEN VAIHE II KLIINISTEN TUTKIMUSTEN VAIHE III -00 Vaihe I/II -99-98 -00-99 -98-00 -99-98 -00-99 -98-00 -00-99 -00 13

VAP-1 teknologia LÄHESTYMINEN TARTUNTARESEPTORIT (VAP-1) PYÖRIMINEN SYTOKIINI AKTIVAATIO LYMFOSYYTTI VÄÄRÄ HÄLYTYS VERISUONEN SISÄPINNAN SOLUT PYSÄHTYMINEN TUNKEUTUMINEN VERISUONEN SEINÄMÄN LÄVITSE KUDOS LEUKOSYYTTI KUDOS SYTOKIINI 14

VAP-1 Leukosyytti hiiren monoklonaalinen vasta-aine TULEHDUSTAUTIEN HOITO Substraatti VAP-1 SSAO H2O2 VAP-1 BioTien monoklonaaliset vasta-ainelääkkeet salpaavat VAP-1:n ja veren leukosyyttien välisen interaktion estäen leukosyyttien kiinnittymisen verisuonen seinämään. pienimolekyylisalpaaja humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine VAP-1 H2O2 VAP-1 SSAO -entsyymi tuottaa vetyperoksidia (H 2 O 2 ). Vetyperoksidi lisää leukosyyttien kertymää sairaassa kudoksessa. Kaikki BioTien tulehduslääkkeet estävät VAP-1-tulehdusreseptorin toimintaa. Yhtiön toisen perustajan, professori Sirpa Jalkasen löytämä VAP-1-tulehdusreseptori (vascular adhesion protein-1), on ihmisen verisuonten sisäkalvon soluissa ilmenevä tartuntamolekyyli, joka toimii välittäjänä valkosolujen sitoutumisessa verisuonen seinämään. Leukosyyttien sitoutuminen VAP-1-reseptoriin on ensimmäisiä vaiheita, joiden kautta valkosolu siirtyy verenkierrosta kudokseen. Potilailla VAP-1-reseptoreita ilmenee tulehdusalueella ihotulehdusten yhteydessä (esim. psoriaasi ja atooppinen ihottuma), suolistotulehduksen yhteydessä (Crohnin tauti ja haavainen paksunsuolentulehdus) sekä nivelkalvossa nivelreuman yhteydessä. VAP-1-reseptorin toiminnan esto tähtää valkosolujen patologisen, jatkuvan tulehdusalueelle kertymisen pysäyttämiseen. VAP-1:N ROOLIA TULEHDUKSESSA TUTKITTU LAAJALTI Nukutetuilla eläimillä tehdyissä videomikroskopiatutkimuksissa on osoitettu, että VAP-1 toimii välittäjänä alkukontaktin muodostumisessa veren valkosolujen ja tulehtuneiden verisuonten välillä ja toimii houkuttimena normaalitilanteessa ohi kiitäville valkosoluille. Tärkeä peruste VAP-1-terapian kehittämiselle on ollut se, että kokeellisessa tulehdusmallissa VAP-1-reseptorin toiminnan esto monoklonaalisilla vasta-aineilla vähentää merkittävästi akuuttia tulehdusvastetta. Toisin kuin mikään muu tunnettu adheesiomolekyyli, VAP-1 toimii myös entsyyminä. Entsyymitoiminta, nimeltään VAP-1 SSAO, synnyttää paikallisesti vetyperoksidia, joka on tunnettu tulehdusta välittävä aine. BioTie kehittää pienimolekyylistä VAP-1 SSAO -salpaajaa, joka on tarkoitettu erilaisten tulehduksellisten tautien hoitoon. VASTA-AINEOHJELMA KLIINISESSÄ KEHITYS- VAIHEESSA Krooniset tulehdussairaudet voivat olla hyvin invalidisoivia, kuten tämän nivelraumaa sairastavan potilaan käsistä on havaittavissa. BioTien VAP-1-reseptorin tartuntatoiminnan estävät monoklonaaliset vastaaineet on tarkoitettu useiden tulehduksellisten sairauksien hoitoon. Ensimmäinen lääke, hiiren monoklonaalinen vasta-aine Vapantix on jo vaiheen I/II kliinisissä tutkimuksissa. Vapantix on tarkoitettu hengenvaarallisten tulehduksellisten tilojen hoitoon. Näitä ovat esimerkiksi sydäninfarktin ja aivoinfarktin iskemiareperfuusiovaurio, elinsiirtojen hyljintäreaktio sekä aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä eli ARDS. Ensimmäisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa selvitetään VAP-1-vasta-aineterapian turvallisuutta ja vaikutuksia elimistössä. Alustavien tulosten perusteella lääkehoito on hyvin siedetty. Toisen sukupolven, humanisoitu monoklonaalinen VAP-1-vasta-aine Huvap on tarkoitettu pitkäaikaisiin tulehduksellisiin tauteihin, kuten nivelreumaan, astmaan, maksatulehdukseen sekä tulehduksellisten suolistosairauksien (Crohnin tauti, haavainen paksunsuolen tulehdus), psoriaasin ja muiden ihon tulehdustilojen hoitoon. Vuoden 2000 tärkeitä tapahtumia 3/2000 Eläinkokeet Vapill johtoyhdisteellä alkoivat 5/2000 Yhtiö allekirjoitti sopimuksen Huvapin teollisen mittakaavan tuotannosta Boehringer-Ingelheim Pharman ja Cambridgen yliopiston kanssa 6/2000 Kliinisen vaihe I/II kokeet Vapantixilla alkoivat 7/2000 Uusi patenttihakemus Vapillin johtoyhdisteistä jätettiin Yhdysvaltain patenttivirastoon 10/2000 Eläinkokeet osoittavat pienimolekyylisten Vapill johtoyhdisteiden imeytyvän suun kautta 11/2000 VAP-1-vasta-aine terapiaohjelman (Vapantix ) ensimmäisiin kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien potilaiden valinta saatiin päätökseen 15

BALP-teknologia KASVATUS MIKRO-ORGANISMIT PUHDISTUS KEMIALLINEN / ENTSYMAATTINEN KÄSITTELY BioHepariini Angiogeneesisalpaaja Kasvutekijäsalpaaja BALP on lyhenne sanoista Biologisesti Aktiiviset Lineaariset Polysakkaridit. BALP-teknologia on BioTien patentoima teknologia BioHepariinin ja muiden polysakkaridirakenteisten lääkkeiden tuottamiseksi. BioHepariini on tarkoitettu verisuonitukosten ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Toisin kuin kaikki nyt saatavissa olevat eläinkudoksista eristetyt hepariinit, BioHepariini tuotetaan käyttäen turvallista ja valvottua bioteknologista prosessia, jossa eläinkudoksia ei käytetä missään vaiheessa. BioTie on osoittanut, että BioHepariini estää verisuonitukosten muodostumista eläinkokeissa odotusten mukaisesti. BioHepariinin kliinisen tutkimuksen odotetaan käynnistyvän vuoden 2001 lopussa. BioTien kasvutekijäsalpaajat edustavat toisen sukupolven BALPteknologiasovellusta. Tavoitteena on tuottaa syöpäsolujen kasvua ja kasvaimen verisuonitusta ehkäiseviä polysakkarideja vaikuttamatta epäsuotuisasti veren hyytymiseen. 16

verihiutaleita vaurion paljastamaa kollageenia aktivoivia tekijöitä verihiutale TROMBIINI xxx verihiutaleita FIBRINOGEENI antitrombiini FIBRIINI Hepariini estää veren hyytymistä sitomalla ja aktivoimalla antitrombiinia, joka inhiboi veren hyytymiseen vaadittavia entsyymejä kuten trombiinia ja tekijä-xa:ta. Hepariini-antitrombiinikompleksiin sitoutunut trombiini ei kykene muuntamaan fibrinogeeniä fibriiniksi. KASVUTEKIJÄSALPAAJAT: TOISEN SUKUPOLVEN BALP-LÄÄKKEET Hyytymis entsyymi Antitrombiini BioHepariini TM fibrinogeeni BIOHEPARIINI ESTÄÄ VERISUONITUKOKSIA Pienimolekyylisen BioHepariinin antikoagulantti- ja antitromboottista vaikutusta on tutkittu käyttäen vakiintuneita in vitro- ja in vivo-malleja. Tutkimustulokset ovat olleet suotuisia ja tarjoavat vankan perustan BioHepariinin kliinisen tutkimusohjelman käynnistämiselle. BioHepariini vaikuttaa veren hyytymisjärjestelmän keskeisiin tekijöihin odotetulla tavalla, mikä viittaa siihen, että se kykenee jäljittelemään eläinperäisen hepariinin vaikutusmekanismeja. Eläinkokeet osoittavat, että BioHepariini estää tehokkaasti laskimotukoksia. PERUSTEET BIOHEPARIININ KEHITTÄMISELLE Hepariinia on käytetty potilaiden hoidossa 1940-luvulta alkaen. Nykyään hepariinia ja pienimolekyylistä hepariinia käytetään hoidettaessa tromboembolisia sairauksia, kuten syvää laskimotukosta, keuhkoveritulppaa ja sepelvaltimotaudista johtuvaa pitkittynyttä rintakipua. Lisäksi hepariinia käytetään verihyytymien muodostumisen ehkäisyyn sydän-keuhkokoneessa ja hemodialyysilaitteissa Hepariinia käytetään myös laskimon- ja valtimonsisäisten kanyylien huuhtelun verihyytymien synnyn estämiseksi. Hepariini ja pienimolekyylinen hepariini toimivat VERISUONEN PINTASOLUKKO pääosin sitomalla ja aktivoimalla antitrombiinia, verenkierrossa tavattavaa valkuaisainetta, joka estää keskeisten hyytymisentsyymien, erityisesti trombiinin ja tekijä Xa:n toimintaa. Nykyisin käytettävät hepariinit, mukaanlukien pienimolekyyliset valmisteet, eristetään eläinkudoksista. Eläinkudosten käyttöön liittyy kuitenkin ongelmia, kuten BSE-epidemian ja retrovirusten riski. On lisäksi mahdollista, että eläinperäisestä hepariinista on tulevaisuudessa pula, koska hepariinin käyttö kasvaa voimakkaasti. On siten ilmeistä, että hepariinit ja muut eläinperäiset tuotteet tulisi korvata bioteknologisilla valmisteilla, joihin ei liity eläinkudosten käytölle ominaisia riskejä. BioTie on kehittänyt strategian ei-eläinperäisen hepariinin eli Bio- Hepariinin tuottamiseksi yhteistyössä milanolaisen liikekumppaninsa Inalco S.p.A:n kanssa. Pienimolekyylistä BioHepariinia valmistetaan modifioimalla ei-eläinperäistä polysakkaridilähtömateriaalia kemiallisesti ja entsymaattisesti. BioTie tuottaa prosessissa tarvittavaa, patenttisuojattua glukuronyyli-c5-epimeraasi-entsyymiä. Syöpäsolujen kasvua ja verisuonittumista kiihdyttävät kasvutekijät ovat avainasemassa syövän paikallisessa leviämisessä ja etäpesäkkeiden synnyssä. Syöpäkasvaimen verisuonittuminen, angiogeneesiksi kutsuttu prosessi, on välttämätön laajenevan kasvaimen ravitsemiseksi. Kasvaimet eivät kehity läpimitaltaan muutamaa millimetriä suuremmiksi ilman toimivaa verisuonitusta. Hepariiniin sitoutuvien kasvutekijöiden (esim. fibroblastikasvutekijä ja verisuonen endoteelikasvutekijä) tiedetään olevan tärkeitä syöpäsolujen kasvussa ja verisuonituksessa. Hepariinin onkin osoitettu estävän joidenkin syöpien kasvua, mutta sen voimakas antikoagulanttivaikutus haittaa hoidollista käyttöä. BioTie kehittää hepariinin kaltaisia kasvutekijäsalpaajia, joilla ei ole epäedullisia vaikutuksia veren hyytymiseen. BioTien angiogeneesiestäjien tarkoituksena on salvata verisuonten uudismuodostusta kiihdyttävien kasvutekijöiden toimintaa. SYÖPÄ- KASVAIN Kasvutekijöitä Heparaanisulfaatti FGF-reseptori Cancer cells Kasvutekijöitä Kasvutekijöitä Syöpäsoluja stimuloivien kasvutekijöiden toiminta on edellytys monien syöpien kasvulle. BioTie kehittää autokriinisten kasvutekijöiden salpaajia syövän hoitoon. 17

Integriinisalpaajat Kollageenisäikeitä I-ALAYKSIKKÖ Kollageeniin sitoutuva kohta I-ALAYKSIKKÖ α2β1-integriini Solukalvo Salpaajia α2β1-integriini Kollageenit ovat ihmisen elimistössä runsaimmin esiintyviä valkuaisaineita. Solut sitoutuvat sidekudosten solunulkoisiin kollageenisäikeisiin erityisten kollageenireseptorien avulla. Tällaisia reseptoreja ovat α1β1- ja α2β1-integriinit. Solujen ja kollageenin väliset vuorovaikutukset ovat edellytyksenä monille fysiologisille toiminnoille, kuten alkionkehitykselle ja kudosten uusiutumiselle. Samat vuorovaikutukset voivat kuitenkin edistää patologisia mekanismeja, kuten verisuonitukosten syntyä ja syövän leviämistä. BioTie kehittää α2β1-integriinin toimintaa estäviä pienimolekyyliyhdisteitä verisuonitukosten ja syövän hoitoon. 18

Veritulppa Verihiutale Pienmolekyylisalpaaja Verisuonitukoksen synty edellyttää verihiutaleiden aktivoitumista ja aggregoitumista. α2β1-integriinisalpaajiin perustuvan antitromboottisen hoidon tavoitteena on estää verisuonitukosten synty salpaamalla verihiutaleiden sitoutuminen verisuonen endoteelivaurion yhteydessä paljastuneeseen kollageeniin. α2β1 -integriini Kollageenisäikeitä VERITULPPIEN HOITO JA ENNALTAEHKÄISY α2β1- INTEGRIINISALPAAJILLA Verihiutaleiden tarttuminen kollageeniin α2β1-integriinin välityksellä edustaa yhtä veritulpan synnyn varhaisimmista vaiheista. Veritulpan synnyn laukaisee usein verisuonen pintakerroksen eli endoteelin vaurio, esim. ateroskleroottisen plakin repeämä. Kiertävät verihiutaleet tarttuvat paljastuneeseen kollageeniin α2β1-integriinin välityksellä. Tämä johtaa verihiutaleiden aktivoitumiseen ja veren hyytymistä aiheuttavien tekijöiden vapautumiseen, mikä johtaa fibriinin muodostumiseen ja yhä uusien verihiutaleiden tarttumiseen kasvavaan veritulppaan. Voidaankin ajatella, että veritulpan synty estyisi, jos ensivaiheessa tapahtuva verihiutaleiden tarttuminen kollageeniin ja siitä seuraava aktivoituminen pystyttäisiin estämään. BioTie kehittää α2β1- integriinin pienmolekyylisalpaajia käytettäväksi veritulppien ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. SYÖVÄN HOITO α2β1- INTEGRIINISALPAAJILLA Syövän etäpesäkkeitä syntyy, kun pahanlaatuiset solut irtautuvat alkuperäisestä kasvaimesta ja muodostavat uusia kasvaimia ympäristöönsä tai etäämmälle kudoksiin, joihin kasvainsolut pääsevät verenkierron tai imunesteen välityksellä. Syöpäsolujen sitoutuminen solunulkoiseen väliaineeseen on välttämätöntä etäpesäkkeiden muodostumiselle. Monet yleiset kasvaintyypit, kuten eturauhassyöpä- ja melanoomasolut, ilmentävät α2β1- integriinejä, jotka sitoutuvat kollageeniin etäpesäkemuodostuksen eri vaiheissa. α2β1-integriinisalpaajat estävät kasvainsolujen tarttumisen kollageeniin estäen siten etäpesäkkeiden syntyä. Kollageeni CANCER CELL Salpaajia Syöpäsoluja SMALL MOLECULE INHIBITORS ALKU- PERÄINEN KASVAIN Etäpesäke α2β1-integriini RATIONAALISEN LÄÄKEKEHITYKSEN KOHTEENA Syöpäsoluja verenkierrossa α2β1-integriinin sitoutuminen kollageeniin tapahtuu molekyylin α2-ketjussa sijaitsevan spesifisen I-alayksikön (I-domeenin) välityksellä. Hyödyntämällä yksityiskohtaista, röntgensädekristallografiaan perustuvaa I-domeenin molekyylimallia, voidaan edistää rationaalista lääkekehitystä. Käyttämällä molekyylimallinnustekniikoita voidaan potentiaalisia α2β1-integriinisalpaajia istuttaa I-domeenin rakenteeseen, jolloin yhdisteen salpaustehoa voidaan arvioida. Joitain α2β1-integriinisalpaajia on jo kiteytetty yhdessä I-domeenin kanssa. Näiden kiteiden analysointi antaa tietoa salpaajan ja I-domeenin vuorovaikutuksesta atomitasolla ja luo näin pohjan entistä tehokkaampien molekyylien kehittelyyn. KÄÄRMEENMYRKYN VALKUAISAINEET ESTÄVÄT INTEGRIININ TOIMINTAA Tiettyjen käärmeenmyrkyssä esiintyvien valkuaisaineiden tutkimus on tarjonnut arvokasta tietoa kehitettäessä α2β1- integriinisalpaajia. Näiden havaintojen perusteella on kehitetty uudenlaisia RKKaminohappojärjestyksen sisältäviä rengasrakenteisia peptidejä, jotka estävät α2β1- integriinin sitoutumista kollageeniin. RKK-peptidi ja sen analogit ovat arvokkaita työvälineitä tutkittaessa α2β1- integriinisalpauksen merkitystä eri sairauksissa. Integriinisalpaajien kehittäminen α2β1-integriinin I-domeenin rakenneanalyysi potentiaalisten integriinisalpaajien valinta salpaajan tehon tutkiminen salpaaja / I-domeenikiteiden analyysi tulosten hyödyntäminen uusien molekyylien suunnittelussa α2β1-integriinin kollageeniin kiinnittyvä domeeni. Kollageenin tunnistamisen rakenteellisen perustan tarkka analyysi on mahdollistanut BioTielle pienimolekyylisalpaajiin kohdistuvan ohjelman kehittämisen. 19

Hallitus BioTien hallituksessa on edustettuna huomattavaa lääketeollista sekä markkinointija rahoitusosaamista. Hallituksella on ollut merkittävä rooli BioTien henkilöstön rekrytoinnisssa ja listautumisprosessissa. Hallitus toimii aktiivisessa yhteistyössä yhtiön johtoryhmän kanssa. Johtoryhmä aakkosjärjestyksessä Markku Jalkanen, Professori, Toimitusjohtaja Kai Lähdesmäki, VTM, Liiketoiminnan kehitysjohtaja Jari Saarinen, KTM, Talousjohtaja 20