LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml injektioneste, liuos injektiopullossa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml injektionestettä sisältää 3,64 mg vaikuttavaa ainetta, glargiini-insuliinia, vastaten 100 IU ihmisinsuliinia. Yksi injektiopullo sisältää 5 ml, joka vastaa 500 IU. Glargiini-insuliini on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla Escherichia colia (K 12 -kantaa) käyttäen. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Lantus on kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Insuliinihoitoa vaativa diabetes mellitus. 2

4.2 Annostus ja antotapa Lantus on insuliinianalogi. Sillä on pidentynyt vaikutusaika ja sitä tulisi annostella kerran vuorokaudessa iltaisin. Glargiini-insuliinin annos tulee sovittaa yksilöllisesti. Tyypin 2 diabeetikoilla Lantusia voidaan käyttää yhdessä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa. Siirtyminen muista insuliineista Lantusiin Siirryttäessä keskipitkävaikutteisesta tai pitkävaikutteisesta insuliinista Lantusiinin, perusinsuliinin annosta sekä muuta meneillään olevaa diabeteslääkitystä voi olla tarpeen muuttaa (lyhytvaikutteisen insuliinin tai nopeavaikutteisen insuliinianalogin tai suun kautta otettavien sokeritautilääkkeiden annos ja ajoitus). Mahdollisesti yöllä tai varhain aamulla esiintyvän hypoglykemian riskin vähentämiseksi, tulee potilaiden, jotka vaihtavat perusinsuliininsa kahdesti päivässä annosteltavasta NPH-insuliinista kerran päivässä annosteltavaan Lantusiin, pienentää perusinsuliininsa annosta 20-30 % hoidon ensimmäisten viikkojen aikana. Annosten pienentäminen tulisi tällöin ainakin osittain kompensoida aterian yhteydessä otettavalla insuliinilla. Tämän jälkeen annos tulee sovittaa yksilöllisesti. Kuten muillakin insuliinianalogeilla, insuliinivasta-aineiden vuoksi suuria insuliiniannoksia saavilla potilailla voi insuliinivaste parantua Lantusiin siirryttäessä. Siirtymisen aikana ja heti sitä seuraavina viikkoina suositellaan hoitotasapainon huolellista seurantaa. Hoitotasapainon parantuessa ja sen seurauksena insuliiniherkkyyden lisääntyessä, saattaa annostuksen säätäminen edelleen olla tarpeen. Annoksen muuttaminen voi olla tarpeen, jos esimerkiksi potilaan paino tai elämäntyyli tai muut olosuhteet muuttuvat siten, että hypo- tai hyperglykemia-alttius lisääntyy (ks. kohta 4.4). Antotapa 3

Lantus annostellaan ihon alle. Lantusia ei saa antaa laskimoon. Lantusin pitkä vaikutusaika on riippuvainen sen pistämisestä ihonalaiskudokseen. Tavanomainen, ihon alle tarkoitettu annos laskimoon, voi aiheuttaa vaikean hypoglykemian. Seerumin insuliini- tai plasman verensokeripitoisuuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja pistettäessä Lantus vatsan, reiden tai hartialihaksen alueelle. Pistokohtia tulee vaihdella sovitun pistosalueen sisällä kerrasta toiseen. Lantusia ei saa sekoittaa muihin insuliineihin eikä laimentaa. Sekoittaminen tai laimentaminen voi muuttaa sen vaikutusaikaprofiilia, lisäksi sekoittaminen voi aiheuttaa saostumista. Käsittelyä koskevat tarkemmat ohjeet ks. kohta 6.6. Vähäisen kokemuksen vuoksi ei Lantusin tehoa ja turvallisuutta voida arvioida seuraavilla potilasryhmillä: lapset, maksan- tai kohtalaista /vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat (ks. 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys glargiini-insuliinille tai jollekin valmisteen aineosalle (ks. kohta 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lantus ei ole ensisijainen insuliini diabeettisen ketoasidoosin hoidossa. Näissä tapauksissa suositellaan laskimoon annettavaa lyhytvaikutteista insuliinia. Vähäisen kokemuksen vuoksi ei Lantusin tehoa ja turvallisuutta voida arvioida lapsilla tai maksan- tai kohtalaista /vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. 4.2). 4

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, insuliinintarve saattaa vähentyä insuliinin aineenvaihdunnan heiketessä. Vanhuksilla heikkenevä munuaisten toiminta voi vähitellen tasaisesti vähentää insuliinintarvetta. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, insuliinintarve voi vähentyä glukoneogeneesin ja insuliiniaineenvaihdunnan vähenemisen vuoksi. Veren sokeritasapainon ollessa riittämätön tai kun potilaalla on taipumusta hyper- tai hypoglykemioihin, on ennen annoksen muuttamista tarkistettava, että potilas noudattaa hänelle määrättyä hoito-ohjelmaa, pistoskohtien, asianmukaisen pistostekniikan ja kynän käsittelyn, samoin kuin kaikkien muiden asiaan liittyvien tekijöiden suhteen. Hypoglykemia Hypoglykemian esiintymisajankohta riippuu käytettyjen insuliinien vaikutusprofiilista ja voi niin ollen muuttua hoito-ohjelmaa muutettaessa. Paremmin ylläpidetystä perusinsuliinin saannista johtuen Lantus-hoidossa voidaan odottaa vähemmän yöllisiä, mutta enemmän varhaiseen aamuun ajoittuvia hypoglykemioita. Verensokerin seurantaa tulee tehostaa ja erityistä varovaisuutta noudattaa silloin kun potilaan hypoglykemiakohtauksilla on erityistä kliinistä merkitystä, esimerkiksi jos potilaalla on merkittävää sepelvaltimoiden tai aivoja huoltavien valtimoiden ahtaumaa (hypoglykemian aiheuttama sydän- tai aivokomplikaatioiden vaara), potilailla, joilla on proliferatiivinen retinopatia, erityisesti silloin jos heitä ei hoideta fotokoagulaatiolla (hypoglykemiaa seuraavan ohimenevän näönmenetyksen vaara). Potilaiden tulee olla tietoisia tilanteista, joissa hypoglykemian varoitusoireet heikkenevät. Hypoglykemian varoitusoireet voivat kuitenkin muuttua, olla vähemmän selkeitä tai puuttua eräissä riskiryhmissä. Esim. seuraavissa tapauksissa: - potilaan hoitotasapainon selkeästi paranuttua - hypoglykemia kehittyy vähitellen - vanhuksilla - potilaalla on autonominen neuropatia - potilaalla on ollut pitkään diabetes - potilaalla on psykiatrinen sairaus 5

- potilas saa samanaikaisesti tiettyjä muita lääkkeitä (ks. kohta 4.5). Tällaisissa tilanteissa voi seurata vaikea hypoglykemia (ja mahdollisesti tajunnanmenetys) ennen kuin potilas tajuaa, että hänellä on hypoglykemia. Jos glykohemoglobiini on viitealueella tai sen alapuolella, tulee toistuvien, havaitsemattomien (varsinkin yöllisten) hypoglykemioiden mahdollisuus ottaa huomioon. Annos- ja ravitsemusohjeiden noudattaminen, oikea insuliinin annostelu ja hypoglykemiaoireiden tiedostaminen ovat oleellisia tekijöitä hypoglykemiariskin vähentämiseksi. Erityisen tarkkaa seurantaa ja mahdollisesti annoksen sovittamista vaativat hypoglykemia-alttiutta lisäävät tekijät, kuten: - pistosalueen muutos - insuliiniherkkyyden paraneminen (esim. stressitekijöiden poistumisesta johtuen) - epätavallinen, lisääntynyt tai pitkäaikainen fyysinen rasitus - muu sairaus (esim. oksentelu, ripuli) - riittämätön ruokailu - ruokailun jättäminen väliin - alkoholinkäyttö - tietyt hoitamattomat endokriinisen häiriöt (esim. kilpirauhasen ja aivolisäkkeen etulohkon tai lisämunuaisen kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö. Muut sairaudet Muu sairaus vaatii tehostettua hoitotasapainon seurantaa. Monissa tapauksissa ketoaineiden määritys virtsasta on aiheellista ja insuliiniannosta on usein muutettava. Insuliinin tarve lisääntyy usein. Tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden tulee saada ainakin pieniä määriä hiilihydraatteja säännöllisesti, vaikka he eivät pystyisi juuri lainkaan syömään tai oksentelisivat jne. eikä insuliinia saa koskaan jättää kokonaanottamatta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 6

Monet aineet vaikuttavat sokeriaineenvaihduntaan ja voivat vaatia glargiini-insuliinin annoksen muuttamista. Verensokeria alentavaa vaikutusta voivat voimistaa ja hypoglykemiariskiä lisätä mm. tablettimuotoiset sokeritautilääkkeet, ACE:n estäjät, disopyramidi, fibraatit, fluoksetiini, MAOestäjät, pentoksifylliini, propoksifeeni, salisylaatit ja sulfonamidit. Aineita, jotka voivat heikentää verensokeria alentavaa vaikutusta, ovat kortikosteroidit, danatsoli, diatsoksidi, diureetit, glukagoni, isoniatsidi, estrogeenit ja progestiinit, fentiatsininijohdokset, kasvuhormoni, sympatomimeetit (esim. adrenaliini, salbutamoli, terbutaliini) ja kilpirauhashormonit. Beetasalpaajat, klonidiini, litiumsuolat tai alkoholi voivat joko voimistaa tai heikentää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. Pentamidiini voi aiheuttaa hypoglykemiaa, jota voi joskus seurata hyperglykemia. Lisäksi sympatolyyttisten lääkkeiden kuten beetasalpaajien, klonidiinin, guanetidiinin ja reserpiinin käytön aikana adrenergisen vasteen aiheuttamat oireet voivat heiketä tai puuttua. 4.6 Raskaus ja imetys Epidemiologisia tietoja ei ole toistaiseksi saatavana käytöstä raskauden aikana. Eläinkokeiden perusteella suoranaisia haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiönkehitykseen, synnytykseen tai kehitykseen synnytyksen jälkeen ei ole (ks. myös kohta 5.3). Silloin kun potilaalla on diabetes tai raskausdiabetes, on hyvän hoitotasapainon säilyttäminen koko raskausajan tärkeää. Insuliinin tarve voi vähentyä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja se lisääntyy yleensä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Heti synnytyksen jälkeen insuliinintarve vähenee nopeasti (hypoglykemiariski lisääntyy). Huolellinen verensokerin seuranta on oleellista. Insuliiniannosta ja ruokavaliota voi olla tarpeen muuttaa imetyksen aikana. 7

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan kyky keskittyä ja reagoida saattaa olla huonontunut hypoglykemian tai hyperglykemian seurauksena tai esim. niistä johtuvan näön heikkenemisen seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaraa tilanteissa, joissa näillä taidoilla on suuri merkitys (esim. autolla-ajo tai koneiden käyttö). Potilaita tulee neuvoa varautumaan hypoglykemian välttämiseen autoa ajaessaan. Tämä on erityisen tärkeää niille potilaille, joilla on toistuvia hypoglykemioita tai joiden kyky tunnistaa hypoglykemian varoitusoireita on huonontunut tai puuttuu. Näissä oloissa tulee harkita, onko suositeltavaa ajaa autolla tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia Hypoglykemia, yleisesti ottaen insuliinihoidon yleisin haittavaikutus, voi kehittyä jos insuliiniannos ylittää insuliinintarpeen. Vaikeat hypoglykemiakohtaukset, erityisesti toistuessaan, voivat aiheuttaa neurologisia vaurioita. Pitkäaikaiset tai vaikeat hypoglykemiakohtaukset voivat olla hengenvaarallisia. Monilla potilailla neuroglykopenian oireita ja merkkejä edeltävät adrenergiset vastavaikutukset. Yleensä mitä suurempi ja nopeampi verensokerin lasku on, sitä selvempi on adrenerginen vaste ja sen oireet. Silmät Huomattava muutos veren sokeritasapainossa voi aiheuttaa ohimenevää näön heikkenemistä johtuen tilapäisestä mykiön turpoamisesta ja valontaittokyvyn muuttumisesta. Pitkäaikaisesti parantunut veren sokeritasapaino vähentää diabeettisen retinopatian etenemisriskiä. Insuliinihoidon tehostaminen ja äkillinen hoitotasapainon paraneminen voi kuitenkin aiheuttaa tilapäistä diabeettisen retinopatian pahenemista. Silloin kun potilaalla on proliferatiivinen retinopatia, erityisesti ellei sitä ole hoidettu fotokoagulaatiolla, vaikeat hypoglykemiakohtaukset voivat aiheuttaa ohimenevän näönmenetyksen. 8

Lipodystrofia Kuten insuliinihoidossa yleensä, lipodystrofiaa voi esiintyä pistoskohdassa ja se voi hidastaa insuliinin paikallista imeytymistä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin Lantus-insuliinin hoito-ohjelmia, lipohypertrofiaa todettiin 1-2 %:lla potilaista, mutta lipoatrofia oli harvinaista. Jatkuva pistoskohtien vuorottelu sovituilla pistosalueilla voi vähentää tai estää näitä reaktioita. Pistoskohta ja allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa Lantus-insuliinin hoito-ohjelmilla pistoskohdan reaktioita havaittiin 3-4 %:lla potilaista. Näitä reaktioita ovat punoitus, kipu, kutina, nokkosrokko, turvotus tai tulehdus. Useimmat vähäiset insuliinireaktiot pistoskohdassa menevät yleensä ohi muutamassa päivässä tai muutamassa viikossa. Välittömät allergiset reaktiot insuliinille ovat harvinaisia. Näitä reaktioita insuliinille (glargiiniinsuliini mukaanlukien) tai sen aineosille, voivat esimerkiksi olla yleistyneet ihoreaktiot, angioedeema, bronkospasmi, hypotensio ja sokki ja ne voivat olla hengenvaarallisia. Muut reaktiot Insuliinin anto voi aiheuttaa insuliinivasta-ainemuodostusta. Kliinisissä tutkimuksissa ihmisinsuliinin ja glargiini-insuliinin kesken esiintyi ristireaktioita yhtä usein sekä NPH- että glargiini-insuliiniryhmässä. Insuliinin vasta-aineiden esiintyminen voi harvoissa tapauksissa vaatia insuliiniannoksen säätämistä hyper- tai hypoglykemiataipumuksen korjaamiseksi. Insuliini voi aiheuttaa natriumin retentiota ja turvotusta harvoissa tapauksissa, etenkin jos huono hoitotasapaino korjaantuu insuliinihoidon tehostumisen seurauksena. 4.9 Yliannostus Oireet Insuliinin yliannos voi johtaa vakavaan ja joskus pitkäaikaiseen ja hengenvaaralliseen hypoglykemiaan. 9

Hoito Lievät hypoglykemiakohtaukset voidaan yleensä hoitaa nauttimalla hiilihydraatteja. Lääkevalmisteen annoksen, ruokavalion tai fyysisen aktiivisuuden muuttaminen voi olla tarpeen. Vaikeat kohtaukset, joihin kuuluu tajuttomuus, kouristelu tai neurologisia oireita, voidaan hoitaa antamalla glukagonia lihakseen/ihon alle tai väkevää glukoosiliuosta laskimoon. Hiilihydraattien jatkuva saanti ja tarkkailu voi olla tarpeen, koska hypoglykemia voi uusiutua ilmeisen kliinisen tilan paranemisen jälkeen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääke. Insuliini ja analogit, ylipitkävaikutteinen, ATCkoodi: A10AE. Glargiini-insuliini on ihmisinsuliinin analogi, jonka liukoisuus neutraalissa ph:ssa on vähäinen. Se liukenee täysin Lantus injektionesteen happamassa ph:ssa (ph 4). Ihonalaisen injektion jälkeen hapan liuos neutraloituu, ja muodostuu mikrosaostumia, joista vapautuu jatkuvasti glargiini-insuliinia pieninä määrinä, tuloksena tasainen, huiputon, ennakoitavissa oleva pitoisuusaikaprofiili ja pidentynyt vaikutusaika. Sitoutuminen insuliinireseptoriin: Glargiini-insuliinin sitoutuminen insuliini-reseptoriin on kinetiikaltaan hyvin samanlaista kuin ihmisinsuliinilla. Siten sen voidaan katsoa välittävän insuliinireseptorin kautta saman tyyppisiä vaikutuksia kuin insuliini. Insuliinin kuten myös glargiini-insuliinin päävaikutus on glukoosiaineenvaihdunnan säätely. Insuliini ja sen analogit alentavat verensokeria stimuloimalla perifeeristä glukoosinottoa erityisesti luurankolihaksiin ja rasvaan sekä estämällä maksan glukoosituotantoa. Insuliini estää rasvakudoksen lipolyysiä, estää proteolyysiä sekä voimistaa proteiinisynteesiä. 10

Kliinisfarmakologisissa tutkimuksissa laskimoon annettu glargiini-insuliini ja ihmisinsuliini on todettu ekvipotenteiksi käytettäessä samoja annoksia. Kuten insuliineilla yleensäkin, fyysinen aktiivisuus ja muut tekijät voivat vaikuttaa glargiini-insuliinin vaikutusaikaan. Tutkittaessa terveitä vapaaehtoisia ja tyypin 1 diabetespotilaita euglykeemistä clamp-tekniikkaa käyttäen, ihon alle annetun glargiini-insuliinin vaikutuksen alkaminen oli hitaampaa kuin NPHinsuliinin, sen vaikutusprofiili oli tasainen ja huiputon ja vaikutuksen kesto pidentynyt. Kuva 1.Vaikutusprofiili tyypin 1 diabetespotilailla 6 Glukoosin käyttönopeus* (mg/kg/min) 5 4 3 2 1 Glargiini-insuliini NPH-insuliini 0 0 10 20 30 aika (h) s.c. injektion jälkeen =Seurantajakson loppu Seuraavassa kaaviossa nähdään tulokset potilailla suoritetusta tutkimuksesta: *määritetty verensokerin tasaisena pitävän infusoidun glukoosin määränä (keskiarvot tunneittain). Glargiini-insuliinin pitempi vaikutuksen kesto on suorassa suhteessa sen hitaampaan imeytymiseen ja tukee kerran vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua. Insuliinin ja insuliinianalogien, kuten glargiini-insuliinin, vaikutusaika voi vaihdella huomattavasti eri yksilöiden välillä tai samalla yksilöllä. Kliinisessä tutkimuksessa hypoglykemian oireet tai vastavaikuttajahormonivasteet olivat samanlaiset sekä terveillä vapaaehtoisilla että tyypin 1 diabetespotilailla glargiini- ja ihmisinsuliinin laskimoinjektion jälkeen. 11

5.2 Farmakokinetiikka Terveillä vapaaehtoisilla ja diabetespotilailla seerumin insuliinipitoisuudet osoittivat ihon alle annetun glargiini-insuliinin imeytymisen olevan hitaampaa ja pitkäkestoisempaa sekä huiputonta verrattuna ihmisen NPH-insuliiniin. Glargiini-insuliinin pitoisuudet ja farmakodynaaminen vaikutusprofiili olivat siten johdonmukaiset. Yllä olevassa käyrässä nähdään glargiini-insuliinin ja NPH-insuliinin vaikutusprofiilit ajan funktiona. Kerran päivässä annosteltuna glargiini-insuliinin pitoisuudet saavuttavat vakaan tilan 2-4 vuorokaudessa ensimmäisestä annoksesta. Eliminaation puoliintumisaika laskimoon annettaessa oli glargiini-insuliinilla samaa luokkaa kuin ihmisinsuliinilla. Ihmisellä glargiini-insuliini hajoaa osittain ihonalaiskudoksessa B-ketjun karboksiterminaalipäästä ja tällöin muodostuu 21 A -Gly-insuliinia ja 21 A -Gly-des-30 B -Thrinsuliinia, jotka ovat aktiivisia metaboliitteja. Plasmassa on myös muuttumattomassa muodossa olevaa glargiini-insuliinia ja sen hajoamistuotteita. Kliinisissä tutkimuksissa iän ja sukupuolen mukaisissa alaryhmäanalyyseissa insuliinin tehossa tai turvallisuudessa ei todettu eroja glargiini-insuliinilla hoidetuissa potilaissa koko tutkimuspopulaatioon verrattuna. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaisten farmakologista turvallisuutta, toistuvan annostelun toksisuutta, lisääntymistoksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten tutkimusten perusteella ihmisellä ei ole odotettavissa erityistä vaaraa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sinkkikloridi m-kresoli 12

glyseroli kloorivetyhappo natriumhydroksidi injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lantusia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. On tärkeää varmistaa, ettei ruiskussa ole jäänteitä mistään muusta aineesta. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Säilyvyys injektiopullon käyttöönoton jälkeen: neljä viikkoa. Injektiopullon ensimmäisen annoksen ottopäivämäärä on hyvä merkitä etikettiin. 6.4 Säilytys Säilytys 2 C 8 C. Säilytä ulkopakkauksessa. Ei saa jäätyä. Varmistettava, että pakkaus ei suoraan kosketa jääkaapin pakastuslokeroa eikä kylmäelementtiä. Käyttöönoton jälkeen ei saa säilyttää yli 25 C, säilytä ulkopakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 13

5 ml injektiopullo väritöntä tyypin 1 lasia, alumiinirengas, tulppa klorobutyylikumia (tyyppi 1) ja repäisysuojus polypropyleenia. Yksi injektiopullo sisältää 5 ml liuosta (500 IU glargiiniinsuliinia). Pakkauksissa 1, 2, 5 ja 10 injektiopulloa. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Injektiopullo on tarkistettava ennen käyttöä. Sen saa käyttää vain jos liuos on kirkas, väritön eikä siinä näy kiinteitä hiukkasia ja jos se on vesimäistä. Koska Lantus on liuos, se ei vaadi sekoittamista ennen käyttöä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Aventis Pharma Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 14

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml injektioneste, liuos sylinteriampullissa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml injektionestettä sisältää 3,64 mg vaikuttavaa ainetta, glargiini-insuliinia, vastaten 100 IU ihmisinsuliinia. Yksi sylinteriampulli sisältää 3 ml, joka vastaa 300 IU. Glargiini-insuliini on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla Escherichia colia (K 12 -kantaa) käyttäen. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Lantus on kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Insuliinihoitoa vaativa diabetes mellitus. 15

4.2 Annostus ja antotapa Lantus on insuliinianalogi. Sillä on pidentynyt vaikutusaika ja sitä tulisi annostella kerran vuorokaudessa iltaisin. Glargiini-insuliinin annos tulee sovittaa yksilöllisesti. Tyypin 2 diabeetikoilla Lantusia voidaan käyttää yhdessä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa. Siirtyminen muista insuliineista Lantusiin Siirryttäessä keskipitkävaikutteisesta tai pitkävaikutteisesta insuliinista Lantusiin, perusinsuliinin annosta, sekä muuta meneillään olevaa diabeteslääkitystä voi olla tarpeen muuttaa (lyhytvaikutteisen insuliinin tai nopeavaikutteisen insuliinianalogin tai suun kautta otettavien diabeteslääkeiden annos ja ajoitus). Mahdollisesti yöllä tai varhain aamulla esiintyvän hypoglykemian riskin vähentämiseksi, tulee potilaiden, jotka vaihtavat perusinsuliininsa kahdesti päivässä annosteltavasta NPH-insuliinista kerran päivässä annosteltavaan Lantusiin, pienentää perusinsuliininsa annosta 20-30 % hoidon ensimmäisten viikkojen aikana. Annosten pienentäminen tulisi tällöin ainakin osittain kompensoida aterian yhteydessä otettavalla insuliinilla. Tämän jälkeen annos tulee sovittaa yksilöllisesti. Kuten muillakin insuliinianalogeilla, insuliinivasta-aineiden vuoksi suuria insuliiniannoksia saavilla potilailla voi insuliinivaste parantua Lantusiin siirryttäessä. Siirtymisen aikana ja heti sitä seuraavina viikkoina suositellaan hoitotasapainon huolellista seurantaa. Hoitotasapainon parantuessa ja sen seurauksena insuliiniherkkyyden lisääntyessä, saattaa annostuksen säätäminen edelleen olla tarpeen. Annoksen muuttaminen voi olla tarpeen, jos esimerkiksi potilaan paino tai elämäntyyli tai muut olosuhteet muuttuvat siten että hypo- tai hyperglykemia-alttius lisääntyy (ks. kohta 4.4). Antotapa 16

Lantus annostellaan ihon alle. Lantusia ei saa antaa laskimoon. Lantusin pitkittynyt vaikutusaika on riippuvainen sen pistämisestä ihonalaiskudokseen. Tavanomainen, ihon alle tarkoitettu annos laskimoon, voi aiheuttaa vaikean hypoglykemian. Seerumin insuliini- tai plasman verensokeripitoisuuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja pistettäessä Lantus vatsan, reiden tai hartialihaksen alueelle. Pistokohtia tulee vaihdella sovitun pistosalueen sisällä kerrasta toiseen. Lantusia ei saa sekoittaa muihin insuliineihin eikä laimentaa. Sekoittaminen tai laimentaminen voi muuttaa sen vaikutusaikaprofiilia, lisäksi sekoittaminen voi aiheuttaa saostumista. Käsittelyä koskevat tarkemmat ohjeet ks. kohta 6.6. Vähäisen kokemuksen vuoksi ei Lantusin tehoa ja turvallisuutta voida arvioida seuraavilla potilasryhmillä: lapset tai maksan- tai kohtalaista /vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat (ks. 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys glargiini-insuliinille tai jollekin valmisteen aineosalle (ks. kohta 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lantus ei ole ensisijainen insuliini diabeettisen ketoasidoosin hoidossa. Näissä tapauksissa suositellaan laskimoon annettavaa lyhytvaikutteista insuliinia. Vähäisen kokemuksen vuoksi ei Lantusin tehoa ja turvallisuutta voida arvioida lapsilla tai maksan- tai kohtalaista /vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. 4.2). 17

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, insuliinintarve saattaa vähentyä insuliiniin aineenvaihdunnan heiketessä. Vanhuksilla heikkenevä munuaisten toiminta voi vähitellen tasaisesti vähentää insuliinintarvetta. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, insuliinintarve voi vähentyä glukoneogeneesin ja insuliiniaineenvaihdunnan vähenemisen vuoksi. Veren sokeritasapainon ollessa riittämätön tai kun potilaalla on taipumusta hyper- tai hypoglykemioihin, on ennen annoksen muuttamista tarkistettava, että potilas noudattaa hänelle määrättyä hoito-ohjelmaa, pistoskohtien, asianmukaisen pistostekniikan ja kynän käsittelyn, samoin kuin kaikkien muiden asiaan liittyvien tekijöiden suhteen. Hypoglykemia Hypoglykemian esiintymisajankohta riippuu käytettyjen insuliinien vaikutusprofiilista ja voi niin ollen muuttua hoito-ohjelmaa muutettaessa. Paremmin ylläpidetystä perusinsuliinin saannista johtuen Lantus-hoidossa voidaan odottaa vähemmän yöllisiä, mutta enemmän varhaiseen aamuun ajoittuvia hypoglykemioita. Verensokerin seurantaa tulee tehostaa ja erityistä varovaisuutta noudattaa silloin kun potilaan hypoglykemiakohtauksilla voi olla erityistä kliinistä merkitystä, esimerkiksi jos potilaalla on merkittävä sepelvaltimoiden tai aivoja huoltavien valtimoiden ahtauma (hypoglykemian aiheuttama sydän- tai aivokomplikaatioiden vaara), potilailla, joilla on proliferatiivinen retinopatia, erityisesti silloin jos heitä ei hoideta fotokoagulaatiolla (hypoglykemiaa seuraavan ohimenevän näönmenetyksen vaara). Potilaiden tulee olla tietoisia tilanteista, joissa hypoglykemian varoitusoireet heikkenevät. Hypoglykemian varoitusoireet voivat muuttua, olla vähemmän selkeitä tai puuttua eräissä riskiryhmissä, esim. seuraavissa tapauksissa: - potilaan hoitotasapainon selkeästi parantunuttua - hypoglykemia kehittyy vähitellen - vanhuksilla - potilaalla on autonominen neuropatia - potilaalla on ollut pitkään diabetes 18

- potilaalla on psykiatrinen sairaus - potilas saa samanaikaisesti tiettyjä muita lääkkeitä (ks. kohta 4.5). Tällaisissa tilanteissa voi seurata vaikea hypoglykemia (ja mahdollisesti tajunnanmenetys) ennen kuin potilas tajuaa, että hänellä on hypoglykemia. Jos glykohemoglobiini on viitealueella tai sen alapuolella, tulee toistuvien, havaitsemattomien (varsinkin yöllisten) hypoglykemioiden mahdollisuus ottaa huomioon. Annos- ja ravitsemusohjeiden noudattaminen, oikea insuliinin annostelu ja hypoglykemiaoireiden tiedostaminen ovat oleellisia tekijöitä hypoglykemiariskin vähentämiseksi. Erityisen tarkkaa seurantaa ja mahdollisesti annoksen sovittamista vaativat hypoglykemia-alttiutta lisäävät tekijät, kuten: - pistosalueen muutos - insuliiniherkkyyden paraneminen (esim. stressitekijöiden poistumisesta johtuen) - epätavallinen, lisääntynyt tai pitkäaikainen fyysinen rasitus - muu sairaus (esim. oksentelu, ripuli) - riittämätön ruokailu - ruokailun jättäminen väliin - alkoholinkäyttö - tietyt hoitamattomat endokriinisen häiriöt (esim. kilpirauhasen ja aivolisäkkeen etulohkon tai lisämunuaisen kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö. Muut sairaudet Muu sairaus vaatii tehostettua hoitotasapainon seurantaa. Monissa tapauksissa ketoaineiden määritys virtsasta on aiheellista ja insuliiniannosta on usein muutettava. Insuliinin tarve lisääntyy usein. Tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden tulee saada ainakin pieniä määriä hiilihydraatteja säännöllisesti vaikka he eivät pystyisi juuri lainkaan syömään tai oksentelisivat jne. eikä insuliinia saakoskaan jättää kokonaanottamatta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 19

Monet aineet vaikuttavat sokeriaineenvaihduntaan ja voivat vaatia glargiini-insuliinin annoksen muuttamista. Verensokeria alentavaa vaikutusta voivat voimistaa ja hypoglykemiariskiä lisätä mm. tablettimuotoiset sokeritautilääkkeet, ACE:n estäjät, disopyramidi, fibraatit, fluoksetiini, MAOestäjät, pentoksifylliini, propoksifeeni, salisylaatit ja sulfonamidit. Aineita, jotka voivat heikentää verensokeria alentavaa vaikutusta, ovat kortikosteroidit, danatsoli, diatsoksidi, diureetit, glukagoni, isoniatsidi, estrogeenit ja progestiinit, fentiatsininijohdokset, kasvuhormoni, sympatomimeetit (esim. adrenaliini, salbutamoli, terbutaliini) ja kilpirauhashormonit. Beetasalpaajat, klonidiini, litiumsuolat tai alkoholi voivat joko voimistaa tai heikentää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. Pentamidiini voi aiheuttaa hypoglykemiaa, jota voi joskus seurata hyperglykemia. Lisäksi sympatolyyttisten lääkkeiden kuten beetasalpaajien, klonidiinin, guanetidiinin ja reserpiinin käytön aikana adrenergisen vasteen aiheuttamat oireet voivat heiketä tai puuttua. 4.6 Raskaus ja imetys Epidemiologisia tietoja ei ole toistaiseksi saatavana käytöstä raskauden aikana. Eläinkokeiden perusteella suoranaisia haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiönkehitykseen, synnytykseen tai kehitykseen synnytyksen jälkeen ei ole (ks. myös kohta 5.3). Silloin kun potilaalla on diabetes tai raskausdiabetes, on hyvän hoitotasapainon säilyttäminen koko raskausajan tärkeää. Insuliinin tarve voi vähentyä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja se lisääntyy yleensä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Heti synnytyksen jälkeen insuliinintarve vähenee nopeasti (hypoglykemiariski lisääntyy). Huolellinen verensokerin seuranta on oleellista. Insuliiniannosta ja ruokavaliota voi olla tarpeen muuttaa imetyksen aikana. 20

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan kyky keskittyä ja reagoida saattaa olla huonontunut hypoglykemian tai hyperglykemian seurauksena tai esim. niistä johtuvan näön heikkenemisen seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaraa tilanteissa, joissa näillä taidoilla on suuri merkitys (esim. autolla-ajo tai koneiden käyttö). Potilaita tulee neuvoa varautumaan hypoglykemian välttämiseen autoa ajaessaan. Tämä on erityisen tärkeää niille potilaille, joilla on toistuvia hypoglykemioita tai joiden kyky tunnistaa hypoglykemian varoitusoireita on huonontunut tai puuttuu. Näissä oloissa tulee harkita, onko suositeltavaa ajaa autolla tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia Hypoglykemia, yleisesti ottaen insuliinihoidon yleisin haittavaikutus, voi kehittyä jos insuliiniannos ylittää insuliinintarpeen. Vaikeat hypoglykemiakohtaukset, erityisesti toistuessaan, voivat aiheuttaa neurologisia vaurioita. Pitkäaikaiset tai vaikeat hypoglykemiakohtaukset voivat olla hengenvaarallisia. Monilla potilailla neuroglykopenian oireita ja merkkejä edeltävät adrenergiset vastavaikutukset. Yleensä mitä suurempi ja nopeampi verensokerin lasku on, sitä selvempi on adrenerginen vaste ja sen oireet. Silmät Huomattava muutos veren sokeritasapainossa voi aiheuttaa ohimenevää näön heikkenemistä johtuen tilapäisestä mykiön turpoamisesta ja valontaittokyvyn muuttumisesta. Pitkäaikaisesti parantunut veren sokeritasapaino vähentää diabeettisen retinopatian etenemisriskiä. Insuliinihoidon tehostaminen ja äkillinen hoitotasapainon paraneminen voi kuitenkin aiheuttaa tilapäistä diabeettisen retinopatian pahenemista. Silloin kun potilaalla on proliferatiivinen retinopatia, erityisesti ellei sitä ole hoidettu fotokoagulaatiolla, vaikeat hypoglykemiakohtaukset voivat aiheuttaa ohimenevän näönmenetyksen. 21

Lipodystrofia Kuten insuliinihoidossa yleensä, lipodystrofiaa voi esiintyä pistoskohdassa ja se voi hidastaa insuliinin paikallista imeytymistä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin Lantus-insuliinin hoito-ohjelmia, lipohypertrofiaa todettiin 1-2 %:lla potilaista, mutta lipoatrofia oli harvinaista. Jatkuva pistoskohtien vuorottelu sovituilla pistosalueilla voi vähentää tai estää näitä reaktioita. Pistoskohta ja allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa Lantus-insuliinin hoito-ohjelmilla pistoskohdan reaktioita havaittiin 3-4 %:lla potilaista. Näitä reaktioita ovat punoitus, kipu, kutina, nokkosrokko, turvotus tai tulehdus. Useimmat vähäiset insuliinireaktiot pistoskohdassa menevät yleensä ohi muutamassa päivässä tai muutamassa viikossa. Välittömät allergiset reaktiot insuliinille ovat harvinaisia. Näitä reaktioita insuliinille (glargiiniinsuliini mukaanlukien) tai sen aineosille, voivat esimerkiksi olla yleistyneet ihoreaktiot, angioedeema, bronkospasmi, hypotensio ja sokki ja ne voivat olla hengenvaarallisia. Muut reaktiot Insuliinin anto voi aiheuttaa insuliinivasta-ainemuodostusta. Kliinisissä tutkimuksissa ihmisinsuliinin ja glargiini-insuliinin kesken esiintyi ristireaktioita yhtä usein sekä NPH- että glargiini-insuliiniryhmässä. Insuliinin vasta-aineiden esiintyminen voi harvoissa tapauksissa vaatia insuliiniannoksen säätämistä hyper- tai hypoglykemiataipumuksen korjaamiseksi. Insuliini voi aiheuttaa natriumin retentiota ja turvotusta harvioissa tapauksissa, etenkin jos huono hoitotasapaino korjaantuu insuliinihoidon tehostumisen seurauksena. 4.9 Yliannostus Oireet Insuliinin yliannos voi johtaa vakavaan ja joskus pitkäaikaiseen ja hengenvaaralliseen hypoglykemiaan. 22

Hoito Lievät hypoglykemiakohtaukset voidaan yleensä hoitaa nauttimalla hiilihydraatteja. Lääkevalmisteen annoksen, ruokavalion tai fyysisen aktiivisuuden muuttaminen voi olla tarpeen. Vaikeat kohtaukset, joihin kuuluu tajuttomuus, kouristelu tai neurologisia oireita, voidaan hoitaa antamalla glukagonia lihakseen/ihon alle tai väkevää glukoosiliuosta laskimoon. Hiilihydraattien jatkuva saanti ja tarkkailu voi olla tarpeen, koska hypoglykemia voi uusiutua ilmeisen kliinisen tilan paranemisen jälkeen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääke. Insuliini ja analogit, ylipitkävaikutteinen, ATCkoodi: A10AE. Glargiini-insuliini on ihmisinsuliinin analogi, jonka liukoisuus neutraalissa ph:ssa on vähäinen. Se liukenee täysin Lantus injektionesteen happamassa ph:ssa (ph 4). Ihonalaisen injektion jälkeen hapan liuos neutraloituu, ja muodostuu mikrosaostumia, joista vapautuu jatkuvasti glargiini-insuliinia pieninä määrinä, tuloksena tasainen, huiputon, ennakoitavissa oleva pitoisuusaikaprofiili ja pidentynyt vaikutusaika. Sitoutuminen insuliinireseptoriin: Glargiini-insuliinin sitoutuminen insuliini-reseptoriin on kinetiikaltaan hyvin samanlaista kuin ihmisinsuliinilla. Siten sen voidaan katsoa välittävän insuliinireseptorin kautta saman tyyppisiä vaikutuksia kuin insuliini. Insuliinin kuten myös glargiini-insuliinin päävaikutus on glukoosiaineenvaihdunnan säätely. Insuliini ja sen analogit alentavat verensokeria stimuloimalla perifeeristä glukoosinottoa erityisesti luurankolihaksiin ja rasvaan, sekä estämällä maksan glukoosituotantoa. Insuliini estää rasvakudoksen lipolyysiä, estää proteolyysiä sekä voimistaa proteiinisynteesiä. 23

Kliinisfarmakologisissa tutkimuksissa laskimoon annettu glargiini-insuliini ja ihmisinsuliini on todettu ekvipotenteiksi käytettäessä samoja annoksia. Kuten insuliineilla yleensäkin, fyysinen aktiivisuus ja muut tekijät voivat vaikuttaa glargiini-insuliinin vaikutusaikaan. Tutkittaessa terveitä vapaaehtoisia ja tyypin 1 diabetespotilaita euglykeemistä clamp-tekniikkaa käyttäen, ihon alle annetun glargiini-insuliinin vaikutuksen alkaminen oli hitaampaa kuin NPHinsuliinin, sen vaikutusprofiili oli tasainen ja huiputon ja vaikutuksen kesto pidentynyt. Seuraavassa kaaviossa nähdään tulokset potilailla suoritetusta tutkimuksesta: Kuva 1. Vaikutusprofiili tyypin 1 diabetespotilailla Glukoosin käyttönopeus (mg/kg/min)* 6 5 4 3 2 1 0 0 10 20 30 aika (h) s.c. injektion jälkeen Glargiini-insuliini NPH-insuliini =Seurantajakson loppu *määritetty verensokerin tasaisena pitävän infusoidun glukoosin määränä (keskiarvot tunneittain). Glargiini-insuliinin pitempi vaikutuksen kesto on suorassa suhteessa sen hitaampaan imeytymiseen ja tukee kerran vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua. Insuliinin ja insuliinianalogien, kuten glargiini-insuliinin, vaikutusaika voi vaihdella huomattavasti eri yksilöiden välillä tai samalla yksilöllä. Kliinisessä tutkimuksessa hypoglykemian oireet tai vastavaikuttajahormonivasteet olivat samanlaiset sekä terveillä vapaaehtoisilla että tyypin 1 diabetespotilailla glargiini- ja ihmisinsuliinin laskimoinjektion jälkeen. 24

5.2 Farmakokinetiikka Terveillä vapaaehtoisilla ja diabetespotilailla seerumin insuliinipitoisuudet osoittivat ihon alle annetun glargiini-insuliinin imeytymisen olevan hitaampaa ja pitkäkestoisempaa sekä huiputonta verrattuna ihmisen NPH-insuliiniin. Glargiini-insuliinin pitoisuudet ja farmakodynaaminen vaikutusprofiili olivat siten johdonmukaiset. Yllä olevassa käyrässä nähdään glargiini-insuliinin ja NPH-insuliinin vaikutusprofiilit ajan funktiona. Kerran päivässä annosteltuna glargiini-insuliinin pitoisuudet saavuttavat vakaan tilan 2-4 vuorokaudessa ensimmäisestä annoksesta. Eliminaation puoliintumisaika laskimoon annettaessa oli glargiini-insuliinilla samaa luokkaa kuin ihmisinsuliinilla. Ihmisellä glargiini-insuliini hajoaa osittain ihonalaiskudoksessa Beeta-ketjun karboksiterminaalipäästä ja tällöin muodostuu 21 A -Gly-insuliinia ja 21 A -Gly-des-30 B -Thrinsuliinia, jotka ovat aktiivisia metaboliitteja. Plasmassa on myös muuttumattomassa muodossa olevaa glargiini-insuliinia ja sen hajoamistuotteita. Kliinisissä tutkimuksissa iän ja sukupuolen mukaisissa alaryhmäanalyyseissa insuliinin tehossa tai turvallisuudessa ei todettu eroja glargiini-insuliinilla hoidetuissa potilaissa koko tutkimuspopulaatioon verrattuna. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaisten farmakologista turvallisuutta, toistuvan annostelun toksisuutta, lisääntymistoksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten tutkimusten perusteella ihmisellä ei ole odotettavissa erityistä vaaraa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sinkkikloridi 25

m-kresoli glyseroli kloorivetyhappo natriumhydroksidi injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lantusia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. On tärkeää varmistaa, ettei ruiskussa ole jäänteitä mistään muusta aineesta. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Säilyvyys sylinteriampullin käyttöönoton jälkeen: neljä viikkoa. 6.4 Säilytys Säilytys 2 C 8 C. Säilytä ulkopakkauksessa. Ei saa jäätyä. Varmistettava, että pakkaus ei kosketa jääkaapin pakastuslokeroa eikä kylmäelementtiä. Käyttöönoton jälkeen ei saa säilyttää yli 25 C. Kynää, joka sisältää sylinteriampullin, ei saa säilyttää jääkaapissa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 3 ml sylinteriampulli väritöntä tyypin 1 lasia, musta bromobutyylikumimäntä ja alumiinisuljin, jossa musta tulppa bromobutyylikumia. Yksi sylinteriampulli sisältää 3 ml liuosta (300 IU glargiini-insuliinia). Pakkauksissa 4, 5 ja 10 sylinteriampullia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 26

Sylinteriampulli on tarkistettava ennen käyttöä. Sen saa käyttää vain jos liuos on kirkas, väritön eikä siinä näy kiinteitä hiukkasia ja jos se on vesimäistä. Koska Lantus on liuos, se ei vaadi sekoittamista ennen käyttöä. Ennen sylinteriampullin asettamista kynään sen tulee olla huoneenlämmössä 1-2 tuntia, ilmakuplat on poistettava ennen pistämistä (ks. kynän käyttöohje). Kynän käyttöohjeita on noudatettava huolellisesti. Tyhjää sylinteriampullia ei saa täyttää uudelleen. Jos kynässä on toimintavikoja, injektioneste voidaan vetää sylinteriampullista ruiskuun (insuliini 100 IU/ml) ja pistää. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Aventis Pharma Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 27

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 28

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Aventis Pharma Deutschland GmbH Brüningstraße 50 D-65926 Frankfurt / Main Germany Valmistusluvan tai vastaavan on 12. toukokuuta 1998 myöntänyt Regierungspräsidium Tübingen, Saksa. Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Aventis Pharma Deutschland GmbH Brüningstraße 50 D-65926 Frankfurt / Main Germany Valmistusluvan tai vastaavan on 12. toukokuuta 1998 myöntänyt Regierungspräsidium Darmstadt, Saksa. B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Lääkemääräys 29

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 30

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 31

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos injektiopullossa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 1 injektiopullo à 5ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 32

Ihon alle 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettuna injektiopullot säilyvät 4 viikkoa. Säilytä alle 25 C ulkopakkauksessa. 33

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 34

15. KÄYTTÖOHJEET 35

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos injektiopullossa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 2 injektiopulloa à 5ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 36

Ihon alle 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettuna injektiopullot säilyvät 4 viikkoa. Säilytä alle 25 C ulkopakkauksessa. 37

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 38

15. KÄYTTÖOHJEET 39

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos injektiopullossa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 5 injektiopulloa à 5ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 40

Ihon alle 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettuna injektiopullot säilyvät 4 viikkoa. Säilytä alle 25 C ulkopakkauksessa. 41

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 42

15. KÄYTTÖOHJEET 43

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos injektiopullossa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 10 injektiopulloa à 5ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 44

Ihon alle 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettuna injektiopullot säilyvät 4 viikkoa. Säilytä alle 25 C ulkopakkauksessa. 45

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 46

15. KÄYTTÖOHJEET 47

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos injektiopullossa Glargiini-insuliini 2. ANTOTAPA Ihon alle 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} Ensimmäinen käyttöpäivä: 4. ERÄNUMERO Eränro 48

5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 5 ml 49

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos sylinteriampullissa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 4 sylinteriampullia á 3 ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 50

Ihon alle, Optipen-insuliinikynällä 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettu sylinteriampulli voi olla käytössä enimmillään neljä viikkoa. Käyttöönottamisen jälkeen ei saa säilyttää yli 25 C. Kynää, joka sisältää sylinteriampullin, ei saa säilyttää jääkaapissa 51

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 52

53

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos sylinteriampullissa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 5 sylinteriampullia á 3 ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 54

Ihon alle, Optipen-insuliinikynällä 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettu sylinteriampulli voi olla käytössä enimmillään neljä viikkoa. Käyttöönottamisen jälkeen ei saa säilyttää yli 25 C. Kynää, joka sisältää sylinteriampullin, ei saa säilyttää jääkaapissa 55

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 56

57

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lantus 100 IU/ml Injektioneste, liuos sylinteriampullissa Glargiini-insuliini 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 ml sisältää 100 IU (3,64 mg) glargiini-insuliinia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sinkkikloridi, m-kresoli, glyseroli, kloorivetyhappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 10 sylinteriampullia á 3 ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 58

Ihon alle, Optipen-insuliinikynällä 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytettävä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä ulkopakkauksessa, koska valmiste on valonarkaa. Käyttöön otettu sylinteriampulli voi olla käytössä enimmillään neljä viikkoa. Käyttöönottamisen jälkeen ei saa säilyttää yli 25 C. Kynää, joka sisältää sylinteriampullin, ei saa säilyttää jääkaapissa 59

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Aventis Pharma Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Eränro 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 60