Uutta lääkkeistä: Deksmedetomidiini

of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 2/2012 UUTTA LÄÄKKEISTÄ Uutta lääkkeistä: Deksmedetomidiini Annikka Kalliokoski / Kirjoitettu 10.8.2012 Dexdor 100 mikrog/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, Orion Corporation Alun perin Suomessa kehitettyä deksmedetomidiinia käytetään rauhoitteena tehohoidossa silloin, kun ei tarvita syvää sedaatiota. Deksmedetomidiinin teho on midatsolaamin ja propofolin vertainen. Tavallisimpia haittoja ovat verenpaineen muutokset sekä sydämen harvalyöntisyys.

of 5 Tehohoidossa sedaatiota (potilaan rauhoittamista) tarvitaan lievittämään potilaiden ahdistusta, levottomuutta ja kipua (Parviainen 2003). Liian syvä tai pitkäkestoinen sedaatio lisää potilaiden sairastavuutta ja kuolleisuutta. Sedaatio pyritään pitämään mahdollisimman kevyenä. Parhaassa tapauksessa potilas on rauhallinen ja yhteistyökykyinen. Sedaatioon on perinteisesti käytetty bentsodiatsepiinejä, kuten midatsolaamia, sekä propofolia. Myös kivun hoitoon käytetyillä opioideilla, morfiinilla ja fentanyylilla, on sedatoivaa vaikutusta. Midatsolaamin ongelmana on kanta-aineen ja aktiivisen metaboliitin kumuloituminen ja vaikutuksen pitkittyminen. Propofolin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyen aikaa, jolloin sedaation tasoa on helpompi säädellä. Pitkäaikaisen, suuriannoksisen käytön yhteydessä on esiintynyt hengenvaarallista propofolioireyhtymää. Deksmedetomidiini on selektiivinen alfa-2-agonisti. Molekyyli kehitettiin Suomessa 1970 80- luvuilla (Kurkela 2012). Dexdoria käytetään aikuisten tehohoitopotilaiden kevyeen tai kohtalaiseen sedaatioon. Tällöin potilas on heräteltävissä puhuttelemalla (Richmond Agitation-Sedation Scale eli RASS-asteikon pisteet 0, -1, -2 ja -3). Deksmedetomidiini annetaan laimennettuna infuusiona laskimoon. Potilaat, jotka on jo intuboitu (asetettu hengitysputki) ja sedatoitu muilla lääkkeillä, voidaan vaihtaa saamaan deksmedetomidiiniä aluksi infuusionopeudella 0,7 mikrog/kg/h. Sen jälkeen annosta voidaan muuttaa asteittain välillä 0,2 1,4 mikrog/kg/h kunnes saavutetaan haluttu sedaation taso. Potilaan sydämen toimintaa on monitoroitava deksmedetomidiini-infuusion aikana. Hengitystä on seurattava, jos potilasta ei ole intuboitu. Farmakologia Deksmedetomidiinin sedatiiviset vaikutukset välittyvät locus coeruleuksen (aivorungossa sijaitseva tärkein noradrenerginen tumake) aktiopotentiaalitiheyden hidastumisen kautta. Sympatolyyttinen vaikutus johtuu noradrenaliinin vapautumisen vähenemisestä sympaattisista hermopäätteistä. Deksmedetomidiinin vaikutukset sydämeen ja verenkiertoelimistöön riippuvat annoksesta. Hitaammalla infuusionopeudella syketiheys ja verenpaine alenevat. Suuremmilla annoksilla ääreisverenkierron verisuonet supistuvat, jolloin verenpaine nousee, mutta bradykardiaa (sydämen harvalyöntisyys) aiheuttava vaikutus korostuu entisestään. Deksmedetomidiinilla on sedatiivisen vaikutuksen lisäksi myös kipua lievittävää vaikutusta. Hengitystä lamaavia vaikutuksia ei juuri ole.

of 5 Deksmedetomidiini jakautuu kaksitilamallin mukaisesti. Nopean jakautumisvaiheen puoliintumisaika on noin 6 minuuttia. Arvioitu terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 1,9 2,5 tuntia. Deksmedetomidiinin farmakokinetiikka on lineaarinen ohjeen mukaisella annoasalueella. Lääke ei kumuloidu enintään 14 päivää kestävän hoidon yhteydessä. Deksmedetomidiini eliminoituu runsaan maksametabolian kautta, ja se poistuu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien elimistöstä hitaasti. Heidän lääkeannostaan voi olla tarpeen pienentää. Deksmedetomidiinin on todettu indusoivan joitakin CYP-isoentsyymejä ja estävän CYP2B6- entsyymiä in vitro -tutkimuksissa. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia voi esiintyä muiden anestesia-aineiden, sedatiivien, unilääkkeiden ja opioidien kanssa. Samoin verenpaineen laskun ja bradykardian riski voi olla suurempi niillä potilailla, jotka saavat muita kyseisiä vaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita. Teho Deksmedetomidiinin teho sedaatiossa todettiin kahdessa kolmannen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa. Toisessa tutkimuksessa vertailulääkkeenä oli midatsolaami (3005013, Midex) ja toisessa propofoli (tutkimus 3005012, Prodex). Ennen satunnaistamista potilaat oli sedatoitu joko midatsolaamilla tai propofolilla, ja he olivat kytkettynä hengityslaitteeseen. Yhteensä 500 potilasta satunnaistettiin saamaan deksmedetomidiinia, jota jatkettiin ekstubaatioon (hengitysputken poistaminen) asti tai korkeintaan 14 vuorokauden ajan. Ensimmäisenä tehon mittarina oli aika, jona sedaatio oli tavoitteen mukainen ilman, että tarvittiin muita sedatiivisia lääkkeitä. Tämä aika oli deksmedetomidiinilla samaa luokkaa kuin midatsolaamilla ja propofolilla. Toinen tehon mittari oli mekaanisen ventilaation tarpeen kesto. Deksmedetomidiini vaikutti lyhentävän tätä aikaa midatsolaamiin verrattuna (123 tuntia vs. 164 tuntia; p = 0,03), mutta ei propofoliin verrattuna (97 tuntia vs. 118 tuntia; p = 0,24). Aika ekstubaatioon oli deksmedetomidiinilla lyhyempi kuin midatsolaamilla tai propofolilla. Deksmedetomidiiniryhmään satunnaistetut keskeyttivät tutkimuksen tehon puutteen vuoksi useammin kuin midatsolaami- tai propofoliryhmään satunnaistetut. Tehon puutetta esiintyi niillä potilailla, joita oli vaikea sedatoida tavanomaisella hoidolla juuri ennen lääkityksen vaihtamista deksmedetomidiiniin. Tehon puutetta arvioidaan esiintyvän yhdellä potilaalla 8 10:stä.

of 5 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa deksmedetomidiinia sai yhteensä 1 879 potilasta. Yleisimmät haittavaikutukset olivat verenpaineen lasku tai nousu (hypo- tai hypertensio) sekä sydämen harvalyöntisyys (bradykardia). Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Siksi deksmedetomidiinia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä. Deksmedetomidiinista on kertynyt runsaasti myyntiluvan jälkeistä käyttökokemusta muista maista. Esimerkiksi USA:ssa myyntilupa myönnettiin vuonna 1999 (Kallio ja Aantaa 2012). Yleisimmin ilmoitettuja haittoja ovat olleet hypotensio ja bradykardia. Myös maksa-arvojen muutoksia on havaittu. Pohdinta Kliiniset tutkimukset osoittivat, että deksmedetomidiini on yhtä tehokas rauhoite hengityslaitetta tarvitseville tehohoitopotilaille kuin käyttöön vakiintuneet midatsolaami ja propofoli. Syvään sedaatioon deksmedetomidiini ei ole riittävä ainoana lääkkeenä. Deksmedetomidiini ei sovellu niille potilaille, joilla esiintyy bradykardiaa tai vaikeaa hypotensiota. Toisaalta se ei juurikaan lamaa hengitystä. Perinteisiin tehohoitorauhoitteisiin verrattuna deksmedetomidiini voi tarjota joitakin etuja. Tutkimuksissa deksmedetomidiinilla hoidetut potilaat olivat helpommin heräteltävissä ja yhteistyökykyisempiä kuin midatsolaamia tai propofolia saaneet potilaat. Potilaat pystyivät myös paremmin kertomaan, onko heillä kipuja vai ei. Tällöin kipulääkitystä pystytään antamaan tarvittavan paljon mutta ei liikaa. Annikka Kalliokoski LKT, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri Ylilääkäri, Fimea LISÄÄ AIHEESTA

of 5 KIRJALLISUUTTA Jakob SM, ym. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA 2012; 307(11): 1151 60. Kallio A ja Aantaa R. Deksmedetomidiinin synty molekyylistä apteekkiin. Finnanest 2012; 45(2):122 7. Kurkela K. Deksmedetomidiinin synty ideasta molekyyliksi. Finnanest 2012; 45:34 6. Parviainen I. Tehohoitopotilaan sedaatio. Suom Lääkäril 2003; 58(14): 1655 8. HYVÄ TIETÄÄ Dexdor-lääkevalmiste on saanut myyntiluvan 16.9.2011. Lääkevalmistetta koskeva Euroopan julkinen arviointilausunto (EPAR) löytyy osoitteesta www.ema.europa.eu käyttämällä Search for medicines -toimintoa. Tieteellinen arviointi löytyy välilehdestä Assessment history ja suomenkielinen valmisteyhteenveto välilehdestä Product information.