KATSAUS Kipulääkkeet ja munuainen Mirja-Liisa Aitio Kipulääkkeet voivat vaurioittaa munuaisia monella eri mekanismilla. Prostaglandiinien synteesiä estävät tulehduskipulääkkeet saattavat aiheuttaa akuutteina haittavaikutuksina munuaisten toiminnallista hemodynaamista vajaatoimintaa, hyperkalemiaa, natriumin ja veden retentiota, hyponatremiaa, interstitiaalisen nefriitin ja nefroottisen oireyhtymän. Niiden pitkäaikainen käyttö saattaa aiheuttaa kipulääkenefropatian; sen ilmaantuvuutta ei kuitenkaan tiedetä tarkkaan, eikä asiasta olla täysin yksimielisiä. Suuret parasetamoliannokset voivat aiheuttaa munuaisvaurion, mutta satunnaisessa käytössä tavanomaisina annoksina siitä ei ole munuaisille haittaa, ja se jää parhaaksi tilapäiseksi kipulääkkeeksi munuaispotilaille. Yksinään käytetystä parasetamolista kipulääkenefropatian aiheuttajana on ristiriitaista tietoa; eräiden tutkimusten mukaan sen tapakäyttöön liittyy 2 4-kertainen kroonisen munuaisvaurion riski, mutta toisen käsityksen mukaan parasetamolista on haittaa vain kahta kipulääkettä sisältävissä yhdistelmävalmisteissa. Asetyylisalisyylihapon yliannoksesta tai sen käytöstä munuaispotilaalla voi olla seurauksena ohimeneviä munuaisten toimintahäiriöitä, mutta yksin normaaliannoksina käytettynä siitä ei ole haittaa terveille munuaisille. Kahta kipulääkettä (salisylaatti + parasetamoli, salisylaatti + pyratsoloni, parasetamoli + pyratsoloni, pyratsoloni + pyratsoloni) ja kofeiinia tai kodeiinia sisältävien yhdistelmävalmisteiden tapakäyttöön näyttää liittyvän selvä kipulääkenefropatian riski. Munuaisten verenvirtaus käsittää 25 % sydämen minuuttitilavuudesta, joten se on elimen painoon nähden elimistön vilkkainta. Munuaiset suodattavat, väkevöivät, metaboloivat ja poistavat elimistöön joutuneita vieraita aineita, minkä takia ne altistuvat herkästi näiden aiheuttamille vaurioille. Lääkkeiden ja röntgenvarjoaineiden on arvioitu aiheuttaneen 18 % munuaisten akuutista vajaatoiminnasta Pohjois-Amerikassa ja Ranskassa (Ronco ja Flahault 1994). Lääkeaineiden aiheuttamista munuaisvaurioista on lääke- tai lääkeryhmäkohtaisia pitkiä luetteloita (Cassidy ja Kerr 1991, Himberg ja Vapaatalo 1994). Monen lääkkeen osalta reaktiot ovat varsin harvinaisia. Myös runsaasti käytettyihin lääkkeisiin voi liittyä munuaisongelmia, jotka edellyttävät tietynlaista varovaisuutta ainakin riskipotilaiden hoidossa. Tulehduskipulääkkeiden ja muiden kipu- tai särkylääkkeiden aiheuttama munuaisvaurion riski on ollut melko runsaasti esillä viimeaikaisessa kirjallisuudessa. Tulehduskipulääkkeet, joihin myös asetyylisalisyylihappo (ASA) luetaan, vähentävät prostaglandiinien tuottoa, ja useimmat niistä estävät syklo-oksigenaasientsyymin kumpaakin tyyppiä. Jatkuvasti toiminnassa olevan COX-1:n synnyttämien prostaglandiinien uskotaan osallistuvan fysiologisiin tapahtumiin, kuten verenkierron säätelyyn munuaisissa, ja indusoituvan COX-2:n taas oletetaan tuottavan tulehduksessa esiintyvät suuret prostaglandiinimäärät (Kankaanranta ja Vapaatalo 1996). Parasetamolin anti-inflammatori- Duodecim 114: 841 848, 1998 841
nen vaikutus on hyvin heikko (Airaksinen 1996), eikä se estä munuaisperäisten prostaglandiinien tuotantoa (Sabatini 1996). Kipulääkkeillä on sekä akuutteja että kroonisia munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia. Vaurioiden syntymekanismit Vieraiden aineiden haitalliset vaikutukset munuaisiin syntyvät joko verenkiertoon tai tubuluksiin kohdistuvien muutosten takia. Pääosa munuaisten verenkierrosta suuntautuu kuorikerrokseen. Medullan ulomman osan verenvirtaus on noin 45 % ja happiosapaine 1/5 2/5 kuorikerroksen arvoista. Tässä osassa virtsa väkevöityy osmolaalisuuserojen vaikutuksesta. Ytimen tietynasteinen hypoksemia on tämän tapahtuman välttämätön osa. Liiallinen verenvirtaus hävittää osmolaalisuuserot, ja toisaalta taas anoksia vaurioittaa tubuluksia. Tämä tarkka tasapaino vaatii monimutkaista säätelyä. Ydinosan verisuonia laajentavat typpioksidi, prostaglandiini E 2, adenosiini, dopamiini ja urodilatiini, ja niitä supistavat endoteliini, angiotensiini II ja vasopressiini. Prostaglandiini E 2 ehkäisee medullan hypokseemisia vaurioita myös estämällä hapen kulutusta (Porter 1994, Brezis ja Rosen 1995, Sabatini 1996, Jalanko ja Holmberg 1998). Elimistö reagoi munuaisverenkierron heikentymiseen ja verivolyymin pienenemiseen lisäämällä angiotensiini II:n, katekoliamiinien ja vasopressiinin eritystä, minkä seurauksena munuaisverisuonet supistuvat ja glomerulusfiltraatio vähenee. Tämän kompensaationa verisuonia laajentavien prostaglandiini E 2 :n ja I 2 :n eritys munuaisissa lisääntyy. Kyseinen suojamekanismi pettää tulehduskipulääkkeiden vaikutuksesta (Delmas 1995). Verenkierron heikentyessä se jakautuu uudelleen niin, että kuoren verenkierto vähenee, jotta ytimen verenkierto säilyisi ennallaan. Glomerulukset ja kokoojaputket sietävät hapen puutetta suhteellisen hyvin päinvastoin kuin proksimaaliset ja distaaliset tubulukset. Ulompi ydinkerros ja kuorikerroksen säteittäiset ydinjuosteet vaurioituvat herkemmin kuin sisempi ydinkerros. Hypoksian seurauksena tubulussolut turpoavat ja fragmentoituvat. Soluista vapautuu erilaisia kasvutekijöitä, jotka stimuloivat fibroblastien ja kollageenin muodostumista, mikä johtaa tubulusten laajentumiseen, solujen surkastumiseen, tyvikalvon paksuuntumiseen ja välikudoksen fibroosiin. Usein tarvitaan monen tekijän yhteisvaikutus, ennen kuin munuaisvaurio syntyy (Brezis ja Rosen 1995). Suuret parasetamoliannokset synnyttävät erittäin reaktiivisia kinonimetaboliitteja, jotka reagoivat glutationin ja proteiinien SH-ryhmien kanssa ja aiheuttavat sekä maksa- (tavallisempi) että munuaisvaurion (Blantz 1996). Jatkuvassa käytössä parasetamolin metaboliiteista erityisesti p-aminofenoli konsentroituu hypertonisiin munuaispapilloihin; sen oksidoituneet metaboliitit sitoutuvat kovalentisti SH-ryhmiä sisältäviin makromolekyyleihin ja tyhjentävät pelkistyneen glutationin varastot, mikä johtaa solun nekroosiin (Ronco ja Flahault 1994). Klassinen kipulääkkeiden aiheuttama krooninen munuaisvaurio on tubulointerstitiaalinen nefriitti, jolle on tyypillistä papillanekroosi; tämän syntymekanismia ei tunneta tarkasti. Papillanekroosin syntyyn vaikuttanevat iskemia, fenasetiinin ja sen metaboliittien osalta näiden aiheuttama met- ja sulfhemoglobinemia, papillojen päihin moninkertaisesti väkevöityvien lääkeaineiden aiheuttama suora soluvaurio, vapaiden radikaalien muodostuminen ja mahdollisesti immunologiset tekijät (Sabatini 1996). Kipulääkkeiden akuutit haittavaikutukset Tulehduskipulääkkeiden akuutit haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1 (Baisac ja Henrich 1994, Singh ym. 1994, Segasothy ym. 1995). Tavallisimmaksi katsottu (Cassidy ja Kerr 1991) hyperkalemia johtunee prostaglandiinisynteesin estoon liittyvästä hyporenineemisestä hypoaldosteronismista. Se saattaa olla suhteetonta munuaisten vajaatoiminnan asteeseen nähden, ja sitä voi esiintyä myös munuaisten toiminnan ollessa normaali (Segasothy ym. 1995). Natriumin retentio voi muodostua ongelmaksi esimerkiksi sydämen vaikeassa vajaatoiminnassa. Tulehduskipulääkkeet saattavat heikentää diureettien ja myös ACE:n estäjien tehoa. Viimeksi mainittujen ja tulehduskipulääkkeiden yhteisvaikutus munuaisten toimintaan voi olla haitallinen, joten yh- 842 M-L. Aitio
Taulukko 1. Tulehduskipulääkkeiden akuutit haittavaikutukset. Munuaisten hemodynaaminen eli toiminnallinen akuutti vajaatoiminta Hyperkalemia Natriumin ja veden retentio Hyponatremia Akuutti interstitiaalinen nefriitti Nefroottinen oireyhtymä distelmähoitoa on huolellisesti valvottava erityisesti sydämen vajaatoiminnassa (Feenstra ym. 1997). Hyponatremia johtuu siitä, että prostaglandiinien eston takia ADH:n vaikutus voimistuu, mikä aiheuttaa veden retentiota (Baisac ja Henrich 1994, Whelton 1995). On arvioitu, että munuaisten hemodynaamista akuuttia vajaatoimintaa esiintyisi 0.5 1.0 %:lla tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä (Whelton 1995) ja että sen osuus kaikesta lääkepohjaisesta munuaisten vajaatoiminnasta olisi 15 % (Delmas 1995) tai jopa 40 % (Feenstra ym. 1997). Tämäntyyppinen toiminnallinen vajaatoiminta voi alkaa jo muutaman tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta, ja se menee ohi yleensä täysin muutaman vuorokauden kuluttua lääkehoidon lopettamisesta, paitsi jos hypoksia on ollut vakava (Whelton 1995). Tälle haittavaikutukselle altistavia tekijöitä on kuvattu runsaasti (taulukko 2) (Baisac ja Henrich 1994, Delmas 1995, Whelton 1995, Feenstra ym. 1997). Perez Gutthannin ym. (1996) mukaan tulehduskipulääkkeiden käyttö lisää munuaisten akuutin vajaatoiminnan riskin nelinkertaiseksi. Riski on vahvasti annoksesta riippuva, ja se kasvaa noin 17-kertaiseksi, jos potilas käyttää tulehduskipulääkkeen ohella jotakin muuta munuaisia vaurioittavaa lääkettä. Lähes kaikkien tulehduskipulääkkeiden on ilmoitettu aiheuttaneen hemodynaamisia haittavaikutuksia sulindaakkia ehkä lukuun ottamatta. Fenoprofeenia (ei enää käytössä Suomessa) ja ibuprofeenia on pidetty pahimpina (Delmas 1994, Perneger ym. 1994). Uuden parenteraalisesti käytettävän ketorolaakin haittavaikutuksia on ilmoitettu varsin runsaasti. Potilailla on usein ollut myös hyperkalemia (Haragsim ym. 1994). Taulukko 2. Tekijöitä, jotka lisäävät tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman munuaisten toiminnallisen vajaatoiminnan riskiä. Yli 65 vuoden ikä Munuaisten toiminnan häiriö: hypertensio, diabetes, nefroskleroosi Tehokkaan kiertävän verimäärän pieneneminen: sydämen vajaatoiminta, maksakirroosi, nefroottinen oireyhtymä Kuivuminen (munuaisten hypoperfuusio): verenvuoto, diureetit, sepsis yms. Munuaisten parenkyymisairaus Kaikki tilanteet, joihin liittyy reniini-angiotensiinijärjestelmän ja sympaattisen hermoston aktivoituminen Valmistaja ei suosittele lääkettä käytettäväksi ollenkaan munuaisten vaikeassa vajaatoiminnassa, ja hoitoajan tulisi olla rajattu. Uuden enemmän COX-2:ta estävän meloksikaamin väitetään olevan vailla munuaisvaikutuksia ja turvallinen munuaisten lievässä vajaatoiminnassakin (Bevis ym. 1996). Nabumetonikin voi olla vanhempia lääkkeitä COX-2-selektiivisempi (Kankaanranta ja Vapaatalo 1996). Prostaglandiini E 1 -analogilla misoprostolilla on yritetty estää hemodynaamisia haittavaikutuksia, mutta kunnon näyttöä sen tehosta ei ole saatu (Delmas 1994). Akuutti allerginen interstitiaalinen nefriitti on melko harvinainen tulehduskipulääkkeiden haittavaikutus; sitä arvioidaan esiintyvän 0.01 0.02 %:lla käyttäjistä (Whelton 1995). Taudin erikoisuutena on nefroottinen oireyhtymä merkkinä samanaikaisesta glomerulusvauriosta. Nefriitti voi esiintyä kolmessa erilaisessa muodossa, jotka ovat nefroottinen oireyhtymä munuaisten akuutin vajaatoiminnan kera, nefroottinen oireyhtymä ilman vajaatoimintaa ja vajaatoiminta ilman nefroottista oireyhtymää. Vain pienellä osalla näistä potilaista on muita allergisia oireita, mikä poikkeaa esimerkiksi antibioottien aiheuttamasta tubulointerstitiaalisesta nefriitistä. Yli puolet tapauksista on ollut propionihappojohdosten (ibuja ketoprofeeni, naprokseeni, tiaprofeeni) ja noin kolmannes fenoprofeenin aiheuttamia. Viime vuosina ibuprofeeni, naprokseeni ja tolmetiini, joka muistuttaa rakenteeltaan ketorolaakkia, ovat Kipulääkkeet ja munuainen 843
Taulukko 3. Munuaisvaurioon johtaneita kipulääkeannoksia. Lääke Annos Hoidon kesto Munuaisten akuutti vajaatoiminta 1 Asetyylisalisyylihappo 750 4 4 800 mg/vrk 1 annos useita vrk Ibuprofeeni 600 5 2 400 mg/vrk 1 annos 9 vrk Naprokseeni 750 6 1 125 mg/vrk 7 vrk Parasetamoli > 10 15 g kerta-annos Kipulääkenefropatia Yhdistelmävalmisteet 2 1 20 yksikköä 7 päivittäin yli 5 vuotta yksi tai kaksi kipulääkettä + kofeiini/kodeiini Tulehduskipulääkkeet 3 (ei ASA) yli 5 000 yksikköä 7 kumulatiivisena koko elinaika Parasetamoli 3 > 1 000 5 000 yksikköä 7 kumulatiivisena koko elinaika 1 Whelton 1995 2 Elseviers ja DeBroe 1996 3 Perneger ym. 1994; tulokset kiistanalaiset 4 Kerta-annos kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 5 5 vrk:n hoito dehydroituneella lapsella johti oliguriaan ja koomaan 6 Terve henkilö otti naprokseenia 36 t ennen maratonjuoksua, joutui dialyysihoitoon 7 Yksikkö: tabletti, pilleri tai pulveri aiheuttaneet noin 25 % tapauksista. Tämä haittavaikutus näyttää kehittyvän vasta useamman kuukauden käytön jälkeen, eikä sillä ole selviä riskitekijöitä, kuten hemodynaamisilla haittavaikutuksilla. Munuaisbiopsianäytteessä glomerulukset näyttävät valomikroskooppisesti normaaleilta (tai»minimal change» -muutos) (Baisac ja Henrich 1994). Nefriitti korjaantuu yleensä lääkityksen loputtua, mutta Ronco ja Flahault (1994) epäilevät, että toistuvat episodit voisivat johtaa munuaisten pysyvään vajaatoimintaan. Parasetamoli ei lyhytaikaisessa käytössä hoitoannoksin aiheuta munuaisongelmia, mutta hyvin suuret kerta-annokset voivat aiheuttaa munuaisvaurion (Whelton 1995). Soluvaurio kohdistuu nimenomaan proksimaaliseen tubulukseen, ja myös glomerulusfiltraatio pienenee. Pienemmätkin annokset voivat aiheuttaa munuaisvaurion, jos potilaalla on maksasairaus ja muita munuaisia vaurioittavia tekijöitä (Blantz 1996). ASAn yliannos samoin kuin akuutti käyttö munuaissairaudessa voivat aiheuttaa munuaisten ohimeneviä toimintahäiriöitä (Henrich ym. 1996). On mahdotonta sanoa tarkkaan, kuinka suuri annos kipulääkettä aiheuttaa akuutin haittavaikutuksen vaaran, koska tämä riippuu suuresti altistavista riskitekijöistä. Taulukkoon 3 on poimittu kirjallisuudesta esimerkkejä. Lähes kaikilla potilailla on ollut tilapäinen (runsas alkoholinkäyttö, pitkien matkojen juoksu) tai pysyvämpi riskitekijä (LED, munuaisvaurio, korkea ikä, myelooma) (Whelton 1995). Kipulääkkeiden krooniset vaikutukset Kipulääkkeiden tapakäytön aiheuttama ns. kipulääkenefropatia on tuttu jo lähes 50 vuoden takaa. Se on yleensä liittynyt yhdistelmävalmisteiden käyttöön. Nämä valmisteet ovat sisältäneet fenasetiinia, jota on pidetty pääsyyllisenä ja joka on poistettu markkinoilta monissa maissa (Perneger ym. 1994, Elseviers ja De Broe 1996). Kipulääkenefropatian ilmaantuvuus alkoikin pienentyä, mutta tämä haittavaikutus ei kuitenkaan hävinnyt. Sveitsissä kipulääkenefropatia on lisääntymässä yli 65-vuotiailla, ja Australiassa se on lisääntynyt yli 54-vuotiailla (Buckalew 1996). Fenasetiinin käytön vähentyessä parasetamolin käyttö vastaavasti lisääntyi (Segasothy ym. 1994, Linet ym. 1995). Krooninen tubulointerstitiaalinen tai tuntemattomasta syystä johtuva nefriitti aiheuttaa 15 30 % munuaisten loppuvaiheen vajaatoiminnasta Yhdysvalloissa ja Euroopassa. On arvioitu, että suuri osa näistä nefriiteistä olisi lää- 844 M-L. Aitio
keaineiden esimerkiksi kipulääkkeiden aiheuttamia (Ronco ja Flahault 1994). Kipulääkenefropatiassa munuaiset pienenevät, niiden ääriviiva muuttuu kumpuilevaksi ja erityisen tyypillistä on papillojen nekroosi ja kalkkiutuminen. Ilman varjoainetta tehdyn tietokonetomografian avulla papillojen kalkkiutuminen voidaan todeta vielä munuaisten vajaatoiminnan loppuvaiheessakin (Elseviers ym. 1995). Perneger ym. julkaisivat vuonna 1994 New England Journal of Medicinessä epidemiologisen tutkimuksen kipulääkenefropatiasta. Tämä provosoi Yhdysvaltojen National Kidney Foundationin järjestämään tästä aiheesta laajan kokouksen, jossa arvioitiin suuri määrä asiaa käsitteleviä artikkeleita, ja niiden pohjalta laadittiin kipulääkkeiden käyttöä koskeva suositus (Henrich ym. 1996). Tulehduskipulääkkeistä fenyylibutatsonin, indometasiinin, naprokseenin, benoksaprofeenin, ibuprofeenin ja mefenaamihapon käyttöön on liitetty papillanekroosi aiempien, lähinnä tapausselostuksiin perustuvien tietojen pohjalta. Yleensä vain reseptillä määrättyjä kipulääkkeitä käyttäneiden reumapotilaiden ruumiinavauksissa papillanekroosia löytyi makroskooppisesti 7 26 %:lta ja mikroskooppisesti 57 %:lta (Segasothy ym. 1994). Pernegerin ym. (1994) tutkimuksen mukaan terminaalisen munuaissairauden suhteellinen riski lisääntyy 8.8-kertaiseksi ikävakioituihin verrokkeihin nähden, jos tulehduskipulääkkeiden kumulatiivinen annos ylittää 5 000 annosta. Tapaus-verrokkiasetelmalla tehdyssä monikeskustutkimuksessa kroonisen munuaisvaurion riski (kreatiniinipitoisuus yli 150 µmol/l) todettiin noin kaksinkertaiseksi tulehduskipulääkkeitä päivittäin käyttävillä (Sandler ym. 1991). Segasothyn ym. (1994) prospektiivisen, kuvantamistutkimuksiin perustuvassa selvityksessä löytyi 69 uutta kipulääkenefropatia- tai papillanekroositapausta 259 potilaan joukosta. Aineiston potilaat olivat käyttäneet tulehduskipulääkkeitä 1 000 26 000 annosta. Näistä 69 potilaasta 29 oli käyttänyt pelkästään tulehduskipulääkkeitä ja yhdeksän niiden ohella myös parasetamolia, ASAa, fenasetiinia, kofeiinia ja tulehduskipulääkkeitä sisältäviä luonnontuotteita. Vain 65 %:lla potilaista esiintyi munuaisten vajaatoimintaa, joten normaali kreatiniiniarvo ei sulje pois kipulääkenefropatiaa. Elseviersin ja De Broen (1996) eurooppalaisen selvityksen mukaan tulehduskipulääkkeistä ei kuitenkaan olisi vaaraa. Nämä tutkijat kritisoivat varsin voimakkaasti Sandlerin ym. (1991) ja Pernegerin ym. (1994) tutkimuksia tuoreessa kipulääkenefropatiaa käsittelevässä katsauksessaan (De Broe ja Elseviers 1998). Myös suomalaisten reumalääkärien kokemuksen mukaan munuaisten toimintahäiriön tai pysyvän vaurion vaara on vähäinen tulehduskipulääkkeitä käytettäessä (Hannonen ym. 1994). Edellä mainittu Yhdysvaltojen nefrologikokous taipui kuitenkin Bennettin ym. (1996) esittämään kantaan, että tulehduskipulääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa kipulääkenefropatian, vaikka sen ilmaantuvuutta ei tiedetä tarkasti (Henrich ym. 1996). Parasetamoli eli asetaminofeeni on fenasetiinin metaboliitti. Fenasetiininefropatian syynä pidettiin kuitenkin toista metaboliittia parafenetidiiniä (Airaksinen 1996). Yksinään käytetyn parasetamolin asemasta kipulääkenefropatian aiheuttajana on ristiriitaisia käsityksiä. Kolmen tapaus-verrokkitutkimuksen (kaksi Yhdysvalloista, toinen näistä Perneger ym. 1994, yksi Saksasta) mukaan parasetamolin tapakäyttöön liittyy kroonisen munuaisvaurion vaara: suhteellinen riski on 2 4-kertainen, kun se fenasetiinilla oli 4 19-kertainen (Buckalew 1996). Toisen käsityksen mukaan parasetamolin osalta nefropatiariski liittyy kuitenkin vain vähintään kahta kipulääkettä sisältävien yhdistelmävalmisteiden käyttöön (Duggin 1996, Elseviers ja De Broe 1996). Fenasetiini aiheuttaa uroepiteelin (IARC 1987) ja mahdollisesti munuaissolujen syöpää (Chow ym. 1994). Viime aikoina on saatu viitteitä siitä, että myös parasetamolin krooniseen käyttöön voisi liittyä lisääntynyt uroepiteelisyöpien (Linet ym. 1995) ja mahdollisesti myös munuaissolusyövän riski (Chow ym. 1994). Yhdysvaltojen nefrologikokouksen mukaan parasetamoli jää edelleen parhaaksi satunnaisesti käytettäväksi kipulääkkeeksi munuaisvikaisille; säännölliseen käyttöön ei ketään tulisi rohkaista. Pelkän ASAn käytöllä ei ole Pernegerin ym. (1994) mukaan yhteyttä munuaisvaurioihin, mutta kipulääkeyhdistelmissä ASAkin on haitallinen (Duggin 1996, Elseviers ja De Broe 1996). Nefrologikokous esitti käsityksenään, että pelkäs- Kipulääkkeet ja munuainen 845
DDD/1 000 asukasta/vrk 14 12 10 1993 1994 1995 1996 8 6 4 2 0 Asetyylisalisyylihappo Parasetamoli Ibuprofeeni Ketoprofeeni Kuva 1. Yleisimpien itsehoitokipulääkkeiden kulutus 1993 96. Suomen Lääketilasto 1996. DDD = lääkekohtainen määritetty vuorokausiannos. tä ASAsta normaaliannoksina ei ole haittaa normaalisti toimiville munuaisille (Henrich ym. 1996). ASAa tulisi välttää samoissa sairauksissa kuin muitakin tulehduskipulääkkeitä. Edellä mainituissa syöpää koskevissa tutkimuksissa ASA vapautettiin epäilyistä. Eurooppalaiset kipulääkenefropatian tutkijat ovat olleet erityisen huolestuneita yhdistelmävalmisteiden tapakäytöstä. Belgiassa kipulääkenefropatian esiintyvyys korreloi nimenomaan sellaisten yhdistelmävalmisteiden myyntiin, joissa on mukana kahta kipulääkettä sekä kofeiinia tai kodeiinia tai molempia (Elseviers ja DeBroe 1996). Eläinkokeissa kofeiini on voimistanut kipulääkkeiden aiheuttamaa nefropatiaa (Segasothy ym. 1994). Kofeiinin arvellaan lisäävän hapen tarvetta ja vähentävän hapen tarjontaa medullassa (Appel ym. 1995). Eurooppalaisessa ANNE-monikeskustutkimuksessa osoitettiin, että kipulääkenefropatian riski on olemassa, jos valmisteessa on yhdistetty salisyylihappo ja parasetamoli, salisyylihappo ja pyratsoloni, parasetamoli ja pyratsoloni tai kaksi pyratsolonia; fenasetiinia ei tarvita (Elseviers ja De Broe 1996). Nefrologikokouksen mukaan kaikkiin vähintään kahta tulehduskipulääkettä tai parasetamolia sisältäviin yhdistelmävalmisteisiin liittyy klassisen kipulääkenefropatian vaara, mistä reseptivalmisteiden pakkauksissa tulisi varoittaa (Henrich ym. 1996). Käsikaupan kipulääkkeet Käsikauppaan on viime vuosina vapautunut ASAn lisäksi myös muita tulehduskipulääkkeitä. Vaikka tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia munuaisongelmia on pidetty määrältään vähäisinäkin, ne voivat moninkertaistua, jos lääkkeiden kulutus lisääntyy huomattavasti (kuva 1). Tapakäyttöönkin lienee mahdollisuuksia, joskin belgialaisten tutkijoiden mukaan vain yhden kipulääkkeen tapakäyttö on harvinaista (Elseviers ja De Broe 1996). Edellä mainitun Yhdysvaltojen nefrologikokouksen suuri huolenaihe olivat käsikauppavalmisteet. Kokouksessa suositeltiin, että tulehduskipulääkepakkauksissa olisi teksti:»älä käytä tätä tuotetta ilman lääkärin valvontaa, jos 1) olet allerginen aspiriinille, 2) olet lääkärin hoidossa astman tai mahaongelmien (kuten närästyksen) takia, 3) käytät diureettilääkkeitä, 4) sinulla on sydänsairaus, korkea verenpaine, munuais- tai maksasairaus, 5) olet yli 65-vuotias» (Henrich ym. 1996). Tämäntyyppinen teksti ilmaantunee meilläkin pakkausselosteisiin joko myyntiluvan haltijoiden omasta aloitteesta tai valvovan viranomaisen vaatimuksesta. 846 M-L. Aitio
DDD/ 1 000 asukasta/vrk 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Asetyylisalisyylihapon yhdistelmät Salisyyliamidin yhdistelmät Fenatsonin yhdistelmät Parasetamolin yhdistelmät Ibuprofeenin yhdistelmät Kuva 2. Kipulääkeyhdistelmävalmisteiden kulutus 1990 96. Suomen Lääketilasto 1996. DDD = lääkekohtainen määritetty vuorokausiannos. Kokouksen mielestä ASAa tai parasetamolia sisältävien yhdistelmävalmisteiden myynti käsikaupassa tulisi kokonaan lopettaa. Myös saksalaiset nefrologit ovat vaatineet kofeiinia sisältävien kahden kipulääkkeen yhdistelmien julistamista pannaan (Tuffs 1996). Meillä Suomessa käsikaupassa on seitsemän valmistetta, joissa on kahta kipulääkettä ja kofeiinia sekä joissakin lisäksi vielä kodeiinia tai noskapiinia. Kolmessa valmisteessa on kahta salisylaattia ja neljässä salisylaatin ohella pyratsolonijohdosta fenatsonisalisylaattia, jota yhdistelmää pidettiin vaarallisena. Kahden salisylaatin yhdistelmiin belgialaistutkijat eivät ottaneet kantaa (Elseviers ja De Broe 1996). Kahta samantapaista kipulääkettä yhdistämällä saadaan tuskin aikaan enemmän tehoa kuin yhdellä lääkkeellä. Turvallisuusriskien takia vanhoista yhdistelmävalmisteista olisi aika luopua. Niiden kulutus onkin vähenemässä (kuva 2). Kirjallisuutta Airaksinen M. Kuumetta ja tulehdusreaktiota lievittävät analgeettiset aineet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, Paasonen M K, toim. Farmakologia ja toksikologia, 5. painos. Kuopio: Kustannusosakeyhtiö Medicina 1996, s. 333 53. Appel R G, Bleyer A J, McCabe J C. Case report: analgesic nephropathy: a soda and a powder. Am J Med Sci 1995; 310: 161 6. Baisac J, Henrich W L. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 187 92. Bennett W M, Henrich W L, Stoff J S: The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: summary and recommendations. Am J Kidney Dis 1996; 28 Suppl 1: 56 62. Bevis P J, Bird H A, Lapham G. An open study to assess the safety and tolerability of meloxicam 15 mg in subjects with rheumatic disease and mild renal impairment. Br J Rheumatol 1996; 35 Suppl 1: 56 60. Blantz R C. Acetaminophen: acute and chronic effects on renal function. Am J Kidney Dis 1996; 28 Suppl 1: 3 6. Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla its implications for disease. N Engl J Med 1995; 332: 647 55. Buckalew V M. Habitual use of acetaminophen as a risk factor for chronic renal failure: a comparison with phenacetin. Am J Kidney Dis 1996; 28 Suppl 1: 7 13. Cassidy M J D, Kerr D N S. Renal disorders. Kirjassa: Davies, D M, toim. Textbook of adverse drug reactions, 4. painos. Oxford: Oxford University Press, 1991, s. 305 43. Chow W H, McLaughlin J K, Linet M S, Niwa S, Mandel J S. Use of analgesics and risk of renal cell cancer. Int J Cancer 1994; 59: 467 70. De Broe M E, Elseviers M M. Analgesic nephropathy. N Engl J Med 1998; 338: 446 52. Delmas P D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and renal function. Br J Rheumatol 1995; 34 Suppl 1: 25 8. Duggin G G. Combination analgesic-induced kidney disease: the Australian experience. Am J Kidney Dis 1996; 28 Suppl 1: 39 47. Elseviers M M, De Broe M E. Combination analgesic involvement in the pathogenesis of analgesic nephropathy: the European perspective. Am J Kidney Dis 1996; 28 Suppl 1: 48 55. Elseviers M M, De Schepper A, Corthouts R, ym. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure. Kidney Int 1995; 48: 1316 23. Feenstra J, Grobbee D E, Mosterd A, Stricker B H Ch. Adverse cardiovascular effects of NSAIDs in patients with congestive heart failure. Drug Safety 1997; 17: 166 80. Hannonen P, Martio J, Vapaatalo H. Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet ja niiden hoito. Kirjassa: Neuvonen P J, Himberg J-J, Iisalo E, Mattila M J, Ylitalo P, toim. Kliininen farmakologia, 1. painos. Helsinki: Kandidaattikustannus, 1994, s. 421 48. Haragsim L, Dalal R, Bagga H, Bastani B. Ketorolac-induced acute renal failure and hyperkalemia: report of three cases. Am J Kidney Dis 1994; 24: 578 80. Henrich W L, Agodoa L E, Barrett B, ym. Analgesics and the kidney: summary and recommendations to the scientific advisory board of the national kidney foundation from ad hoc committee of the national kidney foundation. Am J Kidney Dis 1996; 27: 162 5. Himberg J-J, Vapaatalo H: Lääkkeiden haittavaikutukset elinryhmittäin. Kirjassa: Neuvonen P J, Himberg J-J, Iisalo E, Mattila M J, Ylitalo P, toim. Kliininen farmakologia, 1. painos. Helsinki: Kandidaattikustannus, 1994, s. 587 98. International Agency for Research on Cancer (IARC): Analgesic mixtures containing phenacetin. Kirjassa: IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Updating of IARC monographs. Vols 1 to 42, Suppl 7. Lyon: IARC, 1987, s. 310 12. Jalanko H, Holmberg C. Munuaisten toiminta II: Tubulus ja kokoojaputki. Duodecim 1998; 114: 153 61. Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla vähentämisellä? Duodecim 1996; 112: 419 24. Kipulääkkeet ja munuainen 847
Linet M S, Chow W-H, McLaughlin J K, ym. Analgesics and cancers of the renal pelvis and ureter. Int J Cancer 1995; 62: 15 8. Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez L A, Raiford D S, Duque Oliart A, Ris Romey J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of hospitalization for acute renal failure. Arch Intern Med 1996; 156: 2433 39. Perneger T V, Whelton P K, Klag M J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994; 331: 1675 9. Porter G A: Radiocontrast-induced nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 Suppl 4: 146 56. Ronco P M, Flahault A. Drug-induced end stage renal disease. N Engl J Med 1994; 331: 1711 2. Sabatini S: Pathophysiologic mechanisms in analgesic-induced papillary necrosis. Am J Kidney Dis 1996; 28 Suppl 1: 34 8. Sandler D P, Burr F R, Weinberg C R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of chronic renal disease. Ann Intern Med 1991; 115: 165 72. Segasothy M, Chin G L, Sia K K, Zulfiqar A, Samad S A. Chronic nephrotoxicity of anti-inflammatory drugs used in the treatment of arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34: 162 5. Segasothy M, Samad S A, Zulfiqar A, Bennett W M. Chronic renal disease and papillary necrosis associated with the long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as the sole or predominant analgesic. Am J Kidney Dis 1994; 24: 17 24. Singh G, Ramey D R, Morfeld D, Fries J F. Comparative toxicity on non-steroidal anti-inflammatory agents. Pharmacol Ther 1994; 62: 175 91. Suomen Lääketilasto. Helsinki: Lääkelaitos ja KELA 1997. Tuffs A. German nephrologists demand painkiller ban. Lancet 1996; 348: 952. Whelton A. Renal effects of over-the-counter analgesics. J Clin Pharmacol 1995; 35: 454 63. MIRJA-LIISA AITIO, LKT, erikoislääkäri, ylilääkäri Lääkelaitos PL 55, 00301 Helsinki Jätetty toimitukselle 2.12.1997 Hyväksytty julkaistavaksi 5.3.1998 848