Viruslääkkeet 9.12.2013 Esko Kankuri Duodecim: Mikrobiologia, immunologia ja infekbosairaudet. Kirja 1, 2010. Virustau(en lääkehoito Virukset elimistön solujen loisia Eivät elä solujen ulkopuolella Tarvitsevat solun toimintoja ja rakenteita toimiakseen ja lisääntyäkseen Rokotushoito: ennen infekbota ennalta ehkäisevä akbivinen tai passiivinen immunisaabo Lääkehoito: profylakbnen/prevenbivinen ennen albstusta (PrEP) albstuksen jälkeen (PEP) infekbon jo tapahduqua (esim. latenbn viruksen reakbvaabon esto) oireiden ilmaannuqua Immuunipuolustuksen heikentäminen Esimerkkejä yleisistä virusten käy2ämistä mekanismeista Vapautuminen solusta RNA synteesi (sytosoli, yl. RNA virukset) Kiinni2yminen virusreseptorit, apureseptorit solun ja viruksen polymeraasit Solun vasteen muutokset (esim. IE proteiinit) Proteiinisynteesi (solun ribosomit, ER) Viruksen kokoaminen (sytosoli, solukalvo) viruksen proteaasit ym. Vaipallisen viruksen vaipan muodostus Tunkeutuminen soluun endosomit, lysosomit, tubuliini Vapautuminen/kulkeu- tuminen solussa DNA ja RNA synteesi (tuma, yl. DNA virukset) solun ja viruksen polymeraasit cdna synteesi (retrovirukset) käänteiskopioinb Integroituminen DNA:han (retrovirukset) Viruksen kokoaminen (tuma) 1
Virusten infekbivisyys ja solujen pintarakenteet, esimerkkejä Virus Heimo Reseptori Adenovirus Adenoviridae Integriinit, CAR Hepatiitti C virus Flaviviridae CD81 ja SR-B1 (klaudiini-1 ja okkludiini) Herpes simplex virus 1/2 (HHV-1 ja -2) Herpesviridae Nektiinit -1 ja -2 tai TNFRSF14 (HVEM) Varicella zoster virus (VZV, HHV-3) Insuliinia hajottava entsyymi, IDE Epstein Barr virus (EBV, HHV-4) CD21 ja MHC-II Norovirus Caliciviridae Veriryhmäantigeenit INFLUENSSAVIRUKSET SARS koronavirus Coronaviridae ACE2 tai CD209L (L-SIGN) Influenssa A Orthomyxoviridae Siaalihappo Tuhkarokkovirus Paramyxoviridae CD46, CD150 (SLAM) tai Nektiini-4 Hepatiitti A virus Picornaviridae TIM-1 glykoproteiini Poliovirus CD155 (PVR), CD44 Rinovirus ICAM-1 tai LDLR Enterovirus 71 P-selektiinin glykoproteiiniligandi-1 tai SR-B2 Coxsackievirus B DAF ja CAR (okkludiini) Rotavirus Reoviridae Siaalihappo ja integriinit HIV Retroviridae CD4 ja CCR5 tai CXCR4 Influenssavirus! INFLUENSSAVIRUS (- RNA virus) 8. * 1. oseltamiviiri, tsanamiviiri Neuraminidaasi (NA) 2. 7. M2 ionikanava HemaggluBniini (HA) M1 matriisiproteiini Ribonukleoproteiini (RNA- riippuvainen RNA polymeraasi) 3. * H + H + amantadiini, rimantadiini 4. 5. (- )RNA (+)RNA (+)RNA 6. PROTEIINI! esim. RNA- riippuvainen RNA polymeraasi (- ) RNA (+)RNA (- )RNA 2
12/17/13 Influenssavirus Neuraminidaasin estäjät oseltamiviiri ja tsanamiviiri estävät virusten irtoamista solukalvolta tehoavat influenssa A ja B - viruksiin hoito tulisi aloiqaa 12 tunnin sisällä oireista oseltamiviiri: p.o. (hyötyos. n. 75%), yli 1v. lähben tsanamiviiri: inhalaabo, yli 12v. lähben p.o. hyötyosuus vain n. 4-17% lyhentävät influenssan kestoa 1-1,5 vrk Oseltamiviiri A- influenssan hoidossa suomalaisilla lapsilla Influenssavirus Influenssavirus hemagg- lubniini sialidaasi/ neuraminidaasi NEURAMINIDAASIN ESTÄJÄT oseltamiviiri, tsanamiviiri solukalvon glykoproteiini Virus kiinni solukalvolla Virus vapautuu solukalvolta Virus vapautuu solukalvolta Neuraminidaasi pilkkoo hemagglu(niinin ja glykaanirakenteen sidoksen Neuraminidaasin estäjät estävät kypsien virusten vapautumisen solukalvolta ja estävät siten virusinfekbon etenemistä Oseltamiviiriresisten\en H1N1 kantojen osuus vuonna 2008 SatunnaisteQu, kontrolloitu kaksoissokkotutkimus Oseltamiviiri 24 tunnin kuluessa oireiden alusta 408 1-3- vuobasta lasta 98:lla oli laboratoriossa varmistequ influenssa 79 A ja 19 B A- influenssaryhmän lapsilla lääkitys lyhensi taudin mediaanikestoa 3,5 vuorokaudella RokoQamaQomilla ryhmän lapsilla (87 %) taudin lyhenemä oli neljä vuorokauqa Heinonen S, Silvennoinen H, LehBnen P, ym. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010;51:887-94. Lähde: WHO, 2008 3
Amantadiini Useita vaikutusmekanismeja Viruksen M2 ionikanavaproteiini- väliqeinen influenssaviruksen vapautumisen esto Dopamiinisynteesin ja vapautumisen edistäminen Dopamiinin takaisnoton esto GlutamaaiantagonisB Parkinsonin taudin lääkityksenä p.o. Influenssan hoidossa?? Oireiden alusta 2vrk kuluessa aloitequ hoito lyhentää oireiden kestoa n.1 vrk Useita haiqavaikutuksia: mm. keskushermostohaiqoja (päänsärky huimaus, uneqomuus) ja pahoinvoinba Tehoa ollut vain influenssa A- viruksiin Useat nyk. kannat täysin resistenqejä, mm. H1N1 (sikainfluenssa) Resisteniys kehiqyy myös nopeasb hoidon aikana Influenssalääkekehitys Esim. vasta- aineita, jotka tunnistavat virusspesifejä rakenteita FI6 vasta- aine: anb- hemagglubniini Tunnistaa kaikki tunnetut 16 HA alatyyppiä Estää influenssavirusten kiinniqymisen soluun hemagglubniini siaalihappo HERPESVIRUKSET RNA- riippuvaisen RNA polymeraasin estäjät polymeraasin rakenne selviämässä alayksiköillä eri entsymaaisia akbivisuuksia eri alayksiköiden estäjät ehkä synergisbsiä? esim. favipiraviiri (T- 705) entsymaainen akbvaabo ribofuranosyylitrifosfaabksi 4
12/17/13 virusproteiinit myös muuntavat ja heikentävät solun vasteqa esim. interferonille Herpesvirukset - vaippa, kaksisäikeinen DNA E proteiinit IE proteiinit L proteiinit Vaipan proteiinit 2-4. ReplikaaBo Tegumeni / matriisi Kapsidi- proteiineja 2 3 5 1 4 vertex portal 1. Lyyinen infekbo akbvoi replikaabo- syklin, muqa latenbssa infekbossa rengasrakenteinen DNA jää tumaan - - > latenssigeenien ilmentyminen 6 5.- 6. virus kootaan tumassa 7 7. viruksen vaippa tumakalvostosta Knipe, Cliffe. Nat Rev Microbiol. 2008 ReplikaaBo Asikloviiri Latenssi sensoristen hermosolujen ganglioissa. Esim. HSV, VZV Synteeinen guanosiinianalogi Viruksen DNA polymeraasin esto Herpes simplex (HSV- 1 ja - 2) ja varicella zoster (VZV) Tarvitsee trifosforylaabon - - > akbivinen muoto Tuma Ensimmäisen vaiheen fosforylaabo: viruksen tymidiinikinaasi sit. n. 200-300 kertaa voimakkaampaa kuin solun omaan TK:iin Reak(vaa(o herpesviruksen DNA polymeraasi n. 30x herkempi asikloviiri- 3P kuin solun DNA polymeraasi 5
OH P Viruksen tymidiini- kinaasi P P Solun tymidiinikinaasit P P P P P P Asikloviirin farmakokine(ikka huono hyötyosuus p.o. (15-30%) Asikloviiri P P P i.v. infuusio tai paikallisesb annosteltuna (voide, geeli) Asikloviiri keskeyqää DNA ketjun synteesin Viruksen DNA polymeraasi DNA puoliintumisaika 2.5-3 tunba asikloviirin valiiniesteri, valasikloviiri: p.o. hyötyosuus 50-60% DNA SYNTEETTISET GUANOSIINIANALOGIT Asikloviiri Gansikloviiri Pensikloviiri ACV ESTERAASI Val ACV Maksametabolia 10% 9- karboksi- metoksimetyyliguaniini GUANOSIINI Suoliston esteraasit Valasikloviiri ACV Val ACV Val ACV Val Valasikloviiri ACV Asikloviiri Valasikloviiri Valgansikloviiri Famsikloviiri DipepBdi- transporqeri Epiteelisolujen esteraasit Terapeu\set vaikutukset Glomerulaarinen + tubulaarinen eritys virtsaan 90% (diasetyylideoksipensikloviiri) Suolen luumen Suolen seinämä Porilaskimo Maksa Systeeminen verenkierto Eritys 6
Guanosiinianalogien eroja Asikloviiri hyvin siedeqy: GI, ihoquma, päänsärky Gansikloviirillä vakavia sivuvaikutuksia: verenkuvan muutokset (neutropenia, trombo- sytopenia, anemia) käytetään CMV infekboiden hoidossa immunosuppressiopoblailla Famsikloviiri valasikloviirin kaltainen, joissain tapauksissa saavutetaan harvempi annosteluväli Asikloviiri ja famsikloviiri HSV hoidossa sekä estohoidossa Muita herpesvirusten DNA polymeraasin estäjiä Sidofoviiri (+ probenesidi vähentämään eritystä ja siten munuaistoksisuuqa) Foskarnei Käytössä CMV (HHV- 5) rebniibn hoitoon. Annostelu i.v. Eivät tarvitse viruksen TK fosforylaabota Fosforyloituvat solun omien entsyymien toimesta - - > ei selekbivisyyqä viruksen infektoimiin soluihin HaiQavaikutuksena et. munuaistoksisuus (n. 45%) Foskarnei Sidofoviiri HSV lääkeaineet - - kehityskohteita HSV helikaasi- primaasikompleksin estäjät - - HSV lääkekehitys Asikloviirille ja gansikloviirille resistenqejä kantoja etenkin immunosuppressiopoblailla Muita mahdollisuuksia: Monoklonaaliset HSV:tä neutraloivat vasta- aineet? (esim. mab hu2c - HSV glykoproteiini B:tä vastaan) Tymidiinikinaasin estäjät? HSV ribonukleobdireduktaasin estäjät? HSV helikaasi- primaasikompleksin estäjät? Kaksijuosteinen HSV DNA Yksijuosteista DNA:ta sitova proteiini (ICP8) UL8 UL52 UL5 DNA polymeraasi- kompleksi (UL30 ja UL42) Helikaasi- primaasi kompleksi Asikloviiri ACV BAY 57-1293 BILS 22 BS 7
HIV- 1: vaipallinen, retrovirus (2xssRNA) 1 Replikaa(osykli ja lääkeaineiden kohteet Soluun tunkeutumisen estäjät Kypsä HIV- 1 virus Kypsymisen estäjät (beviramaai) 4 Proteaasin estäjät PI Polyproteiinien pilkkoutuminen enfuvirbdi maraviroki HIV- 1 gp41 CCR5 tai CXCR4 CD4 viruksen polyproteiinit Kuroutuminen ja irtoaminen 2 Käänteiskopioija- entsyymin estäjät NRTI/NNRTI 3 Integraasin estäjät raltegraviiri, dolutegraviiri viruksen RNA viruksen DNA käänteiskopioija- entsyymi viruksen genomi osaksi isäntäsolun DNA:ta integraasi viruksen mrna viruksen genominen RNA Käänteiskopioijaentsyymin estäjät Nukleosidianalogit (NRTI) NRTI Didanosiini (ddi), emtrisitabiini (FTC), lamivudiini (3TC), tenofoviiri (TDF), tsalsitabiini (dideoksisybdiini, ddc), tsidovudiini (ZDV, atsidotymidiini, AZT), stavudiini(d4t), abakaviiri (ABC) NRTI yhdistelmät (parempi teho + ehkäisevät resistenssin kehiqymistä) lamivudiini + tsidovudiini ANALOGI: SyBdiini (C) + tymidiini (T) lamivudiini + abakaviiri ANALOGI: SyBdiini (C) + guanosiini (G) lamivudiini + tsidovudiini + abakaviiri ANALOGI: SyBdiini (C) + tymidiini (T) + guanosiini (G) Käänteiskopioijaentsyymin estäjät Nukleosidianalogit (NRTI) Inosiini (I): Didanosiini (ddi) SyBdiini (C): emtrisitabiini (FTC) lamivudiini (3TC) Adenosine (A): tenofoviiri (TDF) Tymidiini (T): tsalsitabiini (dideoksisybdiini, ddc) tsidovudiini (ZDV, atsidotymidiini, AZT) stavudiini(d4t) Guanosiini (G): abakaviiri (ABC) 8
Käänteiskopioijaentsyymin estäjät Ei- nukleosidirakenteiset (NNRTI) NNRTI etraviriini, rilpiviriini, delavirdiini (DLV), efavirentsi (EFV), nevirapiini (NVP) allosterisiä entsyymi- inhibiiqoreita sitoutuvat ns NNRTI- taskuun ryhmän jäsenillä risbresistenssiä yhdessä NRTI lääkityksen kanssa HIV- proteaasin estäjät (PI) Amprenaviiri (APV), Bpranaviiri (TPV), indinaviiri (IDV), sakinaviiri (AQV), fosamprenaviiri, ritonaviiri (RTV)*, darunaviiri, atatsanaviiri (ATV), nelfinaviiri (NFV) PI yhdistelmät lopinaviiri + ritonaviiri* Ritonaviiri PI, muqa myös farmakokinebikan tehostaja: estää voimakkaasb: CYP3A4, CYP2D9, P- glykoproteiini CCR5 reseptorin antagonis(t maraviroki HIV integraasin estäjät Fuusion estäjät enfuvirbdi (T- 20), pepbdi, s.c. 2 x vrk CD4 HIV gp41 gp120 V3 HIV CCR5 antagonis(t HIV HIV fuusion estäjät raltegraviiri, dolutegraviiri integraasi liiqää viruksen genomin osaksi isäntäsolun genomia 2013 julkaistun SAILING tutkimuksen mukaan dolutegraviiri (1xvrk) raltegraviiriä (2xvrk) tehokkaampi Solukalvo CCR5 sytokiinireseptori Sytoplasma Cahn ym Dolutegravir versus raltegravir in anbretroviral- experienced, integrase- inhibitor- naïve adults with HIV: week 48 results from the randomised, double- blind, non- inferiority SAILING study. Lancet, 2013. 9
An(retroviraalisten lääkeaineiden hai2avaikutuksia Ripuli, pahoinvoinb Voivat nopeuqaa sydän- ja verisuonitauben kehitystä Munuaisten vajaatoiminta, neuropaba, pankreabii, maksa Verenkuvan muutokset Rasva- aineenvaihdunnan muutokset (dyslipidemiat, lipoatrofia, lipodystrofia) IhoQumat (etenkin NNRTI) Luuston kehityshäiriöt Abakaviirille havaiqu HLA B*5701 kudostyyppiin liiqyvä yliherkkyys Monilla lääkkeillä eriqäin paljon yhteisvaikutuksia etenkin maksametabolian interakboiden kauqa Resistenssin kehi2yminen HI- virus kehiqää nopeasb resistenssin NRTI:tä vastaan Resistenssin kehiqymistä tulee estää lääkeaineiden yhdistelmällä An(retroviraalisten lääkeaineiden yhdistelmät HAART Highly AcBve AnBRetroviral Therapy HIV- 1 eriqäin muuntautumiskykyinen HIV lääkitys totetuteqava yhdistelmähoitona tehostaa hoitoa estää resistenien kantojen muodostumista An(retroviraalinen lääkehoito Lääkeaineiden yhdistelmät jnkv vakiintuneet ja yhdistelmätableien myötä monen tablebn annostelu 3xpäivässä on opbmoitu 1-2 tablebksi päivässä Vähintään kolmen lääkkeen yhdistelmä ESIM. 2 eri NRTI + NNRTI tai 2 eri NRTI + NNRTI + PI 10
Yhteisvalmisteet emtrisitabiini + tenofoviiri + efavirentsi emtrisitabiini + tenofoviiri + rilpiviriini emtrisitabiini + tenofoviiri + elvitegraviiri + kobikistaai* Afrikka An(retroviraalista lääkeahoitoa saavia Amerikka Kaakkois- Aasia Eurooppa Itäinen välimeren- alue LänBnen Tyynenmeren- alue NRTI + NRTI + NNRTI NRTI + NRTI + NNRTI NRTI + NRTI + integraasin estäjä + farmakokinebikan tehostaja * kobikistaai CYP3A4 estäjä, mahdollistaa annostelun 1xvrk Tehon mi2ari AnBretroviraalisen lääkityksen tehon tärkein miqari on veren HIV- pitoisuus, jota mitataan nukleiinihappotesbllä plasmasta. TavoiQeena on saada HIV- pitoisuus miqauskynnyksen alapuolelle (40 viruskopiota /ml). (HYKS- InsBtuui, www.arvosta.fi) Kenet pitäisi hoitaa? Euroopan suositukset malbllisempia: yksilöllistä hoitoa ja resurssien priorisoinb niille, joiden CD4+ <0.35x10 9 /l tai korkeampi+komorbiditeei (TB, HBV, HCV, kardiovask. ym.) WHO- suositus 2013 HIV- posibiviset aikuiset ja yli 5v. lapset HIV- posibiviset lapset HIV- posibiviset raskaana olevat naiset 2010 suositukset 2013 suositukset CD4 + solujen määrä 0.35x10 9 /l <24kk: kaikki hoidetaan 2-5 v, kun CD4 + solujen määrä 0.75x10 9 /l Ei ohjeqa CD4 + solujen määrä 0.50x10 9 /l <5v: kaikki hoidetaan Kaikki Tuberkuloosi + HIV Kaikki Kaikki HIV + HBV Krooninen akbivinen hepabii Krooninen vaikea maksavaurio SerodiskordanBt parit Ei suositusta Kaikki 11
Euroopan suositukset (EACS) Hoito oireeqomille Aloita: <0.350 (CD4+ solujen määrä x10 9 /l) Aloita: 0.350-0.500, jos Suositus: HBV, HCV, nefropaba, >50- v, syöpätaub Harkinta: VL > 100 000, suuri kardiovaskulaaririski Harkitse >0.500, jos Voidaan tarjota samoilla ehdoilla kuin yllä Serodiskordani pariskunta INTERFERONI - - elimistön oman viruspuolustuksen tehostaminen peginterferoni Interferoni osa elimistön omaa anbviraalista mekanismia PepBdirakenteisia epäsuotuisa farmakokinebikka PEG- ylaabo (polyetyleeniglykolin kemiallinen lisäys) tehostaa absorpbota pidentää puoliintumisaikaa (3-8h - - > 65h) pienentää jakautumisblavuuqa (31-73L - - > 8-12L) vähentää poistumista/eritystä (6.6-29.2 - - > 0.06-0.1L/h) PEG- interferonin teho esim. HCV infekboon PEG Polyetyleeniglykoli Vähäinen immunogeenisyys ja toksisuus EliminaaBo munuaisten kauqa (<30kDa) tai ulosteeseen (>20kDa) Liitetään kemiallisesb esim. terapeuisiin proteiinirakenteisiin niiden vaikutuksen tehostamiseksi 12
12/17/13 PEGylaaBon vaikutukset Parempi liukoisuus - PEG hydrofiilisyys Suurempi koko - vähäisempi munuaiseritys Proteiini esim. IFN- α Vasta- aineiden ja proteolyyisten entsyymien heikompi sitoutuminen Interferoni- alfa- väliqeiset anb- viraaliset vaikutukset ja C- hepabiiviruksen replikaabosykli Peginterferoni alfa 2b Veren lääkeainepit. Veren lääkeainepit. Interferoni alfa 2b Viruslääkehoidon haasteita Virusten moninaisuus Lääkeaineiden anbviraalinen vaikutuskirjo kapea Virusten nopea muuntuminen resistenssi RisBresistenssi eri lääkeaineille Nyk. viruslääkkeet estävät vain viruksen lisääntymistä eivät tapa virusta eivätkä vaikuta elimistössä oleviin latenqeihin viruksiin Hoofnagle&Seeff, NEJM 2006 13
Viruslääkkeiden tulevaisuus Laajakirjoisuus Uudelleenohjelmoidut virukset esim. kohdentumaan hoidon latenbn viruksen infektoimiin soluihin OligonukleoBdit virusgenomia vastaan Viruksia tappavat / elimistöstä poistavat hoidot? Virusten infektoimia soluja tappavat lääkeaineet tulevaisuus? Esim. DRACO Double- stranded RNA (dsrna) AcBvated Caspase Oligomerizer Tunnistaa virusgenomin transkripbossa/ replikaabossa tuoteqavat pitkät kaksoisjuosteiset RNA:t AkBvoiduQuaan käynnistää viruksen infektoimassa solussa ohjelmoidun solukuoleman, apoptoosin 14