LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Opgenra 3,3 mg kuiva-aine implantaattisuspensiota varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi pullo sisältää 1 g kuiva-ainetta, jossa on 3,3 mg eptotermin alfaa*. Käyttöönvalmistamisen jälkeen Opgenra sisältää 1 mg/ml eptotermin alfaa *Eptotermin alfa on ihmisen rekombinatti osteogeeninen proteiini 1 (OP-1), joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarja- (CHO) solulinjassa. Täydellinen apuaineluettelo ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kuiva-aine implantaattisuspensiota varten. Vaikuttavaa ainetta sisältävä jauhe on rakeista ja valkoista tai lähes valkoista. Apuainetta sisältävä jauhe, joka on karmelloosia (karboksimetyyliselluloosa), on kellertävän valkoista. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Opgenra on tarkoitettu posterolateraaliseen lannerangan jäykistysleikkaukseen aikuisilla spondylolisteesi-potilailla, joilla omaluusiirre ei ole onnistunut tai se on vasta-aiheinen. 4.2 Annostus ja antotapa Tätä lääkevalmistetta saa käyttää vain asianmukaisen koulutuksen saanut kirurgi. Annostus Opgenra on tarkoitettu vain kertakäyttöiseksi kullakin potilaalla. Hoito vaatii yhden kirurgisen toimenpiteen. Selkärangan yhden lumbaalialueen tason jäykistämiseksi käytetään yhtä lääkevalmisteen yksikköä selkärangan kummallakin puolella. Maksimaalinen annos ihmisellä ei saa ylittää 2 yksikköä, koska tehoa ja turvallisuutta suurempia annoksia vaativaan selkärangan jäykistysleikkaukseen ei ole osoitettu. Lapsipopulaatio Opgenra on vasta-aiheinen lapsilla (alle 12-vuotiailla), kasvuikäisillä (12 18-vuotiailla) ja luustollisesti kypsymättömillä (ks. kohta 4.3). Munuaisten/maksan vajaatoiminta. Opgenran käytössä on oltava varovainen potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). 2

Antotapa: Luunsisäiseen käyttöön. Käyttövalmiiksi saatettu tuote annetaan sijoittamalla se suoraan kirurgisesti selkärangan lumbaalialueelle sen jälkeen, kun kohta on valmisteltu kirurgisesti. Ympäröivät pehmytkudokset suljetaan sitten istutetun aineen ympärillä. Katso ohjeet lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattamisesta ennen annostelua kohdasta 6.6. 4.3 Vasta-aiheet Opgenraa ei pidäkäyttää potilailla: jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai jollekin kohdassa 6.1 mainituille apuaineille; joilla on autoimmuunisairaus, kuten Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (punahukka), skleroderma, Sjögrenin oireyhtymä tai dermatomyosiitti/polymyosiitti; joilla on aktiivinen infektio selkärangan jäykistämiskohdassa tai aikaisempia toistuvia infektioita; joilla on riittämätön ihopeite ja verisuonitus selkärangan jäykistämiskohdassa; jotka ovat aikaisemmin altistuneet jollekin luun morfogeneettinen proteiini (BMP)-tuotteelle; joilla on aktiivinen syöpä tai saavat syöpähoitoa jotka tarvitsevat nivelen jäykistysleikkausta luun aineenvaihduntasairauden tai kasvaimen vuoksi. Opgenra on vasta-aiheinen 0 12-vuotiailla lapsilla, 12 18-vuotiailla nuorilla ja luuston suhteen epäkypsillä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Opgenran käyttö ei takaa jäykistymistä; kirurgiset lisätoimenpiteet saattavat olla tarpeen. Hallinta Kaikki jäykistymiskohdasta irtaantunut aines saattaa aiheuttaa ektooppista luutumista ympäröivissä kudoksissa ja niin ollen myös mahdollisia komplikaatioita. Tästä syystä Opgenraa saa laittaa jäykistämiskohtaan ainoastaan näkyvyyden ollessa riittävä sekä äärimmäistä varovaisuutta noudattaen. Erityisesti on varottava päästämästä Opgenraa vuotamaan huuhtelun, ympäröivän ihokudoksen puutteellisen sulkemisen tai riittämättömän hemostaasin vuoksi. CT-tutkimus on viitannut siihen, että merkitsevää Opgenran mediaalista siirtymää voi tapahtua leikkauksen jälkeen ja se voi johtaa luunmuodostukseen mediaalisesti. Tämä tulisi ottaa huomioon potilaiden CT- tai röntgenseurannassa. Immuunivaste Lääkevalmisteen kliinisessä tutkimuksessa vasta-aineita eptotermin alfa-proteiinille havaittiin 194 potilaalla 207 hoidetusta potilaasta (94 %) ja 18 potilaalla 86:sta (21 %), jotka hoidettiin omaluusiirteellä (kontrolliryhmä). Testiryhmässä 26 % potilaista tuotti vasta-aineita, joilla oli neutralointikyky, verrattuna 1 % kontrolliryhmässä. Huippuvasta-ainevaste nähtiin 3 kuukautta hoidon jälkeen. Potilailla ei ollut neutraloivia vasta-aineita 2 vuotta hoidon jälkeen. Näiden vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tiedetä. Kliinisen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että ei ole mitään selkeätä yhteyttä neutraloivien vasta-aineiden ja immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten kehittymisen välillä. Immuunivaste eptotermin alfaa vastaan tulee kuitenkin ottaa huomioon ja asianmukaisia validoituja testejä tulee tehdä vasta-aineiden havaitsemiseksi seerumissa tapauksissa, joissa immuunivälitteistä haittavaikutusta epäillään mukaan lukien tapaukset, joissa lääkevalmiste on tehoton. 3

Opgenra on tarkoitettu vain kerran käytettäväksi yhdellä potilaalla. Lääkevalmisteen toistuvaa äyttöä ei voida suositella. Tutkimukset anti-op-1-vasta-aineilla osoittivat ristireaktiota läheisille luun morfogeneettisille proteiineille BMP-5 ja BMP-6. Anti-OP-1-vasta-aineilla on kyky neutraloida ainakin BMP-6:n biologinen aktiivisuus in vitro olosuhteissa. Siksi annosteltaessa toistuvasti Opgenraa riski autoimmuniteetin kehittymisestä endogeenistä BMP-proteiinia vastaan saattaa olla olemassa. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Lääkevalmisteen käytöstä munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on vain vähän kokemusta, minkä vuoksi sitä neuvotaan käyttämään varoen tällaisilla potilailla. Käyttö kaularangan alueella Kliinisiä tutkimuksia ei ole suoritettu selvittämään tämän lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta kaularankakirurgiassa; siten sen käyttöä lannerangan alueen ulkopuolella ei voida suositella. Käyttö luuontelon täyteaineiden kanssa Opgenran yhtäaikaista käyttöä synteettisen luuontelon täyteaineen kanssa ei suositella (katso kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Myyntiluvan jälkeiset seurantatiedot ovat osoittaneet, että lääkevalmisteen käyttö yhdessä synteettisen luuontelon täyttöaineen kanssa voi lisätä paikallista tulehdusta, infektiota ja toisinaan implantoitujen materiaalien siirtymistä (katso kohta 4.4). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Lapsensaantikykyiset naiset Lapsensaantikykyisiä naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 2 vuotta hoidon jälkeen. Lapsensaantikykyisten naisten on tiedotettava kirurgilleen mahdollisesta raskaudesta ennen hoitoa Opgenralla. Raskaus Suoritetut eläintutkimukset eivät voi sulkea pois anti-op-1-vasta-aineiden mahdollista vaikutusta sikiönkehitykseen (katso kohta 5.3). Koska mahdollisiin OP-1-proteiinia vastaan kehittyviin neutraloiviin vasta-aineisiin liittyvät riskit sikiölle ovat tuntemattomia, lääkevalmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, jollei mahdollinen hyöty ole suurempi kuin riski sikiölle (katso kohta 5.3). Imetys Eläintutkimuksissa on osoitettu IgG-luokan OP-1-vasta-aineiden erittyminen maitoon. Koska ihmisen IgG erittyy äidinmaitoon ja mahdollista haittaa lapselle ei tunneta, naisten ei tule imettää Opgenrahoidon aikana (katso kohta 5.3). Lääkevalmistetta tulisi käyttää imettävillä naisilla ainoastaan, mikäli hoitava lääkäri katsoo siitä saatavan hyödyn olevan suurempi kuin siitä aiheutuvat riskit. Suositeltavaa on, että imetys keskeytetään hoidon jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 4

Opgenra-valmisteella ei ole tunnettuja farmakologisia vaikutuksia neuromotoriseen koordinaatioon tai suorituskykyyn ja siksi on epätodennäköistä, että se muuttaisi olemassa olevaa kykyä ajaa ajoneuvoja tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Opgenra istutetaan invasiivisella kirurgisella toimenpiteellä, joka suoritetaan yleisanestesiassa. Kliinisten tutkimusten aikana todettiin tällaiseen kirurgiseen toimenpiteeseen liittyviä mahdollisia haittavaikutuksia, jotka eivät kuitenkaan varsinaisesti liittyneet itse istutettuun materiaaliin. Niitä olivat mm. pinnallinen haavainfektio, haavan aukeaminen, osteomyeliitti, mekaanisen tuen aiheuttamat komplikaatiot, hematooman muodostuminen, pahoinvointi, oksentelu, kuume ja kipu. Näiden leikkauksen jälkeisten haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste oli samanlainen sekä koe- että kontrolliryhmässä. Hoitoon liittymättömien leikkauksen jälkeisten haittavaikutusten kirjo vaihteli kirurgisen trauman laajuuden, leikkauskomplikaatioiden ja potilaan leikkausta edeltävän terveydentilan mukaan. Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista On raportoitu seuraavia haittavaikutuksia, joilla on mahdollisesti syy-yhteys Opgenraan. Alla listattujen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100 - < 1/10); melko harvinainen ( 1/1000 - < 1/100); harvinainen ( 1/10000 - < 1/1000); erittäin harvinainen (< 1/10000), ei tiedossa (ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella). Infektiot Yleinen: leikkauksen jälkeinen infektio Yleisoireet ja Melko harvinainen: paikallinen turvotus antopaikassa todettavat Ei tiedossa: implantointikohdan komplikaatiot (esim. märkäpesäke, haitat implantointikohdan kovettuma, kipu, turvotus, kuume) Immuunijärjestelmän Ei tiedossa: yliherkkyys, nokkosihottuma häiriöt Vammat, myrkytykset ja Yleinen: haavan aukeaminen, eritys, pseudoartroosi toimenpiteen Melko harvinainen: tuotteen siirtyminen (kun sekoitettu luuontelon komplikaatiot synteettisen täyteaineen kanssa), serooma Ei tiedossa: toimenpiteen jälkeiset komplikaatiot (esim. toimenpiteenjälkeinen erite, turvotus, muut haavakomplikaatiot) Luustojen, lihasten ja Yleinen: lisääntynyt luun muodostuminen (heterotooppinen luun sidekudoksen häiriöt muodostuminen) Ei tiedossa: osteolyysi Ihon ja ihonalaisen Yleinen: punoitus kudoksen häiriöt Aiemmin todetut sairaudet Tutkimuspopulaatiossa potilaat, joilla oli joitakin yleisiä aiemmin todettuja sairauksia (esim. kardiovaskulaarisia, hengitystie-, virtsatiesairauksia, neoplasiaa), kokivat aiemmin todetun sairautensa pahenemista pitkäaikaisen (kolmen vuoden) seuranta-ajan aikana. Potilaat, joilla on aiemmin todettu sydänsairaus tai toistuvia infektioita, tulisi tunnistaa ja heitä pitäisi seurata tarkemmin leikkauksen jälkeen. Yhteisvaikutukset luuontelon täyteaineiden kanssa Myyntiluvan jälkeiset seurantatiedot ovat osoittaneet, että lääkevalmisteen käyttö yhdessä synteettisen luuontelon täyttöaineen kanssa voi lisätä paikallista tulehdusta, infektiota ja toisinaan implantoitujen materiaalien siirtymistä 5

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, luun morfogeneettiset proteiinit, ATC-koodi: M05BC02. Opgenra on osteoinduktiivinen ja osteokonduktiivinen lääkevalmiste. Eptotermin alfa, vaikuttava aine, käynnistää luun muodostumisen indusoimalla luuytimestä, periostista ja lihaskudoksesta implantaatiokohtaan kulkeutuneiden mesenkyymisolujen erilaistumista. Tartuttuaan solun pinnalle vaikuttava aine käynnistää sarjan solureaktioita, jotka aiheuttavat kondro- ja osteoblastien muodostumisen. Mainituilla soluilla on oleellinen merkitys luun muodostuksessa. Kollageenimatriksi on liukenematonta; se koostuu hiukkasista, joiden koko on 75 425 µm. Tämä muodostaa sopivan bioresorboituvan tukirakenteen kiinnittymisalustasta riippuvaisille vaikuttavan aineen käynnistämille solunlisääntymis- ja erilaistumisprosesseille. Karmelloosi antaa lääkevalmisteelle kittimäisen koostumuksen, mikä helpottaa muotoilemista ja sijoittamista selkärangan molemmille puolille. Vaikuttavan aineen käynnistämät solureaktiot tapahtuvat tuotematriksin sisällä. Matriksi on myös osteokonduktiivinen, ja se mahdollistaa luun kasvun defektialueelle viereisestä terveestä luukudoksesta käsin. 295 potilaan pivotaalitutkimus käsitti ei-laitteellisen posterolateraalisen lannerangan jäykistysleikkauksen 208 Opgenralla hoidetulla potilaalla. 5.2 Farmakokinetiikka Tietoja vaikuttavan aineen farmakokinetiikasta ihmisessä ei ole. Suoritetuista implantaatioeläinkokeista saadut tulokset kuitenkin osoittavat, että vaikuttava aine, eptotermin alfa, vapautuu istutuskohdasta usean viikon ajan eikä se koskaan saavuta verenkierrossa korkeampia kuin 3 %:n tasoja istutetusta kokonaismäärästä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koe-eläinmalleilla (rotilla ja kädellisillä) suoritettiin kokeita kerta-annoksella sekä toistetuilla annoksilla. Näistä kokeista saadut tulokset eivät osoittaneet odottamattomia eikä systeemisiä toksisia vaikutuksia seuranta-aikana tai annostelun jälkeen. Kaksi vuotta kestäneessä, rotilla suoritetussa subkutaanista implantaatiota koskevassa tutkimuksessa havaittiin odotetusti heterotooppista luunmuodostusta. Heterotooppisen luun pitkäaikaiseen läsnäoloon liittyi sarkoomaa. Tämän vaikutuksen, jota kutsutaan kiinteänkappaleen aiheuttamaksi karsinogeenisuudeksi (solid-state carcinogenicity), on usein havaittu esiintyneen rotilla kiinteiden materiaalien (muovin tai metallin) subkutaanisen istutuksen yhteydessä. Heterotooppista luutumista esiintyy ihmisellä yleisesti luuston tapaturmaisen tai kirurgisen vamman seurauksena. Sitä on myös havaittu käytön seurauksena (Katsokappaletta 4.8). Ei ole kuitenkaan 6

olemassa tietoa, joka viittaisi siihen, että heterotooppinen luutuminen on yhteydessä sarkoomaan ihmisellä. Anti-OP-1-vasta-aineiden vaikutusta luun paranemisprosessiin tutkittiin koirilla, joilla kaksi pitkää luuvammaa hoidettiin toistetuilla implantaatioilla. Radiologiset ja histologiset tutkimustulokset tässä tutkimuksessa osoittivat luun paranemisen kerta-altistuksen ja toistetun altistuksen jälkeen samassa eläimessä. Vasta-aineita OP-1:tä ja naudan luun tyyppi-1-kollageenia vastaan löydettiin molempien altistusten jälkeen. Ei ollut yllätys, että vasta-aineen huippupitoisuus oli korkeampi toisen altistuksen jälkeen. Vasta-ainetasot laskivat perustasoa kohti seuranta-ajan aikana. Kontrolloidut tutkimukset eptotermin alfa-altistuksen vaikutuksista pre-ja postnataalikehitykseen suoritettiin kanimallissa. Eptotermin alfa Freundin adjuvantissa annettiin ensin subkutaanisesti ja tehosteannokset annettiin 14 ja 28 päivän jälkeen. Veri- ja maitonäytteet kerättiin säännöllisin välein ja analysoitiin käyttäen kiinteäfaasin entsyymilinkattua immunomääritystestiä (ELISA). Havaittavia tasoja IgG- ja IgM-vasta-aineita kehittyi eptotermin alfaa vastaan ja niitä löytyi kaikkien altistuneiden eläinten seerumista. Vasta-aineita eptotermin alfaa vastaan löydettiin poolatusta sikiö- ja napaveriseerumista tasoina, jotka korreloivat emon veritasoihin. Vasta-aineita oli havaittavissa aikuisissa ja jälkeläisissä tiineyden ja imetyksen aikana. Merkitsevästi korkeita tiittereitä IgG-luokan anti-op-1-vasta-aineita havaittiin maidossa koko postnataalitutkimuksen ajan aina imetyspäivään 28 asti (katso kohta 4.6). Tilastollisesti merkitsevä nousu sikiöepämuodostumissa (sternebraalinen kohdistusvirhe) nähtiin OP- 1-immunisoidun ryhmän pesueissa. Epämuodostumien osuus oli kuitenkin samanlainen kuin historiallisilla verrokeilla. Toisessa tutkimuksessa nähtiin ero painonkehityksessä immunisoiduissa aikuisissa naaraissa imetyspäivien 14 ja 21 välillä verrattuna verrokkieläimiin. Jälkeläisten painon huomattiin olevan hoitoryhmässä pienempi kuin verrokkiryhmässä havaintoaikana. Näiden havaintojen kliininen merkitys lopputuotteen ihmiskäytössä jää epävarmaksi (Katso kohta 4.6). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Naudan kollageeni. Karmelloosi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Mahdollisia yhteisvaikutuksia Calstruxin, luuontelon täyteaineen kanssa on raportoitu (katso kohta 4.5). Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka on mainittu kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käyttövalmiiksi saatettu lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä kylmässä (2 C - 8 C) Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 7

Yksi yksikkö Opgenraa toimitetaan kahdessa I-tyypin lasipullossa, joka on suljettu butyylikumitulpalla ja alumiinisella puristusreunuskannella. Pullot säilyvät steriilinä läpipainopakkauksessa pakattuna yhdessä ulkopakkausalustaan ja laatikkoon. Yksi pullo, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa); yksi pullo, joka sisältää 230 mg karamelloosikuiva-ainetta. Pakkauskoot: - yksi yksikköpakkaus, jossa 1 pullo, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa) ja 1 pullo, joka sisältää 230 mg karmelloosikuiva-ainetta - kahden yksikön pakkaus, jossa 2 x 1 pullo, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa) ja 2 x 1 pullo, joka sisältää 230 mg karmelloosikuiva-ainetta. Kaikkia pakkauskokoja ei mahdollisesti ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Jokainen Opgenra-yksikkö koostuu kahdesta kuiva-ainepullosta, jotka ensin yhdistetään ja sitten liuotetaan 2,5 ml:aan injektiokäyttöön tarkoitettua 9 mg/ml natriumkloridiliuosta (0,9 %) ennen käyttöä. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen Opgenra tulee käyttää välittömästi. 1. Poista pullot pakkauksestaan steriiliä tekniikkaa noudattaen. 2. Napsauta muovikorkit auki ja poista puristusreunukset pullojen suusta. Käsittele puristusreunuksia varoen, sillä niiden reunat ovat terävät ja saattavat puhkaista käsineet tai vahingoittaa niitä. 3. Kohota peukalolla tulppien reunoja. Vapautettuasi alipaineen, poista tulpat pulloista. Pidä pulloja pystyasennossa estääksesi sisältöä joutumasta hukkaan. Älä pistä neulaa tulppien läpi. Jos tulpat lävistetään neulalla, saattaa seurauksena olla, että tulpasta irronneet hiukkaset kontaminoivat lääkevalmisteen. 4. Tyhjennä eptotermin alfa-pullon sisältö ja karmelloosipullon sisältö steriiliin maljaan. Älä naputtele pullon pohjaa siirrettäessä sisältöä, jotta estät rikkoutumisen. 5. Lisää steriiliä ruiskua käyttäen 2,5 ml steriiliä injektiokäyttöön tarkoitettua 9 mg/ml natriumkloridiliuosta (0,9 % paino/tilavuus) steriiliin maljaan hitaasti ja varovaisesti. 6. Varovasti sekoita maljan sisältöä steriilillä lastaimella helpottaaksesi sekoittumista. 7. Samalla tavalla tulisi valmistaa lääkevalmiste selkärangan kontralateraalipuolelle. Käytä tuote viivyttelemättä käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. 8. Revidoi ja dekortikoi luu siten, että valmistettu lääkevalmiste tulee suoraan kosketukseen elävän kudoksen kanssa. 9. Huolehdi riittävästä hemostaasista, jotta materiaali pysyy leikkauskohdassa. Huuhtele tarpeen mukaan ennen lääkevalmisteen istutusta. Kaikki tarvittavat istutuskohtaan kohdistuvat kirurgiset toimenpiteet tulisi mahdollisuuksien mukaan suorittaa ennen valmisteen istuttamista. 10. Ota valmistettu tuote steriilillä instrumentilla, esim. lastaimella tai kyretillä pois steriilistä maljasta. Tuotteen koostumuksen tulisi olla muotoiltavissa oleva, koossa pysyvä ja kitinkaltainen. 8

11. Varovasti asettele tuote valmisteltuun kohtaan selkärangan molemmin puolin yhdistäen päällekkäisten transversaalihaarakkeiden dorsaalipinnat. 12. Sulje tuotteen sisältämän kohdan ympäröivät pehmytkudokset käyttämällä sopivaa ommelainetta. Kudosten sulku on ensiarvoisen tärkeää, jotta tuote pysyisi tarkoitetulla yhdistymisalueella. 13. Älä sijoita dreeniä suoraan istutus- tai yhdistymiskohtaan. Jos mahdollista, aseta se subkutaanisesti. 14. Pehmytkudosten sulkemisen jälkeen huuhtele alue implantin ympärillä tarvittaessa poistaaksesi kaikki tuotteen irtonaiset partikkelit, jotka ovat voineet irrota pehmytkudoksen sulkemisen aikana. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Olympus Biotech International Limited Block 2, International Science Centre National Technology Park Castletroy Limerick Irlanti Puh. +353 61 585100 Faksi +353 61 585151 medicalinfo@olympusbiotech.com 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/08/489/001 EU/1/08/489/002 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19 helmikuu 2009 Viimeisin uudistamispäivämäärä 19 helmikuu 2014 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmistesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta http://www.ema.europa.eu/ 9

LIITE II A. BIOLOGISEN (BIOLOGISTEN) VAIKUTTAVAN (VAIKUTTAVIEN) AINEEN (AINEIDEN) VALMISTAJA (VALMISTAJAT) JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTAJA(T) B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ 10

A. BIOLOGISEN (BIOLOGISTEN) VAIKUTTAVAN (VAIKUTTAVIEN) AINEEN (AINEIDEN) VALMISTAJA (VALMISTAJAT) JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTAJA(T) Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite: Olympus Biotech Corporation 9 Technology Drive West Lebanon NH 03784 USA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite: Olympus Biotech International Limited Raheen Business Park Raheen, Limerick Irlanti Olympus Biotech International Limited Block 2, International Science Centre, National Technology Park Castletroy, Limerick Irlanti Lääkevalmisteen tulostetussa pakkausselosteessa täytyy ilmoittaa kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite. B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke, jonka määräämiseen liittyy rajoitus (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset Myyntiluvan haltijan on toimitettava tätä valmistetta koskevat määräaikaiset turvallisuuskatsaukset niiden vaatimusten mukaisesti, jotka on esitetty unionin viitepäivien luettelossa (EURD-luettelo), josta säädetään direktiivin 2001/83/EY 107c artiklan 7 kohdassa ja joka julkaistaan Euroopan lääkealan verkkoportaalissa. D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Riskinhallintasuunnitelma (RMP) Myyntiluvan haltijan on suoritettava vaaditut lääketurvatoimet ja interventiot myyntiluvan moduulissa 1.8.2 esitetyn sovitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdollisten sovittujen riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti. Päivitetty RMP tulee toimittaa Euroopan lääkeviraston pyynnöstä kun riskinhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa johtaa hyöty-riskiprofiilin merkittävään muutokseen, tai kun on saavutettu tärkeä tavoite (lääketurvatoiminnassa tai riskien minimoinnissa). 11

Jos määräaikaisen turvallisuuskatsauksen toimittaminen ja riskinhallintasuunnitelman päivitys osuvat samaan aikaan, ne voidaan toimittaa samanaikaisesti. Lisätoimenpiteet riskien minimoimiseksi Myyntiluvan haltijan tulee sopia kansallisen lääkevalvontaviranomaisen kanssa kirurgeille tarkoitetun koulutusohjelman yksityiskohdista ja haltijan tulee toteuttaa sellainen ohjelma varmistuakseen, että: Ennen tuotteen käyttöä kirurgeille toimitetaan koulutusmateriaalia, joka sisältää: - kopion Valmisteyhteenvedosta - yksityiskohtaisen kuvauksen: suositellusta menetelmästä tuotteen saattamiseksi käyttökuntoon ennen istutusta valitun paraspinaalisen kohdan valmistelusta, jonne aiottu istutus tehdään materiaalin suositellusta sijoitustavasta ja kuvauksen paikallisen hemostaasin tärkeydestä menetelmistä pehmytkudoksen sulkemisesta implantin ympärillä. Nämä kuvailevat tekstit sisältyvät tuoteinformaatioon. - tietoa: yliherkkyydestä ja vasta-ainemuodostuksesta alkio-sikiötoksisuudesta ja tarpeesta käyttää tehokasta ehkäisyä 2 vuotta implantin jälkeen lapsensaantikykyisillä naisilla ektooppisen luunmuodostuksen riskeistä yhteisvaikutuksista luuontelon täyttöaineiden kanssa siitä, että tuotetta tulisi käyttää vain kerran - yksityiskohtia myyntiluvan jälkeisistä seurantatutkimuksista mukaan lukien tietoa potilasrekrytoinnista. Lisäksi ennen valmisteen käyttöä kirurgien, jotka aikovat käyttää Opgenraa, pitää saada koulutus- DVD, joka sisältää animaatiokuvia potilaan leikkauksesta ja jonka mukana seuraa seuraavaa tietoa: - tuotekuvaus - asettelu steriilialueella - haavan aukaisu (pehmyt ja kova kudos) - valmisteen käyttökuntoon saattaminen - implanttialueen valmistelu (hemostaasi) - annostelu (istutus) - implantoidun materiaalin hallinta (pehmytkudos) - välineistö - haavan sulkeminen (dreneeraus) - seurantatoimenpiteet Velvoite toteuttaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä toimenpiteitä Myyntiluvan haltijan on toteutettava seuraavat toimenpiteet esitetyn aikataulun mukaisesti: Kuvaus Myyntiluvan haltijan pitää toimittaa tutkimustulokset yhdestä tai useammasta tutkimuksesta, joilla kerätään tietoa Opgenra-valmisteen pitkän aikavälin turvallisuudesta ja tehosta sekä Opgenra-valmisteen kliinisestä käytöstä. Määräaika joulukuu 2018 12

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 13

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 14

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUKSESSA 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Opgenra 3,3 mg kuiva-aine implantaattisuspensiota varten. eptotermin alfa. 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi pullo sisältää 3,3 mg eptotermin alfaa. Käyttöönvalmistamisen jälkeen Opgenra sisältää 1 mg/ml eptotermin alfaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Lisäaineet: naudan kollageeni, karmelloosi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kuiva-aine implantaattisuspensiota varten. 1 pullo sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa). 1 pullo sisältää 230 mg karmelloosia. 4 pulloa: 2 x 1 pullo, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa). 2 x 1 pullo, joka sisältää 230 mg karmelloosia. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Luunsisäiseen käyttöön. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten näkyville eikä ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 15

Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Käyttövalmiiksi saatettu lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Olympus Biotech International Limited Block 2, International Science Centre National Technology Park Castletroy Limerick Irlanti Puh. +353 61 585100 Faksi +353 61 585151 medicalinfo@olympusbiotech.com 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/08/489/001 EU/1/08/489/002 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Perustelut pistekirjoituksen poisjättämiselle hyväksytty. 16

SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT LÄPIPAINOPAKKAUKSEN PAKKAUSKÄÄRÖ VAIKUTTAVAN AINEEN KUIVA- AINEPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Opgenra 3,3 mg kuiva-aine implantaattisuspensiota varten eptotermin alfa 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi pullo sisältää 3,3 mg eptotermin alfaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Lisäaineet: naudan kollageeni. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kuiva-aine implantaattisuspensiota varten. 1 pullo sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa). 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Luunsisäiseen käyttöön. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Käyttövalmiiksi saatettu lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 17

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Olympus Biotech International Limited Block 2, International Science Centre National Technology Park Castletroy Limerick Irlanti Puh. +353 61 585100 Faksi +353 61 585151 medicalinfo@olympusbiotech.com 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Perustelut pistekirjoituksen poisjättämiselle hyväksytty. 18

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT VAIKUTTAVAN AINEEN KUIVA-AINEPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Opgenra 3,3 mg 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 g (3,3 mg eptotermin alfa) 6. MUUTA 19

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT LÄPIPAINOPAKKAUS KARMELLOOSIKUIVA-AINEPULLOA VARTEN 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Karmelloosi Opgenran kuiva-aine implantaattisuspensiota varten. Luunsisäiseen käyttöön. 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 230 mg 6. MUUTA Älä avaa ennen käyttöä. Käyttövalmiiksi saatettu lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. 20

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT KARAMELLOOSIPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Carmellose (Opgenra) 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 230 mg 6. MUUTA 21

TERVEYDENHOIDON AMMATTILAISEN KOULUTUSTARRA Kiinnitetään potilaan sairaskertomukseen. {Potilasnimi} istutettiin lääkevalmiste, joka sisältää eptotermin alfaa {pp/kk/vvvv}. Luun morfogeneettisen proteiinin (BMP) toistuvaa käyttöä ei suositella. 22

B. PAKKAUSSELOSTE 23

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle Opgenra 3,3 mg kuiva-aine implantaattisuspensiota varten eptotermin alfa Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla kaikista mahdollisesti saamistasi haittavaikutuksista. Ks. kohdan 4 lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin puoleen. - Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4. Tässä ohjeessa kerrotaan: 1. Mitä Opgenra on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä ennen kuin sinulle annetaan Opgenraa 3. Miten Opgenraa käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Miten Opgenraa säilytetään 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Opgenra on ja mihin sitä käytetään Opgenran sisältämä vaikuttava aine on eptotermin alfa. Opgenra on lääke, joka tunnetaan luun morfogeneettisenä proteiinina (BMP). Tämän ryhmän lääkkeet saavat aikaan uuden luun muodostumista paikkaan, johon kirurgi on sen istuttanut (implantoinut). Opgenra istutetaan aikuispotilaille, joilla on nikamansiirtymä (spondylolisteesi), niissä tapauksissa, joissa omaluusiirrehoito (luusiirre lantiostasi) ei ole onnistunut tai sitä ei saa käyttää. 2. Mitä sinun on tiedettävä ennen kuin sinulle annetaan Opgenraa Älä käytä Opgenraa - jos olet allerginen eptotermin alfalle tai jollekin muulle tämän lääkkeen aineelle (katso kohta 6). - jos sinulla on autoimmuunisairaus (sairaus, joka syntyy tai kohdistuu omaa kudostasi vastaan) mukaan lukien Crohnin tauti, reuma, punahukka, skerloderma, Sjögrenin tauti ja dermatomyosiitti/polymyosiitti. - jos sinulla on aktiivinen infektio selkärangassa tai jos sinulla on sanottu olevan aktiivinen sisäinen (systeeminen) infektio. - jos sinulla ei ole riittävää ihopeittoa ja verenkiertoa leikkauskohdassa (lääkärisi olisi pitänyt kertoa sensiinä tapauksessa sinulle). - jos olet saanut tätä lääkettä, eptotermin alfaa tai jotain muuta vastaavaa lääkettä aiemmin. - jos sinulla on kasvaimia aiotulla leikkausalueella. - jos tarvitset selkärangan jäykistämistä luun aineenvaihduntasairauden tai kasvainten vuoksi. - jos olet saanut kemoterapiaa, sädehoitoa tai immuniteettiä heikentävää hoitoa. - jos olet lapsi (alle 12-vuotias). - jos olet nuori (12 18-vuotias) tai luustosi ei ole vielä täysin muotoutunut (kasvat vielä). Varoitukset ja varotoimet Keskustele lääkärisi kanssa ennen kuin sinulle annetaan tätä lääkettä. Tämän lääkkeen käyttö ei takaa jäykistymistä. Kirurgiset lisätoimenpiteet saattavat olla tarpeen. 24

On olemassa mahdollisuus, että uusia vasta-aineita voi syntyä elimistössäsi tätä lääkettä käytettäessä. On mahdollista, että ne voivat heikentää tämän lääkkeen tehoa tai aiheuttaa immuunijärjestelmän vasteen. Ilmoita lääkärillesi tai kirurgillesi, jos sinulle on annettu tätä lääkettä aiemmin. Tämän lääkkeen toistuvaa käyttöä ei voida suositella. Laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa teoreettinen riski sille, että elimistössäsi kehittyy autoimmuunivaste luonnollisia (endogeenisiä) BMP-proteiinejä vastaan toistuvan lääkkeelle altistumisen jälkeen. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on ollut aiempi maksa- tai munuaissairaus. Kerro lääkärillesi tai kirurgillesi, jos olet sairastanut sydänvaivoja tai olet altis toistuville infektioille, jotta he voivat tarkkailla sinua. Opgenran käyttöä kaularangan kirurgiassa ei ole tutkittu. Tämän lääkkeen käyttöä kaularangassa ei voida suositella. Tämän lääkkeen käyttöä synteettisten luunkorvaajien kanssa ei suositella. Keskustele lääkärisi tai kirurgisi kanssa ennen kuin sinulle annetaan tätä lääkettä. Muut lääkkeet ja Opgenra Kerro lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä. Tämän lääkkeen käyttöä synteettisten luukorvikkeiden kanssa ei suositella. Turvotusta ja infektioita on raportoitu tämän lääkkeen käytön jälkeen synteettisten luunkorvaajien kanssa. Raskaus ja imetys Opgenraa ei tule antaa raskauden aikana, jollei mahdollinen hyöty äidille ole suurempi kuin riski syntymättömälle lapselle. Lapsensaantikykyisten naisten tulee ilmoittaa kirurgille raskauden mahdollisuudesta ennen tämän lääkkeen antamista Lapsensaantikykyisiä naisia tulisi ohjata käyttämään tehokasta ehkäisyä 2 vuotta hoidon jälkeen. Älä imetä lastasi tällä lääkkeellä annetun hoidon aikana. Koska haittaa imetettävälle lapselle ei tunneta, naisten ei tulisi imettää välittömäsi tällä lääkkeellä annetun hoidon jälkeen. Jos imetät, sinun tulisi saada tätä lääkettä vain, jos hoitava lääkäri tai kirurgi katsoo, että sinun saamasi hyöty on suurempi kuin siitä aiheutuvat riskit lapselle. Ajaminen ja koneiden käyttö On epätodennäköistä, että Opgenra vaikuttaisi ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 3. Miten Opgenraa käytetään Vain riittävän koulutuksen saanut kirurgi käyttää Opgenraa selkärangan jäykistämisleikkauksen aikana. Tämä tehdään yleensä täydessä yleisanestesiassa, jolloin et ole hereillä leikkauksen aikana. Pieni määrä (yksi yksikkö) tätä lääkettä saatetaan käyttövalmiiksi ja pannaan suoraan molemmille puolille selkärankaa kohdassa, jossa tarvitaan jäykistämistä. Ympäröivä lihaskudos suljetaan sitten istutetun lääkkeen ympärillä samoin kuin iho lihaksen päällä. Tätä erityistä lääkettä käytetään omaluusiirteen asemasta (potilaan omaa luuta, joka on otettu lantiosta) jäykistämään selkärankaa. Tämän lääkkeen suurin annos ei saa ylittää 2 yksikköä (6,6 mg eptotermin alfaa), koska sen tehoa ja turvallisuutta suuremmilla annoksilla ei ole tutkittu. 4. Mahdolliset haittavaikutukset Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia, vaikkakin kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Keskustele lääkärisi kanssa, jos sinulla on jokin seuraavista: 25

- Yleisiä (saattaa esiintyä enintään yhdellä henkilöllä kymmenestä): ihon punoitus (eryteema), lisääntynyt luun muodostuminen tai luun muodostuminen jäykistämisalueen ulkopuolelle (heterotooppinen luun muodostuminen), selkärangan jäykistymisen epäonnistuminen(pseudoartroosi) haavaan liittyvät ongelmat, mm. infektio, erite ja repeämä. - Epätavallisia (saattaa esiintyä enintään yhdellä henkilöllä sadasta): paikallinen turvotus, implantointikohdan turvotus, nesteen kertyminen kudoksiin (serooma) tuotteen siirtyminen (tämä on havaittu, kun tuote oli sekoitettu synteettisen luuontelon täyteaineen kanssa). - Ei tiedossa (ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella) ongelmat implantointikohdassa (esimerkiksi märkäpesäke, kovettuma, kipu, turvotus tai kuume) allergiset reaktiot (esimerkiksi ihottuma tai nokkosihottuma) leikkauksen jälkeiset ongelmat (esimerkiksi erite, turvotus tai muut haavakomplikaatiot) luun liukeneminen (osteolyysi). Joidenkin potilaiden, joilla oli aiempia sydänongelmia tai jotka olivat alttiita saamaan toistuvia infektioita, tila huononi tämän lääkkeen antamisen jälkeen. Kerro lääkärillesi tai kirurgillesi, jos sinulla on ollut aiempia sydänongelmia tai olet saat toistuvia infektioita, jotta he voivat tarkkailla sinua tarkasti. Haittavaikutuksista ilmoittaminen Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta. 5. Opgenran säilyttäminen Ei lasten näkyville eikä ulottuville. Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa ja läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää. Opgenra tulee käyttää välittömästi käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C). Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Sairaalafarmaseutti tai kirurgi on vastuussa tämän lääkkeen oikeasta säilytyksestä sekä ennen käyttöä että sen aikana ja myös sen oikeasta hävittämisestä. 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa Mitä Opgenra sisältää Vaikuttava aine on eptotermin alfa (ihmisen rekombinantti osteogeeninen proteiini 1, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarja-(cho) soluissa). Muut aineet ovat naudan kollageeni ja karmelloosi. 26

Yksi pullo tätä lääkettä sisältää 1 g kuiva-ainetta sisältäen 3,3 mg eptotermin alfaa ja apuaineena naudan kollageenia. Toinen pullo sisältää apuaineen, karmelloosin. Miltä Opgenra näyttää ja pakkauksen sisältö Yksi yksikkö Opgenra- kuiva-ainetta implantaattisuspensiota varten toimitetaan kahtena erillisenä kuiva-aineena. Kuiva-aine, joka sisältää vaikuttavan aineen ja apuaineen, naudan kollageenin, on ulkonäöltään valkoista tai lähes valkoista rakeista jauhetta; kuiva-aine, joka sisältää karmelloosia on kellertävän valkoista jauhetta. Kuiva-aineet ovat lasipulloissa. Jokainen pullo on suljettu steriiliin läpipainopaikkaukseen. Jokainen ulkopakkaus sisältää yhden pullon 3,3 mg eptotermin alfaa, jossa on 1 g kuiva-ainetta, ja yhden pullon karamelloosia, jossa on 230 mg kuiva-ainetta. Pakkauskoot: - yksi yksikköpakkaus, jossa 1 pullo, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa) ja 1 pullo, joka sisältää 230 mg karmelloosikuiva-ainetta - kahden yksikön pakkaus, jossa 2 x 1 pullo, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta (3,3 mg eptotermin alfaa) ja 2 x 1 pullo, joka sisältää 230 mg karmelloosikuiva-ainetta. Kaikkia pakkauskokoja ei mahdollisesti ole myynnissä. Myyntiluvan haltija ja valmistaja Myyntiluvan haltija Olympus Biotech International Limited Block 2, International Science Centre National Technology Park Castletroy Limerick Irlanti Puh. +353 61 585100 Faksi +353 61 585151 medicalinfo@olympusbiotech.com Valmistaja Olympus Biotech International Limited Raheen Business Park Limerick Irlanti Olympus Biotech International Limited Block 2, International Science Centre, National Technology Park Castletroy, Limerick Irlanti Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi {kuukausi VVVV }. Muut tiedonlähteet Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta: http://www.ema.europa.eu 27

LIITE IV Yhden lisäuusinnan perusteet 28

Yhden lisäuusinnan perusteet Lääkevalmistekomitea (CHMP) suosittaa uusintaa viideksi vuodeksi seuraavilla lääketurvallisuusperusteilla: asianmukaisella käyttöaiheella tuotteesta saatu kliininen kokemus on ollut EU:ssa hyvin rajallista myyntiluvan ensimmäisen viisivuotisjakson aikana. Tuotteen äskettäisen ja rajoitetun markkinoinnin vuoksi sitä on käytetty vähän (lanseeraus EU:hun vasta elokuussa 2011 ja markkinointia vain muutamassa jäsenvaltiossa). Lisäksi tarvitaan myyntiluvan antamisen jälkeisten tutkimuksien tuloksia selvittämään Opgenran pitkäaikaisturvallisuutta ja -tehokkuutta sekä lääkkeen todellisuudessa tapahtuvaa hyödyntämistä sen turvallisuus- ja tehokkuusprofiilin tarkemmin luonnehtimiseksi. 29