VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Technescan MAG3, valmisteyhdistelmä radiofarmaseuttista infuusiota varten (Mallinckrodt Medicalin lääkeluettelon nro: DRN 4334) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ampulli sisältää: Betiatidia 1 mg Käytetään natriumperteknetaatin( 99m Tc) kanssa Teknetium( 99m Tc)-tiatididiagnostisen merkkiaineen valmistamiseen. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine Valmisteyhdistelmä radiofarmaseuttista infuusiota varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu ainoastaan diagnostiseen käyttöön. Liuottamisen ja leimaamisen jälkeen natriumperteknetaatti( 99m Tc)- liuoksella diagnoosivalmistetta, teknetium( 99m Tc)-tiatidia, voidaan käyttää nefrologisten ja urologisten vaivojen tutkimiseen, erityisesti munuaisten morfologian, perfuusion, toiminnan ja virtsanerityksen tutkimiseen. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja vanhukset: 37 185 MBq (1-5 mci) riippuen tutkittavasta taudista ja käytettävästä menetelmästä. Tutkittaessa munuaisten verenkiertoa tai aineen siirtymistä virtsatiehyissä tarvitaan yleensä suurempia annoksia kuin tutkittaessa aineen siirtymistä munuaisissa, ja vastaavasti renografiassa tarvitaan pienempiä aktiivisuuksia kuin sekventiaalisessa gammakuvauksessa. Lapset: Vaikka TechneScan MAG3:a voidaankin käyttää lapsilla, ei virallisia tutkimuksia ole suoritettu. Kliinisten kokemusten mukaan aineen radioaktiivisuutta on vähennettävä käytettäessä valmistetta lapsiin. 16543051 1
Potilaiden pituuden ja painon keskinäisestä vaihtelusta johtuen annokset kannattaa joskus määrittää kehon pinta-alan perusteella. Käytännössä voidaan hyvin seurata Euroopan lääketieteellisen radioisotooppiyhdistyksen (EANM) pediatrisen ryhmän suosituksia. Katso alla oleva taulukko. Lasten annokset. Osuus aikuisten annoksesta (EANM:n pediatrinen ryhmä, 1990). 3 kg = 0,1 22 kg = 0,50 42 kg = 0,78 4 kg = 0,14 24 kg = 0,53 44 kg = 0,80 6 kg = 0,19 26 kg = 0,56 46 kg = 0,82 8 kg = 0,23 28 kg = 0,58 48 kg = 0,85 10 kg = 0,27 30 kg = 0,62 50 kg = 0,88 12 kg = 0,32 32 kg = 0,65 52-54 kg = 0,90 14 kg = 0,36 34 kg = 0,68 56-58 kg = 0,92 16 kg = 0,40 36 kg = 0,71 60-62 kg = 0,96 18 kg = 0,44 38 kg = 0,73 64-66 kg = 0,98 20 kg = 0,46 40 kg = 0,76 68 kg = 0,99 Radioaktiivisuuden vähentäminen alle 10%:iin aikuisten annoksesta johtaa yleensä teknisesti epätyydyttäviin tuloksiin. Koska annosten kemialliset määrät ovat melko pieniä (noin 0,2 mg 185 MBq:ssa), vaarat liittyvät todennäköisesti säteilytason suuruuteen. Diureettien tai ACE-estäjien antamista tutkimuksen aikana käytetään joskus nefrologisten ja urologisten vikojen erottamiseksi toisistaan. Gammakuvaus suoritetaan yleensä välittömästi valmisteen antamisen jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet Ei ole. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 4.4.1 Potilas on nesteytettävä hyvin ennen tutkimuksen aloittamista ja häntä on kehotettava virtsaamaan mahdollisimman usein ensimmäisten tuntien aikana tutkimuksesta säteilyn pienentämiseksi. 4.4.2 Radioaktiivisia aineita saavat käyttää ainoastaan koulutetut henkilöt, jotka on valtuutettu virallisesti käyttämään ja käsittelemään radioaktiivisia isotooppeja. 4.4.3 Tätä radioaktiivista lääkettä saavat vastaanottaa, käyttää tai antaa vain tähän valtuutetut henkilöt tarkoituksenmukaisissa kliinisissä tiloissa. Aineen vastaanotosta, säilytyksestä, käytöstä, siirrosta ja hävittämisestä on tarkat määräykset kunkin maan asianomaisten viranomaisten määräyksissä ja/tai asiaankuuluvissa luvissa. 4.4.4 Radioaktiiviset lääkkeet on valmisteltava siten, että noudatetaan sekä säteilyturvallisuusmääräyksiä että farmaseuttisia laatuvaatimuksia. Valmistelussa noudatetaan aseptisia työtapoja ja noudatetaan lääkkeiden oikeaa käsittelyä ja käyttöä koskevia vaatimuksia (GMP). 16543051 2
4.4.5 Tämä aine ei sovellu munuaisten plasman eikä verenkierron tarkkaan seurantaan potilailla, joiden munuaistoimina on heikentynyt vakavasti. 4.4.6 Pieniä määriä 99m Tc-leimattuja epäpuhtauksia voi tulla leimausprosessiin mukaan tai muodostua sen aikana. Koska jotkut näistä epäpuhtauksista leviävät maksaan ja erittyvät sappirakon kautta, ne voivat vaikuttaa dynaamisen munuaistutkimuksen myöhempään vaiheeseen (30 minuutin kuluttua) johtuen munuaisten ja maksan päällekkäisyydestä tutkittavalla alueella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Edellä esitettyjä tutkimuksia tarvitseville potilaille yleensä määrättävien aineiden (esim. verenpainetta alentavien ja siirretyn elimen hoitamiseen tai hylkimisreaktion estämiseen käytettyjen lääkkeiden) ei ole ilmoitettu haittaavan teknetium( 99m Tc) tiatidin käyttöä. Potilaille annetaan kuitenkin joskus yksittäisannos diureettia tai ACE-estäjää helpottamaan nefrologisten ja urologisten vikojen erottamista toisistaan. Potilaalle annettu varjoaine voi heikentää erittymistä munuaistiehyihin ja siten vaikuttaa teknetium( 99m Tc)tiatidin puhdistumaan. 4.6 Raskaus ja imetys Kun radioaktiivisia lääkkeitä joudutaan antamaan hedelmöittymisikäisille naisille, on pyrittävä aina selvittämään, onko potilas raskaana. Jos potilaan kuukautiset ovat jääneet väliin, hänen on oletettava olevan raskaana, kunnes on todettu toisin. Epäselvissä tilanteissa on tärkeää pitää säteilytaso vain sen suuruisena kuin haluttujen kliinisten tietojen saavuttaminen välttämättä edellyttää. On pyrittävä myös harkitsemaan muita kuvantamisvaihtoehtoja, joissa ei käytetä ionisoivaa säteilyä. Käytettäessä radioisotooppimenetelmiä raskaana oleviin naisiin säteily kohdistuu sikiöönkin. Potilaalle saa tehdä raskauden aikana vain täysin välttämättömiä tutkimuksia, jos edut voidaan olettaa potilaalle ja sikiölle aiheutuvaa vaaraa suuremmiksi.ennen kuin imettäville äideille annetaan radioaktiivista lääkevalmistetta, on pyrittävä harkitsemaan, voidaanko tutkimusta siirtää imetyksen loppumiseen asti. Lisäksi on harkittava, onko käytettävä radioaktiivinen valmiste paras ratkaisu ottaen huomioon, että radioaktiivisuus leviää rintamaitoon. Mikäli lääkkeen antamista pidetään välttämättömänä, imetys on keskeytettävä 12 tunniksi. Tänä aikana kertynyt rintamaito voidaan säilöä myöhempää käyttöä varten ja imetys voidaan aloittaa uudelleen kun maidon säteilytaso on laskenut niin, että lapsen saama säteilyannos on korkeintaan 1 msv. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei raportteja. 4.8 Haittavaikutukset Muutamista anafylaktisista reaktioista on raportteja. Nämä ovat vaihdelleet yleensä lievistä reaktioista satunnaisiin vakaviin reaktioihin.vaikka tällaisten reaktioiden esiintymistodennäköisyys on pieni, allergisten reaktioiden hoitamiseen tarvittavat tarvikkeet (adrenaliini, kortikosteroidit ja antihistamiinit) on aina pidettävä välittömästi saatavilla. Lievistä vasovagaalireaktioista on myös satunnaisia ilmoituksia. Rauhoittavaa lääkettä saaneella 15 päivän ikäisellä lapsella on kuvattu kouristuksia, mutta mitään syy-yhteyttä TechneScan MAG3:n antamiseen ei ole voitu todeta. 16543051 3
Altistuksen ionisoivalle säteilylle on perustuttava aina kunkin potilaan kohdalla odotettavissa oleviin etuihin. Annettava annos on pidettävä vain niin pienenä kuin halutun diagnoosin tai hoitotuloksen saavuttamiseen välttämättä tarvitaan. Altistuminen ionisoivalle säteilylle on yhteydessä syövän ja mahdollisten perinnöllisten vikojen aiheuttamiseen. Nykyisten tutkimusten mukaan näitä haittavaikutuksia ilmenee diagnooseissa käytetyistä alhaisista säteilyannoksista johtuen erittäin harvoin. Useimmissa radioaktiivisia valmisteita käyttävissä diagnosointimenetelmissä efektiivinen annos (EDE) on korkeintaan 20 msv. Suuremmat annokset voivat olla perusteltuja tietyissä kliinisissä tilanteissa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Teknetium( 99m Tc)tiatidin yliannostuksen vaara on erittäin teoreettinen ja aiheutuu mitä todennäköisimmin potilaaseen kohdistuneesta voimakkaasta säteilyaltistuksesta. Tällaisissa tapauksissa kehoon (munuaisiin, virtsarakkoon ja sappirakkoon) kohdistunutta säteilyä voidaan vähentää nopeutetulla diureesilla ja rakon tyhjentämisellä usein. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC-koodi: V09CA Käytettävillä kemiallisilla annoksilla ei teknetium( 99m Tc)tiatidilla tiedetä olevan farmakodynaamisia vaikutuksia. Mitattaessa aktiivisuus munuaisten väliltä voidaan verenkierto munuaisissa, siirtymäajat munuaistiehyissä ja kuonaeritteiden poistuminen mitata erikseen kummastakin munuaisesta. 5.2 Farmakokinetiikka Potilaan saatua teknetium( 99m Tc)tiatidia laskimonsisäisenä injektiona veri puhdistuu aineesta nopeasti munuaisten toimesta. Teknetium( 99m Tc)tiatidi sitoutuu plasmaproteiineihin kohtalaisen voimakkaasti. Normaalisti toimivissa munuaisissa potilaan saamasta annoksesta 16543051 4
70% on erittynyt 30 minuutin ja yli 95 % 3 tunnin kuluttua. Erittyminen riippuu munuaisten ja urogenitaalielinten patologiasta. Eritysmekanismi perustuu ensisijaisesti tubulusten kautta tapahtuvaan eritykseen. Munuaiskerässuodatuksen osuus on 11% kokonaispuhdistumasta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Aineella on tehty akuutteja, subakuutteja (8 vrk) ja kroonisia (13 viikkoa) toksisuustutkimuksia ja mutageenisuustutkimuksia. Tutkittujen, jopa 1000 kertaa ihmisille annettavia annoksia suurempien annosten ei ole havaittu vaikuttavan toksisesti. Myöskään mutageenisia vaikutuksia ei ole havaittu. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Dinatriumtartraatti dihydraatti Tina(II)kloridi dihydraatti Kloorivetyhappo Kun pullon sisältö on liuotettu ja leimattu 99m Tc-generaattorin eluaatilla (yleensä 0,9% natriumkloridia), injektioneste sisältää vesiliuoksessa natriumkloridin lisäksi myös dinatriumtartraattia ja tina(ii)kloridia. Pullossa ei ole säilytysaineita. Leimatun valmisteen ominaisuudet: Kirkkaasta hieman läpikuultavaan, väritön vesiliuos. ph: 5,0-6,0 Osmolaliteetti: lievästi hypertoninen 6.2 Yhteensopimattomuudet Huomattavat yhteensopimattomuudet: ei tunneta. 99m Tc-tiatidin stabiilisuuden varmistamiseksi valmistetta ei tulisi antaa yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa. 6.3 Kestoaika 12 kuukautta Leimaamisen jälkeen teknetium( 99m Tc)tiatidi-injektioneste vanhenee8 tunnin kuluttua leimauksesta, kun sitä säilytetään alle 25 C:ssa. 6.4 Säilytys Säilytettävä jääkaapissa (2 8 C). Katso isotooppileimatun lääkevalmisteen säilytysohjeet kohdasta 6.3. Säilytyksessä on noudatettava kunkin maan kansallisia määräyksiä radioaktiivista aineista. 16543051 5
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 10 ml:n (tyypin 1 Ph.Eur.) lasipullo, joka on suljettu butyylikumitulpalla (Ph.Eur.) ja varmistettu alumiinihatulla. TechneScan MAG3 toimitetaan viiden pullon pakkauksissa. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Pullon sisältö on leimattava natriumperteknetaatti( 99m Tc)-injektionesteellä (Ph.Eur.). Natriumperteknetaatti( 99m Tc)-liuoksen lisäämisen jälkeen diagnoosiaine, teknetium( 99m Tc)tiatidi, saadaan keittämällä. Epäpuhtauksien muodostuminen merkkiaineeseen on äärettömän vähäistä, kun käytetään mahdollisimman vähän eluaattia. Siksi leimauksessa on käytettävä eluaattia, jossa radioaktiivinen konsentraatio on mahdollisimman suuri. Ainoastaan 99m Tc-generaattorista, joka on eluoitu kerran edellisten 24 tunnin aikana, saatua eluaattia saa käyttää. Tämän lisäksi vain sellaisten eluaattien käyttö on sallittua, jotka on saatu 99m Tcgeneraattorista, joka on ollut käytössä korkeintaan viikon. Valmisteen laimennukseen on käytettävä keittosuolaliuosta. Käyttövalmista leimattua liuosta voidaan käyttää yhteen tai useampaan ruiskeeseen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mallinckrodt Medical B.V. Westerduinweg 3 1755 LE Petten The Netherlands 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 11265 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 29.11.1993 / 10.09.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 01.06.2015 16543051 6
11. DOSIMETRIA Arvioitu absorboitunut annos (MIRD-metodin mukaan) mgy/mbq Virtsarakon seinämä (rakon tyhjennys 2 h) 0,06 (rakon tyhjennys 4,8 h) 0,13 Sappirakon seinämä 0,04 Munuaiset 0,02 Paksunsuolen yläosan 0,01 seinämä Paksunsuolen alaosan 0,01 seinämä Ohutsuoli 0,01 Maksa 0,01 Munasarjat (rakon tyhjennys 2 h) 0,00 (rakon tyhjennys 4,8 h) 0,01 Kivekset (rakon tyhjennys 2 h) 0,00 (rakon tyhjennys 4,8 h) 0,00 Luuydin (rakon tyhjennys 2 h) 0,00 (rakon tyhjennys 4,8 h) 0,00 Luusto (rakon tyhjennys 2 h) 0,00 Keuhkot 0,00 Efektiivinen annos 0,011 (EDE) msv/mbq Efektiivinen annos 70 kilon painoisen potilaan saatua 185 MBq:n annoksen on 2,0 msv, kun rakko on tyhjennetty 2 tunnin kuluttua ruiskeen antamisesta. Vaikkakaan vertailevia dosimetriatutkimuksia ei ole tehty potilaille, on oletettavissa, että EDE tulee olemaan pienempi munuaisten vajaatoiminnasta/viasta kärsivillä potilailla kuin munuaistoiminnaltaan terveillä potilailla. Tämä johtuu virtsarakon osuudesta koko kehon kudosten altistuksessa. 16543051 7
12. RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET 12.1 Leimausohjeet Leimaamiseen suositetaan konsentraatioltaan mahdollisimman korkea-aktiivisen eluaatin käyttämistä, koska epäpuhtauksia muodostuu vähiten käytettäessä mahdollisimman vähän eluaattia. 99m Tc-generaattori eluoidaan 5 ml tilavuuteen käyttäen jaksottaisen eluoinnin tekniikkaa ja noudattaen generaattorin käyttöohjeita. Käytä 3 ml eluaattia. Haluttu 99m Tc-määrä, jonka aktiivisuus saa olla korkeintaan 2960 MBq (80 mci), on laimennettava suolaliuoksella (0,9%) 10 ml:ksi. Tämä määrä on lisättävä TechneScan MAG3-pulloon. Lisäykseen käytetään ohutta neulaa (G20 tai ohuempi neula), niin että lävistysreikä sulkeutuu uudelleen. Näin estetään veden tunkeutuminen pulloon kuumennus- ja jäähdytysvaiheissa. Kuumenna pullo välittömästi 10 minuutin sisällä kuivassa kuumennuslaittessa joka on edeltäkäsin lämmitetty 120 C asteesee tai kiehuvassa vedessä. Kuumennuksen aikana pullon on oltava pystyasennossa, millä saadaan metallijätteiden irtoaminen kumitulpasta estetyksi, mikä taas vaikuttaisi leimautumiseen muutoin haitallisesti. Pullo jäähdytetään tämän jälkeen huoneen lämpötilaan kylmässä vedessä. Valmiste on nyt käyttövalmista. Tarvittaessa laimennus 0,9 % keittosuolaliuoksella on mahdollista. Tätä 99m Tc-merkittyä valmistetta, jonka konsentraatio on 2960 MBq/10 ml, saadaan käyttää 8 tunnin ajan kuumennusvaiheen päättymisestä. 12.2 Leimaamisessa huomioitavaa Käyttäjää suositetaan lisäämään kuumennus- ja jäähdytyshauteisiin sopivaa väriainetta (esim. 1 % metyleenisini tai 0,1 % natriumfluoreskeiini) paljastamaan pullon sisällön mahdollisen saastumisen. Radioaktiivista merkkiainetta sisältävä pullo on tarkastettava aina ennen käyttöä kontaminoitumisen varalta (asianmukaisia säteilyturvallisuusmääräyksiä noudattaen). Laadunvalvonta Seuraavia menetelmiä voidaan käyttää: 1. HPLC-menetelmä Leimatun aineen radiokemiallinen puhtaus tarkastetaan korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC) käyttäen sopivaa radioaktiivisuuden detektoria, 25 cm:n RP18-kolonnia ja virtausnopeutta 1,0 ml/min. Liikkuva faasi A on fosfaattiliuoksen (KH2PO4 1,36 g, säädettynä 0,1 M:lla NaOH :ta niin, että ph on 6) ja etanolin seos, jonka seossuhde on 93:7. Liikkuva faasi B on veden ja metanolin seos, jonka seossuhde on 1:9. Käytä eluointiohjelmaa ja seuraavia parametrejä: Aika (min) Virtaus (ml/min) %A %B 10 1 100 0 15 1 0 100 Tiatidihuippu näkyy liikkuvan faasin A lopussa. Injektiotilavuus on 20 µl ja kanavan kokonaispulssimäärä ei saa ylittää 30.000 pulssia. 16543051 8
Vaatimukset: t = 0 8 tunnin kuluttua Tiatidia > 95,0 % > 94,0 % Etuosan kok.osuus < 3,0 % < 3,0 % Metanolin osuus < 4,0 % < 4,0 % 2. Yksinkertaistettu, nopea menetelmä Tätä menetelmää voidaan käyttää edellä esitettyjen menetelmien vaihtoehtona. Menetelmällä tarkistetaan käyttäjän sairaalassa suorittama leimaaminen. Menetelmä perustuu kolonnien käyttöön, ja se on yleisesti käytössä kromatografisten vesiliuosnäytteiden esikäsittelyssä. Kolonni (esim. Sep-Pak C18, Waters) pestään 10 ml:lla absoluuttista etanolia ja sitten 10 ml:lla 0,001 M suolahappoa. Liuosjäänteet poistetaan 5 ml:lla ilmaa. Teknetium( 99m Tc)tiatidi-liuos (esim. 0,1 ml) laitetaan kolonniin. Huuhtele 5 ml:lla 0,001 M HCl-liuosta ja ota eluaatti talteen. Huuhtele 5 ml:lla fosfaattipuskuria (0,01 M, ph = 6,0), jossa on 0,5 % etanolia. Lisää eluaatti ensimmäiseen eluaattiin (yhteensä: hydrofiilisten epäpuhtauksien summa). Huuhtele kolonni 10 ml:lla fosfaattipuskuria (ph = 6,0), jossa on 7 % etanolia. Teknetium( 99m Tc)tiatidi on tässä toisessa eluaatissa. Huuhtele kolonni lopuksi 10 ml:lla absoluuttista etanolia. Lipofiiliset epäpuhtaudet ovat tässä kolmannessa eluaatissa.mittaa eluaattien radioaktiivisuudet ja laske vastaavat prosenttiarvot. Käytä eluaattien yhteisaktiivisuutta 100 %:na. Vaatimukset: Teknetium( 99m Tc)tiatidia vähintään 90 %. Hydrofiilisiä epäpuhtauksia korkeintaan 5 %. Lipofiilisiä epäpuhtauksia korkeintaan 5 %. Muita tietoja/varotoimia: Radioaktiiviset lääkevalmisteet aiheuttavat vaaraa muille henkilöille ulkoisen säteilyn tai virtsassa, oksennuksissa jne. olevien saasteiden muodossa. Siksi kaikissa maissa on noudatettava kansallisia määräyksiä säteilyturvallisuusvarotoimista. Jätteet on hävitettävä kansallisten määräysten mukaan. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 16543051 9