1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Kauppanimi: Gallium ( 67 Ga) Citrate injektioneste (Mallinckrodtin lääkeluettelon numero: DRN 3103) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Aktiivisuus yhdessä millilitrassa referenssipäivänä ja aikana 67 Ga galliumsitraattina 37 MBq Laadullinen koostumus vastaa Euroopan farmakopean monografiaa 555. Gallium 67 Ga on radionuklidi (atomin numero on 31, atomin paino on 67) ja sen fysikaalinen puoliintumisaika on 3,3 päivää (78,3 tuntia). Se hajoaa stabiiliksi sinkiksi elektronisieppauksella lähettäen gammasäteilyä energioilla 93 kev (38 %), 185 kev (21 %) ja 300 kev (16,8 %). Vähäinen, mutta kliinisesti merkityksetön määrä 66 Ga:ta esiintyy luonnollisena kontaminaationa (katso dosimetria). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu ainoastaan diagnostiseen käyttöön. 4.1.1 Ei-spesifinen kasvaimen kuvantamis- ja/tai paikallistamisaine Galliumia voidaan käyttää yhdessä muiden diagnoosimenetelmien kanssa pahanlaatuisten lymfoomien, kuten Hodgkinin ja non-hodgkinin lymfooman toteamisessa, levinneisyyden arvioimisessa ja sen jälkeisessä hoidossa. Siitä on myös hyötyä haettaessa vastetta kemoterapialle. Galliumkuvausta voidaan käyttää apuna keuhkokasvaimia diagnosoitaessa, määrittämällä niiden mediastinaalinen levinneisyys. Sitä on myös käytetty muiden pahanlaatuisten primaarien levinneisyyksien toteamisessa vaihtelevalla luotettavuudella. 4.1.2 Tulehduspesäkkeiden paikallistaminen 10602963.docx 1
Galliumia voidaan käyttää diagnosoitaessa spesifisiä tulehdussairauksia, erityisesti keuhkoihin vaikuttavia, kuten sarkoidoosi, ja Pneumocystis cariniin aiheuttamia opportunistisia infektioita. Sarkoidooseissa ja interstitiaaleissa keuhkosairauksissa kertymä riippuu sairauden aktiivisuudesta. Gallium on hyödyllinen keuhkon ulkopuolisten tulehdussairauksien, esimerkiksi tuberkuloottisen imusolmuketaudin tai alkuperää tuntemattoman kuumeen tutkimisessa ja paikallistamisessa. Se antaa vain eispesifistä tietoa tulehduksen sijainnista kehossa, joten muita kuvantamismenetelmiä tai biopsiaa on käytettävä jo saadun informaation täydentämiseksi. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset/vanhukset: Suositeltava aktiivisuus on 74-185 MBq. Interstitiaalisten keuhkotautipotilaiden sairauden vaiheen jaksottaiseen seurantaan riittää 37 MBq. Kuvattaessa kasvainta yksifotoniemissiotomografialla (SPET) saatetaan tarvita suurempia aktiivisuuksia (260 MBq:iin asti). SPET on suositeltava kuvattaessa välikarsinan lymfoomia. Lapset: Lasten osalta kokemukset ovat vähäisiä. Jos vaihtoehtoisia ionisoimattomia diagnoosimenetelmiä ei ole saatavilla, voidaan käyttää galliumia, mutta säteilyä täytyy vähentää vastaamaan ruumiin painoa - 1,85 MBq/kg on suositeltava annos. Gallium ( 67 Ga) sitraatti on annettava ainoastaan laskimonsisäisenä injektiona. Kuvaus tehdään 24 ja 92 tunnin kuluttua valmisteen injisoinnista, kasvaimia kuvattaessa mieluummin toisena tai kolmantena päivänä. Tutkittaessa tulehduspesäkkeitä on varhaisessa vaiheessa otetusta gammakuvasta hyötyä, jos mahdollista, jo 4 tunnin kuluttua injektiosta. 4.3 Vasta-aiheet Valmiste sisältää 9 mg/ml bentsyylialkoholia. Ei saa antaa keskosille eikä vastasyntyneille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Valmiste sisältää 9 mg/ml bentsyylialkoholia. Bentsyylialkoholi voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja anafylaktistyyppisiä reaktioita imeväisille ja alle 3-vuotiaille lapsille. Aineen vastaanotto, käyttö ja antaminen on sallittu vain tehtäviin valtuutetuille henkilöille. Aineen vastaanotossa, säilytyksessä, käytössä, siirtämisessä ja hävittämisessä on noudatettava paikallisten viranomaisten määräyksiä ja ohjeita. Tulkittaessa 24-48 tunnin keuhkokuvia mahdollinen ei-spesifinen 67 Ga:n kertymä on huomioitava. Tällaiset löydökset eivät viittaa interstitiaaliseen keuhkotautiin. Gallium 67 Ga-yhdisteiden esiintyminen suolistossa, mikä johtuu yhdisteiden kerääntymisestä maksaan ja näin ollen myös sappinesteeseen, voi vähentää diagnostista hyötyä intraabdominaalisten kohteiden havainnoinnissa. Tällaisissa tapauksissa saattaa olla apua 10602963.docx 2
laksatiivisten aineiden ottamisesta ennalta. Laksatiivien antamisessa insuliinidiabeetikoille on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta. Gallium ( 67 Ga) on luustoon vaikuttava radionuklidi. Sen vuoksi on noudatettava erityistä varovaisuutta pienten lasten kohdalla. Kasvavien luutumakkeiden (epifyysilevyt) ja punasoluja valmistavien kudosten säteilyttäminen vaatii tarkkaa harkintaa (katso dosimetria). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Monet lääkeaineet vaikuttavat galliumin ( 67 Ga) biologiseen jakautumiseen, mukaan lukien sytotoksiset aineet, immunosupressiiviset aineet (steroidit mukaan lukien), radiovarjoaineet, fentiatsiinit, trisykliset antidepressiivit, metoklopramidi, reserpiini, metyylidopa, oraaliset kontraseptiivit ja stilbestroli. Esimerkiksi: Esihoito jollain sytotoksisella aineella voi lisätä radiogalliumin kertymää luustoon, jonka seurauksena kertymät maksassa, pehmeissä kudoksissa ja myös kasvaimissa vähenevät. Ei-spesifistä, ei-patologista 67 Ga:n kertymistä keuhkoihin on todettu potilailla, jotka ovat saaneet varjoainetta radiolymfangiografiassa. Kateenkorvassa on havaittu merkittävää galliumin kertymää lapsilla, jotka ovat saaneet kemoterapiaa ja radioterapiaa. Tämä ei ole patologista ja se on seurausta sekundäärisestä hyperplasiasta. Lääkeaineet, jotka aiheuttavat plasman prolaktiinitason nousua, voivat aiheuttaa galliumin lisääntynyttä kertymää maitorauhasiin. Muutoksia 67 Ga:n radiokinetiikassa ja sitoutumisessa kudoksiin saattaa ilmetä rautavalmisteterapian jälkeen. Virheellisten positiivisten tulosten mahdollisuus on aina pidettävä mielessä. 4.6 Raskaus ja imetys Jos on välttämätöntä antaa radioaktiivisia valmisteita synnytysikäisille naisille, mahdollinen raskaus on aina varmistettava. Jokaisen naisen, jonka kuukautiset ovat jääneet tulematta, katsotaan olevan raskaana, kunnes toisin todistetaan. Epävarmoissa tapauksissa on tärkeää pitää säteilylle altistuminen niin alhaisena kuin haluttujen kliinisten tietojen saaminen edellyttää. Vaihtoehtoisia menetelmiä, joissa ei käytetä ionisoivaa säteilyä, kannattaa harkita. Radionuklidiset menetelmät raskaana oleville naisille aiheuttavat säteilyannoksen myös sikiölle. Radiogalliumia ei kannata käyttää missään raskauden vaiheessa, vaikkakin sen antaminen saattaa olla oikeutettua poikkeuksellisissa tilanteissa, esimerkiksi parannettavissa olevassa neoplastisessa sairaudessa, joka vaatii rutiininomaista kemo- tai radioterapiaa, millä on kiistattomasti teratogeenistä vaikutusta. Tällaisissa tapauksissa on otettava huomioon dosimetria. Erityisen huolellisesti täytyy harkita sitä mahdollista riskiä, että sekä äiti että sikiö altistuvat säteilylle. Yli 0,5 mgy:n absorboitunutta annosta pidetään yleensä liian vaarallisena kehittyvälle sikiölle. Suuremmat annokset voivat 10602963.docx 3
tapauskohtaisesti olla oikeutettuja raskauden myöhemmässä vaiheessa. Kuitenkin täytyy muistaa, että 185 MBq:n säteilyannoksesta absorboituu aikuisen (70 kg) raskaana olevan naisen kohtuun noin 19 mgy:tä. Imetys: Galliumia ( 67 Ga) suositellaan annettavaksi imettäville naisille vasta sen jälkeen, kun rintaruokinta on lopetettu. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Gallium ( 67 Ga) sitraatin diagnostiset aktiivisuudet eivät todennäköisesti vaikuta autonajoeikä laitteiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Altistuksen ionisoivalle säteilylle on perustuttava aina kunkin potilaan kohdalla odotettavissa oleviin etuihin. Annettava radioaktiivisuusannos on pidettävä niin pienenä kuin halutun diagnoosin tai hoitotuloksen saavuttamiseen välttämättä tarvitaan. Altistuminen ionisoivalle säteilylle on yhteydessä syövän syntyyn ja se voi aiheuttaa perinnöllisiä sairauksia. Nykyisten tutkimusten mukaan näitä haittavaikutuksia ilmenee isotooppitutkimuksissa käytetyistä alhaisista säteilyannoksista johtuen erittäin harvoin. Monissa isotooppilääketieteel- lisissä tutkimuksissa saatava säteilyannos on alle 20 msv (vaikuttava annos/ede). Suuremmat annokset voivat olla perusteltuja joissakin kliinisissä tapauksissa. Laskimonsisäisen Gallium ( 67 Ga) sitraatti-injektion on todettu aiheuttavan anafylaktisia reaktioita (arvioitu esiintymä on 1-5 tapausta 100 000 injektiota kohti). Oireet ovat jokseenkin vähäisiä: kuumeilua, yleistä punoitusta, eryteemaa, pruritusta ja/tai urtikariaa. 4.9 Yliannostus Gallium ( 67 Ga) sitraattia saa antaa laskimonsisäisesti ainoastaan siihen koulutettu henkilökunta asianmukaisissa kliinisissä tiloissa. Yliannostuksen mahdollisuus on siksi vähäinen. Säteilyn tahattomassa yliannostuksessa voidaan kokonaissäteilyä vähentää antamalla laskimonsisäisesti sopivaa kelatoivaa ainetta (kuten muillekin raskasmetalleille). Radionuklidin erittymistä elimistöstä voidaan tarvittaessa edesauttaa juomalla runsaasti nesteitä ja käyttämällä laksatiiveja. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC-koodi: V09HX 10602963.docx 4
Galliumin kerääntymisen kasvainkudoksiin ja tulehduskohteisiin on katsottu johtuvan sen samankaltaisesta käyttäytymisestä raudan kanssa. Galliumin esiintyminen transferriinissä, ferritiinissä ja laktoferriinissä on todettu in vivo ja transferriinin kohdalla myös in vitro. Kuvantamisessa ihmiselle annettavissa kemiallisissa annoksissa (<10-7 mg/kg) ei galliumilla ole havaittu kliinisesti merkittäviä farmakodynaamisia vaikutuksia. Suurten galliumannosten on todettu vaikuttavan kehon kudoksiin ja sen hajoamistuote sinkki (>2 gm) on todettu myrkylliseksi ihmiselle. 5.2 Farmokokinetiikka Saadusta annoksesta erittyy 15-20 % munuaisten kautta ensimmäisen 24 tunnin aikana. Jäljellä oleva aktiivisuus erittyy hitaasti suoliston kautta (puoliintumisaika 25 päivää). Seitsemän päivää injektion jälkeen on kehossa tavallisesti jäljellä noin 65 % saadusta annoksesta. Pääosa galliumista jää luustoon (25 % saadusta annoksesta). Muita elimiä, joissa on nähtävissä aktiivisuutta, ovat maksa, perna, munuaiset, kyynel- ja sylkirauhaset, nenänielu ja rinnat (erityisesti imetettäessä). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Yhden laskimonsisäisen gallium sitraatti -annoksen myrkyllisyys riippuu eliölajista ollen huomattavasti myrkyllisempi koirille kuin rotille. Galliumilla on kumulatiivista toksisuutta. Usean viikon aikana annettu 6,5-20 mg/kg kokonaisannos on hengenvaarallinen. Nämä annokset ovat noin 1000 kertaa suurempia kuin diagnostisessa tarkoituksessa ihmiselle annettava 67 Ga:n annos (toisin sanoen <1 ug/70kg). Galliumin mahdollisista mutageenisistä tai karsinogeenisistä vaikutuksista ei ole tietoa saatavilla. Galliumin on todettu olevan teratogeeninen suurina annoksina, mutta riskien arvioimiseksi ei ole olemassa tarpeeksi tietoa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumsitraatti, Bentsyylialkoholi, Natriumkloridi, Injektionesteisiin käytettävä vesi. Valmisteen ph on 6-8. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei tunnettuja yhteensopimattomuuksia. 10602963.docx 5
6.3 Kestoaika Gallium 67 Ga sitraatti injektionesteen kelpoisuusaika on 10 päivää aktiivisuuden referenssipäivästä ja -ajasta. Aktiivisuuden referenssipäivä ja -aika sekä viimeinen käyttöpäivä ja -aika on merkitty pakkaukseen ja lähetyslistaan. Avatun valmisteen käyttöaika on kahdeksan tuntia. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Avattu pakkaus säilyy 8 tuntia jääkaapissa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Lasipullo 10 ml (tyyppi 1 Ph.Eur.), joka on suljettu kumikorkilla ja alumiinisulkimella. Gallium 67 Ga sitraatti injektionestettä on saatavana referenssipäivänä ja -aikana seuraavilla aktiivisuuksilla ja tilavuuksilla: 82 MBq 2,2 ml 123 MBq 3,3 ml 205 MBq 5,5 ml 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Radioaktiivisten lääkkeiden annostelu aiheuttaa ulkoisen säteilyvaaran tai kontaminaatioriskin muille henkilöille, jotka joutuvat tekemisiin potilaan virtsan, oksennuksen tai muiden eritteiden kanssa. Kansallisia säteilyturvatoimenpiteitä on noudatettava. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJAN Mallinckrodt Medical B.V. Westerduinweg 3 1755 LE Petten The Netherlands 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 11258 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10602963.docx 6
29.11.1993 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 22.08.2008 11. DOSIMETRIA Tällä tuotteella 185 MBq aktiivisuus aiheuttaa tyypillisesti 22 msv ekvivalenttiannoksen painon ollessa 70 kg. Absorboitunut annos luun pinnalla olisi tällöin 109 mgy. Jotta lapsilla päästään samaan annokseen on aktiivisuus pudotettava kymmenenteen osaan. Kontaminaatio 66 Ga osuus säteilyannoksesta on alle 0,5 % valmistushetkellä ja se vähenee nopeasti isotoopin lyhyen fysikaalisen puoliintumisajan vuoksi (9 tuntia). 66 Ga on positroni- ja gammaemitteri. Alla oleva annostaulukko (ICRP53) antaa absorboituneet annokset seitsemälle pääelimelle sekä viidelle lisäelimelle (*). Absorboitunut annos aktiivisuusyksikköä kohden (mgy/mbq) Elin Aikuiset 15-vuotiaat 10-vuotiaat 5-vuotiaat 1-vuotiaat Luun pinta Rinta Keuhkot Sukurauhaset Munasarjat Kivekset Punainen ydin Kilpirauhanen Lisämunuaiset Perna ULI-seinämä LLI-seinämä Maksa 0,59 0,08 0,05 0,19 0,14 0,15 0,12 0,20 0,12 0,87 0,08 0,1 0,07 0,25 0,08 0,18 0,2 0,15 0,27 0,16 1,4 0,09 0,12 0,16 0,11 0,4 0,13 0,26 0,31 0,25 0,45 0,23 2,4 0,15 0,19 0,24 0,17 0,74 0,2 0,36 0,48 0,41 0,72 0,33 5,6 0,29 0,36 0,44 0,33 1,5 0,37 0,57 0,87 0,75 1,4 0,61 Efektiivinen annos 0,12 0,16 0,25 0,4 0,79 (msv/mbq) 12. RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 10602963.docx 7