LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Tanska STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksa Saksa STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksa Fentrans Depotplaster Fentanyl-GRY 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h Transdermaalinen laastari Transdermaalinen laastari Transdermaalinen käyttö Transdermaalinen käyttö 2
LIITE II TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET SEKÄ PERUSTEET MYYNTILUVAN EPÄÄMISELLE JA PERUUTTAMISELLE 3
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO FENTRANSIN JA SEN RINNAKKAISNIMIEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (katso Liite I) Fentanyyli on synteettinen lyhytvaikutteinen vahva opioidiryhmän kipulääke. Sitä on käytetty kliinisesti yli kymmenen vuoden ajan potilaiden vaikean kroonisen kivun hoitoon. Fentanyylillä on suuri ja selektiivinen reaktiotaipumus opioidireseptoreiden kanssa, ja tästä syystä se toimii morfiinin tavoin mutta paljon tehokkaammin. Hakija / myyntiluvan haltija on kehittänyt fentanyylistä matriksityyppisen transdermaalisen laastarin. Valmiste suunniteltiin biologisesti vastaavaksi Janssen-Cilagin valmistaman alkuperäisen tuotteen, Durogesicin transdermaalisen laastarin kanssa. Tämä alkuperäisvalmiste hyväksyttiin ensin Saksassa joulukuussa 1994 ja Tanskassa toukokuussa 1996. Hakijaa / myyntiluvan haltijaa pyydettiin osoittamaan biologinen vastaavuus testattavan laastarin ja alkuperäisvalmisteen, Durogesic-laastarin, välillä. Arvioituaan huolellisesti tämän hakemuksen perusteella esiin nousseita kliinisiä kysymyksiä CHMP katsoi, että koska fentanyyli on voimakas opioidilääke, fentanyyliä sisältävien rinnakkaisvalmisteiden biologinen vastaavuus on osoitettava kiistämättömästi. Hakija / myyntiluvan haltija esitti suullisessa selonteossa perustelut kerta-annostutkimuksensa poikkeavien arvojen poisjättämiseen. Eriäviä mielipiteitä esitettiin siitä, oliko hakijan / myyntiluvan haltijan toimittama aineisto tältä osin vaatimustenmukainen. Keskustelua käytiin siitä, todistiko pienimmällä vahvuudella (25 µg/h) suoritettu kerta-annostutkimus alkuperäislaastariin verrattuna testatun valmisteen ja alkuperäisvalmisteen välisen biologisen vastaavuuden. Epätodennäköisten plasmapitoisuuksien poisjättämistä ei voitu hyväksyä, koska arviointiperusteet oli asetettu jälkikäteen, mikä voi vinouttaa tutkimuksen johtopäätöksiä. Jotkut CHMP:n jäsenet katsoivat, että pienimmällä vahvuudella suoritetun testivalmisteen ja viitelääkevalmisteen välinen tilastollisesti merkittävä ero ei aiheuttanut vastaväitettä. CHMP:n jäsenten enemmistö katsoi kuitenkin, että tilastollisesti merkittävä ero testattavan laastarin farmakokineettisessä käyttäytymisessä viitematriksilaastariin verrattuna oli ilmeinen kaikkien farmakokineettisten parametrien osalta ja että alimman pitoisuuden luottamusväli (Css min CI) ei sisälly hyväksymisalueeseen. Toistuvaa annosta koskevasta tutkimuksesta hakija / myyntiluvan haltija huomautti, että vakiotilassa pienimmällä annoksella suurimpien ja pienimpien arvojen väliset vaihtelut olivat vain 14 % ja että testattava valmiste oli läpilyöntikivun hoidossa alkuperäislääkevalmistetta parempi. Myös kaikki testattavan laastarin farmakokineettiset parametrit olivat pienimmällä annoksella viitelääkevalmisteen parametrien sisällä. CHMP katsoi, että tämä kysymys oli ratkaistu laastarin pienimmällä vahvuudella, mutta sitä ei ollut arvioitu riittävästi laastarin suuremmilla vahvuuksilla. Hakijaa / myyntiluvan haltijaa pyydettiin perustelemaan testattavan laastarin formulaatioon johtaneen kehitysohjelman strategiaa ja syitä. Arvioituaan tähän hakemukseen liittyviä laatu- ja turvallisuuskysymyksiä CHMP katsoi, että yhtiön suorittaman kehitysohjelman strategiaa ja syitä koskeva käsittely ei ollut riittävä. Testattavan laastarin kehitystyössä formulaation soveltuvuuden vahvistamiseen käytettiin takautuvaa työtapaa, eikä pyritty kehittämään formulaatiota, joka sopisi transdermaalisten fentanyylilaastareiden teknisen kehityksen nykyisiin standardeihin. Ja mikä vielä tärkeämpää, CHMP ei hyväksynyt dietyylitoluamidin (DEET) käytön hyötyä esitetyssä valmisteessa. CHMP katsoi lumevalmisteella suoritettujen ihoon tarttumista koskevien tutkimusten osoittavan, että laastarin koon suurentaminen huononsi tarttumista ja aiheutti potilaalle mahdollista aliannostusta. Nämä tiedot vahvistavat sen, että yleensä on tarpeen pyrkiä aikaisessa vaiheessa kehittämään sopivan kokoisia laastareita. Joistakin tutkimuksista tehdyt johtopäätökset eivät olleet hyväksyttäviä, koska tulokset oli saatu erilaisista tieteellisistä lähteistä ja siten edustivat erilaisia kliinisiä tutkimusolosuhteita. Useimmat CHMP:n jäsenet arvioivat, että suullisessa selonteossa esitetyt 4
siedettävyyttä iholla koskevat tiedot eivät tukeneet väitettä, että testattavat fentanyylilaastarit ovat mahdollisen ihoärsytyksen kannalta turvallisia. CHMP katsoi myös, että hakijan / myyntiluvan haltijan vastaus, joka koski testattavan fentanyylilaastarin sisällön suurta määrää ja sen hyöty-riskisuhdetta, ei ollut vakuuttava. Laastarin kaikki transdermaalisessa fentanyylihoidossa merkittävät ja keskeiset ominaisuudet, joita ovat termodynaaminen aktiivisuus, vapautumisominaisuudet, laastarin pinta-ala ja ihoärsytys, osoittautuivat huonolaatuisiksi. CHMP suhtautui epäilevästi väitettyyn iho-oireiden puuttumiseen DEETiä sisältävillä valmisteilla. Vaikka hakija / myyntiluvan haltija toimitti tietoja, jotka tukivat hyönteiskarkotteissa käytettävän DEETin turvallisuutta, CHMP katsoi, että nämä tiedot eivät riittäneet käsittelemään pitkäaikaista altistumista DEETille okklusiivisissa olosuhteissa. CHMP arvioi edelleen, että vaikka testattavaa laastaria käytettäessä aikuisväestöllä ei ole odotettavissa systeemistä toksisuutta, lapsilla saattaisi olla mahdollinen kohtausriski. Tästä syystä CHMP:n mukaan testattavalla valmisteella ei ollut suotuisaa turvallisuusprofiilia lapsilla. Suullisessa selonteossa hakija / myyntiluvan haltija arvioi, että 25 µg/h:n laastari oli hyväksyttävissä, mutta myönsi suurempia vahvuuksia ja suurempia laastarin kokoja kohtaan esitetyt epäilyt. Tästä syystä hakija / myyntiluvan haltija ehdotti, että se toimittaisi lisätietoja tarttumisesta kliinisissä olosuhteissa 50 ja 75 µg/h:n laastareista ja ehdotti myyntiluvan myöntämisen epäämistä 100 µg/h:n laastarilta ja myönnetyn myyntiluvan keskeyttämistä siihen saakka, kunnes käytettävissä on tyydyttävät tarttumista koskevat tiedot. CHMP:n jäsenten enemmistö kuitenkin katsoi, että tässä uudelleenkäsittelyssä neljän vahvuuden/laastarikoon sarjan farmaseuttisen kehittelyn tulos oli lopputuote, joka arvioitiin keskeisiltä ominaisuuksiltaan ihanteellista huonommiksi valmistetyypin osalta, kun niitä arvioidaan kokonaisuutena. CHMP:N 15. MARRASKUUTA 2007 ANTAMAN LAUSUNNON UUDELLEENKÄSITTELYÄ Marraskuun 2007 kokouksessaan CHMP antoi lausunnon ja katsoi, että Fentransin ja sen rinnakkaisnimien hyöty-riskisuhde on epäsuotuisa, ja suositteli tästä syystä myönnetyn myyntiluvan (myönnettyjen myyntilupien) peruuttamista ja myyntiluvan (myyntilupien) myöntämisen epäämistä. CHMP esitti myyntilupien myöntämisen epäämiselle ja myönnetyn myyntiluvan peruuttamiselle seuraavat perusteet: - testattavan fentanyylilaastarin kaikki transdermaalisessa fentanyylihoidossa merkittävät ja keskeiset ominaisuudet, joihin kuuluvat termodynaaminen aktiivisuus, vapautumisominaisuudet, laastarin pintaala ja ihoärsytys, osoittautuivat DEETin takia huonolaatuisiksi. - tehty tutkimus, jossa arvioitiin kahden laastarikoon ihoärsytystä ja tarttumista, osoitti selvästi, että tarttuvuus alenee laastarin koon kasvaessa ja että ihoärsytys lisääntyy laastarin koon kasvaessa. - pienellä annoksella vahvuudella 25 µg/h suoritetulla kerta-annostutkimuksella ei pystytty osoittamaan testattavan fentanyylilaastarin ja alkuperäisen fentanyylilaastarin välistä biologista vastaavuutta. - toistuvan annoksen tutkimus osoitti fentanyylin merkittävästi suurempaa biologista saatavuutta testattavan fentanyylilaastarin vahvuudella 25 µg/h kuin fentanyylin viitelaastarilla. Hakija esitti 30. marraskuuta 2007 kirjallisen ilmoituksen, jossa pyydettiin uudelleenkäsittelyä, ja uudelleenkäsittelypyynnön yksityiskohtaiset perusteet esitettiin 21. tammikuuta 2008. Laatutyöryhmän 5
kokous kutsuttiin koolle 27. helmikuuta 2008 valmistelemaan CHMP:n 17. 19. maaliskuuta 2008 pidettyä kokousta. Hakija esitti suullisia selvityksiä CHMP:n kokouksessa 18. maaliskuuta 2008. UUDELLEENKÄSITTELY: EPÄÄMISEN JA PERUUTTAMISEN PERUSTEET Arvioituaan 21. tammikuuta 2008 päivätyn pyynnön perusteita ja 18. maaliskuuta 2008 päivättyä suullista selvitystä CHMP katsoi, että Fentrans 25/50/75/100 µg/h transdermaaliset laastarit eivät ole hyväksyttäviä seuraavasta ratkaisemattomasta syystä: - tämän valmisteen farmaseuttisen kehitystyön tulos on lopputuote, jonka jotkin ominaisuudet ovat epätyydyttäviä, erityisesti kokonaisuutena tarkasteltuna. Näitä ominaisuuksia ovat: 1. Valittu liuotin, joka ei edistä fentanyylin vapautumista. Tämä johtaa seuraaviin seikkoihin: - Vaatimus ihanteellista huonommasta, liiallisesta fentanyylin määrästä. - Laastarin suuren koon tarve ottaen huomioon, että se on suurempi kuin viitelääkevalmisteet. - Tarttumisen ja ihoärsytyksen ongelmat. Vahvempien ja suurempien laastareiden tarttumisen heikentyminen ei ole hyväksyttävää, koska tällä fentanyylitasolla on todennäköisesti seurauksena merkittävä tehokkuuden alentuminen. 2. Lisäksi DEETin käyttöä valmisteessa lapsipotilaille ei ole perusteltu riittävästi turvallisuusnäkökohdista. 3. Farmaseuttisen kehitystyön tulisi tähdätä oikealaatuisen valmisteen tuottamiseen. Tässä nimenomaisessa tapauksessa valmisteessa ei havaittu ominaisuuksia, joita tämäntyyppiseltä valmisteelta keskeisesti vaaditaan sen turvallisuuden ja tehokkuuden takaamiseksi, kuten aktiivisen aineen alhainen jäännöspitoisuus, riittävä laastarin koko, hyvä siedettävyys iholla ja hyvät tarttumisominaisuudet. Arvioituaan yhdessä näitä kaikkia tekijöitä CHMP piti voimassa kielteisen lausuntonsa ja suositteli tästä syystä myönnetyn myyntiluvan (myönnettyjen myyntilupien) peruuttamista ja myyntiluvan (myyntilupien) myöntämisen epäämistä Fentransilta ja sen rinnakkaisnimiltä (katso Liite I). 6
EUROOPAN KOMISSION PYYTÄMÄ SELVITYS PERUSTEISTA VAHVUUDEN 25 MIKROGRAMMAA/H HYLKÄÄMISELLE Kun lääkevalmistekomitea oli saanut Euroopan komissiolta 29.4.2008 päivätyn kirjeen, jossa komiteaa pyydettiin selvittämään, miksi se suosittelee laastarin vahvuuden 25 mikrogrammaa/h myyntiluvan hylkäämistä sekä myönnetyn myyntiluvan peruuttamista, lääkevalmistekomitea antoi tätä pyyntöä koskevan tarkistetun lopullisen lausunnon. Annetussa selvityksessä käsitellään tarkemmin hylkäämisen perusteita, erityisesti vahvuutta 25 mikrogrammaa/h, koska muiden vahvuuksien (50, 75 ja 100 mikrogrammaa/h) hylkäämisen perusteiden katsotaan olevan selviä. Enemmistö lääkevalmistekomitean jäsenistä (22/29) katsoi, että vahvuuden 25 mikrogrammaa/h kokonaishyöty-riskisuhde oli negatiivinen ja että tuotetta ei siten voi hyväksyä. Syynä tähän päätökseen oli, että vertailussa viitetuotteeseen ilmeni lääkemuotoon liittyviä lisäriskejä ilman mahdollista hyötyä. Tämän johdosta annettiin lääkevalmistekomitean lopullisen lausunnon liitteeseen II sisältyvät hylkäämisen ja peruuttamisen perusteet. Erityisen vahvuuden 25 mikrogrammaa/h osalta nämä hylkäämisen ja peruuttamisen perusteet selitetään tarkemmin seuraavasti: Peruste 1 a) Sellaisen liuottimen valinta, joka ei edistä fentanyylin vapautumista. Perustelu: Liuottimen (dietyylitoluamidi) sisältyminen lääkemuotoon ei näytä tarjoavan riittävää hyötyprofiilia. Dietyylitoluamidi on funktionaalinen apuaine ja siksi sen sisältymisen lääkemuotoon pitäisi olla hyvin perusteltua (erityisesti tämän valmisteen kanssa, koska sen kanssa dietyylitoluamidin käyttöön liittyy muita huolenaiheita). Tärkein hyöty, jonka dietyylitoluamidin pitäisi tarjota valmiin valmisteen tehoon, on fentanyylin riittävä luovutussuhde laastarista. Luovutussuhteella tarkoitamme luovutetun vaikuttavan aineen määrää suhteessa vaikuttavan aineen kokonaismäärään laastarissa. Tämä ominaisuus selvästi puuttuu tästä valmisteesta. Yrittäessään perustella fentanyylin luovutuksen riittävyyttä tästä valmisteesta hakija esittää, että jos luovutussuhde ei olisi riittävä, tämä olisi havaittu in vivo -tutkimuksissa ja että koska kaikki valmisteeseen liittyneet bioyhdenvertaisuusepäilyt on selvitetty, luovutussuhde ei ole ongelma. Me olemme kuitenkin täysin eri mieltä tästä, koska katsomme, että viitetuotteen kanssa bioyhdenvertaisen valmisteen aikaansaaminen mihin hintaan hyvänsä ei ole hyväksyttävää, jos, kuten tässä tapauksessa, valmisteen muita perustavanlaatuisia ominaisuuksia on uhrattu ja seurauksena on valmiste, joka ei ole paras mahdollinen. Asianmukaisen farmaseuttisen kehitystyön olisi pitänyt tuoda esiin tämä tosiseikka, mutta sen sijaan valmisteen kehittämisen aikana sekä fentanyylin liikamäärää että laastarin kokoa on täytynyt merkittävästi lisätä viitetuotetta vastaavan fentanyylin luovutustason aikaansaamiseksi. Sen seurauksena lopullisella valmisteella on merkittävästi pienentynyt fentanyylin luovutussuhde, mikä johtaa fentanyylin valtavaan liikamäärään ja niihin kiinnittymis- ja tehottomuusongelmiin, joita valmistesarjalla tiedetään olevan. Vaikka markkinoilla on nykyisin muita depotlaastareita, joissa lääke-dietyylitoluamidisuhde on samanlainen kuin hakijan valmisteessa, tällä ei voi perustella käsiteltävää valmistetta sen vaikuttavan aineen erityisominaisuuksien vuoksi. Fentanyyli on erittäin voimakas opioidi (100 kertaa morfiinia voimakkaampi), joka luokitellaan Yhdistyneessä kuningaskunnassa valvotuksi lääkkeeksi (taulukko 2) ja johon liittyy suuri väärinkäytön riski (potilaiden ja narkomaanien toimesta). Kaikki tämä erottaa fentanyylin muista lääkkeistä ja tekee tätä lääkettä sisältävien valmisteiden vaatimuksista erilaisia. 7
Euroopan huumausaineiden ja niiden väärinkäytön seurantakeskus (EMCDDA) on kiinnittänyt Euroopan lääkeviraston huomion fentanyylin (ja sen johdannaisten) epideemiseen väärinkäyttöön, myös iholaastareista. Kaksi tähän liittyvää tieteellistä tutkimusta on ollut julkisesti saatavilla helmikuusta/maaliskuusta 2008. Lisäksi EMCDDA julkaisi raportin fentanyyliä sisältävistä valmisteista vuonna 2007. Raportti on saatavilla keskuksen Internet-sivustolla. Fentanyylin valtavan ylimäärän ehdotetussa valmisteessa katsotaan siksi muodostavan todellisen väärinkäytön riskin. Jokainen lääkevalmiste on arvioitava omien ansioittensa pohjalta ja tässä tapauksessa se tarkoittaa, että vaikka toisen hyväksytyn, dietyylitoluamidia liuottimena sisältävän depotlaastarin lääkedietyylitoluamidisuhde on hyväksyttävä, saman ei tarvitse katsoa pätevän fentanyyliä sisältävään depotlaastariin. Valtavan ylimäärän vaikuttavaa ainetta sisältävän valmisteen seuraukset ovat hyvin erilaisia, jos vaikuttava aine on fentanyyli (sen voimakkuuden ja huumekäytön mahdollisuuden vuoksi) kuin jos se olisi esimerkiksi korvaushoidossa käytetty hormoni (esimerkki EU-markkinoilla olevasta depotlaastarista, jolla on samanlainen lääke-dietyylitoluamidisuhde). Kun otetaan huomioon fentanyylin edellä mainitut erityisominaisuudet, luovutussuhteelle (ja sen myötä valitulle vaikuttavan aineen liuottimelle) asetettavien vaatimusten pitää olla erilaiset kuin muilla markkinoilla olevilla lääkkeillä. Tämä kaikki on vastaavasti otettu huomioon valmisteen yleisen hyöty-riskisuhteen arvioinnissa. Tämä huomio koskee itse valmistetta ja siten kaikkia sen vahvuuksia mukaan lukien 25 mikrogrammaa/h. b) Ei paras mahdollinen fentanyylin ylimäärä Perustelu: Yksi tämän valmisteen heikon farmaseuttisen kehitystyön seurauksista on fentanyylin liiallinen ylimäärä. Yli 80 % fentanyylistä jää laastariin käytön jälkeen, mikä on huomattavasti enemmän kuin muilla myytävillä fentanyylilaastarimuodoilla. Koska tämän tyyppisen valmisteen hävittämistä ei valvota monissa EU:n jäsenvaltioissa, on selkeästi mahdollisuus, että muut henkilöt kuin potilas saavat haltuunsa jäljelle jääneen fentanyylin, joka voidaan erottaa laastarista. Vaikka tietty fentanyylin ylimäärä on väistämätöntä, on tärkeää pitää se mahdollisimman pienenä väärinkäytön mahdollisuuden minimoimiseksi. Vaikka Fentrans-valmisteen vahvuuden 25 mikrogrammaa/h lääkesisältö ei poikkea muista myydyistä fentanyylilaastarivalmisteista, olennaista ei ole fentanyylin kokonaismäärä laastaria kohden vaan luovutetun fentanyylin suhde laastarissa olevan fentanyylin kokonaismäärään. Tämä on lääkemuodon tehokkuuden mittana. Lääkeaineen ylimäärä on tämän tyyppisten depotlaastareiden olennainen ominaisuus ja lääkeaineen absoluuttinen määrä laastaria kohden on suhteessa vahvuuteen, joka samalla (tämän tyyppisillä laastareilla) on suhteessa laastarin kokoon. Siksi ei pidetä riittävänä verrata lääkeaineen absoluuttista määrää eri vahvuuksien välillä, vaan on sopivampaa verrata luovutetun lääkeaineen määrän suhdetta laastarin vaikuttavan aineen kokonaismäärään, eli luovutussuhdetta luovutustehokkuuden mittarina, kuten edellä on selitetty. Siten, vaikka fentanyylin kokonaismäärä muiden hyväksyttyjen fentanyylilaastareiden suuremmissa vahvuuksissa on suurempi, tämän oikeuttaa se tosiseikka, että niiden fentanyylin luovutussuhde on myös paljon suurempi kuin Fentrans-valmisteilla, mikä tekee fentanyylin väistämättömän ylimäärän laastareissa oikeutetummaksi, koska luovutuksen tehokkuus on paljon parempi. 8
Tietyn lääkkeenluovutusjärjestelmän tehokkuus on arvioitava sen omien ansioiden perusteella ottaen huomioon kaikki tekijät ja, varsinkin tässä tapauksessa, myös vaikuttavan aineen ominaisuudet. Tältä kannalta komitea arvioi, mikä muodostaisi sellaisen fentanyylin ylimäärän, jota ei voida hyväksyä. Lääkevalmisteen ominaisuuksien takia vaikuttavan aineen ylimäärä on aina välttämätön, jotta voidaan ylläpitää tietty luovutustaso potilaalle. Tämä tosiseikka hyväksytään myös fentanyylin kaltaisten lääkkeiden osalta, joiden suhteen tarvitaan valvontaa, kuten edellä on selitetty. Mutta kuinka paljon ylimäärää tarvitaan? Vastaus on, että se riippuu valmisteen farmaseuttisesta kehitystyöstä. Apuaineiden yhdistelmä (erityisesti laastareiden tapauksessa pääasiassa kiinnitysmatriisi ja liuotin) määrää tietyn luovutustason ylläpitämiseen tarvittavan aktiivisen aineen määrän. Vaadittava luovutustaso on se, joka tekee valmisteesta bioyhdenvertaisen viitetuotteen kanssa. Kuten edellä on selitetty, vaikuttavan aineen ylimäärän hyväksyttävyys perustuu tehokkuuteen eikä absoluuttiseen ylimäärään laastaria kohden. Siten on selvää, että Fentrans-laastareiden tarjoamaa alle 20 prosentin luovutussuhdetta (yli 80 % jää laastariin käytön jälkeen) on hyvin vaikea hyväksyä depotlaastarille, jonka vaikuttavana aineena on fentanyyli. Kontekstin antamiseksi tarjottiin kaavio, jossa verrataan fentanyylin ylijäämää laastarissa käytön (3 päivän käyttö) jälkeen vahvuudella 25 mikrogrammaa/h suhteessa hyväksyttyihin fentanyylilaastareihin (laastari, jossa on pienin fentanyylin ylijäämä, viitelaastari Durogesic SMAT sekä laastari, jossa on suurin fentanyylin ylijäämä). Kaaviosta ilmenee, että Fentrans-laastariin käytön jälkeen jäänyt fentanyylin määrä on melkein kaksi kertaa niin suuri kuin suurin EU:ssa toistaiseksi hyväksytyn geneerisen fentanyylilaastarin vastaava määrä, ja siksi tässä tapauksessa katsotaan, että fentanyylin ylimääräinen määrä aiheuttaa kansanterveydelle tarpeettoman riskin, jota olisi voitu suuresti vähentää (kuten muut geneeriset, samaa valmistustekniikkaa käyttävät fentanyylilaastarit osoittavat). Kuten edellä on selitetty, vaikuttavan aineen ylimäärä on välttämätön kaikissa fentanyyliä sisältävissä depotlaastareissa. Hakija ei ole kuitenkaan onnistunut osoittamaan, että valmisteen farmaseuttisen kehitystyön aikana noudatettiin nykyisen tieteellisen tietämyksen valossa tarpeellisia vaiheita fentanyylin ylimäärän vähentämiseksi hyväksyttävään minimiin. Hakijan argumenttia, että muilla opioideja sisältävillä nykyisin myytävillä depotlaastareilla (esim. buprenorfiini) on alhaisempi luovutussuhde kuin Fentrans-laastareilla, ei voida hyväksyä, koska tietyn lääkkeenluovutusjärjestelmän luovutussuhteen sopivuuden arviointi on tehtävä tapauskohtaisesti, kuten tässä raportissa on toistuvasti selitetty. Lisäksi, mitä erityisesti buprenorfiinilaastareihin tulee, kaikkien geneeristen tuotteiden luovutussuhde on samaa luokkaa kuin johtavalla merkillä ja siksi näiden ei katsota muodostavan ylimääräistä kansanterveysriskiä. Peruste 2 2. Lisäksi dietyylitoluamidin käyttöä tässä tuotteessa lapsilla ei ole riittävästi perusteltu turvallisuusnäkökulmasta. Perustelu: Vaikka hakija ei alunperin hae käyttöaihetta lapsille (9.4.2008 päivätty kirje EY:lle), mikä vastaa nykyistä käytäntöä, he saattavat tulevaisuudessa hakea tämän käyttöaiheen lisäämistä, sillä viitetuotteen käyttö lapsilla on hyväksytty äskettäin. Tätä, kuten seuraavassa selitetään tarkemmin, ei pitäisi koskaan sallia, sillä hakijan perustelua dietyylitoluamidin turvallisuudesta lapsilla ei voida pitää riittävänä. 9
Lisäksi se, että viitetuote on äskettäin hyväksytty käytettäväksi lapsilla, tarkoittaa, että mitä tahansa markkinoilla olevaa geneeristä valmistetta voidaan määrätä ja antaa lapsille, sillä geneerinen lääkkeiden määrääminen ja antaminen on yleinen käytäntö useissa jäsenvaltioissa. Hakijan ehdottamaa vastatoimea (ts. käyttöaiheen poistaminen ja tämän lisääminen vasta-aiheeksi valmisteyhteenvetoon) ei pidetä riittävän tehokkaana takaamaan, ettei näin tule tapahtumaan. Syyt, joihin negatiivinen hyöty-riskisuhde Fentransin käytössä lapsilla dietyylitoluamidin vuoksi perustuu, ovat seuraavat: Ehdotetun valmisteen käyttöaiheena on ankara krooninen kipu ja siksi pitkäaikainen käyttö on odotettavissa joidenkin potilaiden kanssa. Pitkäaikaisen dietyylitoluamidille altistumisen vaikutuksia okklusiivisissa olosuhteissa, erityisesti lapsilla, ei tunneta. Lisäksi esille on otettu dietyylitoluamidin ja fentanyylin synergisen toksisuuden mahdollisuus (molempien tiedetään vaikuttavan keskushermostoon). Merkittävää on, että hakijan toimittamassa Kalifornian ympäristönsuojeluviraston (EPA) raportissa on todisteita lasten lisääntyneestä herkkyydestä kahdessa neurotoksisuustutkimuksessa. Lisäksi viimeisten 30 vuoden aikana on ollut vähintään 12 ilmoitusta lasten saamista kohtauksista paikallisen dietyylitoluamidille altistumisen jälkeen. Lisäksi voidaan odottaa dietyylitoluamidiin liittyviä ihovaikutuksia. Vaikka dietyylitoluamidipitoisuus eräissä hyväksytyissä paikallisesti käytettävissä lääkemuodoissa (esim. hyönteiskarkotevoiteet) on suurempi, dietyylitoluamidin sellaisille valmisteille hyväksytyn positiivisen hyöty-riskisuhteen soveltuvuutta fentanyylilaastariin ei ole osoitettu seuraavista syistä: Voiteen imeytymisen olosuhteet (paikallinen käyttö) ovat toiset kuin laastarilla (depotkäyttö/peitetty tila). Imeytyneen dietyylitoluamidin prosenttiosuuden odotetaan olevan suurempi peitetyssä tilassa. Voiteen turvallisuustiedoissa ei oteta huomioon mahdollista synergistä toksisuutta, joka aiheutuu dietyylitoluamidin ja fentanyylin samanaikaisesta käytöstä pitkäaikaisen altistuksen aikana. Hyönteiskarkotevoiteissa dietyylitoluamidi on vaikuttava aine ja hoidollisen hyödyn katsotaan olevan mahdollisia riskejä painavampi. Ehdotetussa fentanyylilaastarivalmisteessa dietyylitoluamidi ei lisää tehokkuutta, joten sen mukanaolo tässä muodossa sellaisen vaihtoehtoisen apuaineen sijasta, joka on farmakologisesti vähemmän aktiivinen, vaatii selvän perustelun. Tehokkaamman farmaseuttisen kehitystyön tuloksena on kehitetty muita fentanyylilaastareita, joissa käytetään vaihtoehtoisia apuaineita ja saadaan suotuisampi hyötyriskisuhde, joka tarjoaa paremman fentanyylin luovutustason kuin hakijan valmiste. Tämä on ristiriidassa valmistajan väitteen kanssa, että valmistetta ei voi tyydyttävästi kehittää ilman dietyylitoluamidia. Johtopäätös on, että dietyylitoluamidin käyttöä funktionaalisena apuaineena ei ole riittävästi perusteltu. Sillä, että myynnissä tällä hetkellä on dietyylitoluamidia sisältäviä depotlaastareita, ei ole merkitystä tässä tapauksessa, koska näitä muita valmisteita ei ole hyväksytty käytettäväksi lapsilla. Jälleen tämä huomio koskee itse valmistetta ja siten kaikkia sen vahvuuksia mukaan lukien 25 mikrogrammaa/h. 10
Peruste 3 3. Farmaseuttisen kehitystyön pitäisi tähdätä oikean laatuisen lopullisen valmisteen tuottamiseen. Tässä erityisessä tapauksessa valmiste ei osoita riittäviä ominaisuuksia, jotka tarvitaan tämän tyyppisessä valmisteessa, jotta voidaan taata tuotteen turvallisuus ja teho, kuten alhainen vaikuttavan aineen ylijäämä, riittävä laastarin koko sekä hyvät ihon sietoominaisuudet ja kiinnitysominaisuudet. Perustelu: On tärkeää muistaa, että konkreettinen syy kaikkien annosvahvuuksien hylkäämiseen on valmisteen riittämätön farmaseuttinen kehitystyö. Tämä on tärkeä laatukysymys, joka liittyy itse valmisteeseen ja siten kaikkiin annosvahvuuksiin. Nämä laadun heikkoudet ovat johtaneet valmisteeseen, joka ei ole paras mahdollinen. Bioyhdenvertaisuus viitetuotteen kanssa ei riitä valmisteen positiivisen hyöty-riskisuhteen saavuttamiseen, kuten on tässä tapauksessa osoitettu. Tavat, jolla bioyhdenvertaisuus saavutetaan, ovat myös tärkeitä hyöty-riskisuhteen arvioinnissa, erityisesti kun ne vaikuttavat laatuun ja turvallisuuteen. JOHTOPÄÄTÖS Lääkevalmistekomitean kielteinen lausunto vahvuudesta 25 mikrogrammaa/h perustuu tämän valmisteen yleiseen negatiiviseen hyöty-riskisuhteeseen laadun ja turvallisuuden osalta. Arvioituaan 21.1.2008 päivätyn valituksen ja 18.3.2008 annetun suullisen selityksen perusteet lääkevalmistekomitea katsoo, että vahvuuksien 25/50/75/100 mikrogrammaa/tunti Fentransdepotlaastarit eivät ole hyväksyttävissä seuraavasta, vielä ratkaisemattomasta syystä: - tämän valmisteen farmaseuttinen kehitystyö on tuottanut lopullisen valmisteen, jossa on epätyydyttäviksi katsottavia ominaisuuksia, erityisesti kokonaisuutta tarkasteltaessa. Nämä ominaisuudet ovat: 1. Sellaisen liuottimen valinta, joka ei edistä fentanyylin vapautumista. Tästä seuraa: - parasta mahdollista huonompi fentanyylin ylimäärän tarve - viitetuotteita suuremman laastarikoon tarve - kiinnityksen ja ihon ärsytyksen ongelmia. Tämä suurempien vahvuuksien ja laastarikokojen kiinnittymisen heikentyminen ei ole hyväksyttävissä, koska tästä fentanyylin tasosta todennäköisesti seuraa merkittävä tehon menetys. 2. Lisäksi dietyylitoluamidin käyttöä tässä tuotteessa lapsilla ei ole riittävästi perusteltu turvallisuusnäkökulmasta. 3. Farmaseuttisen kehitystyön pitäisi tähdätä oikealaatuisen lopullisen valmisteen tuottamiseen. Tässä erityisessä tapauksessa valmiste ei osoita riittäviä ominaisuuksia, jotka tarvitaan tämän tyyppisessä valmisteessa, jotta voidaan taata turvallisuus ja tehokkuus, kuten alhainen vaikuttavan aineen ylijäämä, riittävä laastarin koko sekä hyvät ihon sieto-ominaisuudet ja kiinnitysominaisuudet. Ottaen kaikki nämä tekijät yhdessä huomioon lääkevalmistekomitea säilyttää kielteisen kantansa ja siten suosittelee myönnettyjen myyntilupien lykkäämistä sekä Fentransia ja sen rinnakkaisnimiä (katso liite I) koskevien myyntilupahakemusten hylkäämistä. 11