VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Carbosin 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Karboplatiini 10 mg/ml ja vastaavasti karboplatiini 50 mg / 5 ml karboplatiini 150 mg / 15 ml karboplatiini 450 mg / 45 ml karboplatiini 600 mg/ 60 ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Valmisteen kuvaus: kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pitkälle edennyt tai uusiutuva munasarjasyöpä, myös sisplatiinille resistentti. Carbosin-hoidosta voi olla hyötyä pienisoluisessa keuhkosyövässä sekä pään ja kaulan alueen syöpätapauksissa, joissa sytostaattihoito on indisoitu. 4.2 Annostus ja antotapa Carbosin on tarkoitettu ainoastaan iv-käyttöön. Suositeltu annos potilaille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet sytostaattihoitoa ja joilla on normaali munuaisen toiminta, on 400 mg /m 2 kerta-annoksena, annettuna lyhytaikaisena 15-60 minuutin infuusiona. Hoitoa ei tule uusia ennen kuin neljän viikon kuluttua edellisestä karboplatiinikuurista ja / tai ennen kuin neutrofiilien lukumäärä on vähintään 2 000 solua/mm³ ja trombosyyttien lukumäärä vähintään 100 000 solua/mm³. Alkuannoksen pienentämistä 20-25 %:lla suositellaan potilaille, joilla on riskitekijöitä kuten aikaisempi myelosuppressiivinen hoito ja/tai sädehoito tai alhainen suorituskyky (ECOG-Zubrod 2-4 tai Karnofsky alle 80). Verenkuva tulisi tarkistaa viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen ennen jokaista hoitojaksoa. Annosta pitää pienentää, mikäli leukosyytti-, ja/tai trombosyyttiarvot eivät ole normalisoituneet. Neuloja tai laskimonsisäiseen antoon tarkoitettuja välineitä, joissa on sellaisia alumiiniosia, jotka saattavat päästä kosketuksiin karboplatiini-infuusionesteen kanssa, ei pidä käyttää tämän infuusion valmistelussa tai annossa. Alumiini reagoi karboplatiini-infuusionesteen kanssa ja voi siten aiheuttaa saostumia ja/tai tehon menetystä.
Lääkkeen valmistelussa ja annossa on noudatettava vaarallisten aineiden käsittelyä koskevia turvallisuusohjeita. Infuusion valmistelun saa suorittaa ainoastaan tämäntapaisten lääkkeiden turvalliseen käyttöön koulutettu henkilökunta, ja valmistelussa on käytettävä suojakäsineitä, kasvosuojainta sekä muuta suojavaatetusta. Yhdistelmähoito Karboplatiinin optimaalinen käyttö yhdessä muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa vaatii annostuksen mukauttamista hyväksytyn hoito-ohjelman ja annostusaikataulun mukaisesti. Erityispotilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta: Vaikean myelosuppression riski on kohonnut niillä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on <60 ml/min. Potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <60 ml/min suositellaan aloitusannokseksi 250 mg /m 2, ja 200 mg /m 2 kun kreatiniinipuhdistuma on <40 mg/min. Karboplatiinin käyttö on vasta-aiheista kun kreatiniinipuhdistuma on <30 ml/min, elleivät lääkityksestä saatavissa olevat hyödyt sekä lääkärin että potilaan arvion mukaan ylitä siihen liittyviä riskejä (ks. kohta 4.3). Seuraavia annossuosituksia noudatettaessa vaikean leukopenian, neutropenian tai trombosytopenian esiintyvyys on pysynyt noin 25 %:ssa: Lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma Aloitusannos (päivänä 1) 41-59 ml/min 250 mg/m 2 i.v. 16-40 ml/min 200 mg/m 2 i.v. Kaikki edellä mainitut annostusohjeet koskevat ensimmäistä hoitokertaa. Jatkoannokset on säädettävä potilaan sietokyvyn ja hyväksyttävissä olevan myelosuppression asteen mukaan. Iäkkäät potilaat Hoidettaessa yli 65-vuotiaita potilaita, karboplatiinin annostus tulee sovittaa potilaiden yleiseen terveydentilaan ensimmäisen ja sitä seuraavien hoitokuurien aikana. Pediatriset potilaat Koska karboplatiinin käytöstä lapsille ei ole riittävää tietoa, erityisiä annostussuosituksia ei voida antaa. Laskettu annos infuusiokonsentraattia, riippumatta infuusioajasta, liuotetaan isotoniseen glukoosiinfuusionesteeseen tai isotoniseen keittosuolainfuusionesteeseen, tavallisesti liuos laimennetaan 500 ml:aan. Karboplatiini infuusiokonsentraatti laimennettuna ohjeen mukaisesti voidaan edelleen laimentaa samalla infuusionesteellä aina 0,5 mg/ml asti. 4.3 Vasta-aiheet Karboplatiinin käyttö on vasta-aiheista, jos potilas on yliherkkä karboplatiinille, muille platinajohdannaisille, mannitolille tai jollekin kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle. potilaalla on vaikea, olemassa oleva munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), elleivät lääkityksestä saatavissa olevat hyödyt sekä lääkärin että potilaan arvion mukaan ylitä siihen liittyviä riskejä. potilaalla on vaikea myelosuppressio. potilaalla on jokin vuotava kasvain. potilaalle samanaikaisesti ollaan antamassa keltakuumerokotus (ks. kohta 4.5).
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Karboplatiinia saa antaa vain sytostaattihoitoon perehtyneen lääkärin tarkassa valvonnassa, mieluiten tällaiseen hoitoon keskittyneellä sairaalan osastolla tai erikoissairaalassa. Hoitohenkilökunnalla on oltava tiedot solusalpaajien (sytostaattien) asianmukaisesta käsittelystä ja hävittämisestä. Verenkuvaa sekä maksan ja munuaisten toimintaa on seurattava säännöllisesti, ja lääkehoito on keskeytettävä, jos normaalista poikkeavaa luuydinsuppressiota tai poikkeavuuksia maksan tai munuaisten toiminnassa ilmenee. Hematologinen toksisuus Leukopenia, neutropenia ja trombosytopenia ovat annoksesta riippuvia ja annosta rajoittavia toksisuuksia. Verenkuvaa on seurattava riittävän usein karboplatiinihoidon aikana. Jos toksisuuksia ilmenee, tilannetta on seurattava kunnes se on normalisoitunut. Alhaisimmat veriarvot todetaan keskimäärin 21 vuorokauden kuluttua pelkkää karboplatiinia saaneiden potilaiden verestä, ja 15 vuorokauden kuluttua karboplatiinia ja muiden kemoterapia-aineiden yhdistelmää saaneiden potilaiden verestä. Pääsääntöisesti uusia karboplatiinikertainfuusioita ei pidä antaa ennen kuin leukosyytti-, neutrofiili- ja verihiutaletasot ovat palautuneet normaaleiksi. Uutta hoitokertaa ei koskaan pidä antaa ennen kuin 4 viikkoa on kulunut edellisestä infuusiosta. Mikäli neutrofiiliarvot putoavat alle tason 2000 solua/mm 3 tai verihiutaleiden määrä alle tason 100 000 solua/mm 3, karboplatiinihoitoa on siirrettävä, kunnes kyseiset arvot jälleen ylittyvät. Toipuminen kestää yleensä 5-6 viikkoa. Verensiirrot voivat olla tarpeen ja annoksen alentamista suositellaan seuraavana hoitokertana. Anemiaa ilmenee yleisesti ja kumulatiivisena, ja se saattaa hyvin harvoissa tapauksissa olla verensiirtoa vaativa. Karboplatiiniin liittyvän myelosuppression vaikeusaste on annoksesta riippuvainen ja liittyy läheisesti lääkkeen puhdistumaan munuaisteitse. Munuaisten vajaatoimintapotilaiden (ks. kohta 4.3) lisäksi potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin laaja-alaisia hoitoja (etenkin, jos ovat saaneet sisplatiinia) ovat todennäköisesti alttiita vaikeammalle ja pitkittyneelle myelotoksisuudelle. Potilaan munuaisten toimintaa ja veriarvoja on seurattava säännöllisesti. Annostusta on yleensä pienennettävä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti muita myelotoksisia lääkkeitä, potilailla, joilla ilmenee luuytimen puutosta, sekä potilailla, joilla on munuaisen vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min). Myös heikkokuntoisilla sekä iäkkäillä potilailla annostusta on pienennettävä (ks. kohta 4.2). Karboplatiinin ja muiden myelosuppressiivisten yhdisteiden yhdistelmähoito tulee suunnitella hyvin huolellisesti annostelun ja ajoituksen suhteen additiivisten vaikutusten minimoimiseksi. Allergiset reaktiot Kuten muutkin platinayhdisteet, myös karboplatiini saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita, jotka useimmiten ilmaantuvat jo infuusion aikana tai muutamassa minuutissa lääkkeen annostelun jälkeen. Tällöin infuusio on keskeytettävä ja sopiva oireenmukainen hoito aloitettava. Potilaita tulee tarkkailla huolellisesti mahdollisten allergisten reaktioiden varalta sekä varautua oireiden hoitoon. Ristireaktioita, jotka joskus ovat johtaneet potilaan kuolemaan, on raportoitu kaikkien platinayhdisteiden käytön yhteydessä (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Munuaistoksisuus Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla karboplatiinin vaikutukset hematopoieettiseen toimintaan korostuvat ja jatkuvat pidempään kuin normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla. Riskiryhmiä hoidettaessa on syytä tavallista suurempaan varovaisuuteen (ks. kohta 4.2). Neurologinen toksisuus Perifeeriset neurotoksiset vaikutukset ovat yleisiä ja useimmiten luonteeltaan lieviä (rajoittuvat tuntoharhoihin ja syvien jännerefleksien heikkenemiseen), mutta niiden ilmaantuvuus on tavallista suurempi yli 65-vuotiailla ja/tai aiemmin sisplatiinilla hoidetuilla potilailla. Tämän vuoksi neurologinen arviointi tulisi tehdä säännöllisesti. Näköhäiriöitä (mm. näön menetystä) on raportoitu liittyneen liian suuriin karboplatiiniannoksiin munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla. Nämä näköhäiriöt näyttävät korjaantuvan kokonaan
tai ainakin merkittävissä määrin viikkojen kuluessa liian isojen annosten käytön lopettamisen jälkeen. Geriatriset potilaat Karboplatiini- ja syklofosfamidiyhdistelmähoidon käyttöä selvittäneissä tutkimuksissa todennäköisyys vaikean trombosytopenian synnylle oli suurempi karboplatiinia saaneilla, iäkkäillä potilailla kuin nuoremmilla potilailla. Koska iäkkäiden potilaiden munuaisten toiminta on usein heikentynyt, on munuaisten toiminta huomioitava annosta määritettäessä (ks. kohta 4.2). Muut huomioitavat seikat Karboplatiinin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu, mutta vaikutusmekanismiltaan ja mutageenisuudeltaan samanlaisten yhdisteiden on raportoitu olevan karsinogeenisia. Asianmukaisesta ehkäisystä on huolehdittava sekä karboplatiinihoidon aikana että myös kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Karboplatiinin aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua voidaan lievittää sopivalla antiemeettisella lääkityksellä. Karboplatiinin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu lapsipotilailla. Kuulon heikkenemistä on raportoitu karboplatiinihoidon yhteydessä. Ototoksisuus saattaa olla tavallista huomattavampi lapsilla. Viivästynyttä kuulon heikkenemistä on raportoitu pediatrisilla potilailla. Pitkään jatkuvaa audiogrammin seurantaa suositellaan tämän potilasryhmän osalta. Eläviä tai eläviä ja heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden anto kemoterapian (karboplatiini mukaan lukien) seurauksena immunosuppressoiduille potilaille saattaa johtaa vakaviin ja mahdollisesti kuolemaan johtaviin infektioihin. Eläviä rokotteita ei siten saa antaa potilaille, jotka saavat karboplatiinihoitoa. Tapettuja tai inaktivoituja taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voi sen sijaan antaa, mutta vaste tällaisille rokotuksille saattaa jäädä tavallista heikommaksi. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kasvainsairauksien hoidossa antikoagulanttien käyttö on yleistä, sillä kasvainsairaudet lisäävät veritulppien riskiä. Sairauden yhteydessä ilmenevän, yksilöllisesti vaihtelevan koagulaatiotaipumuksen sekä suun kautta otettavien antikoagulanttien ja syöpälääkkeiden välisten interaktioiden vuoksi INR-arvoja on seurattava tavallista tiheämmin suun kautta otettavien antikoagulanttien ja syöpälääkkeiden yhteiskäytön aikana. Vasta-aiheiset yhdistelmät Keltakuumerokote: riski yleistyneelle, kuolemaan johtavalle rokotteen aiheuttamalle sairaudelle (ks. kohta 4.3). Yhdistelmät, joita ei suositella Elävät heikennetyt rokotteet (keltakuumerokotetta lukuun ottamatta): riski systeemiseen, mahdollisesti kuolemaan johtavaan sairauteen. Riski on suurentunut potilailla, jotka ovat jo sairautensa vuoksi immunosuppressoituja. Käytä inaktivoitua rokotetta, mikäli sellainen on olemassa (poliomyeliitti). Fenytoiini, fosfenytoiini: riski kouristussairauden pahenemiselle johtuen sytotoksisen lääkkeen aiheuttamasta fenytoiinin heikentyneestä imeytymisestä ruoansulatuskanavasta, sekä riski sytotoksisen lääkkeen toksisuuden pahenemiselle tai tehon heikkenemiselle johtuen fenytoiinin aiheuttamasta maksametabolian tehostumisesta. Erityishuomiota vaativat yhdistelmät Siklosporiini (ja siklosporiinitulosten perusteella arvioiden myös takrolimuusi sekä sirolimuusi): liiallisen immunosuppression ja sitä seuraavan lymfoproliferaation riski
Muiden myelotoksisten lääkkeiden käyttö samanaikaisesti karboplatiinihoidon kanssa tai ennen sitä saattaa pahentaa karboplatiinin aiheuttamaa myelosuppressiota. Aminoglykosidit ja loop-diureetit: nefrotoksisten tai ototoksisten lääkkeiden käyttö samanaikaisesti karboplatiinin kanssa voi lisätä näiden lääkkeiden elintoksisuutta tai kuulohäiriön riskiä, etenkin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Karboplatiini voi vahingoittaa alkiota/sikiötä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Karboplatiini on osoittautunut alkiotoksiseksi ja teratogeeniseksi rotilla. Kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole suoritettu. Mikäli karboplatiinia päätetään käyttää raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, on potilasta seurattava tarkasti ja hänelle on tiedotettava mahdollisista sikiöön kohdistuvista vahingollisista vaikutuksista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee huolehtia luotettavasta ehkäisystä. Hoitoa saavat raskaana olevat naiset tulisi ohjata perinnöllisyysneuvontaan. Imetys Ei tiedetä, erittyykö karboplatiini äidinmaitoon, joten imetys on keskeytettävä karboplatiinihoidon ajaksi. Hedelmällisyys Sukupuolirauhasten toiminnan estymistä, joka voi johtaa amenorreaan tai atsoospermiaan, saattaa esiintyä antineoplastisen hoidon yhteydessä. Tällaiset vaikutukset näyttävät riippuvan annoksesta sekä hoidon kestosta, ja ne saattavat olla korjaantumattomia. Kivesten ja munasarjojen toiminnan heikkenemisen astetta on vaikea ennustaa, sillä hoidossa käytetään yleisesti monien antineoplastisten lääkkeiden yhdistelmiä, mikä hankaloittaa yksittäisten lääkkeiden aiheuttamien vaikutusten arvioimista. Karboplatiinihoitoa saavien sukukypsien miesten suositellaan pidättäytymään lapsen mahdollisesta siittämisestä hoidon aikana sekä 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Lisäksi miespuolisia potilaita kehotetaan selvittämään siittiöiden pakastusmahdollisuuksia ennen hoidon aloittamista, sillä karboplatiinihoitoon liittyy mahdollisesti korjaantumattoman hedelmättömyyden riski. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia tämän lääkkeen mahdollisista vaikutuksista ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Karboplatiini voi kuitenkin aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua, näköhäiriöitä ja ototoksisuutta, joten potilaita on varoitettava tällaisten haittavaikutusten mahdollisesta merkityksestä ajokyvylle ja koneiden käyttökyvylle. 4.8 Haittavaikutukset Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu 1 893:een karboplatiinimonoterapiaa saaneen potilaan kumulatiivisiin tietoihin sekä markkinoille tulon jälkeen kertyneeseen kokemukseen. Haittavaikutukset on ryhmitelty MedDRAn elinjärjestelmäluokkien mukaan ja niiden yleisyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen 1/10; yleinen 1/100, < 1/10; melko harvinainen 1/1 000, <1/100; harvinainen 1/10 000, < 1/1 000; hyvin harvinainen < 1/10 000, yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien hoitoon liittyvä sekundaarinen maligniteetti kystat ja polyypit) Infektiot Yleinen infektiot*
Veri ja imukudos Hyvin yleinen trombosytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia Yleinen verenvuodot* luuytimen vajaatoiminta, kuumeinen neutropenia, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Immuunijärjestelmä Yleinen yliherkkyysreaktiot, anafylaktoidiset reaktiot Aineenvaihdunta ja ravitsemus nestehukka, ruokahaluttomuus, hyponatremia Hermosto Yleinen perifeerinen neuropatia, parestesiat, syvien jännerefleksien heikkeneminen, tuntohäiriöt, dysgeusia aivoverenkiertotapahtumat* Silmät Yleinen näköhäiriöt, harvoissa tapauksissa näön menetys Kuulo ja tasapainoelin Yleinen ototoksisuus Sydän Yleinen kardiovaskulaariset häiriöt* sydämen vajaatoiminta* Verisuonisto emboliat*, hypertensio, Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen hypotensio hengityselimiin liittyvät häiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, bronkospasmit Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen oksentelu, pahoinvointi, vatsakivut Yleinen ripuli, ummetus, limakalvohäiriöt stomatiitti Iho ja ihonalainen kudos Yleinen alopesia, ihoon liittyvät häiriöt urtikaria, ihottumat, eryteema, kutina Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen muskuloskeletaaliset häiriöt Munuaiset ja virtsatiet Yleinen urogenitaaliset häiriöt Yleisoireet ja antopaikassa Yleinen voimattomuus todettavat haitat pistoskohdan kuolio, pistoskohdan reaktiot, pistoskohdan ekstravasaatio, pistoskohdan punoitus, huonovointisuus Tutkimukset Hyvin yleinen heikentynyt munuaisten kreatiniinipuhdistuma, kohonneet veren urea-arvot, kohonneet ALAT- tai ASAT-arvot, poikkeavuudet maksan toimintakokeissa, kohonnut natriumpitoisuus veressä, kohonnut kaliumpitoisuus veressä, alentunut kalsiumpitoisuus veressä, alentunut magnesiumpitoisuus veressä Yleinen kohonneet veren bilirubiiniarvot, kohonneet kreatiniiniarvot veressä, kohonnut
virtsahappopitoisuus veressä * Nämä johtivat potilaan kuolemaan < 1 %:ssa tapauksista; kardiovaskulaariset tapahtumat koostuivat sydämen vajaatoiminta-, embolia- ja aivoverenkiertotapahtumien yhteenlasketusta summasta. Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset Hematologiset haittavaikutukset: Myelosuppressio on karboplatiinin annosta rajoittava toksisuus. Kun arvot lähtötilanteessa ovat normaalit, trombosytopeniaa (verihiutaleiden määrä alle 50 000/m 3 ) esiintyy 25 %:lla potilaista, neutropeniaa (granulosyytit alle 1 000/m 3 ) 18 %:lla potilaista ja leukopeniaa (valkosolumäärä alle 2 000/m 3 ) 14 %:lla potilaista. Arvot ovat yleensä alimmillaan päivänä 21, Myelosuppressio voi olla vaikeampaa ja pitkittynyttä potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, laaja-alainen aikaisempi hoito tai aiempi sisplatiinihoito, heikko suorituskyky (jolloin leukopenia ja trombosytopenia voi olla tavallista pahempaa) ja ikää yli 65 vuotta. Myelosuppressio myös pahenee, kun karboplatiinia käytetään yhdessä muiden myelosuppressiivisten yhdisteiden tai hoitojen kanssa. Myelosuppressio on yleensä palautuva eikä kumuloituva, jos karboplatiinia käytetään monoterapiana suositelluin annoksin ja antovälein, mutta myelosuppressio on kuitenkin johtanut infektioihin 4 %:lla karboplatiinihoitoa saaneista potilaista ja verenvuotokomplikaatioihin 5 %:lla potilaista. Nämä komplikaatiot ovat johtaneet potilaan kuolemaan alle 1 %:lla potilaista. Hemoglobiiniarvoja alle 80 g/l on havaittu 15 %:lla potilaista. Anemiaa esiintyy yleisesti ja se voi olla kumuloituvaa. Infektioita on raportoitu silloin tällöin. Vähäisiä verenvuotokomplikaatioita on raportoitu. Yksittäisiä tapauksia hengenvaarallisia infektioita ja vuotoja on ilmennyt. Gastrointestinaaliset vaikutukset: Oksentelua ilmenee 65%:lla karboplatiinia saavista potilaista joista vaikeana noin kolmasosalla. Oksentelevien potilaiden lisäksi 15 %:lla potilaista ilmenee pahoinvointia. Tautiinsa aiemmin hoitoa saaneet, ja etenkin aiemmin sisplatiinia saaneet, potilaat, näyttävät olevan muita alttiimpia oksentelulle Yleensä nämä oireet häviävät vuorokauden kuluessa ja niitä voidaan hoitaa ja mahdollisesti estää antiemeeteillä. Oksentelu on todennäköisempää, jos karboplatiini annetaan yhdessä muiden pahoinvointia aiheuttavien valmisteiden kanssa. Muita ruoansulatuselimistöön liittyviä vaivoja ovat kivuliaat maha-suolikanavan häiriöt (8%:lla potilaista) sekä ripuli ja ummetus 6 %:lla potilaista. Munuaisten ja virtsateiden häiriöt: Munuaistoksisuus ei yleensä rajoita annosta eikä vaadi ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä kuten nesteytystä tai pakotettua diureesia. Kuitenkin seerumin kreatiniinipitoisuuden ja ureatyppiarvon kohoamista saattaa esiintyä. Seerumin kreatiniini kohoaa 6 %:lla potilaista, ureatypen pitoisuus veressä 14 %:lla ja virtsahappopitoisuus 5 %:lla potilaista. Noin puolella potilaista nämä reaktiot ovat yleensä lieviä ja korjautuvia. Virtsahapon määrää veressä voidaan tarvittaessa laskea allopurinolilla. Kreatiniinipuhdistuma on osoittautunut kaikista herkimmäksi munuaisten toiminnan mittariksi karboplatiinihoitoa saavilla potilailla. Karboplatiinihoidon aikana kreatiniinipuhdistuma heikentyy 27 %:lla potilaista, joiden kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa on 60 ml/min. Potilailla, joilla munuaistoiminta on todettu heikentyneeksi (< 60 ml/min) ennen karboplatiinihoitoa, munuaistoksisuutta saattaa ilmetä muita potilaita useammin ja vaikeampiasteisena. Toistaiseksi ei tiedetä, voidaanko munuaistoksiset vaikutukset estää riittävällä nesteytyksellä, mutta annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen on tarpeen kohtalaisessa (kreatiniinipuhdistuma 41-59 ml/min) tai vaikeassa (kreatiniinipuhdistuma 21-40 ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa. Karboplatiini on vasta-aiheinen kreatiniinipuhdistuman ollessa < 30 ml/min, elleivät lääkityksestä saatavissa olevat hyödyt sekä lääkärin että potilaan arvion mukaan ylitä siihen liittyviä riskejä (ks. kohta 4.3). Elektrolyyttihäiriöt: Karboplatiinia saavilla potilailla on todettu seerumin elektrolyyttiarvojen (natrium 29 %:lla, magnesium 29 %:lla, kalium 20 %:lla ja kalsium 22 %:lla) alenemista. Erityisesti varhaista
hyponatremiaa on raportoitu. Pitoisuuksien laskut ovat yleensä pieniä eikä niistä normaalisti ole aiheutunut kliinisiä oireita. Hermoston häiriöt: Perifeerisiä neuropatioita, lähinnä parestesioita, saattaa ilmetä noin 6 %:lla potilaista. Aikaisemmin sisplatiinihoitoa saaneilla potilailla tai yli 65-vuotiailla niitä voi esiintyä useammin ja ne voivat olla vaikeampia kuin muilla potilailla. Aikaisempaan sisplatiinihoitoon liittyneet parestesiat voivat jatkua tai pahentua karboplatiinihoidon aikana Kliinisesti merkittäviä aistielimiin liittyviä häiriöitä (eli näköhäiriöitä tai makuaistimusten muutoksia) on ilmennyt 1 %:lla potilaista. Neurologisten oireiden kokonaisilmaantuvuus näyttäisi olevan keskimääräistä suurempaa potilailla, jotka saavat karboplatiiniyhdistelmähoitoa. Tämä ilmiö saattaa myös liittyä tavallista pidempään, kumulatiiviseen altistukseen. Ototoksisuus: Kliinisesti merkityksetöntä kuulon heikkenemistä korkean frekvenssin alueella (4 000 8 000 Hz) on havaittu 15 %:lla potilaista kuulokäyrätutkimusten perusteella. Ototoksisuuden kliinisesti merkittäviä oireita, useimmiten korvien soimista, on todettu 1 %:lla (0,5-2,3 %) potilaista. Hyvin harvoissa tapauksissa on myös raportoitu hypoakusiaa. Aikaisemman sisplatiinihoidon aiheuttama kuulon heikentyminen voi jatkua tai pahentua karboplatiinihoidon jälkeen. Kliinisesti merkittävää kuulon heikentymistä on ilmennyt lapsilla, jotka ovat saaneet suositeltua suurempia annoksia karboplatiinia ja yhdistettynä muihin ototoksisiin lääkkeisiin. Allergiset reaktiot: Anafylaktistyyppisiä, joskus potilaan kuolemaan johtavia reaktioita voi ilmetä minuuttien kuluessa tämän valmisteen annon aloittamisesta (kasvojen turvotus, hengenahdistus, takykardia, alhainen verenpaine, urtikaria, anafylaktinen sokki, bronkospasmit). Noin 2 %:lla potilaista saattaa ilmetä yliherkkyyttä karboplatiinille. Oireet ilmenevät yleensä iho-oireina, kuten punoituksena, nokkosrokkona ja kutinana. Silmätoksisuus: Ohimeneviä näköhäiriöitä, joihin voi liittyä ohimenevä näön menetys, on raportoitu harvoin. Tapauksiin on yleensä liittynyt munuaisten vajaatoiminta sekä suuret annokset. Maksavaikutukset: Maksan toimintaa mittaavissa testeissä on raportoitu esiintyneen poikkeavia arvoja karboplatiinin käytön yhteydessä potilailla, joilla lähtöarvot ennen hoitoa olivat normaaleja. Alkalisen fosfataasin taso kohoaa useammin (24 %:lla potilaista) kuin ASAT (15 %:lla potilaista), ALAT tai kokonaisbilirubiini (5 %:lla potilaista). Nämä poikkeavuudet ovat yleensä olleet lieviä ja ne ovat palautuneet normaaleiksi itsestään noin puolella potilaista. Rajallisella määrällä potilaita, jotka saivat erittäin suuria karboplatiiniannoksia yhdessä autologisen luuydinsiirron kanssa, todettiin vakavasti kohonneita maksan toimintakokeiden arvoja. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (akuutti maksanekroosi mukaan lukien) on raportoitu annettaessa suositeltua suurempia karboplatiiniannoksia. Muut haittavaikutukset: Alopesiaa, maun muutoksia, kuumetta ja vilunväristyksiä (ilman merkkejä infektiosta), limakalvotulehdusta, voimattomuutta sekä huonovointisuutta on todettu. Yksittäisiä tapauksia sekundäärisestä maligniteetista käytettäessä karboplatiinia joko yksinään tai kombinaatioterapiana on raportoitu (syy-yhteyttä karboplatiiniin ei ole osoitettu). Yksittäisiä tapauksia hemolyyttis-ureemista syndroomaa on esiintynyt.
Kardiovaskulaarisia haittoja (sydämen vajaatoiminta, embolia) sekä aivoverenkiertoon liittyviä haittoja (apopleksia) on raportoitu yksittäisinä tapauksina (syy-yhteyttä karboplatiiniin ei ole osoitettu). Yksittäisiä hypertensiotapauksia on raportoitu. Paikalliset reaktiot: Injektiokohdan reaktioita, kuten polttavaa tunnetta, kipua, punoitusta, turvotusta, urtikariaa ja ekstravasaatioon liittyvä nekroosia on raportoitu. 4.9 Yliannostus Karboplatiinille ei ole olemassa tunnettua vastalääkettä. Karboplatiiniyliannostuksen aiheuttamien komplikaatioiden voidaan olettaa todennäköisesti liittyvän myelosuppressioon sekä maksan ja munuaisten toiminnan ja kuulon heikkenemiseen. Lisäksi suuriin annoksiin on liittynyt näön menetystä (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat ja sytostaatit, platinayhdisteet ATC-koodi: L01XA02 Karboplatiini on sisplatiinianalogi, solusalpaaja, joka indusoi pääasiallisesti DNA:n säikeiden sisäisten ja keskinäisten ristikkäissidosten muodostumista. Samoin kuin sisplatiini, karboplatiini toimii vuorovaikutuksessa DNA:n nukleofiilisten sitoutumispaikkojen kanssa ja indusoi ristikkäissidoksia DNA-juosteiden sisällä sekä DNA-juosteiden välillä ja estää näin DNA-synteesiä. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimonsisäisesti annetun karboplatiiniannoksen jälkeen sekä platinan kokonaispitoisuus että vapaan ultrasuodattuvan platinan pitoisuus plasmassa ovat lineaarisessa suhteessa annokseen. Ihmisellä vapaan, ultrasuodattuvan platinan eliminaation terminaalinen puoliintumisaika plasmassa on 6 0,9 tuntia ja karboplatiinin vastaavasti 1,5 0,1 tuntia. Ensimmäisen vaiheen aikana suurin osa vapaasta, ultrasuodattuvasta platinasta on karboplatiinin muodossa. Plasman kokonaisplatinan terminaalinen puoliintumisaika on yli 24 tuntia. Plasman platinasta 87 4 % on sitoutunut proteiiniin 24 tunnin kuluttua annostelusta. Karboplatiini erittyy pääasiallisesti virtsaan: 67 2 % annetusta platinasta erittyy 24 tunnin kuluessa, suurin osa jo 6 tunnin kuluessa. Vapaan, ultrasuodattuvan platinan poistuminen koko elimistöstä ja munuaisten kautta korreloi glomerulusten suodattumisnopeuden kanssa, mutta ei tubulaarisen suodattumisnopeuden kanssa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tietoja ei ole käytettävissä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Kosketusta alumiinia sisältävien injektio- ja infuusiomateriaalien kanssa on vältettävä.
6.3 Kestoaika 2 v. Laimennettu liuos säilyy 12 tuntia alle 25 C:ssa. Herkkä valolle. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C, alkuperäisessä pakkauksessa. Laimennetun liuoksen säilyvyys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Ruskea injektiopullo kirkasta tyypin I lasia, suljin klooributyyliä. Pakkauskoot: 1 x 5 ml, 10 x 5 ml (50 mg), 1 x 15 ml, 10 x 15 ml (150 mg), 1 x 45 ml, 10 x 45 ml (450 mg), 1x 60 (600 mg) ja 10 x 60 (600 mg) ml. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Laskettu annos infuusiokonsentraattia liuotetaan isotoniseen glukoosi-infuusionesteeseen tai isotoniseen keittosuolainfuusionesteeseen, tavallisesti liuos laimennetaan 500 ml:aan. Karboplatiini infuusiokonsentraatti laimennettuna ohjeen mukaisesti voidaan edelleen laimentaa samalla infuusionesteellä aina pitoisuuteen 0,5 mg /ml asti. Karboplatiinia käsiteltäessä tulee käyttää suojakäsineitä, suojavaatteita sekä hengitys- ja silmäsuojaimia. Liuokset tulee valmistaa laminaari-ilmavirtauskaapissa. Karboplatiinia ei saa joutua iholle. Jos liuosta joutuu iholle tai limakalvolle, on kyseinen kohta pestävä huolellisesti vedellä. Jos liuosta joutuu silmiin, huuhdellaan ne huolella keittosuolaliuoksella. Sytostaatti on riskijätettä. Käyttämättä jääneen lääkkeen ja injektiopullojen hävittämisessä on noudatettava sytostaattien turvallista käsittelyä koskevia ohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pharmachemie BV Swensweg 5, Haarlem P.O. Box 552 2003 RN Haarlem Hollanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 11047 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 30.8.1993/18.3.1997 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 21.5.2012