Pradaxa (dabigatraanieteksilaatti)

Pradaxa (dabigatraanieteksilaatti) LÄÄKKEEN MÄÄRÄÄJÄN OPAS Suositukset viittaavat ainoastaan seuraaviin käyttöaiheisiin: aivohalvausten ehkäisy eteisvärinäpotilaille syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille Tässä oppaassa annetaan suosituksia Pradaxan (dabigatraanieteksilaatti) käytöstä verenvuotoriskin vähentämiseksi, sisältäen: Käyttöaiheet Vasta-aiheet Annostus Erityispotilasryhmät Hyytymiskokeet ja niiden tulkinta Toiminta yliannostustilanteissa 01/2016

2 SISÄLTÖ KÄYTTÖAIHEET...3 VASTA-AIHEET...3 SLT/KE-POTILAAT, JOILLA ON AKTIIVISESSA VAIHEESSA OLEVA SYÖPÄ...4 ANNOSTUS...4 KÄYTTÖAIHEET Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA); ikä 75 vuotta; sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II); diabetes; hypertensio. Syvän laskimotukoksen (SLT) ja keuhkoembolian (KE) hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille. VASTA-AIHEET SUOSITUS KAIKKIEN POTILAIDEN Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille MUNUAISTOIMINNAN MITTAAMISELLE...6 Potilaat, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ERITYISPOTILASRYHMÄT, JOILLA MAHDOLLISESTI Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto SUURENTUNUT VERENVUOTORISKI...8 Vamma tai tila, jota pidetään merkittävän verenvuodon huomattavana riskitekijänä. Niitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, äskettäinen aivo- tai selkäydinvamma, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, vaskulaariset valtimonpullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset vaskulaariset poikkeamat HOIDON VAIHTAMINEN...10 RYTMINSIIRTO... 14 LEIKKAUKSET JA TOIMENPITEET... 14 HYYTYMISKOKEET JA NIIDEN TULKINTA...16 SUOSITUKSIA YLIANNOSTUSTILANTEISIIN...18 PRADAXA-POTILASKORTTI JA NEUVONTA...19 Minkä tahansa antikoagulantin samanaikainen käyttö, esimerkiksi fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini (enoksapariini, daltepariini jne), hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi jne), suun kautta otettavat antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, apiksabaani jne), paitsi erityistapauksissa silloin kun antikoagulanttihoito vaihdetaan tai kun annetaan fraktioimatonta hepariinia tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetri Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen Tämä lääkkeen määrääjän opas ei korvaa Pradaxa-valmisteyhteenvetoa1. Samanaikainen systeeminen ketokonatsoli-, siklosporiini-, itrakonatsoli- tai dronedaronihoito Antikoagulaatiohoitoa vaativa sydämen tekoläppä 3

4 LT/KE-POTILAAT, JOILLA ON S AKTIIVISESSA VAIHEESSA OLEVA SYÖPÄ Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu SLT:n tai KE:n hoidossa ja uusiutumisen ehkäisyssä potilaille, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä. Suositusannos on yksi 150 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa, kun potilasta on ensin hoidettu parenteraalisella antikoagulantilla vähintään viisi päivää. Hoidon kesto tulee määrittää yksilöllisesti, kun hoidon hyötyjen suhde verenvuotoriskiin on arvioitu huolellisesti. Lyhytkestoisen hoidon (vähintään 3 kuukautta) perusteita ovat ohimenevät riskitekijät (esim. äskettäinen leikkaus, vamma, liikkumattomuus). Pitkäaikaisen hoidon perusteita ovat pysyvät riskitekijät tai idiopaattinen SLT tai KE. ANNOSTUS1 SUOSITELTU VUOROKAUSIANNOS PIENENNETTY VUOROKAUSIANNOS 150 110 PRADAXA PRADAXA mg X2 mg X2 Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä Pienennettyä vuorokausiannosta (110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa) suositellaan: Suositusannos on 150 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa. Hoito on tarkoitettu pitkäaikaishoidoksi. 80-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille SLT:n ja KE:n hoito ja SLT:n ja KE:n uusiutumisen ehkäisy aikuisille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti Pradaxaa ja verapamiilia Pienennettyä vuorokausiannosta (110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa) on harkittava seuraavissa tilanteissa: 75 80-vuotiaille potilaille yksilöllisesti lääkärin arvion mukaan, kun tromboembolian riski on pieni ja verenvuotoriski on suurentunut Parenteraalinen antikoagulantti vähintään 5 päivän ajan Lopeta parenteraalinen antikoagulantti 5 päivän jälkeen Aloita Pradaxa jos potilaalla on gastriitti, esofagiitti tai ruokatorven refluksitauti potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 50 ml/min) ja suurentunut verenvuotoriski Muille potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski (ks. sivut 8-9) 5

6 ANTOTAPA Pradaxa voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman. Kapseli niellään kokonaisena vesilasillisen kera, jotta varmistetaan lääkkeen kulkeutuminen mahaan Älä riko tai pureskele kapselia äläkä tyhjennä kapselin sisältöä, koska se voi lisätä verenvuodon riskiä SUOSITUS KAIKKIEN POTILAIDEN MUNUAISTOIMINNAN MITTAAMISELLE: Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault n menetelmällä* ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle Hoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida tietyissä kliinisissä tilanteissa, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä tai huonontua (kuten hypovolemia, kuivuminen, tiettyjen lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö jne.) Iäkkäillä potilailla (> 75-vuotiaat) ja potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt, munuaisten toiminta pitää arvioida vähintään kerran vuodessa *Cockcroft-Gault n kaava: Kreatiniini mg/dl: (140-ikä [vuosina]) paino [kg] ( 0,85 jos nainen) 72 seerumin kreatiniini [mg/dl] Kreatiniini μmol/l: 1,23 (140-ikä [vuosina]) paino [kg] (x 0,85 jos nainen) seerumin kreatiniini [μmol/l] Tätä menetelmää suositellaan, kun halutaan määrittää potilaiden kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista ja sen aikana. 7

8 ERITYISPOTILASRYHMÄT, JOILLA MAHDOLLISESTI SUURENTUNUT VERENVUOTORISKI Suurentuneen verenvuotoriskin potilaat (ks. Taulukko 1) tarvitsevat tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian merkkien varalta). Annosta muutetaan lääkärin harkinnan mukaan yksilöllisen hyöty-riskiarvion jälkeen (ks. edellä). Laboratoriotutkimukset (ks. kohta Hyytymiskokeet ja niiden tulkinta) saattavat auttaa tunnistamaan potilaat, joilla verenvuodon riski on suurentunut liiallisen dabigatraanialtistuksen vuoksi. Jos liiallinen dabigatraanialtistus havaitaan suuren verenvuotoriskin potilaalla, suositellaan pienennettyä vuorokausiannosta (110 mg kapseli kahdesti vuorokaudessa). Jos kliinisesti merkittävää verenvuotoa ilmenee, hoito on keskeytettävä. Kuten muitakin antikoagulantteja käytettäessä, Pradaxan käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos verenvuotoriski on suurentunut. Pradaxa-hoidon aikana voi esiintyä verenvuotoa missä tahansa kohdassa elimistöä. Jos hemoglobiini- ja/tai hematokriittiarvot tai trombosyyttiarvot pienenevät tai verenpaine alenee ilman selvää syytä, potilas on tutkittava verenvuodon varalta. Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti jos potilaalla on useampia verenvuodolle altistavia riskitekijöitä. Henkeä uhkaavan tai hallitsemattoman verenvuodon yhteydessä, kun dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, on käytettävissä spesifinen vastalääke (Praxbind, idarusitsumabi) (ks. kohta Suosituksia yliannostustilanteisiin1,2). Taulukossa 1* on yhteenveto verenvuotoriskiä suurentavista tekijöistä. Farmakodynaamiset ja kineettiset tekijät Ikä 75 vuotta Plasman dabigatraanipitoisuuksia suurentavat tekijät Merkittävät tekijät Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 50 ml/ min) Samanaikainen P-glykoproteiinin estäjähoito Toissijaiset tekijät Pieni paino (< 50 kg) Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset ASA Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) Klopidogreeli Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) tai selektiiviset serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet) Muut lääkkeet, jotka voivat heikentää hemostaasia Sairaudet/toimenpiteet, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski Synnynnäiset tai hankinnaiset hyytymishäiriöt Trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriöt Esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti Äskettäinen biopsia, merkittävä trauma Bakteeriendokardiitti *Erityispotilasryhmät, joilla pienennetty vuorokausiannos: ks. kohta Annostus 9

10 HOIDON VAIHTAMINEN Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin Parenteraalinen antikoagulanttihoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisestä Pradaxa-annoksesta on kulunut 12 tuntia. Viimeinen Pradaxa-annos 11 Parenteraalisen antikoagulanttihoidon vaihtaminen Pradaxaan Parenteraalinen antikoagulanttihoito lopetetaan ja Pradaxa aloitetaan 0 2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon lopettamisen yhteydessä (esim. laskimoon annettava fraktioimaton hepariini). Aiempi parenteraalinen antikoagulantti 12h Odota 12 tuntia Pradaxa-annostelu aloitetaan 0 2 tuntia ennen kuin hoidon seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa Aloita parenteraalinen antikoagulantti Parenteraalista antikoagulanttihoitoa ei enää anneta

12 Pradaxa-hoidon vaihtaminen K-vitamiiniantagonistiin Mukauta K-vitamiiniantagonistihoidon aloittaminen kreatiniinipuhdistumaan seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma 50 ml/min, aloita K-vitamiiniantagonisti 3 päivää ennen Pradaxa-hoidon lopettamista Kreatiniinipuhdistuma 30 ml, < 50 ml/min, aloita K-vitamiiniantagonisti 2 päivää ennen Pradaxahoidon lopettamista Koska Pradaxa voi nostaa INR-arvoa, INR-testaus kuvastaa K-vitamiiniantagonistin vaikutusta parhaiten vasta, kun Pradaxan lopettamisesta on kulunut ainakin kaksi päivää. Siihen saakka INR-arvoja pitää tulkita varoen. K-vitamiiniantagonistihoidon vaihtaminen Pradaxaan K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Pradaxa-hoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0. Pradaxa + Varfariini Aloita varfariini ja jatka Pradaxa-hoitoa CrCL 30 ml, < 50 ml/min: aloita varfariini 2 päivää ennen Pradaxan lopettamista CrCL 50 ml/min: aloita varfariini 3 päivää ennen Pradaxan lopettamista Lopeta Lopeta Pradaxa Kun INR < 2,0 Jatka varfariinihoitoa Aloita Pradaxa 13

14 RYTMINSIIRTO Pradaxa-hoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä. LEIKKAUKSET JA TOIMENPITEET: Verenvuotoriski on suurentunut, jos Pradaxaa käyttävälle potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide. Tämän takia kirurgiset toimenpiteet voivat edellyttää Pradaxa-hoidon tauottamista. Dabigatraanin puhdistuma saattaa olla hitaampaa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Tämä on otettava huomioon ennen mitä tahansa toimenpidettä. Hätäleikkaukset / kiireelliset toimenpiteet Pradaxa-hoito on tauotettava. Kun dabigatraanin antikoagulaatiovaikus on kumottava nopeasti, Pradaxavalmisteelle on käytettävissä spesifinen vastalääke (Praxbind, idarusitsumabi). Dabigatraanihoidon kumoaminen altistaa potilaan perussairaudesta johtuvalle tromboosiriskille. Pradaxahoito voidaan aloittaa uudelleen 24 tuntia Praxbindannostelun (idarusitsumabi) jälkeen, jos potilaan kliininen tila on vakaa ja riittävä hemostaasi on saavutettu. 15 Subakuutit leikkaukset ja toimenpiteet Pradaxa-hoito on tauotettava. Mikäli mahdollista, leikkaus/toimenpide aloitetaan kunnes vähintään 12 tuntia on kulunut viimeisestä annoksesta. Jos leikkausta ei voida viivyttää, verenvuotoriski saattaa suurentua. Verenvuotoriskiä ja toimenpiteen kiireellisyyttä on punnittava keskenään. Elektiiviset leikkaukset Jos mahdollista, Pradaxa-hoito on tauotettava vähintään 24 tuntia ennen invasiivista tai kirurgista toimenpidettä. Korkeamman verenvuotoriskin potilailla tai merkittävän leikkauksen yhteydessä, kun vaaditaan täydellistä hemostaasia, pitää harkita Pradaxa-hoidon keskeyttämistä 2-4 vuorokautta ennen leikkausta. Munuaisen vajaatoimintapotilailla dabigatraanin poistuminen elimistöstä saattaa kestää kauemmin. Tämä pitää ottaa huomioon ennen minkäänlaista toimenpidettä. Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio Tietyt toimenpiteet, esim. spinaalipuudutus, saattavat edellyttää täydellistä hemostaasia. Spinaali- tai epiduraalihematooman riski voi olla suurentunut traumaattisten tai toistuvien punktioiden yhteydessä ja epiduraalikatetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Ensimmäinen Pradaxa-annos voidaan antaa vasta vähintään 2 tunnin kuluttua katetrin poistosta. Näillä potilailla tiheä seuranta on tarpeen spinaali- tai epiduraalihematooman neurologisten löydösten ja oireiden varalta. Taulukossa 2 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä. Munuaistoiminta Arvioitu (kreatiniinipuhdistuma, puoliintumisaika ml/min) (tuntia) Dabigatraanihoidon tauottaminen ennen elektiivistä leikkausta Suuri verenvuotoriski tai merkittävä leikkaus Tavanomainen riski 80 n. 13 2 vrk ennen 24 tuntia ennen 50 - < 80 n. 15 2 3 vrk ennen 1 2 vrk ennen 30 - < 50 n. 18 4 vrk ennen 2 3 vrk ennen (> 48 tuntia)

16 HYYTYMISKOKEET JA NIIDEN TULKINTA Pradaxa-hoito ei edellytä rutiininomaista laboratorioseurantaa lyhytaikaisessa eikä pitkäaikaisessa käytössä.3,4 Hoidon aikana voidaan tietyissä tilanteissa haluta mitata Pradaxa-hoidon antikoagulaatiovastetta (esim. yliannostusepäily ja muut hätätilanteet). Plasman dabigatraanipitoisuuden ja antikoagulaatiovasteen välillä on selvä korrelaatio1,2. Trombiiniaika- (TT), ekariini-aktivoitu hyytymisaika- (ECT) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) voivat antaa hyödyllistä tietoa, mutta testejä ei ole standardoitu ja tuloksia on tulkittava varoen. APTT APTT-testi on laajasti saatavilla ja antaa suuntaa antavan arvion dabigatraanin antikoagulaatiovasteesta. APTT-testin herkkyys on kuitenkin rajallinen, eikä se sovellu antikoagulaatiovasteen tarkkaan kvantitatiiviseen määrittämiseen, erityisesti kun plasman dabigatraanipitoisuudet ovat korkeat. Korkeita APTTarvoja on tulkittava varoen. INR INR-testi on epäluotettava Pradaxa-valmistetta käyttävillä potilailla ja vääriä positiivisia INR-arvojen kohoamisia on raportoitu. Siksi INR-testejä ei pidä tehdä. Dabigatraanin pitoisuuden määrittäminen plasmasta Dabigatraanin pitoisuuden kvantitatiiviseen määrittämiseen plasmasta on kehitetty useita kalibroituja laimennettuun trombiiniaikaan (dtt) perustuvia testejä5-7. Dabigatraanin pitoisuus plasmassa > 200 ng/ml dtt:llä mitattuna ennen seuraavaa lääkeannosta saattaa viitata lisääntyneeseen verenvuotoriskiin1. Normaali dttmittaustulos osoittaa, että dabigatraanilla ei ole kliinisesti merkittävää antikoagulaatiovastetta. 17 Taulukossa 3 on hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla mitatut raja-arvot (ennen seuraavaa lääkeannosta), jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin. Huom: Vääriä kohonneita mittaustuloksia voidaan havaita 2-3 päivää leikkauksen jälkeen.2,3 Testi (jäännöspitoisuus) dtt [ng/ml] > 200 ECT [x-kertainen normaaliarvon ylärajaan verrattuna] >3 APTT [x-kertainen normaaliarvon ylärajaan verrattuna] >2 INR Ei pidä käyttää Näytteen oton ajankohta: Hyytymistä mittaavat kokeet ovat riippuvaisia verinäytteen ottoajankohdasta suhteessa viimeisimmän lääkeannoksen otosta kuluneeseen aikaan. Kaksi tuntia Pradaxan oton jälkeen (huippupitoisuus) otettu verinäyte osoittaa erilaisia (korkeampia) tuloksia kaikissa hyytymiskokeissa kuin vastaavan lääkeannoksen oton jälkeen 10-16 tuntia myöhemmin otetuttu verinäyte (jäännöspitoisuus).

18 SUOSITUKSIA YLIANNOSTUSTILANTEISIIN1,2 Suositeltua suuremmat annokset Pradaxaa lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa. Jos epäillään yliannostusta, laboratoriotutkimukset auttavat verenvuotoriskin määrittämisessä. Liiallinen antikoagulaatio voi vaatia Pradaxa-hoidon keskeyttämistä. Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, hoito on lopetettava ja verenvuodon syy tutkittava. Riittävä diureesi on ylläpidettävä. Dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Kliinisestä tilanteesta riippuen sopiva tukihoito, kuten kirurginen hemostaasi tai veritilavuuden korjaaminen, on toteutettava lääkärin harkinnan mukaan.1 Punasoluvalmisteen, jääplasman ja/tai verihiutaleiden antamista voidaan harkita trombosytopeniatapauksissa tai jos pitkävaikutteisia verihiutaleiden toimintaan vaikuttavia valmisteita on käytetty. Kaiken oireidenmukaisen hoidon on tapahduttava lääkärin arvion perusteella. Tilanteissa, joissa Pradaxan antikoagulaatiovaikus on kumottava nopeasti (henkeä uhkaava tai hallitsematon verenvuoto tai hätäleikkaus/kiireellinen toimenpide), on käytettävissä spesifinen vastalääke (Praxbind, idarusitsumabi). Hyytymistekijäkonsentraatit (aktivoidut tai eiaktivoidut) tai rekombinantti hyytymistekijä VIIa voidaan ottaa huomioon. On olemassa kokeellista näyttöä näiden aineiden roolista toimia dabigatraanin antikoagulaatiovaikutusta vastaan, mutta aineiden hyödyllisyydestä kliinisessä käytössä tai myöskään mahdollisesta uuden tromboembolian riskistä on saatavilla rajallisesti tietoa. Hyytymiskokeiden tulokset voivat olla epäluotettavia ehdotettujen hyytymistekijäkonsentraattien annostelun jälkeen ja siksi tuloksia pitää tulkita varauksella. Dabigatraani sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin, joten se voidaan dialysoida; kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden kliinisissä kokeissa on rajallisesti. 19 Merkittävän verenvuodon yhteydessä kannattaa konsultoida hyytymisasiantuntijaa, mikäli se on mahdollista. Tämän ohjeistuksen päivitetty versio on saatavana osoitteessa www.boehringer-ingelheim.fi sekä www.terveysportti.fi. PRADAXA-POTILASKORTTI JA NEUVONTA Potilaasi saa potilaskortin Pradaxa-pakkauksen mukana. Potilasta on ohjeistettava pitämään potilaskortti aina mukanaan ja esittämään se häntä hoitaville terveydenhuollon ammattilaisille. Potilasta on neuvottava lääkkeen säännöllisen käytön tärkeydestä, verenvuodon merkeistä sekä siitä, milloin hänen on otettava yhteyttä lääkäriin. Viitteet: 1. Pradaxa-valmisteyhteenveto. Boehringer Ingelheim. 2. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:1116 1127. 3. Liesenfeld K-H et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62:527 537. 4. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292 303. 5. Hemoclot thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, France). www.clottingtesting.com 6. HemosIL assay (Instrumentation Laboratory, Werfen Group, Barcelona, Spain). www.instrumentationlaboratory.com 7. Technoclot DTI Dabigatran assay (Technoclone GmbH, Vienna, Austria). http://www.technoclone.com/products/coagulation/ control-plasma/dabigatran-cont

PRA31/11032016 Boehringer Ingelheim Finland Ky HTC Santa Maria, 5. kerros Tammasaarenkatu 5 FI-00180 Helsinki