LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 0,25 mg ganireliksiä 0,5 ml:ssä vesiliuosta. Vaikuttava aine ganireliksi (INN) on synteettinen dekapeptidi, jolla on voimakas luonnollista gonadotropiinien vapauttajahormonia (GnRH) estävä vaikutus. Luonnollisen GnRH-dekapeptidin kohdissa 1, 2, 3, 6, 8 ja 10 olevat aminohapot on korvattu, jolloin on saatu N-Ac-D-Nal(2) 1,D-pClPhe 2 D-Pal(3) 3,DhArg(Et 2 ) 6,L-hArg(Et 2 ) 8,D-Ala 10 ]-GnRH, jonka molekyylipaino on 1570,4. Yksi esitäytetty ruisku sisältää vaikuttavana aineena 0,25 mg ganireliksiä 0,5 ml:ssa vesiliuosta. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan Tämä lääke sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) yhdessä pistoksessa, ts. se ei sisällä natriumia olennaisesti. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Orgalutran on tarkoitettu superovulaatiohoitoa (COH) saavien naisten ennenaikaisten luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuushuippujen ehkäisemiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä (ART). Kliinisissä tutkimuksissa Orgalutrania käytettiin yhdessä ihmisen rekombinantti follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tai pitkävaikutteisen follikkelia stimuloivan aineen, korifollitropiini alfan, kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Orgalutrania tulisi käyttää vain hedelmättömyyshoitoihin perehtyneen lääkärin määräyksellä. Annostus Orgalutrania käytetään superovulaatiohoitoa saavien naisten ennenaikaisten LH-huippujen estämiseen. Superovulaatiohoito FSH:lla tai korifollitropiini alfalla voidaan aloittaa kuukautiskierron 2. tai 3. päivänä. Orgalutran (0,25 mg) annetaan ruiskeena ihon alle kerran päivässä alkaen 5. tai 6. FSH-hoitopäivänä tai 5.tai 6. päivänä korifollitropiini alfan antamisesta. Orgalutranin aloituspäivä riippuu munasarjavasteesta, toisin sanoen kasvavien munarakkuloiden määrästä ja koosta ja/tai kiertävästä estradiolin määrästä. Orgalutran-hoidon aloittamista voidaan lykätä, jos munarakkuloiden kasvua ei tapahdu, vaikkakin kliininen kokemus perustuu Orgalutranin annon aloittamiseen stimulaation 5. tai 6. päivänä. Orgalutrania ei pidä sekoittaa FSH kanssa, mutta molempien valmisteiden anto tulee tapahtua suunnilleen samanaikaisesti, mutta ei samaan paikkaan. 2

FSH-annoksen säädön tulee perustua kasvavien munarakkuloiden määrään ja kokoon eikä veressä kiertävän estradiolin määrään (ks. kohta 5.1). Päivittäistä Orgalutran-hoitoa jatketaan siihen saakka, kunnes sopivan kokoisia munarakkuloita on riittävästi. Munarakkuloiden lopullisen kypsymisen voi indusoida antamalla istukkagonadotropiinia (hcg). Viimeisen injektion ajankohta Ganireliksin puoliintumisajasta johtuen kahden Orgalutran-injektion antoväli ja viimeisen Orgalutraninjektion ja hcg-injektion antamisen välinen aika ei saa ylittää 30 tuntia, muuten ennenaikainen LHhuippu on mahdollinen. Siksi pistettäessä Orgalutran aamuisin Orgalutran-hoitoa tulisi jatkaa koko gonadotropiinihoidon ajan, mukaan lukien ovulaation käynnistyspäivä. Pistettäessä Orgalutran iltapäivisin viimeinen Orgalutran injektio tulisi antaa ovulaation käynnistystä edeltävänä päivänä. Orgalutran on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi naisille, jotka saavat useita hoitosyklejä. Luteaalivaiheen tukemista kierroissa, joissa käytetään Orgalutrania, ei ole tutkittu. Kliinisissä tutkimuksissa luteaalivaiheen tukea annettiin tutkimuskeskusten käytännön tai tutkimussuunnitelman mukaan. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Orgalutranin käytöstä ei ole kokemusta munuaisten vajaatoimintaa sairastavista, koska heitä ei otettu kliinisiin tutkimuksiin. Siksi Orgalutranin käyttö on vasta-aiheista kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa (ks. kohta 4.3). Maksan vajaatoiminta Orgalutranin käytöstä ei ole kokemusta maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, koska heitä ei otettu kliinisiin tutkimuksiin. Siksi Orgalutranin käyttö on vasta-aiheista kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta 4.3). Pediatriset potilaat Ei ole asianmukaista käyttää Orgalutran-valmistetta pediatristen potilaiden hoitoon. Antotapa Orgalutran annetaan ihon alle, mieluiten reiteen. Lipoatrofian estämiseksi injektiokohtaa tulee vaihdella. Injektion voi antaa potilas itse tai hänen kumppaninsa, edellyttäen että heitä on asianmukaisesti neuvottu ja että he voivat tarvittaessa konsultoida asiantuntijaa. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Yliherkkyys gonadotropiinien vapauttajahormonille (GnRH) tai sen johdoksille. - Kohtalainen tai vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta. - Raskaus tai imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktiot Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa naisia, joilla on aktiivisen allergisen tilan merkkejä ja oireita. Yliherkkyysreaktiotapauksia on raportoitu jo ensimmäisen annoksen yhteydessä lääkkeen markkinoillaolon aikana tehdyssä seurannassa (ks. kohta 4.8). Orgalutran-hoitoa ei suositella vaikeissa allergisissa tiloissa, koska kliinistä kokemusta ei ole. 3

Lateksiallergia Tämän lääkevalmisteen pakkaus sisältää luonnonkumia (lateksia), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita (ks. kohta 6.5). Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS) Munasarjojen stimulaation aikana tai sen jälkeen voi ilmaantua munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymä (OHSS). Tätä on pidettävä gonadotropiinistimulaatioon liittyvänä riskinä. OHSS tulee hoitaa oireenmukaisesti eli esimerkiksi levolla tai suonen sisäisellä elektrolyyttiliuos-, kolloidi- tai hepariini-infuusiolla. Kohdunulkoinen raskaus Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti koeputkihedelmöityshoitoa (IVF), saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Synnynnäiset epämuodostumat Avusteiset hedelmöitysmenetelmät saattavat lisätä synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyyttä verrattuna luonnolliseen hedelmöitykseen. Tämän on ajateltu johtuvan vanhemmista riippuvista tekijöistä (esim. äidin ikä, sperman laatu) ja lisääntyneestä monisikiöraskauksien esiintymisestä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin yli 1000 vastasyntynyttä, on osoitettu, että vastasyntyneen synnynnäisten epämuodostumien esiintymisen riski Orgalutranilla toteutetun superovulaatiohoidon jälkeen on verrattavissa GnRH-agonisteilla toteutetun superovulaatiohoidon jälkeen raportoituun epämuodostumariskiin. Alle 50 kg tai yli 90 kg painavat naiset Orgalutranin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 50 kg tai yli 90 kg painaville naisille ei ole osoitettu (ks. myös kohta 5.1 ja 5.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhteisvaikutusten mahdollisuutta yleisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien histamiinia vapauttavat lääkevalmisteet, ei voida sulkea pois. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tarkkoja tietoja ganireliksin käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon. Eläimille ganireliksille altistuminen munasolun kiinnittymisen aikoihin aiheutti alkioiden surkastumisen (katso kohta 5.3). Tämän havainnon merkitystä ihmiselle ei tunneta. Imetys Ei tiedetä, erittyykö ganireliksi äidinmaitoon. Orgalutrania ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana (katso kohta 4.3). 4

Hedelmällisyys Ganireliksia käytetään superovulaatiohoitoa saaville naisille keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä. Ganireliksia käytetään ehkäisemään ennenaikaisten luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuushuippuja, joita voi muuten ilmetä näille naisille munasarjojen stimulaation aikana. Annostus ja antotapa, ks. kohta 4.2. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Alla olevassa taulukossa on lueteltu kaikki haittavaikutukset, joita esiintyi Orgalutrania saaneilla naisilla kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin rfsh:ta munasarjojen stimulaatioon. Orgalutranin haittavaikutusten odotetaan olevan samanlaisia käytettäessä korifollitropiini alfaa munasarjojen stimulaatioon. Haittavaikutustaulukko Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n yleisyysluokitus- ja elinjärjestelmän mukaan: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100). Yliherkkyysreaktioiden yleisyys (hyvin harvinainen < 1/10 000) on päätelty lääkkeen markkinoillaolon aikana tehdystä seurannasta. Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen Yliherkkyysreaktiot (oireina on ollut muun muassa ihottumaa, kasvoturvotusta ja dyspneaa) 1 Pahentunut ekseema 2 Hermosto Melko harvinainen Päänsärky Ruoansulatuselimistö Melko harvinainen Pahoinvointi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen Paikallinen ihoreaktio injektiokohdassa (pääasiassa punoitusta, johon voi liittyä turvotusta) 3 Melko harvinainen Huonovointisuus 1 Tapauksia on raportoitu jo ensimmäisen annoksen jälkeen Orgalutran-valmistetta saaneilla potilailla 2 Raportoitu yhdellä potilaalla ensimmäisen Orgalutran-annoksen jälkeen. 3. Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden raportoima kohtalainen tai vaikea paikallinen ihoreaktio esiintyi tunnin kuluttua injektion annosta ainakin kerran yhtä hoitosykliä kohti 12 %:lla Orgalutran-hoitoa saaneista potilaista ja 25 %:lla GnRH-agonistia ihon alle saaneista potilaista. Paikalliset reaktiot häviävät yleensä 4 tunnin kuluessa lääkkeen annosta Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Muut raportoidut haittavaikutukset, erityisesti lantiokipu, vatsan alueen laajentuminen, OHSS (katso myös kohta 4.4), kohdunulkoinen raskaus ja keskenmeno, liittyvät ART:n yhteydessä annettavaan superovulaatiohoitoon. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen 5

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Yliannostus saattaa aiheuttaa ihmiselle pitkittyneen vasteen. Käytettävissä ei ole tietoja Orgalutranin akuutista toksisuudesta ihmiselle. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Orgalutrania annettiin ihon alle enintään 12 mg, ei todettu systeemisiä haittavaikutuksia. Rotilla ja apinoilla tehdyissä akuutin toksisuuden tutkimuksissa todettiin epäspesifejä myrkytysoireita, kuten hypotensio ja bradykardia, vasta laskimonsisäisillä ganireliksiannoksilla, jotka ylittivät 1 mg/kg rotilla ja 3 mg/kg apinoilla. Yliannostuksen yhteydessä Orgalutran hoito tulisi (väliaikaisesti) keskeyttää. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Aivolisäkkeen ja hypotalamuksen hormonit sekä analogit, gonadotropiinia vapauttavien hormonien estäjät, ATC-koodi: H01CC01. Vaikutusmekanismi Orgalutran on GnRH-antagonisti, joka muuttaa hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakselin toimintaa sitoutumalla kompetitiivisesti aivolisäkkeen GnRH-reseptoreihin. Tästä seuraa endogeenisten gonadotropiinien vapautumisen nopea, voimakas ja reversiibeli estyminen. Estoon ei liity alkuvaiheen stimulaatiota, joka tapahtuu GnRH-agonisteja käytettäessä. Toistuvan 0,25 mg Orgalutran annon jälkeen vapaaehtoisten naisten seerumin LH, FSH ja E 2 pitoisuudet alenivat enimmillään 74 %, 32 % ja 25 % vastaavasti 4, 16 ja 16 tunnin kuluttua injektiosta. Seerumin hormonitasot palautuivat viimeisen pistoksen jälkeen hoitoa edeltävälle tasolle kahden vuorokauden kuluessa. Farmakodynaamiset vaikutukset Munasarjojen stimulaatiohoidossa olleet potilaat saivat Orgalutran-hoitoa keskimäärin 5 päivän ajan. Orgalutran-hoidon aikana LH-huippujen (>10 IU/l) esiintyvyys, johon liittyi progesteronin samanaikaista nousua (>1 ng/ml), oli 0,3-1,2 %, kun taas GnRH-agonistihoidon aikana vastaava luku oli 0,8 %. Painavammilla (>80 kg) naisilla oli taipumusta lisääntyneeseen LH- ja progesteronipitoisuuden nousuun, mutta vaikutusta hoitotulokseen ei havaittu. Toistaiseksi hoidetun pienen potilasmäärän perusteella vaikutusta ei kuitenkaan voida sulkea pois. Voimakkaan munasarjavasteen sattuessa, johtuen joko korkeasta altistuksesta gonadotropiineille varhaisessa follikulaarivaiheessa tai voimakkaasta munasarjavasteisuudesta, ennenaikaisia LHhuippuja voi esiintyä aikaisemmin kuin 6. stimulaatiopäivänä. Orgalutran-hoidon aloitus 5. päivänä voi estää nämä ennenaikaiset LH-huiput vaikuttamatta kliiniseen vasteeseen. Kliininen teho ja turvallisuus Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa käytettiin Orgalutranin kanssa FSH:ta ja vertailuna pitkää GnRH-agonistihoitokaavaa, saavutettiin Orgalutran-hoidolla nopeampi munarakkuloiden kasvu ensimmäisinä stimulaation jälkeisinä päivinä. Sen sijaan lopullinen kasvavien munarakkuloiden määrä oli pienempi ja ne tuottivat keskimäärin vähemmän estradiolia. Tästä munarakkuloiden kasvun erilaisuudesta johtuen FSH:n annosta tulee säätää kasvavien follikkelien lukumäärän ja koon, pikemmin kuin kiertävän estradiolin määrän perusteella. Vastaavanlaisia vertailevia tutkimuksia ei ole tehty korifollitropiini alfalla käyttäen sitä yhdessä joko GnRH-antagonistin kanssa tai pitkässä agonistihoitokaavassa. 6

5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettiset parametrit Orgalutranin toistuvan ihonalaisen annon jälkeen (injektio kerran päivässä) ovat samanlaiset kuin ihonalaisen kerta-annon jälkeiset arvot. Toistuvalla 0,25 mg/vrk annolla vakaan tilan pitoisuus noin 0,6 ng/ml saavutettiin 2 3 päivässä. Farmakokineettisessä analyysissä on todettu käänteisesti verrannollinen suhde painon ja seerumin Orgalutran-pitoisuuden välillä. Imeytyminen Ihon alle annetun 0,25 mg:n kerta-annoksen jälkeen seerumin ganireliksitaso kohoaa nopeasti, ja huippupitoisuus (C max ), noin 15 ng/ml, saavutetaan 1 2 tunnin kuluessa (t max ). Orgalutranin biologinen hyötyosuus ihonalaisen annon jälkeen on noin 91 %. Biotransformaatio Tärkein plasmassa kiertävä komponentti on ganireliksi. Ganireliksi on myös pääasiallinen yhdiste virtsassa. Ulosteessa esiintyy vain metaboliitteja, jotka ovat ganireliksin paikkaspesifisen entsymaattisen hydrolyysin muodostamia pieniä peptidifragmentteja. Ganireliksin metabolia ihmisessä on samanlainen kuin eläimissä. Eliminaatio Eliminaation puoliintumisaika (t ½ ) on noin 13 tuntia, ja puhdistuma noin 2,4 l/h. Lääke erittyy ulosteeseen (noin 75 %) ja virtsaan (noin 22 %). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisten tietojen perusteella ei ilmennyt erityistä farmakologista turvallisuusriskiä, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta eikä genotoksisuutta. Suoritetut lisääntymistutkimukset rotilla, ganireliksia ihonalaisesti annettuna 0,1 10 g/kg/vrk, ja kaneilla, ganireliksia ihonalaisesti annettuna 0,1 50 g/kg/vrk, osoittivat alkioiden surkastumisen lisääntyvän suurimmilla annoksilla. Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Etikkahappo; Mannitoli; Injektionesteisiin käytettävä vesi. Valmiste voi sisältää natriumhydroksidia ja etikkahappoa ph:n säätöön. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 7

6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Esitäytetty, kumisella männällä varustettu kertakäyttöruisku (silikonoitua tyypin I lasia), joka sisältää 0,5 ml steriiliä käyttövalmista vesiliuosta. Kuminen mäntä ei sisällä lateksia. Kuhunkin esitäytettyyn Orgalutran-ruiskuun on kiinnitetty neula, joka on suojattu luonnonkumisella (lateksisella) neulan suojuksella. (Ks. kohta 4.4) Orgalutran on pakattu koteloon, jossa on 1 tai 5 esitäytettyä ruiskua. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Tarkista ruisku ennen käyttöä. Käytä aina ruiskuja, joiden sisältämä liuos on kirkas eikä sisällä hiukkasia ja pakkaus vahingoittumaton. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/00/130/001, 1 esitäytetty ruisku EU/1/00/130/002, 5 esitäytettyä ruiskua 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 17. toukokuuta 2000 Uudistamispäivämäärä: 10. toukokuuta 2010 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/. 8

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTAJA(T) B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ 9

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTAJAT Erän vapauttamisesta vastaavien valmistajien nimet ja osoitteet Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Irlanti. N.V. Organon, Kloosterstraat 6 Postbus 20 5340 BH Oss, Alankomaat. Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite. B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT Reseptilääke, jonka määräämiseen liittyy rajoitus (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset Tämän lääkevalmisteen osalta velvoitteet määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimittamisesta on määritelty Euroopan Unionin viitepäivämäärät (EURD) ja toimittamisvaatimukset sisältävässä luettelossa, josta on säädetty Direktiivin 2001/83/EC Artiklassa 107c(7), ja kaikissa luettelon myöhemmissä päivityksissä, jotka on julkaistu Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla. D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Riskinhallintasuunnitelma (RMP) Myyntiluvan haltijan on suoritettava vaaditut lääketurvatoimet ja interventiot myyntiluvan moduulissa 1.8.2 esitetyn sovitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdollisten sovittujen riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti. Päivitetty RMP tulee toimittaa Euroopan lääkeviraston pyynnöstä kun riskinhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa johtaa hyöty-riskiprofiilin merkittävään muutokseen, tai kun on saavutettu tärkeä tavoite (lääketurvatoiminnassa tai riskien minimoinnissa). 10

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 11

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 12

ULKOPAKKAUKSESSA JA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOKARTONKITEKSTI Orgalutran 1/ 5 esitäytettyä ruiskua 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml injektioneste, liuos Ganireliksi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 esitäytetty ruisku sisältää 0,25 mg ganireliksiä 0,5 ml:ssä vesiliuosta. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: etikkahappo, mannitoli, injektionesteisiin käytettävä vesi, natriumhydroksidi ja/tai etikkahappo ph:n säätämiseen. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektioneste, liuos, 1 x 0,5 ml esitäytetty ruisku Injektioneste, liuos, 5 x 0,5 ml esitäytettyä ruiskua 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Ihon alle. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Vain yhtä käyttökertaa varten. Tämän lääkevalmisteen neulan suojus sisältää luonnonkumia (lateksia), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 13

9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/00/130/001 1 esitäytetty ruisku EU/1/00/130/002 5 esitäytettyä ruiskua 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Vapautettu pistekirjoituksesta 14

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT ESITÄYTETYN RUISKUN TEKSTI Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml injektioneste, liuos Ganireliksi Ihon alle 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 6. MUUTA MSD 15

B. PAKKAUSSELOSTE 16

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml injektioneste, liuos Ganireliksi Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla. - Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4. Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 1. Mitä Orgalutran on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Orgalutrania 3. Miten Orgalutrania käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Orgalutranin säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Orgalutran on ja mihin sitä käytetään Orgalutranin vaikuttava aine on ganireliksi ja se kuuluu gonadotropiinia vapauttavien hormonien estäjien lääkeaineryhmään ja se vaikuttaa estämällä luonnollisen gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) toimintaa. GnRH säätelee gonadotropiinien (luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH)) vapautumista. Gonadotropiineilla on tärkeä merkitys ihmisen hedelmällisyydelle ja lisääntymiskyvylle. Naiset tarvitsevat FSH:ta munasarjoissa sijaitsevien munarakkuloiden kasvuun ja kehitykseen. Munarakkulat ovat pieniä, pyöreitä pusseja, joiden sisällä munasolut sijaitsevat. LH:ta tarvitaan kypsien munasolujen vapauttamiseen munarakkuloista ja munasarjoista (ovulaatio). Orgalutran estää GnRH:n vaikutuksen, jolloin etenkin LH:n vapautuminen estyy. Orgalutranin käyttöaiheet Naisilla, joita hoidetaan avusteisilla lisääntymismenetelmillä, koeputkihedelmöitys (IVF) ja muut menetelmät mukaan lukien, saattaa ovulaatio joskus tapahtua ennenaikaisesti heikentäen raskaaksi tulon mahdollisuutta. Orgalutrania käytetään ehkäisemään ennenaikaista LH-piikkiä, joka voi aiheuttaa ennenaikaisen munasolun irtoamisen. Kliinisissä tutkimuksissa Orgalutrania käytettiin yhdessä rekombinantin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tai pitkävaikutteisen follikkelia stimuloivan aineen, korifollitropiini alfan, kanssa. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Orgalutrania Älä käytä Orgalutrania - jos olet allerginen ganireliksille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). - jos olet yliherkkä gonadotropiinien vapauttajahormonille (GnRH) tai sen johdoksille. - jos sinulla on kohtalainen tai vaikea munuais- tai maksasairaus. - jos olet raskaana tai imetät. 17

Varoitukset ja varotoimet Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen kuin käytät Orgalutrania Allergiset reaktiot Jos sinulla on oireileva allerginen sairaus, kerro siitä lääkärille. Lääkäri päättää vaikeuden mukaan, tarvitaanko hoidon aikana lisäseurantaa. Allergisia reaktioita on raportoitu jo ensimmäisen annoksen yhteydessä. Lateksiallergia Tämän lääkevalmisteen neulan suojus sisältää luonnonkumia (lateksia), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita. Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS) Munasarjojen hormonaalisen stimulaatiomenetelmän aikana tai sen jälkeen voi ilmaantua munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä. Tämä oireyhtymä liittyy gonadotropiineilla suoritettavaan stimulaatiomenetelmään. Ks. tarkemmin siitä sinulle määrätystä gonadotropiinivalmisteen pakkausselosteesta. Monisikiöraskaudet tai synnynnäiset epämuodostumat Synnynnäisten epämuodostumien esiintymistiheys käytettäessä avusteisia hedelmöityshoitomenetelmiä saattaa olla hieman korkeampi kuin luonnollisen hedelmöitymisen jälkeen. Tämän ajatellaan liittyvän hedelmöityshoitoja saavien potilaiden ominaisuuksiin (esim. naisen ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja hedelmöityshoitoihin liittyvästä monisikiöraskauksien suuremmasta esiintymistiheydestä. Synnynnäisten epämuodostumien esiintymistiheys Orgalutrania käytettäessä ei poikkea niiden esiintymistiheydestä käytettäessä muita GnRH-analogeja avusteisien hedelmöityshoitojen yhteydessä. Raskauskomplikaatiot Kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus on hieman lisääntynyt, jos munatorvet ovat vaurioituneet. Alle 50 kg tai yli 90 kg painavat naiset Orgalutranin tehokkuutta ja turvallisuutta alle 50 kg tai yli 90 kg painaville naisille ei ole osoitettu. Kysy lääkäriltä lisätietoja. Lapset ja nuoret Ei ole asianmukaista käyttää Orgalutran-valmistetta lapsille tai nuorille. Muut lääkevalmisteet ja Orgalutran Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä. Raskaus, imetys ja hedelmällisyys Orgalutrania käytetään kontrolloidussa munasarjojen stimulaatiohoidossa avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä. Älä käytä Orgalutrania raskauden tai imetyksen aikana. Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä. Ajaminen ja koneiden käyttö Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 18

Orgalutran sisältää natriumia Orgalutran sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) yhdessä pistoksessa, ts. se ei käytännössä sisällä natriumia. 3. Miten Orgalutrania käytetään Käytä tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Orgalutrania käytetään osana avusteisten lisääntymismenetelmien, mukaan lukien koeputkihedelmöityksen (IVF), yhteydessä annettavaa hoitoa. Munasarjojen stimulaatio follikkelia stimuloivalla hormonilla (FSH) tai korifollitropiinilla voidaan aloittaa kierron 2. tai 3. päivänä. Orgalutran (0,25 mg) annetaan ruiskeena ihon alle kerran päivässä alkaen 5. tai 6. stimulaatiopäivänä. Munasarjavasteeseesi perustuen lääkäri voi päättää hoidon aloittamisesta jonakin muuna päivänä. Molempien valmisteiden anto tulee tapahtua suunnilleen samanaikaisesti. Orgalutrania ei pidä kuitenkaan sekoittaa FSH-valmisteeseen ja ne pitää pistää eri paikkaan. Päivittäistä Orgalutran-hoitoa jatketaan siihen saakka, kunnes sopivan kokoisia munarakkuloita on riittävästi. Munasolujen lopullinen kypsyminen munarakkuloissa aiheutetaan antamalla istukkagonadotropiinia (hcg). Kahden Orgalutran-injektion antoväli ja viimeisen Orgalutran injektion ja hcg-injektion antamisen välinen aika ei saa ylittää 30 tuntia, sillä muuten ennenaikainen ovulaatio (munasolujen irtoaminen) on yhä mahdollinen. Tämän vuoksi pistettäessä Orgalutran aamuisin Orgalutran hoitoa tulisi jatkaa koko gonadotropiinihoidon ajan, mukaan lukien ovulaation käynnistyspäivä. Pistettäessä Orgalutran iltapäivisin viimeinen Orgalutran injektio tulisi antaa ovulaation käynnistystä edeltävänä päivänä. Käyttöohje Pistokohta Orgalutran on pakattu esitäytettyihin ruiskuihin, ja se tulee ruiskuttaa hitaasti aivan ihon alle, mieluiten reiteen. Tarkasta liuos ennen käyttöä. Älä käytä liuosta, jossa on hiukkasia tai joka ei ole kirkas. Jos annat Orgalutran-injektion itse tai kumppanisi antaa sen, noudata huolellisesti alla olevia ohjeita. Älä sekoita Orgalutrania muiden lääkkeiden kanssa. Pistokohdan valmistelu Pese kädet huolellisesti vedellä ja saippualla. Puhdista pistokohta desinfektioaineella (esim. alkoholi) ihon pinnalla mahdollisesti olevien bakteerien poistamiseksi. Puhdista alue noin 5 cm:n säteellä neulan sisäänmenokohdasta ja anna desinfektioaineen kuivua vähintään minuutin ajan, ennen kuin jatkat. Pistäminen Poista neulansuojus. Purista suuri ihopoimu peukalon ja etusormen väliin. Neula tulee työntää ihoon ihopoimun tyvestä 45 asteen kulmassa ihoon nähden. Vaihda pistokohtaa jokaisella pistokerralla. Neulan oikean asennon tarkistaminen Vedä varovasti ruiskun mäntää tarkistaaksesi neulan oikea paikka. Jos ruiskuun tulee verta, se on merkki siitä, että neula on lävistänyt verisuonen. Jos näin käy, älä injisoi Orgalutrania, vaan vedä ruisku pois, peitä pistokohta desinfektioainetta sisältävällä lapulla ja paina sitä. Verenvuodon pitäisi lakata muutamassa minuutissa. Älä käytä samaa ruiskua uudelleen, vaan hävitä se asianmukaisesti. Aloita alusta uudella ruiskulla. Liuoksen ruiskuttaminen Kun neula on asetettu oikein, paina mäntää kevyesti ja tasaisesti, jotta liuos injisoituu oikein eikä ihonalaiskudos vaurioidu. 19

Ruiskun poistaminen Vedä ruisku pois nopeasti ja paina pistokohtaa desinfektiolapulla. Käytä esitäytettyä ruiskua vain kerran. Jos käytät enemmän Orgalutrania kuin sinun pitäisi Ota yhteys lääkäriin. Jos unohdat käyttää Orgalutrania Jos huomaat unohtaneesi Orgalutran-injektion, ota se niin pian kuin mahdollista. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jos olet yli 6 tuntia myöhässä (kahden injektion väli on yli 30 tuntia), ota unohtunut annos niin pian kuin mahdollista ja kysy lääkäriltä lisäohjeita. Jos lopetat Orgalutranin käytön Älä lopeta Orgalutranin käyttöä ilman lääkärin ohjetta, koska se voi vaikuttaa hoitosi onnistumiseen. Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. 4. Mahdolliset haittavaikutukset Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Seuraavalla luokittelulla kuvataan haittavaikutusten yleisyyttä: Yleinen (voi esiintyä enintään yhdellä naisella kymmenestä) - Pistokohdan paikalliset ihoreaktiot (pääasiassa punoitusta, johon saattaa liittyä turvotusta). Paikalliset reaktiot häviävät yleensä 4 tunnin kuluessa annostelusta. Melko harvinainen (voi esiintyä enintään yhdellä naisella sadasta) - Päänsärky - Pahoinvointi - Huonovointisuus. Hyvin harvinainen (voi esiintyä enintään yhdellä naisella kymmenestätuhannesta) - Laaja-alaisempia mahdollisesti allergisia reaktioita jo ensimmäisen annoksen yhteydessä. - Yhdellä potilaalla raportoitiin ensimmäisen Orgalutran annoksen jälkeen ekseeman pahentuminen. Näiden lisäksi on raportoitu haittavaikutuksia (esim. vatsakipu, munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymä (OHSS), kohdunulkoinen raskaus (kun alkio kehittyy kohdun ulkopuolella) ja keskenmeno), joiden tiedetään liittyvän kontrolloituun munasarjojen hyperstimulaatio hoitoon (ks. FSH:ta sisältävän valmisteen pakkausseloste)). Haittavaikutuksista ilmoittaminen Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta. 5. Orgalutranin säilyttäminen 20

Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (Käyt. viim.) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Tarkista ruisku ennen käyttöä. Käytä aina ruiskuja, joiden sisältämä liuos on kirkas eikä sisällä hiukkasia ja pakkaus vahingoittumaton. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa Mitä Orgalutran sisältää - Vaikuttava aine on ganireliksi (0,25 mg 0,5 ml:ssa liuosta). - Muut aineet ovat etikkahappo, mannitoli, injektionesteisiin käytettävä vesi. ph:n (happamuuden mittaaminen) säätöön on voitu käyttää natriumhydroksidia ja etikkahappoa. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko Orgalutran on kirkas ja väritön injektioneste. Käyttövalmis liuos on tarkoitettu pistettäväksi ihon alle. Neulan suojus sisältää luonnonkumia (lateksia). Orgalutrania on saatavana 1 tai 5 esitäytetyn ruiskun pakkauksina. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Myyntiluvan haltija ja valmistaja Myyntiluvan haltija Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia Valmistaja Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Irlanti. N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja: 21

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tel/Tél: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: + 359 2 819 37 37 info-msdbg@merck.com Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: + 372 6144 200 msdeesti@merck.com Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: + 30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel.: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com France MSD France Tél + 33 (0)1 80 46 40 40 Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 2780247 msd_lietuva@merck.com Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: + 36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 99 99 000 (+ 31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com Norge MSD (Norge) AS Tlf: + 47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: + 351 214 465700 clic@merck.com România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 40 21 529 29 00 msdromania@merck.com Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd.slovenia@merck.com 22

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67 364224 msd_lv@merck.com Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: + 421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 804650 info@msd.fi Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: + 46 77570 04 88 medicinskinfo@merck.com United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: + 44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi kuukausi VVVV. Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/. 23