Cotellic 20 mg kalvopäällysteiset tabletit Syyskuu 2015, v. 1.3 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Etäpesäkkeinen melanooma (ihosyöpätyyppi), jota kutsutaan myös levinneisyysasteen IV melanoomaksi, on yleisnimitys imusolmukkeisiin ja/tai muualle elimistöön levinneelle melanoomalle. Melanooma leviää useimmiten maksaan, keuhkoihin ja aivoihin. Nimitystä etäpesäkkeinen melanooma käytetään usein minkä tahansa tyyppisestä melanoomasta (ihossa, limakalvoissa tai silmässä), joka on levinnyt muualle elimistöön ja/tai muihin elimiin. Melanooma on yksi tappavimmista ihosyövistä ja kaikkiaan yksi aggressiivisimmista syövistä. Melanooman vuosittainen ilmaantuvuus (kaikki levinneisyysasteet) Euroopassa on karkeasti ottaen 11,5 tapausta 100 000 henkeä kohden. Melanoomasta aiheutuva kuolleisuus (kaikki levinneisyysasteet) Euroopassa vuosittain on karkeasti 2,6 kuolemantapausta 100 000 asukasta kohden (Ferlay et al. 2012). VI.2.2 Yhteenveto hoidon hyödyistä Tiedot kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmän hyödyistä leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600 -mutaatio, on saatu vaiheen III tutkimuksesta GO28141 sekä vaiheen Ib tutkimuksesta NO25395. Tutkimusten GO28141 ja NO25395 tiedoista saadaan vankka näyttö kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmän tehosta sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on leikkaukseen soveltumaton tai etäpesäkkeinen melanooma, kun kasvaimessa on BRAF V600 -mutaatio. Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmää saaneilla potilailla osoitettiin kummassakin tutkimuksessa huomattava ja kliinisesti merkittävä kliininen hyöty etenemisvapaan elossaoloajan (progression-free survival, PFS), objektiivisen vasteluvun (objective response rate, ORR) ja täydellisen vasteen saaneiden potilaiden lukumäärän suhteen. Tutkimuksessa GO28141 kobimetinibin lisääminen vemurafenibihoitoon pidensi tutkijan arvioimaa etenemisvapaata elossaoloaikaa tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkittävästi (riskisuhde [hazard ratio, HR]: 0,51; 95 %:n luottamusväli: 0,39, 0,68; p < 0,0001) verrattuna pelkän vemurafenibin käyttöön. Keskeisiin demografisiin tietoihin ja kasvainta koskeviin tietoihin, potilaan normaali tai kohonnut laktaattidehydrogenaasipitoisuus mukaan lukien, perustuva etenemisvapaan elossaoloajan alaryhmäanalyysi oli yhdenmukainen hoitoaikeen mukaisen (intent to treat, ITT) potilasryhmän etenemisvapaan elossaoloajan kanssa. Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmän tehon hyöty oli selkeä kaikissa arvioiduissa toissijaisissa tehon päätetapahtumissa, objektiivinen vasteluku ja vasteen kesto mukaan lukien. Teho potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet BRAF-estäjähoitoa, oli tutkimuksessa NO25395 yhdenmukainen tutkimuksessa GO28141 havaitun tehon kanssa riippumatta pitkälle edenneeseen sairauteen aiemmin saadusta hoidosta. Tämä koski myös potilaita (n = 39), jotka saivat vaiheen III hoitoohjelman mukaista hoitoa (60 mg kobimetinibiä kerran vuorokaudessa 21 vuorokauden ajan, mitä seurasi 7 vuorokauden hoitotauko, 960 mg vemurafenibia kaksi kertaa vuorokaudessa).
Myös tutkimuksen NO25395 potilaiden osajoukossa (n = 66), joiden sairaus oli äskettäin edennyt vemurafenibihoidon aikana, havaittiin kliinistä hyötyä. Kyseessä on potilasjoukko, jolle oli vähän tai ei lainkaan hoitovaihtoehtoja olemassa, mukaan lukien potilaat (n = 27), jotka saivat vaiheen III hoitoohjelman mukaista hoitoa. Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmä on mahdollinen hoitovaihtoehto, ja vasteen siihen saavat potilaat saavat vasteen nopeasti ja vaste kestää pitkään. VI.2.3 Hoidon hyötyihin liittyvät asiat, joita ei tunneta Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmän tehosta seuraavissa melanoomaa sairastavissa potilasryhmissä on vähän tietoa verrattuna kliinisissä tutkimuksissa tutkittuihin yleisiin potilasjoukkoihin: lapset (alle 18-vuotiaat potilaat) muut kuin valkoihoiset potilaat potilaat, jotka tarvitsevat pitkäkestoista kobimetinibihoitoa potilaat, joilla on vaikea-asteinen munuaisten toimintahäiriö potilaat, joilla on maksan toimintahäiriö. VI.2.4 Yhteenveto turvallisuustiedoista Tärkeät tunnistetut riskit Riski Mitä tiedetään Ehkäistävyys Nesteiseen retinopatiaan liittyvät silmätapahtumat (esim. verkkokalvoirtaumat) (Verkkokalvo on silmän takaosan kudoskerros, joka vastaanottaa näköinformaatiota. Verkkokalvon alle saattaa kertyä nestettä ja irrottaa sen kiinnityskohdastaan silmän takaosassa, mistä aiheutuu näköhäiriöitä) Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö (mukaan lukien pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio ja sydänlihassairaus) (eräänlainen sydänsairaus, joka johtuu sydämen heikentyneestä kyvystä pumpata verta muualle elimistöön) Valoyliherkkyys (ihon palaminen) potilailla on havaittu nesteiseen retinopatiaan liittyneitä silmätapahtumia. potilailla on havaittu vasemman kammion toimintahäiriöitä. Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmällä hoitoa saaneilla potilailla on havaittu valoyliherkkyyttä. Tätä riskiä ei voida estää, mutta sitä voidaan vähentää, jos potilas ilmoittaa heti näköhäiriöistä lääkärille. Tila voidaan hoitaa valmisteyhteenvedossa kuvatulla tavalla keskeyttämällä lääkehoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito. Tätä riskiä ei voida estää, mutta sitä voidaan vähentää määrittämällä potilaan lähtötilanteen arvot, seuraamalla potilasta hoidon aikana sekä noudattamalla valmisteyhteenvedossa annettuja ohjeita annostuksen muutoksista, jos potilaalla on vasemman kammion toimintahäiriö. Jos potilasta hoidetaan kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmällä, valoyliherkkyys voidaan estää välttämällä altistumista auringolle. Potilas voi myös suojautua palamiselta ulkona auringossa käyttämällä suojaavaa vaatetusta, laajakirjoista UVA/UVB -säteilyltä suojaavaa aurinkovoidetta ja huulivoidetta (suojakerroin 30). Cotellicin ja vemurafenibin valmisteyhteenvedoissa annetaan suositukset annostuksen muutoksista, jotta tähän liittyviä haitallisia seurauksia voitaisiin
Riski Mitä tiedetään Ehkäistävyys Ripuli Pneumoniitti (keuhkotulehdus, josta saattaa aiheutua hengitysvaikeuksia ja joka voi olla hengenvaarallinen) potilailla on havaittu ripulia. potilailla on havaittu keuhkotulehdusta. vähentää. Jos potilasta hoidetaan kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmällä, potilasta pitää seurata ja ripuli tunnistaa ja hoitaa heti varhaisvaiheessa (muuttamalla annostusta ja/tai ripulilääkityksellä), jotta tähän liittyviä haitalliset seuraukset voitaisiin välttää. Potilaan pitää ilmoittaa lääkärille ripulin ilmaantumisesta, jotta siihen voidaan antaa tarkoituksenmukainen hoito. Tätä riskiä ei voida estää, mutta sitä voidaan vähentää, jos potilas ilmoittaa hengitysvaikeuksista heti hoitavalle lääkärille. Tärkeät mahdolliset riskit Riski Mitä tiedetään Rabdomyolyysi (lihasvaurio) Vakava maksatoksisuus, esim. kohonnut maksan transaminaasipitoisuus (vaikutukset maksaentsyymeihin eli laboratoriokoetuloksiin) Naisen hedelmällisyyden heikkeneminen (naisten mahdollinen hedelmättömyys) Teratogeenisuus ja kehitystoksisuus (sikiön kehityshäiriöt) Joillakin kobimetinibilla tai sen kanssa samaan lääkeryhmään kuuluvilla potilailla on havaittu kohonneita veren kreatiinifosfokinaasipitoisuuksia (kreatiinifosfokinaasi on lihasentsyymi, joka saattaa viitata lihasvaurioon). Joillakin kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmällä tai samaan lääkeryhmään kuuluvilla potilailla on havaittu kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia, mikä saattaa viitata maksavaurioon. Potilaita neuvotaan välttämään raskaaksi tulemista kobimetinibihoidon aikana. Kobimetinibihoidon vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Varsinaisia hedelmällisyyttä koskeneita tutkimuksia ei ole tehty, mutta eläimillä on havaittu haitallisia vaikutuksia naaraiden lisääntymiselimiin. Tiineille rotille annettu kobimetinibi aiheutti alkiokuolleisuutta ja sikiöille suurten verisuonten ja kallon epämuodostumia, kun altistus oli samankaltainen kuin altistus ihmiselle suositelluilla annoksilla. Kobimetinibihoidon vaikutuksista raskaana oleviin potilaisiin ei ole tietoja. Potilaita kehotetaan välttämään raskaaksi tulemista kobimetinibihoidon aikana. Puuttuvat tiedot Riski Pitkäaikaista turvallisuutta koskevien tietojen vähyys Hoidon turvallisuutta keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille koskevien tietojen vähyys (merkittävät maksasairaudet) Hoidon turvallisuus sydämen Mitä tiedetään Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmän pitkäaikaiskäytön vaikutusten selvittämiseksi kerätään parhaillaan lisätietoja. Keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vähän tietoja. Kobimetinibi poistuu elimistöstä maksan kautta, joten vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistus saattaa olla suurempi kuin muilla potilasryhmillä. Potilaista, joiden tiedetään sairastavan sydämen vajaatoimintaa
Riski vajaatoimintaa sairastaville potilaille (merkittävät sydänsairaudet) Hoidon turvallisuus potilaille, joilla on ennestään silmän verkkokalvosairaus tai verkkokalvon laskimotukoksen riskitekijöitä (merkittävät silmäsairaudet) Hoidon turvallisuus ja teho potilaille, joilla on etäpesäkkeitä keskushermostossa (melanooma aivoissa) CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP2D6- entsyymivälitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset (kobimetinibin käytöstä yhdessä muiden lääkkeiden kanssa lääkemetaboliaan aiheutuvat muutokset) Lasten ja nuorten (alle 18- vuotiaiden) hoitoa koskevien tietojen vähyys Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Mitä tiedetään ennen kobimetinibihoidon aloittamista, ei ole tietoja saatavissa. Potilaista, joilla on ennestään silmän verkkokalvosairaus, ei ole tietoja saatavissa. Potilaista, joilla on aktiivisia melanooman etäpesäkkeitä aivoissa, ei ole tietoja saatavissa. Tiettyihin entsyymeihin (eli CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6) liittyvistä lääkemetabolian muutoksista ei ole tietoja, kun kobimetinibiä käytetään sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat näiden entsyymien substraatteja. Kobimetinibin turvallisuutta ja tehoa lapsille ei tällä hetkellä tiedetä. Tiineille rotille annettu kobimetinibi aiheutti alkiokuolleisuutta ja sikiöille suurten verisuonten ja kallon epämuodostumia, kun altistus oli samankaltainen kuin altistus ihmiselle suositelluilla annoksilla. Kobimetinibin vaikutuksista raskaana oleville tai imettäville potilaille ei ole tietoja. Potilaita kehotetaan välttämään raskaaksi tulemista kobimetinibihoidon aikana. VI.2.5 Yhteenveto toimenpiteistä riskien minimoimiseksi Kaikista lääkevalmisteista laaditaan valmisteyhteenveto, joka sisältää lääkäreille, apteekkihenkilökunnalle ja muille terveydenhuollon ammattilaisille suunnattua yksityiskohtaista tietoa lääkkeen käytöstä, riskeistä ja suosituksista riskien minimoimiseksi. Pakkausselosteessa kerrotaan valmisteyhteenvedon tiedot lyhyesti maallikkokielellä. Valmisteyhteenvedossa ja pakkausselosteessa mainitut toimet ovat tavanomaisia riskienminimointitoimia. Kobimetinibin valmisteyhteenveto ja pakkausseloste ovat saatavissa kobimetinibin EPAR-sivulla. Tällä lääkkeellä ei ole lisätoimia riskien minimoimiseksi. VI.2.6 Kehityssuunnitelma myyntiluvan myöntämisen jälkeen Kobimetinibilla ei ole hyväksyttyä käyttöaihetta koskevia myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä tehoa koskevia tutkimuksia käynnissä eikä suunnitteilla. Myyntiluvan ehdoissa mainitut tutkimukset Ei oleellinen. VI.2.7 Yhteenveto riskienhallintasuunnitelman päivityksistä Merkittävät riskienhallintasuunnitelman päivitykset
Version numero Päivämäärä (myyntiluvan myöntämispäivämääränä pp/kk/vvvv)* Turvallisuustiedot Kommentti 1.0 Ei oleellinen. Ei oleellinen. EU:n ensimmäinen RMP-versio 1.1 Ei oleellinen. Vasemman kammion toimintahäiriöt lisätty mahdolliseksi tärkeäksi riskiksi vaiheen III tietojen analyysin perusteella (tutkimuksen GO28141 kliininen tutkimusraportti 1060643) Tärkeäksi riskiksi tunnistettu sentraalinen nesteinen retinopatia päivitetty nesteiseksi retinopatiaksi ja lisäksi päivitetty esiintymistiheys, vakavuusluokka ja vaikeusaste vaiheen III tutkimuksen GO28141 tietojen perusteella Tärkeät päivitykset perustuivat vaiheen III tietojen saatavuuteen ja analyysiin (tutkimuksen GO28141 kliininen tutkimusraportti 1060643) tunnistettu teratogeenisuus päivitetty teratogeenisuudeksi ja kehitystoksisuudeksi Mahdolliseksi tärkeäksi riskiksi esitetty QT-ajan pidentymisen lisääntynyt todennäköisyys kobimetibinin ja vemurafenibin yhdistelmäkäytössä poistettu vaiheen III tietojen analyysin perusteella (tutkimuksen GO28141 kliininen tutkimusraportti 1060643)
1.2 Ei oleellinen. Tärkeä mahdollinen riski vasemman kammion toimintahäiriö päivitetty tärkeäksi tunnistetuksi riskiksi vasemman kammion toimintahäiriö (mukaan lukien pienentynyt vasemman kammin ejektiofraktio ja sydänlihassairaus) Tärkeät päivitykset tehtiin vastauksena lääketurvatoiminnan riskinarviointikomitean (PRAC) arvioon päivänä 120 ja päivänä 180 Tärkeäksi tunnistetuksi riskiksi lisätty valoyliherkkyys Tärkeäksi tunnistetuksi riskiksi lisätty ripuli lisätty rabdomyolyysi lisätty pneumoniitti lisätty maksatoksisuus (esim. kohonneet maksan transminaasipitoisuudet) lisätty naisen hedelmällisyyden heikkeneminen Hoidon turvallisuus vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla päivitetty hoidon turvallisuudeksi keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla hoidon turvallisuus sydämen vajaatoimintaa (mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris ja vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %) sairastavilla potilailla hoidon turvallisuus silmän verkkokalvosairautta ennestään sairastavilla potilailla tai potilailla, joilla on verkkokalvon laskimotukoksen riskitekijöitä 1.3 Ei oleellinen. Tärkeä tunnistettu riski nesteinen retinopatia päivitetty nesteiseen retinopatiaan liittyviksi silmätapahtumiksi (verkkokalvoirtauma) Pneumoniitti päivitetty tärkeästä mahdollisesta riskistä tärkeäksi
tunnistetuksi riskiksi Tärkeä mahdollinen riski maksatoksisuus (esim. kohonneet maksan transaminaasipitoisuudet) päivitetty vakavaksi maksatoksisuudeksi hoidon turvallisuus ja teho potilaille, joilla on etäpesäkkeitä keskushermostossa CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP2D6- entsyymivälitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset. QT = Q-aallon ja T-aallon välinen aika; RMP = riskienhallintasuunnitelma (risk management plan). *Viittaa Lääkevalmistekomitean (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) positiivisen lausunnon päivämäärään. Huom. Lääkevalmistekomitea ei ole hyväksynyt kaikkia EU:n riskienhallintasuunnitelman versioita.