Liite I. Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista

Liite I Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista 1

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Belgia Belgia Belgia Tanska Tanska Tanska Suomi N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche Oy Klovinpellontie 3 PL 12 02181 Espoo Finland Rocephine 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Rocephine Injektiokuivaaine IM liuosta Rocephine Injektiokuivaaine IV liuosta Rocephalin 2 g Infuusiokonsen traatti, liuosta Rocephalin Injektiokuivaaine Rocephalin 500 mg Injektiokuivaaine Rocephalin cum lidocain Injektiokuivaaine Laskimoon Lihakseen Laskimoon Laskimoon Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon 2 g 2 g 500mg 2

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Suomi Ranska Ranska Ranska Ranska Roche Oy Klovinpellontie 3 PL 12 02181 Espoo Finland Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex France Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex France Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex France Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex France Rocephalin cum lidocain Rocephine 1g/10 ml, powder and solvent for solution for injection (IV, SC) Rocephine 1 g/3.5 ml, powder and solvent for solution for injection (IM, SC) Rocephine 500 mg/2ml, powder and solvent for solution for injection (IM, SC) Rocephine 500 mg/5ml, powder and solvent for solution for injection (IV, SC) 500 mg Injektiokuivaaine /10 ml Injektiokuivaaine /3.5 ml Injektiokuivaaine 500 mg/2 ml 500 mg/5 ml Injektiokuivaaine Injektiokuivaaine Lihakseen tai laskimoon Laskimoon tai ihon alle Lihakseen tai ihon alle Lihakseen tai ihon alle Lihakseen tai laskimoon tai ihon alle 500mg 500 mg 500 mg 3

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Saksa Saksa Saksa Kreikka Kreikka Kreikka Unkari Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germany Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germany Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germany Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Greece Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Greece Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Greece Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Hungary Rocephin zur Infusion 2 g 2 g Injektiokuivaaine, infuusioliuosta Rocephin i.v. 1g Injektiokuivaaine Rocephin 500 mg 500 mg Injektiokuivaaine Rocephin 2 g Infuusio-kuivaaine, liuosta Rocephin Injektiokuivaaine Rocephin Injektiokuivaaine Rocephin Injektiokuivaaine Laskimoon Laskimoon Lihakseen tai laskimoon Laskimoon Laskimoon Lihakseen Laskimoon 2 g 500 mg 2 g 1000 mg 4

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Unkari Unkari Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Hungary Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Hungary Rocephin 500 mg Injektiokuivaaine Rocephin 250 mg Injektiokuivaaine Lihakseen Lihakseen 500 mg 250 mg Islanti Islanti Irlanti Irlanti Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephalin 2 g Infuusiokonsen traatti, liuosta Rocephalin Injektiokuivaaine Rocephin Injektio- tai infuusio-kuivaaine, liuosta Rocephin Injektiokuivaaine IM liuosta Laskimoon Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon Lihakseen 2 g 5

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Italia Italia Italia Italia Italia Latvia Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Italy Roche Latvija SIA 8b G.Astras Street, Riga, LV1082, Latvia Rocefin 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Rocefin Injektiokuivaaine Rocefin Injektiokuivaaine Rocefin 500 mg Injektiokuivaaine Rocefin 250 mg Injektiokuivaaine Rocephin pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Injektiokuivaaine, liuosta Laskimoon Laskimoon Lihakseen Lihakseen Lihakseen Lihakseen tai laskimoon 2 g 500 mg 250 mg Luxemburg N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium Rocephine 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Laskimoon 2 g 6

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Luxemburg N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium Rocephine Injektiokuivaaine IV liuosta Laskimoon Luxemburg N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium Rocephine Injektiokuivaaine IM liuosta Lihakseen Malta Malta Malta Alankomaat Alankomaat Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Rocephin 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Rocephin Injektiokuivaaine, liuosta Rocephin 250 mg Injektiokuivaaine, liuosta Rocephin 2 i.v. 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Rocephin 1 i.m. Injektiokuivaaine, liuosta Laskimoon Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon Laskimoon Lihakseen 2 g 250mg 2 g 7

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Alankomaat Alankomaat Alankomaat Portugali Portugali Portugali Portugali Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugal Rocephin 1 i.v. Injektiokuivaaine, liuosta Rocephin 0,5 i.v. 500 mg Injektiokuivaaine, liuosta Rocephin 0,25 i.m. 250 mg Injektiokuivaaine, liuosta Rocephin 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Rocephin 1000 mg/10 ml Rocephin 1000 mg/3,5 ml Rocephin 500 mg/2 ml Injektiokuivaaine Injektiokuivaaine Injektiokuivaaine Laskimoon Laskimoon Lihakseen Laskimoon Laskimoon Lihakseen Lihakseen 500 mg 250 mg 2 g 500 mg 8

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Portugali Romania Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugal Roche România SRL Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5, Clădirea City Gate Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6, Sector 1, Bucureşti, România. Rocephin Rocephin 2 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă 250 mg/2 ml Injektiokuivaaine 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Lihakseen Laskimoon 250 mg 2 g Ruotsi Ruotsi Ruotsi Iso-Britannia Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Sweden Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Sweden Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Sweden Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephalin 2 g Infuusiokuivaaine, liuosta Rocephalin Injektiokuivaaine Rocephalin Injektiokuivaaine Rocephin 2 g Injektio/infuusi okuiva-aine, Laskimoon Lihakseen tai laskimoon Lihakseen Lihakseen tai Laskimoon 2 g 2 g 9

Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija (Kauppa)nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (pitoisuus) Iso-Britannia Iso-Britannia Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephin Injektiokuivaaine, liuosta Rocephin 250 mg Injektiokuivaaine, liuosta Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon 250 mg 10

Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle 11

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmistetta nimeltä Rocephin ja muita kauppanimiä (ks. liite I) Rocephin sisältää keftriaksonia, kefalosporiiniantibioottia, joka vaikuttaa in vitro joihinkin grampositiivisin ja gramnegatiivisiin bakteereihin. Rocephin estää soluseinämän synteesiin (peptidoglykaanin synteesiin) tarvittavia bakteerientsyymejä, mikä aiheuttaa solun kuoleman. Rocephin on hyväksytty 19:ssä EU:n jäsenvaltiossa, ja siitä on laadittu erilaisia kansallisesti hyväksyttyjä valmisteyhteenvetoja. Rocephinia annetaan parenteraalisesti joko injektoimalla lihakseen tai suoneen tai infuusiolla. Lääkevalmistetta on saatavana ampulleissa injektio- tai infuusiokuiva-aineena. Saatavana olevat vahvuudet ovat 250 mg, 500 mg, ja 2 g. Kaikkia vahvuuksia ei ehkä ole kaupan kaikissa EU:n jäsenvaltioissa. Liuotinampulli sisältää joko steriiliä vettä injektioita tai 1-prosenttista lidokaiinihydrokloridiliuosta. Koska jäsenvaltioissa oli tehty erilaisia päätöksiä Rocephinin ja muiden kauppanimien hyväksynnästä, Euroopan komissio ilmoitti Euroopan lääkevirastolle direktiivin 2001/83/EY 30 artiklan mukaisen virallisen lausuntomenettelyn aloittamisesta, jotta edellä mainittuja valmisteita koskevien kansallisesti hyväksyttyjen valmistetietojen eroavuudet voidaan poistaa ja siten yhtenäistää valmistetiedot koko EU:ssa. Yhtenäisten tuotetietojen laatimista myyntiluvan haltija otti huomioon kaikkien jäsenvaltioiden rekisteröidyt valmisteyhteenvedot, joiden rekisteröinti on voimassa, julkaistun kirjallisuuden ja Rocephinin käytön turvallisuudesta kumulatiivisesti saadut kokemukset sellaisina kuin ne ilmoitetaan yhtiön lääketurvallisuustietokannassa ja esitetään yhtiön CDS-asiakirjan asianmukaisissa kohdissa. Valmisteyhteenvedon eri kohtien yhtenäistämisen johtopäätöksistä esitetään tiivistelmä alla. Kohta 4.1: Käyttöaiheet Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Kliinisistä kokeista saatujen tietojen ja keftriaksonista lasten ja aikuisten aivokalvontulehduksen hoidossa saadun huomattavan kliinisen kokemuksen perusteella lääkevalmistekomitea (CHMP) hyväksyi yhtenäisen käyttöaiheen bakteeriperäinen aivokalvontulehdus. Alahengitystieinfektiot Nykyisten ohjeiden mukaan käyttöaiheiden on oltava mahdollisuuksien mukaan spesifejä, koska havaittiin, että alahengitystieinfektioiden luokkaan kootuilla sairauksilla on eri syitä, minkä vuoksi ne voivat edellyttää erilaista hoitoa. Esimerkiksi se, onko keuhkokuume saatu sairaalassa vai muualla, antaa lisävihjeitä siihen liittyvistä patogeeneistä, mikä on johtanut määritelmiin sairaalasyntyisestä keuhkokuumeesta ja avosyntyisestä keuhkokuumeesta. Avosyntyinen keuhkokuume Keftriaksonia on käytetty vertailulääkkeenä monissa hiljattain tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin uudempia antibakteerisia lääkkeitä, kuten keftarolinista ja keftobiprolista. Tutkimuksissa on havaittu hyviä hoitotuloksia sekä keftriaksonin että vertailulääkkeiden osalta. Myyntiluvan haltija toimitti myös tulokset yhdestä pediatrisesta tutkimuksesta, johon osallistui 48 potilasta iältään kahdesta kuukaudesta viiteen vuoteen. CHMP katsoi, että EU:n hyväksyntäkokeissa vertailuaineena käytetty keftriaksoni on aikuisten ja lasten avosyntyisen keuhkokuumeen hoitoon soveltuva aine. Sairaalasyntyinen keuhkokuume 12

CHMP katsoi, että todisteet keftriaksonin käytöstä sairaalasyntyisessä keuhkokuumeessa olivat riittäviä yhtenäisen käyttöaiheen hyväksymiseen, kun otetaan huomioon, että sairaalakeuhkokuume on sisällytetty käyttöaiheisiin alahengitystieinfektiot tai keuhkokuume, jotka on tällä hetkellä hyväksytty useimmissa jäsenvaltioissa. Kroonisen keuhkoputkien tulehduksen äkilliset pahenemisvaiheet Keftriaksonia voidaan käyttää kroonisen keuhkoputkien tulehduksen äkillistä pahenemista koskevissa tapauksissa, vaikka sitä tukeva tutkimus oli pieni. Keftriaksoni on kuitenkin hyödyllinen, kun tarvitaan laskimonsisäistä hoitoa. Siksi CHMP katsoi, että käyttöaihe kroonisen ahtauttavan keuhkosairauden äkilliset pahenemisvaiheet voidaan hyväksyä. Vatsansisäiset infektiot CHMP huomautti, että useimmat kliiniset tiedot ovat peräisin komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita käsittelevistä kokeista, vaikka niihin sisältyi monia erilaisia sairauksia. Vatsansisäiset infektiot kuitenkin hyväksyttiin keftriaksonin käyttöaiheeksi, koska komplisoituneen vatsansisäisen infektion määritelmässä on paljon puutteita, eivätkä monet lääkärit ole hyväksyneet termiä. Lisäksi bakteeri-infektioiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden arvioinnista annetun ohjeen (Note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections, CPMP/EWP/558/95 rev 2) liiteluonnoksessa viitataan vain vatsansisäiseen infektioon. CHMP katsoi siksi, että vatsansisäisiä infektioita koskeva sanamuoto voidaan hyväksyä. Virtsatieinfektiot, mukaan lukien pyelonefriitti CHMP katsoi, että satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista on saatu kaiken kaikkiaan riittävästi tietoa virtsatieinfektioita (mukaan lukien pyelonefriitti) koskevan käyttöaiheen tueksi. Parenteraalisen antibakteerisen aineen määräämistä tai antamista ei edellytetä komplisoitumattomissa virtsatieinfektioissa. Siksi CHMP rajoitti käyttöaiheen komplisoituneisiin virtsatieinfektioihin, mukaan lukien pyelonefriitti. Luu- ja nivelinfektiot Jotkin kliinisistä tutkimuksista saadut todisteet tukevat luu- ja nivelinfektioita koskevaa käyttöaihetta. Saatavilla olevien tietojen perusteella ja koska useimmat jäsenvaltiot ovat hyväksyneet keftriaksonin luu- ja nivelinfektioiden hoitoon, CHMP hyväksyi yhtenäisen käyttöaiheen luu- ja nivelinfektioille. Ihon ja pehmytkudoksen infektiot Saatavilla olevien tietojen perusteella keftriaksonin antimikrobista vaikutusta komplisoitumattomien ihon ja pehmytkudoksen infektioiden käyttöaiheessa ei pidetä asianmukaisena tämän aineen osalta. Keftriaksonin käyttöaiheen yhtenäistämiseksi komplisoituneissa ihon ja pehmytkudoksen infektioissa on riittävästi tietoja, koska esitetyt kliiniset tiedot ovat useimmiten peräisin tiedoista, jotka on ilmoitettu komplisoituneista ihon ja pehmytkudoksen infektioiksi merkityistä tiedoista. Siksi CHMP hyväksyi ehdotetun sanamuodon komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot. Bakteeriendokardiitti Kaikki myyntiluvan haltijan kliiniset tutkimustiedot ovat peräisin avoimista, takautuvista tai havainnoivista kontrolloimattomista tutkimuksista, joihin osallistui pieni määrä potilaita. Yleisesti hyvä kudoksiin imeytyminen, antibakteerinen vaikutus ja farmakokineettiset ja farmakokineettiset/farmakodynaamiset näkökohdat luovat tieteellisen perustan keftriaksonin käytölle bakteeriendokardiitin hoidossa. 13

Bakteremia Eri käyttöaiheita esitetyistä tiedoista käy ilmi, että kliinisiin tutkimuksiin osallistui riittävästi potilaita, joilla on bakteremia, minkä perusteella voidaan päätellä, että keftriaksonia voidaan käyttää hyväksytyissä käyttöaiheissa, kun bakteremiaa ilmenee. Lisäksi todettiin, että ehdotusta käyttöaiheeksi mukautetaan vastaaville antibiooteille aiemmin sovitun sanamuodon mukaiseksi. Heikentyneisiin puolustusmekanismeihin liittyvät infektiot Tietojen ei katsottu tukevan riittävästi myyntiluvan haltijan ehdottamaa käyttöaihetta infektiot potilailla, joiden puolustusmekanismit ovat heikentyneet. Siksi CHMP ehdotti tarkistetuksi käyttöaiheeksi sanamuotoa Keftriaksonia voidaan käyttää kuumeista neutropeniaa sairastavien potilaiden hoidossa, kun sen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta" ja piti sitä hyväksyttävänä. Akuutti välikorvatulehdus Kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista on saatu todisteita siitä, että keftriaksoni on tehokas akuutin välikorvatulehduksen hoidossa. Perioperatiivisten infektioiden ehkäisy Keftriaksonin tehokkuudesta infektioiden perioperatiivisessa ehkäisyssä on todisteita monentyyppisestä kirurgiasta, esimerkiksi sydänkirurgiasta, ortopedisestä kirurgiasta, virtsa- ja sukupuolielinten kirurgiasta ja eturauhasen höyläysleikkauksesta. Tippuri, gonokokkiartriitti, gonokokin aiheuttama silmätulehdus Keftriaksonilla osoitettiin olevan hyvä kliininen tehokkuus tippurin hoidossa, kun sitä käytettiin kerta-annoksena. CMHP katsoi, että gonokokkiartriitin ja gonokokin aiheuttaman silmätulehduksen tautialaryhmien luokitteluun erillisinä käyttöaiheina ei ollut riittävästi perusteluja, ja ne poistettiin siksi spesifisinä käyttöaiheina valmisteyhteenvedosta. Kuppa ja hermostokuppa Keftriaksonin tehoa kupan hoidossa tukevia kliinisiä tietoja on saatavilla vain vähän. Tietoja potilaista, joilla on hermostokuppa, on sitäkin vähemmän. Toimitettujen tietojen perusteella CHMP katsoi, että keftriaksoni on hyödyllinen kupan hoidossa. Lymen borrelioosi Keftriaksonin on osoitettu olevan hyödyllinen sekä varhain (vaihe II) että myöhään (vaihe III) disseminoituneessa Lymen borrelioosissa, ja sitä suositellaan nykyisissä kliinisissä ohjeissa. Näin ollen CHMP katsoi, että myyntiluvan haltijan ehdotus vaiheen II ja vaiheen III nimikkeistön lisäämisestä tähän käyttöaiheeseen voidaan hyväksyä. Muut käyttöaiheet CHMP hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdotuksen poskiontelotulehduksen, nielutulehduksen ja eturauhastulehduksen käyttöaiheiden poistamisesta, koska kyseisiä sairauksia koskevia luotettavia kliinisiä tutkimuksia ei ole. Purpura fulminans poistettiin käyttöaiheista, koska katsottiin, että sairaus on sellaisten spesifisten infektioiden ilmentymä, jotka kaikki jo sisältyvät käyttöaiheiden luetteloon. Kohta 4.2: Annostus ja antotapa Annostus Annossuositukset on lueteltu taulukkomuodossa kunkin käyttöaiheen annosteluohjelmien mukaisesti seuraaville ryhmille: aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset ( 50 kg), vastasyntyneet, 14

imeväiset ja lapset, joiden ikä on 15 päivä 12 vuotta (< 50 kg) ja 0 14 päivän ikäiset vastasyntyneet. Rocephinia voidaan antaa laskimonsisäisenä infuusiona vähintään 30 minuutin ajan (suositeltu reitti) tai hitaana suonensisäisenä injektiona viiden minuutin ajan tai syvänä lihaksensisäisenä injektiona. Myyntiluvan haltijan kanssa sovitun mukaisesti CHMP katsoi, että keftriaksonin ihonalaista antamista koskevaa suositusta tukevia tietoja ei ole riittävästi. Esitettyjen tietojen perusteella samoja annoksia on suositeltu molemmille potilasryhmille nuorille ja vanhemmille aikuisille edellyttäen, että munuaisten ja maksan toiminnot eivät ole heikentyneet. Myyntiluvan haltija on esittänyt tutkimuksia, joissa osoitetaan, että keftriaksonin farmakokinetiikka ei ole muuttunut huomattavasti munuaisten ja maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla; molemmat voivat komplisoida akuutteja infektioita. Munuaisten ja maksan vakavan vajaatoiminnan yhteydessä on kuitenkin suositeltu tehn ja turvallisuuden tiivistä kliinistä seurantaa. Kohta 4.3: Vasta-aiheet Penisilliinien ja toisen ja kolmannen sukupolven kefalosporiinien välisiä allergisia ristireaktioita esiintyy vähän. Keftriaksonin käyttö on kuitenkin vasta-aiheista, jos potilaalla on ollut aiemmin vakavia välittömiä yliherkkyysreaktioita jollekin muulle betalaktaameihin kuuluvalle aineelle tai jollekin muulle kefalosporiinille. Tässä kohdassa todetaan myös, että lidokaiinia sisältäviä keftriaksoniliuoksia ei koskaan saa antaa laskimonsisäisesti. Kohta 4.4: Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet C. difficile -bakteeria ja antibiootteihin liittyvää koliittia koskevien tietojen sanamuotoa muutettiin betalaktaameja koskevien edellisten 30 artiklan mukaisten yhtenäistämismenettelyjen tavoin ja lisäämällä tähän kohtaan yliherkkyysreaktiot ja yhteisvaikutukset kalsiumia sisältävien valmisteiden kanssa. Rocephin on vasta-aiheinen keskosina ja täysiaikaisina syntyneille vastasyntyneille, koska näille voi kehittyä bilirubiinienkefalopatia, ja kun vastasyntyneille annetaan kalsiumia sisältävää laskimonsisäistä infuusiota. Jos lidokaiiniliuosta käytetään liuottimena, keftriaksoniliuoksia saa käyttää vain lihaksensisäisessä injektiossa. Myös haittavaikutukset, kuten sappikivitauti, sappistaasi ja munuaiskivitauti on lisätty ristiviitteenä kohtaan 4.8 (haittavaikutukset). Kohta 4.5: Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Valmisteyhteenvedon laatimista koskevan ohjeistuksen noudattamiseksi maininta yhteensopimattomuuksista amsakriinin, vankomysiinin, fluokonatsolin ja aminoglykosidien (jotka sisältyvät EU:n keskeiseen turvallisuusprofiiliin) kanssa siirrettiin kohtaan 6.2 (Yhteensopimattomuudet). Maininta disulfiraamiin liittyvän yhteisvaikutuksen puuttumisesta alkoholin kanssa on poistettu, koska sen poissulkemiseksi ei ole riittävästi todisteita. CHMP:n pyynnöstä valmisteyhteenvetoon lisättiin lääkkeiden välinen vuorovaikutus (DDI) antikoagulanttien kanssa sekä suositus siitä, että INR-arvoja (International Normalised Ratio) seurataan säännöllisesti. Kohta 4.6: Fertiliteetti, raskaus ja imetys 15

Raskautta koskevissa maininnoissa annetaan ymmärtää, että ihmisiä koskevia tietoja on vähän, mutta eläinkokeet eivät viittaa sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin. Raskaudenaikaisessa käytössä on kuitenkin noudatettava varovaisuutta. Imetysaikaa koskevaan sanamuotoon tehtiin muutoksia siten, että siinä mainitaan, ettei ripulin ja limakalvojen sieni-infektion riskiä voi sulkea pois ja että imettäminen on ehkä keskeytettävä kyseisten vaikutusten vuoksi. Myyntiluvan haltija on toimittanut tietoja, jotka osoittavat, että kun keftriaksonia annettiin enintään 700 mg/kg, sillä ei ollut merkitsevää vaikutusta fertiliteettiin tai alkion ja sikiön kehittymiseen, ja toteutettuja kokeita pidetään riittävinä. Tällä perusteella muita muutoksia ei katsottu aiheellisiksi. CHMP katsoi, että muutettu sanamuoto voidaan hyväksyä. Kohta 4.7: Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Myyntiluvan haltijan teksti hyväksyttiin pienin muutoksin sanamuotoon. Kohta 4.8: Haittavaikutukset Rocephinin haittavaikutusten yleisyyden määrittämistä koskevat tiedot saatiin kliinisistä tutkimuksista. Myyntiluvan haltija on luokitellut haittavaikutukset, joita tutkimuksissa ei ole havaittu, uudelleen lisäluokkaan Tuntematon, johon lisätään selittävä alaviite. Haittavaikutusten yhteenvetotaulukkoon ehdotetun valmisteyhteenvedon kohdassa 4.8 on lisätty termi kouristukset Rocephinin määräaikaisen turvallisuuskatsauksen yhteistyömenettelyssä tehdyn kouristuksiin liittyviä vaikutuksia koskevan kumulatiivisen arvioinnin perusteella. Yleisimmät Rocephinista ilmoitetut haittavaikutukset ovat eosinofilia, leukopenia, trombosytopenia, ripuli, ihottuma ja kohonneet maksaentsyymiarvot. Kohta 4.9: Yliannostus CHMP hyväksyi myyntiluvan haltijan tekstin, jonka mukaan yliannostusoireita pahoinvointia, oksentelua ja ripulia ei voi vähentää hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä ja että spesifistä vastalääkettä ei ole. Lausunnon mukaan yliannostuksen hoidon on oltava oireenmukaista. Kohta 5.2: Farmakokinetiikka Imeytymisestä, jakautumisesta, metaboliasta ja eliminaatiosta on annettu tietoja. Keftriaksoni jakautuu ensisijaisesti solunulkoiseen tilaan. Keftriaksoni ei metaboloidu systeemisesti vaan muuttuu inaktiivisiksi metaboliiteiksi suolistobakteerien vaikutuksesta. Keftriaksoni eliminoituu muuttumattomana munuaisten (glomerulaarisen suodattumisen) kautta ja erittymällä sappeen. Koko keftriaksonin eliminaation puoliintumisaika on aikuisilla noin 8 tuntia. Keftriaksonin kokonaisplasmapuhdistuma ja munuaisten plasmapuhdistuma (kokonaismäärästä eli vapaa ja proteiineihin sitoutunut) ovat annoksesta riippuvaisia, kun taas vapaan keftriaksonin munuaispuhdistuma ei ole. Erityiset potilasryhmät, kuten potilaat, joilla on munuaisten ja maksan vajaatoimintaa, sekä lapset on myös otettu mukaan. Puoliintumisaika kasvaa iäkkäämmillä potilailla, ja yli 75-vuotiailla keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on tavallisesti 2 3 kertaa nuorten aikuisten puoliintumisaika. Muutokset ovat yleensä kuitenkin pieniä, eikä annosta tarvitse pienentää, jos munuaisten ja maksan toiminta on tyydyttävää. Kohta 5.3: Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 16

Myyntiluvan haltija on ehdottanut valmisteyhteenvedon kohtaan 5.3 sanamuotoa, jossa esitetään Rocephinia koskevat asiaankuuluvat ei-kliiniset tiedot, joista voi olla hyötyä turvallisessa kliinisessä käytössä. CHMP katsoi tämän kohdan olevan hyväksyttävä, koska sanamuotoon tehdyt lisämuutokset ovat valmisteyhteenvedon laatimista koskevassa ohjeistuksessa (2009) annettujen suositusten mukaisia. Pakkausseloste Kun valmisteyhteenvedon muutoksilla on merkitystä käyttäjälle, ne esitetään myös pakkausselosteessa, jonka CHMP on hyväksynyt. Kansallisella tasolla on toteutettu luettavuustesti. Perusteet myyntiluvan (myyntilupien) ehtojen muuttamiselle Edellä esitetyn perusteella CHMP pitää Rocephinin ja muiden kauppanimien hyöty-riskisuhdetta suotuisana ja yhtenäistettyjä tuotetietoasiakirjoja hyväksyttävinä. Ottaen huomioon seuraavat seikat: komitea aloitti lausuntomenettelyn direktiivin 2001/83/EY 30 artiklan mukaisesti; komitea käsitteli Rocephinista ja muista kauppanimistä havaittuja eroavaisuuksia, jotka liittyivät käyttöaiheita, annostusta ja antotapaa koskeviin kohtiin sekä muihin valmisteyhteenvedon kohtiin; komitea arvioi tiedot, jotka oli saatu myyntiluvan haltijan Rocephinista tehdyistä kliinisistä tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta ja sekä kumulatiivisista turvallisuuteen liittyvistä kokemuksista saadut yhtiön lääketurvallisuustietokannassa esitetyt tiedot, joilla perusteltiin ehdotusta valmisteyhteenvedon yhtenäistämisestä; komitea hyväksyi myyntiluvan haltijoiden ehdottaman valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen yhtenäistämisen; CHMP suositteli niiden myyntilupien ehtojen muuttamista, joiden valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste esitetään Rocephinia ja muita kauppanimiä (ks. liite I) koskevassa liitteessä III. 17

Liite III Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste Huom: Tämä valmisteyhteenveto, nämä myyntipäällysmerkinnät ja tämä pakkausseloste on laadittu sen referral-menettelyn tuloksena, johon tämä komission päätös liittyy. Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen saattaa yhteistyössä viitejäsenvaltion kanssa päivittää tuotetietoja tarkoituksenmukaisin osin edelleen direktiivin 2001/83/EY III osaston 4. luvussa säädetyn menettelyn mukaisesti. 18

VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 19

VALMISTEYHTEENVETO 20

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) 2 g Infuusiokuiva-aine, Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) 2 g Injektio- tai infuusiokuiva-aine, Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) Injektio- tai infuusiokuiva-aine, Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) Injektiokuiva-aine Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) 500 mg Injektiokuiva-aine Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) 250 mg Injektiokuiva-aine Rocephin ja muut kauppanimet (ks. liite I) 250 mg Injektiokuiva-aine, [Ks liite I - täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 3. LÄÄKEMUOTO 2 g infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, 2 g injektio- tai infuusiokuiva-aine, injektio- tai infuusiokuiva-aine, Injektio- tai infuusiokuiva-aine, 250 mg, 500 mg, 1g injektiokuiva-aine Injektiokuiva-aine 250 mg injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rocephin on tarkoitettu alla lueteltujen infektioiden hoitoon aikuisille ja lapsille, myös vastasyntyneille (syntymästä alkaen): bakteerimeningiitti avohoitopneumonia sairaalapneumonia akuutti välikorvatulehdus vatsansisäiset infektiot komplisoituneet virtsatieinfektiot (pyelonefriitti mukaan lukien) luu- ja nivelinfektiot komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot tippuri kuppa bakteeriperäinen endokardiitti. 21

Rocephin-valmistetta voidaan käyttää: keuhkoahtaumataudin akuuttien pahenemisvaiheiden hoito aikuisilla disseminoituneen Lymen borrelioosin (varhaisvaihe [aste II] ja myöhäisvaihe [aste III]) hoito aikuisilla ja lapsilla, vähintään 15 vuorokauden ikäiset vastasyntyneet mukaan lukien. Ennen leikkausta leikkauskohdan infektioiden estohoitoon. kuumeista neutropeniaa sairastavien potilaiden hoitoon, kun aiheuttajaksi epäillään bakteeriinfektiota bakteremiaa sairastavien potilaiden hoitoon, kun se liittyy tai sen epäillään liittyvän johonkin edellä mainituista infektioista (ks. kohta 4.4). Rocephin-valmistetta on annettava muiden bakteerilääkkeiden kanssa, jos infektion mahdollisesti aiheuttanut bakteeri ei kuulu sen vaikutuskirjoon. Viralliset ohjeet bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annos riippuu infektion vaikeusasteesta, herkkyydestä, sijainnista ja tyypistä sekä potilaan iästä ja maksan ja munuaisten toiminnasta. Alla olevissa taulukoissa mainitut annokset ovat yleisiä suositusannoksia näissä käyttöaiheissa. Etenkin vaikeissa tapauksissa on harkittava suurimpien suositusannosten käyttöä. Aikuiset ja yli 12-vuotiaat ( 50 kg:n painoiset) lapset Keftriaksoniannos* Antotiheys** 1 2 g Kerran vuorokaudessa 2 g Kerran vuorokaudessa Käyttöaiheet Avohoitopneumonia Keuhkoahtaumataudin akuutit pahenemisvaiheet Vatsansisäiset infektiot Komplisoituneet virtsatieinfektiot (pyelonefriitti mukaan lukien) Sairaalapneumonia Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot 2 4 g Kerran vuorokaudessa Luu- ja nivelinfektiot Kuumeista neutropeniaa sairastavien potilaiden hoito, kun aiheuttajaksi epäillään bakteeri-infektiota Bakteeriperäinen endokardiitti Bakteeriperäinen meningiitti * Dokumentoidussa bakteremiassa on harkittava suurimpien suositusannosten käyttöä. ** Antotiheydeksi voidaan harkita kaksi kertaa vuorokaudessa (12 tunnin välein), jos annettava annos on suurempi kuin 2 g vuorokaudessa. Erityistä annostusta edellyttävät käyttöaiheet aikuisilla ja yli 12-vuotiailla ( 50 kg:n painoiset) lapsilla: Akuutti välikorvatulehdus Rocephin-valmistetta voidaan antaa 1 2 g:n kerta-annos lihakseen. Jos potilas on vaikea-asteisesti sairas tai aikaisemmin annettu hoito ei ole tehonnut, rajallisen tiedon mukaan Rocephin voi olla tehokas, kun sitä annetaan 1 2 g lihakseen 3 vuorokauden ajan. 22

Leikkauskohdan infektioiden estohoito ennen leikkausta 2 g kerta-annoksena ennen leikkausta. Tippuri 500 mg kerta-annoksena lihakseen. Syfilis Yleinen suositusannos on 500 mg kerran vuorokaudessa. Annos suurennetaan hermoston syfiliksen hoidossa 2 g:aan kerran vuorokaudessa 10 14 vuorokauden ajan. Annossuositukset syfiliksen, hermoston syfilis mukaan lukien, hoitoon perustuvat hyvin rajalliseen tietoon. Kansalliset tai paikalliset ohjeet on otettava huomioon. Disseminoitunut Lymen borrelioosi (varhaisvaihe [aste II] ja myöhäisvaihe [aste III]) 2 g kerran vuorokaudessa 14 21 vuorokauden ajan. Hoidon suositeltu kesto vaihtelee ja kansalliset tai paikalliset ohjeet on otettava huomioon. Pediatriset potilaat Vastasyntyneet, imeväisikäiset ja 15 vrk:n 12 vuoden ikäiset lapset (< 50 kg) Jos lapsen paino on vähintään 50 kg, annetaan tavanomainen aikuisten annos. Keftriaksoniannos Annostiheys** * 50 80 mg/kg Kerran vuorokaudessa 50 100 mg/kg (enintään 4 g) Kerran vuorokaudessa Käyttöaiheet Vatsansisäiset infektiot Komplisoituneet virtsatieinfektiot (pyelonefriitti mukaan lukien) Avohoitopneumonia Sairaalanpneumonia Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Luu- ja nivelinfektiot Kuumeista neutropeniaa sairastavien potilaiden hoito, kun aiheuttajaksi epäillään bakteeriinfektiota 80 100 mg/kg Kerran Bakteeriperäinen meningiitti (enintään 4 g) vuorokaudessa 100 mg/kg (enintään Kerran Bakteeriperäinen endokardiitti 4 g) vuorokaudessa * Dokumentoidussa bakteremiassa on harkittava suurimpien suositusannosten käyttöä. ** Antotiheydeksi voidaan harkita kaksi kertaa vuorokaudessa (12 tunnin välein), jos annettava annos on suurempi kuin 2 g vuorokaudessa. Vastasyntyneiden, imeväisikäisten ja 15 vrk:n 12 vuoden ikäisten lasten (< 50 kg) käyttöaiheet, jotka edellyttävät erityistä annostusta: Akuutti välikorvatulehdus Akuutin välikorvatulehduksen hoidon aloitukseen voidaan Rocephin-valmistetta antaa kerta-annos 50 mg/kg lihakseen. Jos lapsen sairaus on vaikea-asteinen tai aluksi annettu hoito ei ole tehonnut, rajallisen tiedon mukaan Rocephin voi olla tehokas, kun sitä annetaan 50 mg/kg lihakseen 3 vuorokauden ajan. Leikkauskohdan infektioiden estohoito ennen leikkausta 50 80 mg/kg kerta-annoksena ennen leikkausta. 23

Syfilis Yleinen suositusannos on 75 100 mg/kg (enintään 4 g) kerran vuorokaudessa 10 14 vuorokauden ajan. Annossuositukset syfiliksen, hermoston syfilis mukaan lukien, hoitoon perustuvat hyvin rajalliseen tietoon. Kansalliset tai paikalliset ohjeet on otettava huomioon. Disseminoitunut Lymen borrelioosi (varhaisvaihe [aste II] ja myöhäisvaihe [aste III]) 50 80 mg/kg kerran vuorokaudessa 14 21 vuorokauden ajan. Hoidon suositeltu kesto vaihtelee ja kansalliset tai paikalliset ohjeet on otettava huomioon. 0 14 päivän ikäiset vastasyntyneet Rocephin on vasta-aiheista keskosille korjattuun viikon 41 ikään asti (raskausviikot + elinviikot). Keftriaksoniannos Antotiheys * 20 50 mg/kg Kerran vuorokaudessa Käyttöaiheet Vatsansisäiset infektiot Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Komplisoituneet virtsatieinfektiot (pyelonefriitti mukaan lukien) Avohoitopneumonia Sairaalanpneumonia Luu- ja nivelinfektiot Kuumeista neutropeniaa sairastavien potilaiden hoito, kun aiheuttajaksi epäillään bakteeriinfektiota 50 mg/kg Kerran vuorokaudessa Bakteeriperäinen meningiitti Bakteeriperäinen endokardiitti * Dokumentoidussa bakteremiassa on harkittava suurimpien suositusannosten käyttöä. Enimmäisvuorokausiannosta 50 mg/kg ei saa ylittää. Vastasyntyneiden lasten (0 14 vrk) käyttöaiheet, jotka edellyttävät erityistä annostusta: Akuutti välikorvatulehdus Akuutin välikorvatulehduksen hoidon aloitukseen voidaan Rocephin-valmistetta antaa kerta-annos 50 mg/kg lihakseen. Leikkauskohdan infektioiden estohoito ennen leikkausta 20 50 mg/kg kerta-annoksena ennen leikkausta. Syfilis Yleinen suositusannos on 50 mg/kg kerran vuorokaudessa 10 14 vuorokauden ajan. Annossuositukset syfiliksen, hermoston syfilis mukaan lukien, hoitoon perustuvat hyvin rajalliseen tietoon. Kansalliset tai paikalliset ohjeet on otettava huomioon. Hoidon kesto Hoidon pituus määräytyy sairauden kulun perusteella. Kuten antibioottihoitoja yleensä, myös keftriaksonia tulee jatkaa vielä 48 72 tuntia sen jälkeen, kun potilas on kuumeeton tai kun bakteriologinen löydös on negatiivinen. Iäkkäät Aikuisten suositusannosta ei tarvitse muuttaa iäkkään potilaan hoidossa edellyttäen, että munuaisten ja maksan toiminta on tyydyttävä. 24

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Käytettävissä olevat tiedot eivät viittaa siihen, että lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta tarvitsisi muuttaa edellyttäen, että munuaisten toiminta ei ole heikentynyt. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tutkimustietoja (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, keftriaksoniannosta ei tarvitse muuttaa edellyttäen, että maksan toiminta ei ole heikentynyt. Vain silloin, jos potilas sairastaa preterminaalista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min), keftriaksoniannos ei saa ylittää 2 g:aa vuorokaudessa. Jos potilas saa dialyysihoitoa, dialyysin jälkeen ei tarvitse antaa lisäannosta. Keftriaksoni ei poistu elimistöstä peritoneaali- eikä hemodialyysillä. Turvallisuuden ja tehon tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan. Vaikeaa maksan ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Jos potilaalla on vaikea maksan ja munuaisten vajaatoiminta, turvallisuuden ja tehon tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan. Antotapa Rocephin voidaan antaa vähintään 30 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon (suositeltu antoreitti) tai hitaana 5 minuutin kestoisena injektiona laskimoon tai injektiona syvälle lihakseen. Jaksottaiset injektiot laskimoon pitää antaa 5 minuutin kestoisina mieluiten suurehkoon laskimoon. Laskimonsisäiset annokset imeväisikäisille ja enintään 12-vuotiaille lapsille on annettava infuusiona, jos annos on 50 mg/kg tai enemmän. Laskimonsisäiset annokset vastasyntyneille on annettava 60 minuutin kestoisena infuusiona mahdollisen bilirubiinienkefalopatian riskin vähentämiseksi (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Injektiot lihakseen annetaan syvälle johonkin suurehkoon lihakseen. Samalle puolelle ei suositella injisoitavaksi yli :aa. Antoa lihakseen pitää harkita, jos anto laskimoon ei ole mahdollista tai jos se soveltuu potilaalle huonommin. Yli 2 g:n annoksiin on käytettävä laskimon sisäistä antoa. Jos liuottimena käytetään lidokaiinia, näin saatua liuosta ei saa milloinkaan antaa laskimoon (ks. kohta 4.3). Lidokaiinin valmisteyhteenvedossa annetut tiedot on huomioitava. Keftriaksoni on vasta-aiheista vastasyntyneille ( 28 vuorokauden ikäisille), jos he tarvitsevat (tai oletettavasti tarvitsevat) hoitoa kalsiumia sisältävillä laskimoon annettavilla liuoksilla, mukaan lukien jatkuva kalsiumia sisältävä infuusio, kuten parenteraalista ravitsemusta, koska keftriaksonin ja kalsiumin yhdistelmään liittyy saostumisriski (ks. kohta 4.3). Kalsiumia sisältäviä laimennusliuoksia (esim. Ringerin liuosta tai Hartmannin liuosta) ei saa käyttää keftriaksoni-injektiopullojen käyttökuntoon saattamiseen eikä käyttökuntoon saatetun injektiopullon jatkolaimentamiseen laskimoon annettavaksi, koska liuos saattaa tällöin saostua. Keftriaksonin ja kalsiumin yhdistelmä voi myös saostua, jos keftriaksoni sekoitetaan kalsiumia sisältävään liuokseen samassa laskimoreittiin käytettävässä antolaitteessa. Keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia ei siksi saa sekoittaa eikä antaa samanaikaisesti (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 6.2). Ennen leikkausta annettavassa leikkauskohdan infektioiden estohoidossa keftriaksoni on annettava 30 90 minuuttia ennen leikkausta. 25

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys keftriaksonille, muille kefalosporiineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Aikaisempi vaikea yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio) muille beetalaktaamiantibiooteille (penisiliinit, monobaktaamit tai karbapeneemit). Keftriaksoni on vasta-aiheinen: keskosilla 41 viikon korjattuun ikään asti (raskausviikot + elinviikot)* täysiaikaisilla vastasyntyneillä (28 päivän ikään saakka), seuraavissa tapauksissa - jos vastasyntyneellä on hyperbilirubinemia, ikterus, hypoalbuminemia tai asidoosi, sillä bilirubiinin sitoutuminen on todennäköisesti heikentynyt näissä tiloissa* - jos vastasyntynyt tarvitsee (tai todennäköisesti tarvitsee) kalsiumhoitoa laskimoon tai kalsiumia sisältäviä infuusioita, sillä keftriaksonin kalsiumsuola saattaa saostua (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 6.2). *In vitro-tutkimuksissa on todettu, että keftriaksoni voi syrjäyttää seerumin albumiiniin sitoutunutta bilirubiinia ja näille potilaille saattaa kehittyä bilirubiinienkefalopatia. Lidokaiinin vasta-aiheet on suljettava pois ennen keftriaksonin antamista lihakseen, kun lidokaiiniliuosta käytetään liuottimena (ks. kohta 4.4). Ks. lidokaiinin valmisteyhteenveto, etenkin vasta-aiheet. Lidokaiinia sisältäviä keftriaksoniliuoksia ei saa koskaan antaa laskimoon. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktiot Kuten kaikkien beetalaktaamiantibioottien käytön yhteydessä, vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita on raportoitu (ks. kohta 4.8). Vaikean yliherkkyysreaktion ilmaantuessa keftriaksonihoito on keskeytettävä välittömästi ja tarvittavat ensiaputoimenpiteet aloitettava. Ennen hoidon aloittamista on selvitettävä, onko potilaalla aikaisemmin ollut vaikeita yliherkkyysreaktioita kefuroksiimille, muille kefalosporiineille tai muille beetalaktaamiantibiooteille. Varovaisuutta on noudatettava, jos keftriaksonia annetaan potilaille, joilla on aikaisemmin ollut ei-vaikeaksi katsottu yliherkkyys muille beetalaktaamiantibiooteille. Vaikea-asteisia ihon haittavaikutuksia (Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai Lyellin oireyhtymä/toksista epidermaalista nekrolyysiä) on raportoitu, mutta näiden tapahtumien esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta 4.8). Yhteisvaikutukset kalsiumia sisältävien valmisteiden kanssa Sekä keskosilla että täysiaikaisilla alle 1 kk ikäisillä vastasyntyneillä on kuvattu kuolemaan johtaneita keftriaksonin kalsiumsuolan saostumia keuhkoissa ja munuaisissa. Ainakin yhdessä tapauksessa keftriaksonia ja kalsiumia oli annettu eri aikaan ja eri siirtoletkun kautta. Saatavilla olevissa tutkimustiedoissa ei ole raportoitu vahvistettuja intravaskulaarisaostumia muilla kuin vastasyntyneillä potilailla, jotka ovat saaneet keftriaksonihoitoa ja kalsiumia sisältäviä liuoksia tai muita kalsiumia sisältäviä valmisteita. In vitro -tutkimuksissa on todettu, että vastasyntyneiden riski saada keftriaksonin kalsiumsuolan saostumia on suurempi kuin muilla ikäryhmillä. Potilaan iästä riippumatta keftriaksonia ei saa sekoittaa eikä antaa samanaikaisesti laskimoon annettavan kalsiumia sisältävän liuoksen kanssa edes eri infuusioletkujen kautta tai eri infuusiokohtaan. Yli 28 päivän ikäisille potilaille keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia voidaan kuitenkin antaa peräkkäin, jos käytetään letkuja eri infuusiokohdissa, jos infuusioletku vaihdetaan tai jos letku huuhdellaan huolellisesti fysiologisella suolaliuoksella infuusioiden välillä saostumisen välttämiseksi. Jos kalsiumia sisältävä täydellinen parenteraalinen ravitsemushoito (TPN) 26

jatkuvana infuusiona on tarpeen, voi olla syytä harkita vaihtoehtoista bakteerilääkitystä, johon ei liity vastaavaa saostumariskiä. Jos keftriaksonin käyttöä jatkuvaa ravitsemushoitoa tarvitsevalla potilaalla pidetään välttämättömänä, TPN-liuos ja keftriaksoni voidaan antaa samanaikaisesti, mutta eri infuusioletkujen kautta ja eri antokohtiin. Vaihtoehtoisesti TPN-infuusio voidaan keskeyttää keftriaksoni-infuusion ajaksi, ja infuusioletkut huuhdellaan liuosten annon välillä (ks. kohdat 4.3, 4.8, 5.2 ja 6.2). Pediatriset potilaat Rocephin-hoidon turvallisuutta ja tehoa vastasyntyneille, imeväisikäisille ja lapsille on varmistettu kohdassa annostus ja antotapa kuvatuilla annoksilla (ks. kohta 4.2). Tutkimukset ovat osoittaneet, että keftriaksoni, kuten jotkut muutkin kefalosporiinit, voivat syrjäyttää bilirubiinin seerumin albumiinista. Rocephin on vasta-aiheinen keskosilla ja täysiaikaisilla vastasyntyneilllä, joilla on bilirubiinienkefalopatian riski (ks. kohta 4.3). Immuunivälitteinen hemolyyttinen anemia Kefalosporiinien luokkaan kuuluvia bakteerilääkkeitä, kuten Rocephinia, saaneilla potilailla on havaittu immuunivälitteistä hemolyyttistä anemiaa (ks. kohta 4.8). Vaikea-asteista hemolyyttistä anemiaa, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on kuvattu sekä aikuisilla että lapsilla Rocephinhoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy keftriaksonihoidon aikana anemiaa, kefalosporiiniin liittyvä anemia on otettava huomioon ja keftriaksonihoito on lopetettava, kunnes syy on varmistunut. Pitkäaikaishoito Täydellinen verenkuva on tutkittava säännöllisesti pitkittyneen hoidon aikana. Koliitti/resistenttien mikrobien liikakasvu Bakteerilääkkeisiin liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia on raportoitu lähes kaikkien bakteerilääkkeiden käytön yhteydessä, keftriaksoni mukaan lukien, ja niiden vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Tämä diagnoosi on syytä ottaa huomioon, jos keftriaksonihoidon aikana tai sen jälkeen ilmaantuu vaikeaa ripulia (ks. kohta 4.8). Keftriaksonihoidon keskeyttämistä ja Clostridium difficilen täsmähoitoa on harkittava. Peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei saa antaa. Resistenttien mikrobien aiheuttamia superinfektioita voi esiintyä, kuten muidenkin bakteerilääkkeiden käytön yhteydessä. Vaikea munuaisten ja maksan vajaatoiminta Jos potilaalla on vaikeaa munuaisten ja maksan vajaatoimintaa, turvallisuuden ja tehon tarkkaan kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.2). Vaikutukset serologisiin testeihin Vaikutuksia Coombsin kokeeseen saattaa esiintyä, koska Rocephin voi aiheuttaa virheellisiä positiivisia testituloksia. Rocephin voi aiheuttaa myös virheellisesti positiivisia galaktosemian testituloksia (ks. kohta 4.8). Ei-entsymaattinen glukoosimääritys virtsasta saattaa olla virheellisesti positiivinen. Virtsasta tehtäviin glukoosimäärityksiin on Rocephin-hoidon aikana käytettävä entsymaattista menetelmää (ks. kohta 4.8). 27

Natrium Yksi gramma Rocephin-valmistetta sisältää 3,6 mmol natriumia. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Antibakteerikirjo Keftriaksonin antibakteerikirjo on suppea, joten se ei välttämättä sovellu ainoaksi lääkkeeksi joidenkin infektiotyyppien hoitoon, ellei taudinaiheuttajaa ole varmistettu (ks. kohta 4.2). Sekainfektioissa on harkittava lisäantibiootin antamista, jos epäiltyjen patogeenien joukossa on keftriaksonille resistenttejä organismeja. Lidokaiinin käyttö Jos lidokaiinia käytetään keftriaksonin liuottimena, keftriaksoniliuoksen saa antaa ainoastaan injektiona lihakseen. Lidokaiinin vasta-aiheet, varoitukset ja muut valmisteyhteenvedossa mainitut olennaiset tiedot on huomioitava ennen sen käyttöä (ks. kohta 4.3). Lidokaiiniliuosta ei saa koskaan antaa laskimoon. Sappikivitauti Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan varjostumia, kalsiumin ja keftriaksonin saostumien mahdollisuus on huomioitava. Sappirakon ultraäänitutkimuksissa on havaittu varjostumia, jotka virheellisesti on tulkittu sappikiviksi. Näitä on havaittu useammin keftriaksonin :n ja suurempien vuorokausiannosten yhteydessä. Varovaisuutta on noudatettava etenkin hoidettaessa lapsipotilaita. Saostumat häviävät lääkityksen keskeyttämisen jälkeen. Kalsiumin ja keftriaksonin saostumalöydöksiin on harvoin liittynyt oireita. Oireisissa tapauksissa hoidoksi suositellaan konservatiivisia ei-kirurgisia toimenpiteitä, ja lääkityksen keskeyttäminen tapahtuu lääkärin tekemän riskien ja hyötyjen arvioinnin perusteella (ks. kohta 4.8). Sappistaasi Rocephin-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu haimatulehdusta, joka on saattanut johtua sappitieobstruktiosta (ks. kohta 4.8). Useimmissa tapauksissa potilailla oli taustalla sappistaasiin tai mikroskooppisiin sappisaostumiin altistavia riskitekijöitä, esim. edeltävä suuri hoito, vaikea sairaus tai täydellinen parenteraalinen ravitsemus. Rocephin-hoitoon liittyvien sappisaostumien mahdollista osuutta haimatulehduksen laukaisijana tai sen kehittymistä edistävänä tekijänä ei voida sulkea pois. Munuaiskivitauti Munuaiskivitautia, joka häviää keftriaksonilääkityksen keskeyttämisen jälkeen, on raportoitu (ks. kohta 4.8). Oireisissa tapauksissa on suoritettava ultraäänitutkimus. Lääkärin on käytettävä lääkettä harkiten ja arvioitava hoidon hyödyt ja riskit potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt munuaiskivitautia tai joilla on hyperkalsiuria. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Rocephin-injektiopullojen käyttökuntoon saattamisessa tai käyttökuntoon saatetun valmisteen jatkolaimentamiseen ei saa käyttää kalsiumia sisältäviä liuottimia, kuten Ringerin liuosta tai Hartmannin liosta, koska liuos voi tällöin saostua. Keftriaksonin ja kalsiumin saostuminen voi tapahtua myös, jos keftriaksoni sekoitetaan kalsiumia sisältäviin liuoksiin samassa antolaitteessa. Keftriaksonia ei saa antaa samanaikaisesti kalsiumia sisältävien laskimoon annettavien liuosten kanssa, mukaan lukien jatkuva kalsiumia sisältävä infuusio, kuten Y-hanan kautta annettava parenteraalinen ravitsemus. Potilaille voidaan kuitenkin vastasyntyneitä lukuun ottamatta antaa keftriaksonia ja kalsiumia sisältävät liuokset peräkkäin, jos infuusioletku huuhdellaan huolellisesti infuusioliuosten välillä tähän soveltuvalla nesteellä. Aikuisilla ja vastasyntyneiden napanuoraveren 28

plasmasta tehdyt in vitro -tutkimukset osoittavat, että vastasyntyneillä on suurempi keftriaksonin kalsiumsuolojen saostumisriski (ks. kohdat 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 ja 6.2). Suun kautta otettavien antikoagulanttien samanaikainen käyttö saattaa lisätä K-vitamiinin vaikutusta heikentävien lääkkeiden tehoa ja vuotoriskiä. International Normalised Ratio (INR) -arvoa suositellaan seuraamaan tiheästi ja säätämään K-vitamiinin vaikutusta heikentävän lääkkeen annosta vastaavasti keftriaksonihoidon aikana ja sen jälkeen. Aminoglykosidien munuaistoksisuudesta käytettäessä niitä yhdessä kefalosporiinien kanssa on havaittu ristiriitaista näyttöä. Aminoglykosidipitoisuuksia (ja munuaisten toimintaa) suositellaan näissä tapauksissa seuraamaan kliinisessä hoidossa tarkoin. Kloramfenikolin ja keftriaksonin yhdistelmän käytössä on in vitro -tutkimuksissa todettu antagonistisia vaikutuksia. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta. Yhteisvaikutuksia ei ole raportoitu keftriaksonin ja oraalisten kalsiumia sisältävien valmisteiden välillä eikä lihakseen annettavan keftriaksonin ja (laskimoon tai suun kautta annettavien) kalsiumia sisältävien valmisteiden välillä. Keftriaksonia saaneiden potilaiden Coombsin testitulos voi olla virheellisesti positiivinen. Keftriaksoni, kuten muutkin antibiootit, voi aiheuttaa virheellisen positiivisen tuloksen galaktosemiakokeeseen. Ei-entsymaattisten glukoosimääritysten tulokset saattavat samoin olla virheellisesti positiivisia. Virtsasta keftriaksonihoidon aikana tehtävät glukoosipitoisuuden määritykset on siksi tehtävä entsymaattisia menetelmiä käyttäen. Suurten keftriaksoniannosten ja voimakkaiden diureettien (esim. furosemidin) annon jälkeen ei ole todettu munuaisten toiminnan heikkenemistä. Probenesidin samanaikainen antaminen ei vähennä keftriaksonin eliminaatiota. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Keftriaksoni läpäisee istukan. Keftriaksonin turvallisuudesta ihmisen raskauden aikana on vähän tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria vaikutuksia alkion/sikiön, perinataaliseen ja postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Keftriaksonia saa käyttää raskauden aikana ja etenkin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat. Imetys Keftriaksoni erittyy pieninä pitoisuuksina ihmisen rintamaitoon, mutta keftriaksoni ei terapeuttisina annoksina oletettavasti vaikuta imetettävään lapseen. Ripulin ja limakalvojen sieni-infektion riskiä ei kuitenkaan voida sulkea pois. Herkistymisen mahdollisuus on otettava huomioon. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko keftriaksonihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Hedelmällisyystutkimuksissa ei ole todettu näyttöä haitallisista vaikutuksista miehen tai naisen hedelmällisyyteen. 29