Biologisten uhkien osaamiskeskus (BUOS) DUAL USE RESEARCH Kaksikäyttöinen tutkimus Suomen bioturvaverkoston koulutuspäivä Evira, Helsinki 15.5.2013 CB-suojelulääketieteen ja ympäristöterveyden keskus Tutkimus- ja kehittämisosasto & Biologisten uhkien osaamiskeskus Puolustusvoimat (PV) Sotilaslääketieteen Keskus (SOTLK) Tutkimus- ja kehittämisosasto (TKOS) PLM CB-suojelulääketieteen ja ympäristöterveyden keskus (CBYK) B-suojelulääketieteen yksikkö OHJAUSRYHMÄ Tavoitteiden yhteensovittaminen Toiminnan seuranta ja arviointi BUOS Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) Tartuntatautiseurannan ja -torjunnan osasto (TATO) STM Tartuntatautien torjuntayksikkö (TART) Virologian yksikkö (TAVY) 1 Biologisten uhkien osaamiskeskus (BUOS) Dual use kaksikäyttö, kaksikäyttöisyys Laki kaksikäyttötuotteiden vientivalvonnasta 26.7.1996/562, 2 (27.10.2000/891) (www.finlex.fi) Kaksikäyttötuote Biomedicum 2, Meilahti, Helsinki: Puolustusvoimat, SOTLK/ CBYK:n hallinto Tutkijoille toimistotilaa BUOS Tilkanmäen kampus, Ruskeasuo, Helsinki: THL, THL:n hallinto BSL-2- ja BSL-3-tason laboratoriot Tutkijoille toimistotilaa Tässä laissa tarkoitetaan kaksikäyttötuotteella tuotetta, teknologiaa, palvelua ja muuta hyödykettä, jota normaalin siviililuontoisen käyttönsä tai sovellutuksensa ohella voidaan käyttää joukkotuhoaseiden tai niiden maaliin saattamiseen tarkoitettujen ohjusjärjestelmien kehittelyyn tai valmistukseen taikka jolla voidaan edistää yleistä sotilaallista toimintakykyä. 2 - Kaksikäyttötuotteiden vientivalvonta: Ulkoasianministeriö 3 1
Dual use kaksikäyttöisyys Esim. ydinvoima - Samaa teknologiaa voidaan käyttää sekä energiantuottoon että sotilaallisiin tarkoituksiin (ydinaseet); kaksi käyttötarkoitusta Lukuisilla tuotteilla, teknologioilla ja luonnontuotteilla on potentiaalia kaksikäyttöisyyteen Dual use research - kaksikäyttöinen tutkimus Dual use research = tutkimus, jonka tuottamaa uutta tietoa tai teknologiaa voidaan käyttää sekä hyväntahtoisiin että pahansuopiin tarkoituksiin. [Research yielding new technologies or information with the potential for both benevolent and malevolent applications is referred to as "dual use research. ] National Science Advisory Board for Biosecurity (NSABB) http://oba.od.nih.gov/biosecurity/about_nsabb.html 4 5 Dual use research of concern (DURC) Tutkimus, joka nykykäsityksen mukaan voisi tuottaa tietoa, tuotteita tai teknologioita, joita voidaan suoraan käyttää väärin ja siten aiheuttaa uhkaa ihmisten terveydelle ja turvallisuudelle, viljely- ja muille kasveille, elämille tai ympäristölle. [Research that, based on current understanding, can be reasonably anticipated to provide knowledge, products, or technologies that could be directly misapplied by others to pose a threat to public health and safety, agricultural crops and other plans, animals, the environment, or materiel.] Esimerkkejä kaksikäyttöisestä tutkimuksesta V.1918 pandeemisen H1N1-influenssaviruksen rekonstruointi (Tumpey et al., 2005) Polioviruksen syntetisointi pelkän sekvenssin perusteella (Cello et al., 2002) Hiirirokkoviruksen virulenssin tahaton lisääminen (Jackson et al., 2001) Kaksi tutkimusta H5N1-influenssaviruksen tarttuvuudesta nisäkkäissä (Herfst et al., 2012; Imai et al., 2012; ) 6 7 2
Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus Tumpey et al., Science (2005) Vuodesta 1918 asti säilyneistä näytteistä oli aiemmissa tutkimuksissa eristetty H1N1-influenssaviruksen RNA-genomi Tumpey et al. rekonstruoivat viruksen ja tutkivat viruksen ominaisuuksia kasvattamalla sitä mm. soluviljelmissä ja hiirissä > Pelkona tappavan viruksen leviäminen väestöön: v. 1918 pandeemisen H1N1-influenssaviruksen arvioidaan tappaneen n. 20-50 miljoonaa ihmistä Chemical synthesis of poliovirus cdna: generation of infectious virus in the absence of natural template Cello et al., Science (2002) Tutkimuksessa syntetisoitiin poliovirus oligonukleotidien avulla, pelkän sekvenssitiedon perusteella Of course, it was certain then, and still is today, that the chemical synthesis of poliovirus does not pose a threat to the general population. Yet the question persists as to whether the poliovirus synthesis was a blueprint for bioterrorists. Wimmer; EMBO reports (July 2006) 8 9 Expression of mouse interleukin-4 by a recombinant ectromelia virus suppresses cytolytic lymphocyte responses and overcomes genetic resistance to mousepox Jackson et al., J Virol. (2001) Tarkoituksena oli kehittää ehkäisyrokote hiirille Kokeissa käytettiin hiirirokkovirusta (ectromelia virus; mousepox), isorokkoviruksen (variola) sukulaista Hiirirokkovirus valjastettiin tuottamaan munasoluproteiinia, tarkoituksena oli saada hiirten oman immuunivasteen avulla hiiret steriileiksi Virukseen lisättiin IL-4-geeni tehostamaan vasta-aineiden tuotantoa Yllättäen hiirirokkoviruksen virulenssi kasvoi, ja virus tappoi suurimman osan myös virusta vastaan rokotetuista hiiristä Esimerkki kaksikäyttöisestä tutkimuksesta: Kaksi tutkimusta A/H5N1- lintuinfluenssaviruksen tarttuvuudesta nisäkkäissä Since mousepox is a member of the same family of viruses as smallpox, the results clearly demonstrated that genetic engineering has the potential to render existing smallpox vaccines useless. http://www.fas.org/biosecurity/education/dualuse/fas_jackson/index.html 10 11 3
A/H5N1-influenssavirus Korkeapatogeeninen A/H5N1-influenssavirus aiheuttaa hengitystieinfektion villilinnuissa ja siipikarjassa, virus kiertelee osassa lintupopulaatioita Virus ei tartu herkästi ihmisiin, ja tarttuu ihmisestä toiseen vain poikkeuksellisesti Ihmisillä ei tod.näk. immuniteettia, tarttuessaan aiheuttaa vakavan taudin 2003-2013: 620 tapausta joista 367 menehtynyt -> 59 % kuolleisuus (WHO) V. 2011 kumpikin tutkimusryhmä viimeisteli tahoillaan tutkimuksia A/H5N1- lintuinfluenssan tarttuvuudesta nisäkkäissä Yoshihiro Kawaoka University of Wisconsin Madison, US University of Tokyo, Japan Ron Fouchier Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands 12 Photo: ScienceInsider News, April 3, 2012 13 A/H5N1-lintuinfluenssaviruksen tarttuvuustutkimukset nisäkkäissä Fig. 2 Experiment 3, virus passaging in ferrets (P1 to P10, passages 1 to 10). Kumpikin ryhmä onnistui muokkaamaan viruksen eläinmallissa (frettikokeissa) nisäkkäästä toiseen tarttuvaksi Villityypin viruksia ja rekombinanttiviruksia siirrettiin eläimestä toiseen (> 10 kertaa) Tuloksena pisaratartuntana nisäkkäiden välillä tarttuva virus S Herfst et al. Science 2012;336:1534-1541 14 15 4
Fouchierin muunneltu A/H5N1-influenssavirus Kawaokan reassortantti H5 HA / H1N1 virus Influenza virus diagram modified from: Nelson and Holmes, Nature Reviews Genetics, 2007 Five aa substitutions may be sufficient to confer airborne transmission of A/H5N1 virus between mammals HA: Q222L, G224S, H103Y, T156A PB2: E627K S Herfst et al. Science 2012;336:1534-1541 16 H5 hemagglutinin (HA): from a A/H5N1 virus Seven gene segments: from a 2009 pandemic A/H1N1 virus Influenza virus diagram modified from: Nelson and Holmes, Nature Reviews Genetics, 2007 H5 HA (from an A/H5N1 virus) with four mutations: N158D, Q226L, N224K, T318I Imai et al., Nature, 2012 17 Tutkimusten tuloksista Kummassakin tutkimuksessa vain muutamat mutaatiot viruksen rakenteessa riittivät muuntamaan viruksen tarttumiskykyä Virus kykenee tarttumaan nisäkkäästä toiseen (freteissä) -> tappajavirus! Mutta: Virukset eivät pystyneet kuitenkaan tappamaan frettejä Mutaatiota, joita viruksiin tehtiin esiintyy jo luonnossa kiertävissä A/H5N1-lintuifluenssakannoissa Kummallakin ryhmällä oli BSL-3-puitteet & bioturvallisuus - turvaamiskäytännöt kunnossa National Science Advisory Board for Biosecurity (NSABB) pyydettiin arvioimaan tutkimukset niiden potentiaalisen kaksikäyttöisyyden vuoksi (DURC) Tutkimukset: Kawaoka > Nature Fouchier > Science NSABB suositteli ettei tutkimuksia tulisi julkaista kokonaisuudessaan: kokeiden tuloksia ja yksityiskohtia ei tulisi julkaista 2011 Elokuu Lokakuu Joulukuu 18 19 5
2012 May 2; 486(7403): 420-428. WHO kutsui koolle paneelin selvittämään tutkimusten keskeisiä, epäselviä kohtia > Tutkimukset voidaan julkaista kokonaisuudessan Kawaoka, Fouchier ja 37 muuta tutkijaa julistivat vapaaehtoisen 60 pv tauon A/H5N1-viruksen tarttuvuuden tutkimuksiin NSABB suositteli että uudelleen arvioidut artikkelit voidaan julkaista, joko sellaisenaan (Kawaoka), ja muokattuna, after appropriate scientific review and revision (Fouchier) 2012 June 22; 336(6088): 1534-1541. 2012 Tammikuu Helmikuu Maaliskuu 20 21 Vuosi julkaisujen ja kohun jälkeen 60 vrk tauko tarttuvuustutkimuksissa venyi yli vuoden mittaiseksi Transmission studies resume for avian flu. Fouchier RA, García-Sastre A, Kawaoka Y, + 37 others Science. 2013 Feb 1. WHO on julkistanut uusia suosituksia koskien laboratorioiden bioturvallisuutta Viranomaiset monissa maissa ovat tarkistaneet, A/H5N1- tutkimuksiin liittyen, bioturvallisuus- ja bioturvaamiskäytäntöjä sekä rahoituksen myöntämiseen liittyviä käytäntöjä koskien muokatuilla A/H5N1viruksilla tehtävää tutkimusta A/H5N1-influenssatutkimukset herättivät laajan julkisen keskustelun Kriittiset kysymykset: Saako tällaista tutkimusta ylipäänsä tehdä? Onko tutkimuksesta saatava hyöty suurempi kuin siitä mahdollisesti koituva haitta? A/H5N1-tapaus: potentiaalinen hyöty suurempi kuin mahd. haitta A/H5N1-virus on luonnostaan uhka: tutkimus, seuranta, rokotteiden kehitys etc. tulee jatkua 22 23 6
A/H5N1-influenssatutkimukset herättivät laajan julkisen keskustelun Miten turvataan mahdollisuus tehdä mahd. kaksikäyttöistä tutkimusta myös jatkossa? Tieteen avoimuus: Pitäisikö joidenkin tutkimusten julkaisua rajoittaa? Despite the extreme danger [of chemical and biological weapons], we only became aware of them when the enemy drew our attention to them by repeatedly expressing concern that they can be produced simply. Ayman al-zawahiri, al-qaʽida chief strategist under Osama Bin Laden (Cullison A & Higgins A. "Forgotten Computer Reveals Thinking Behind Four Years of Al Qaeda Doings". The Wall Street Journal, New York, December 31, 2001) Being in the free and open literature makes it easier to get a lot of the good guys involved than the risk of getting the rare bad guy involved Dr. Anthony S. Fauci, the director of the National Institute for Allergy and Infectious Diseases. (McNeil D: Bird Flu Paper Is Published After Debate The New York Times, June 21, 2012) 24 25 Kysymykset bioturvallisuudesta ja bioturvaamisesta Miten varmistetaan ettei virus karkaa laboratoriosta? (esim. vahingossa työntekijöiden välityksellä) Miten varmistetaan ettei virus päädy tahallisesti vääriin käsiin? Esim. BSL-3-tason patogeeneillä työskentelyssä on aina riski, 0-tason riskiä ei ole Välineitä, ohjeita, ja neuvoja myös kaksikäyttöisyyden arviointiin on saatavilla Vastuu jokaisella tutkijalla Criteria for guiding HHS funding decisions for certain H5N1 gain-of-function research proposals 1) The virus anticipated to be generated could be produced through a natural evolutionary process; 2) The research addresses a scientific question with high significance to public health; 3) There are no feasible alternative methods to address the same scientific question in a manner that poses less risk than does the proposed approach; 4) Biosafety risks to laboratory workers and the public can be sufficiently mitigated and managed; 5) Biosecurity risks can be sufficiently mitigated and managed; 6) The research information is anticipated to be broadly shared in order to realize its potential benefits to global health; and 7) The research will be supported through funding mechanisms that facilitate appropriate oversight of the conduct and communication of the research. HHS = The U.S. Department of Health and Human Services 26 27 7
Riskinarviointiin avuksi & dual use - linkkejä WHO: Guidance for adoption of appropriate risk control measures to conduct safe research on H5N1 transmission (July 2012) Office of Biotechnology Activities (National Institutes of Health; NIH) http://oba.od.nih.gov/biosecurity/biosecurity_documents.html NSABB Dual Use Research: Promoting Understanding, Cultivating Responsibility. http://oba.od.nih.gov/biosecurity.biosecurity.html Research funding. A framework for decisions about research with HPAI H5N1 viruses. (US Department of Health and Human Services; HSS; 21 Feb 2013). Dual use linkkejä University of Bradford, UK > Educational Module Resource (EMR) http://www.brad.ac.uk/bioethics/educationalmoduleresource/englis hlanguageversionofemr/ Federation of American Scientists (FAS) http://www.fas.org/biosecurity/education/dualuse/index.html 28 29 Kiitokset Paula Kinnunen, Simo Nikkari (Puolustusvoimat) Susanna Sissonen, Pamela Österlund, Ilkka Julkunen (THL) Albert D.M.E. Osterhaus (Rotterdam, NL): Take home message: What ever you predict [..in influenza virus epidemiology etc ], it won t happen! 30 8