Lääketutkimus Pekka Eränkö Valmisteyhteenveto totuus ja vain totuus? Reseptiopin täydennystä Valmisteyhteenveto on lääkevalmisteen myyntiluvan haltijan esittämä ja viranomaisen yleensä korjauksin hyväksymä asiakirja, joka on lääkelain nojalla sekä velvoittava että yrityksen markkinointitoimia rajoittava. Valmisteyhteenvedon tiedot perustuvat näyttöön, joten tässä mielessä se on totuus ja vain totuus. Koko totuus paljastuu kuitenkin vasta, kun valmistetietoihin liitetään ajanmukainen käypä hoito ja lääkärin kliininen näkemys. Kokonaisvastuu lääkehoidosta on lääkärillä, vaikka lääkevahinkovakuutus tarvittaessa korvaa yksittäisen lääkevalmisteen aiheuttamat kohtuuttomat haitat. Valmistetiedot voivat muuttua uusien tutkimusten perusteella ja käyttökokemusten karttuessa. Potilaan lääketurvallisuuden ja lääkärin oman oikeusturvan vuoksi lääkkeen määräämisen tietolähteenä kannattaa käyttää tuoreinta Pharmaca Fennicaa. K un uusi lääkevalmiste tulee lääkärin määrättäväksi, sen lääketieteellinen olemus on reseptin kirjoittajalle yhtä kuin valmisteyhteenvedon sisältö. Valmisteyhteenveto sisältää lääkärin kannalta olennaisimman lääkevalmistetta koskevan tiedon, joka tarvitaan lääkehoidon aloittamiseksi kliinisen tutkimuksen ja diagnosoinnin jälkeen. Yhteenvedon rakenne noudattaa EU-normia. Käytännön lääkärin kannalta teksti voi paikoin tuntua lähes juridis-medisiiniseltä lausunnolta. Yksi syy tähän on valmistajan tuotevastuu. Toiseksi valmisteyhteenvedon sisältämät tiedot hyödyistä ja haitoista ovat lääkeyrityksen ja viranomaisen neuvottelujen kompromissi. Viranomainen valvoo lääketurvallisuutta. Lääkeyritys taas harjoittaa liiketoimintaa. Kaiken lääkettä koskevan markkinointi- ja mainostiedon tulee pohjautua viranomaisen hyväksymään valmisteyhteenveto- eli esitetekstiin. Pharmaca Fennican teksti on useimmiten identtinen valmisteyhteenvedon kanssa, mutta lyhennelmäosan (osa I) tekstit ovat toimitettuja ja siten»epätäydellisiä». Myyntiluvan haltija Duodecim 2006;122:961 5 voi hakea viranomaiselta valmisteyhteenvedon sisältöön muutoksia, lisäyksiä tai poistoja. Viranomainen voi puolestaan tarvittaessa vaatia näitä esimerkiksi uusien varotoimien, käytön rajaamisen tai haittavaikutusten osalta. Jokaisella lääkevalmisteella tulee olla hoidon kannalta ajanmukainen valmisteyhteenveto koko elinkaarensa ajan. Valmisteyhteenvedon sisältö ei välttämättä heijasta Käypä hoito -suosituksia. Rinnakkaisvalmisteiden tiedot saattavat poiketa toisistaan. Hyväksytty annos ja käyttötarkoitus eivät välttämättä merkitse, että potilas saisi asianmukaisen lääkemääräyksen mukaan sairausvakuutuskorvausta, sillä korvattavuuden myöntäminen on eri hakemusprosessi kuin myyntiluvan myöntäminen. Näin ollen suorat korvattavuus- ja hintatiedot eivät varsinaisesti kuulu valmisteyhteenvetoon. Valmisteyhteenvedon tietolähteinä ovat lääkkeen prekliinisen ja kliinisen tutkimusvaiheen tulokset. Myyntiluvan myöntämistä varten tehtävät laboratorio-, eläin- ja ihmiskokeet tuottavat tarvittavat tiedot määrämuotoisen valmisteyhteenvedon eri osioihin. Uuden lääkekeksinnön 961
osalta tieto tulee käytännössä kokonaan myyntiluvan hakijan eli lääkeyrityksen hallussa olevasta tutkimustiedosta. Viranomainen tarkistaa myyntilupahakemuksen arvioinnin yhteydessä hakijan esittämän valmisteyhteenvetoehdotuksen ja usein vaatii siihen muutoksia mm. käyttötarkoitusten ja varotoimien osalta. Saman terapiaryhmän samalla tavalla vaikuttaville valmisteille myönnetään melko tarkkaan yhtäläiset käyttötarkoitukset. Hyviä esimerkkejä tästä ovat mm. verenpainelääkkeet, inhalaatiosteroidit, masennuslääkkeet ja reuma-analgeetit. Poikkeavat indikaatiohakemukset tarvitsevat tuekseen selkeän tutkimusdokumentaation (esim. masennuslääkkeen teho spesifisissä fobioissa tai inhalaatiosteroidin teho tietyn vaikeusasteen keuhkoahtaumataudissa). Rinnakkaisvalmisteiden tuotetiedot Uudet lääkeaineet ovat lähes poikkeuksetta kattavasti patentoituja, joten patenttihakemuksen yhteydessä julkiseksi saatettu tieto on patentinhaltijan määräaikaisessa yksinkäytössä. Kun patentti raukeaa, tulee markkinoille ripeästi rinnakkaisvalmisteita, joiden valmisteyhteenvedot perustuvat alkuperäisvalmisteen mukaisiin tietoihin, joskin niiden sisältö voi hieman vaihdella yksityiskohdittain. Pieniä poikkeavuuksia aiheutuu mm. valmistajan käyttämästä myyntilupahakemusprosessista. EU:n lääkeviranomaisten tavoitteena on kuitenkin yhtenäistää samaa vaikuttavaa ainetta sisältävien valmisteiden tiedot. Rinnakkaisvalmisteille myönnetään siis kaikki ne käyttötarkoitukset ja annokset, jotka alkuperäisvalmisteellakin on. Tämä helpottaa eri EU-valtioiden käyttöön ottamia lääkevaihtojärjestelmiä, joilla pyritään edistämään rinnakkaisvalmisteiden käyttöä patenttien rauettua. Valmistetietojen kohderyhmä Valmisteyhteenveto on ensi sijassa tarkoitettu lääkkeen määrääjälle. Käytännössä kaikki valmisteyhteenvedot löytyvät Lääketietokeskuksen julkaisemasta Pharmaca Fennica -teoksesta. Kyse on vapaaehtoisesti julkaistusta kokoomateoksesta, jota jaetaan lääkäreille painettuna ja sähköisessä muodossa. EU-jäsenyyden aikana valmisteiden yhteenvedot ovat pidentyneet ja valmisteiden määrä on lisääntynyt huimasti. Pharmaca Fennican vuoden 2005 painoksessa on valmisteyhteenvetoja jo 3 000 sivun verran kahteen nidokseen jaettuna. Lisäksi teokseen kuuluu osa, jossa on terapia-aluekohtaiset luettelot, käytännönläheisiä asiantuntija-artikkeleita joita monet lääkärit eivät ole koskaan lukeneet sekä valmistetietolyhennelmät, joissa ei ole täydellisiä tietoja. Pharmaca Fennica lienee käytännön lääkärin yleisin tietolähde, vaikka se ei vuosiin ole enää mahtunut valkotakin taskuun. Apteekissa valmistetietoja käytetään etenkin annosten oikeellisuuden varmistamisessa. Potilasta varten jokaisessa lääkepakkauksessa on seloste, joka on sisällöltään yleisluonteinen ja opastava. Täydentyvät tiedot Markkinoilla olevia lääkevalmisteita koskeva tieto karttuu jatkuvasti laajenevan käytön myötä. Etenkin uusien lääkkeiden ensimmäiset käyttövuodet paljastavat valmisteen käyttökelpoisuuden ja siedettävyyden. Esimerkiksi interaktiotiedot täydentyvät tyypillisesti vasta kliinisessä käytössä, koska myyntilupatutkimuksissa ei voida testata kaikkia lääkevalmisteita ristiin. Lääkkeen määrääjän kannalta olennaisia uusia tietoja voi valmisteyhteenvetoon tulla myyntiluvan haltijan aloitteesta tai valmistajan ja viranomaisen yhteispäätöksellä. Kun uusi tieto on olennaisen tärkeää, tulee lääkeyrityksen lähettää asiasta kirje lääkäreille ja apteekeille. Tällöin kirjeessä pitää olla saatekirjeen ohella uusittu, viranomaisen hyväksymä valmisteyhteenveto. Uusi valmisteyhteenveto voidaan myös sijoittaa Pharmaca Fennican väliin lisäsivuksi. Valmisteyhteenveto on siis elävä dokumentti. Joka tapauksessa on suositeltavaa, että lääkkeen määrääjällä ja toimittajalla on käytössään tuorein tieto, sillä valmisteyhteenvetoihin tulee jatkuvasti muutoksia. Terveydenhuollon säästötoimien takia lääkärin huoneessa saattaa kuitenkin olla useampia vuosia vanha rikki selailtu 962 P. Eränkö
Sähköisen sairauskertomuksen tuottamat muistutukset ohjaavat lääkkeiden käyttöä Muistutuksella tarkoitetaan tietokoneen ymmärtämään muotoon kirjoitettua neuvoa, ohjetta tai huomautusta, joka osana tutkimus- tai hoitosuositusta ohjaa tiedon keräämistä, prosessointia ja näyttämistä. Muistutuksen perusidea on, että se»laukeaa» automaattisesti tuoden lääkärin työasemaohjelman näytölle hoitoa ohjaavan palautteen. Lääkärin ei tarvitse huomata hakea aktiivisesti kyseistä tietoa esimerkiksi lääkkeen valmisteyhteenvedosta. Tuoreen systemoidun kirjallisuuskatsauksen mukaan (Garg ym. 2005) tietokoneen tuottamat automaattiset muistutukset ovat tehokkaampia menetelmiä hoitosuositusten käytäntöön saattamiseksi kuin käyttäjän aktiivista toimintaa vaativat järjestelmät. Erillisiä lääkehoidon tietokantoja, joihin muistutukset voivat tukeutua, ovat mm. lääkkeiden interaktiot, käyttöaiheet, vasta-aiheet ja haittavaikutukset. Käytännössä lääkkeiden käyttöä ohjaava muistutus toimii esimerkiksi seuraavalla tavalla: lääkäri kirjoittaa potilaalle itrakonatsolireseptin kynsisilsan hoitoa varten. Muistutusohjelma käy läpi potilaan diagnoosin (jonka tulee olla kirjattuna ennen reseptin kirjoittamista) ja toteaa, että ICD-10-koodi B35.1 (kynsisilsa) on lääkkeen hyväksytty käyttöaihe. Jos aihe on hyväksytty, ohjelma ei tuo näyttöön erillistä muistutusta. Muistutusohjelma käy läpi potilaan käytössä olevan ATC-koodatun lääkityksen ja antaa lääkärille huomautuksen, jos mukana on CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia tai muita lääkeaineita, joilla tiedetään olevan yhteisvaikutuksia itrakonatsolin kanssa. Mahdollisen yhteisvaikutuksen todennäköisyys ja vakavuus luokitellaan asteikolla A (lievä, epätodennäköinen) D (vakava, todennäköinen). Muistutusohjelma tarkistaa potilaan kirjatuista ICD- 10-koodista (tai ICPC-koodeista), että lääkkeen käytölle vasta-aiheisia diagnooseja ei löydy ja antaa tarvittaessa varoituksen, esimerkiksi:»potilaalla on sydämen vajaatoiminnan diagnoosi. Harkitse tarkoin itrakonatsolin käyttöaiheet ja noudata erityistä varovaisuutta, jos lääkkeen käyttö on välttämätöntä». Vastaavasti jos vastaanotolla potilaalla todetaan kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, muistutusohjelma käy läpi potilaan lääkitykset ja varoittaa:»potilaalla on käytössä itrakonatsoli, joka voi aiheuttaa tai pahentaa sydämen vajaatoimintaa. Tarkista lääkkeen käyttöaihe ja luovu mahdollisuuksien mukaan itrakonatsolista tai vaihda se toiseen valmisteeseen». Lopuksi muistutusohjelma saattaa tarjota linkin itrakonatsolin potilasohjeeseen, jonka lääkäri voi halutessaan tulostaa potilaalle. Muistutusten käyttöönotto alkaa vuonna 2006, ja niiden uskotaan olevan tuotantokäytössä vuodesta 2008 alkaen. Muistutukset eivät ole järjestelmästä riippuvaisia. Kirjallisuutta Garg A, Adhikari N, McDonald H, ym. Effects of computerized clinical support systems on practitioner performance and patient outcomes. A systematic review. JAMA 2005;293:1223 38. Jukkapekka Jousimaa Pharmaca. Tämä johtuu siitä, että teos on maksuton lääkäreille mutta maksullinen laitoksille. Lääkkeiden käyttöaiheet Valmisteyhteenveto alkaa kauppanimen, vaikuttavan aineen, sen määrän ja lääkemuodon ilmoituksella. Ilman näitä ei reseptiä voi kirjoittaa. Kliiniset tiedot aloittaa käyttötarkoitusosio. Tämä indikaatiokohta on yksi tarkimmin harkittuja ja valvottuja valmisteyhteenvedon kohtia, kun valmisteen myyntilupahakemusta arvioidaan. Tämä johtuu tietenkin siitä, että käyttötarkoitukset rajaavat myynnin laajuuden ja markkinointitoimien sisällön. Valmistetta saa markkinoida vain hyväksytyssä käyttötarkoituksessa. Hakuprosessin aikana lääkevalvontaviranomainen saattaa muuttaa indikaation sanamuotoa tai poistaa siitä osia, joihin ei katsota olevan riittävää tieteellistä näyttöä. Näyttö perustuu viime kädessä kliinisiin tutkimuksiin. EU:ssa Valmisteyhteenveto totuus ja vain totuus? 963
hyväksytyn valmisteen käyttötarkoitukset saattavat poiketa esimerkiksi Yhdysvalloissa hyväksytyistä. Kyse on eri viranomaisten päätelmistä ja jossakin määrin erilaisista hoitoperinteistä. Annokset Lääkevalmisteen annos ratkaisee vaikuttavan aineen ja antomuodon farmakologisen tehoalueen. Myös annoksen tulee perustua tieteelliseen näyttöön. Jos valmisteella on useita käyttötarkoituksia, saattaa annos niissä vaihdella. Toisaalta samassa tarkoituksessa saatetaan käyttää sairauden eri vakavuusasteissa erisuuruisia annoksia. Lääkärillä on lupa poiketa valmisteyhteenvedossa mainituista annoksista. Reseptiin on kirjattava merkintä»sic», jotta apteekki saa toimittaa valmisteen potilaalle poikkeavin annoksin. Poikkeavat annokset ovat kehittyneet empiirisen kokemuksen kautta, eikä niiden tueksi välttämättä ole seikkaperäistä dokumentaatiota. Samasta syystä myyntiluvan haltija ei ole hakenut kyseisiä annoksia hyväksyttäväksi tekstiin. Toinen vaihtoehto on, että viranomainen on evännyt tällaiset näytön puuttuessa. Annostus lapsille Valmisteyhteenvedosta saattaa puuttua tieto lasten annostuksista. Usein tämä johtuu siitä, ettei asiaa ole tutkittu tai valmiste ei ole lainkaan tarkoitettu lapsille. Pediatrinen farmakologia ja farmakokinetiikka vaatii omat kliiniset tutkimuksensa, mikä on tietenkin kaupallinen haaste lääkeyrityksille. EU:ssa pyritään kannustamaan tarvittaessa erityiskorvattavuus eri viranomaiselta. Sairausvakuutuskorvattavuus eriytettiin myyntiluvan myöntämisestä ennen Suomen EU-jäsenyyttä. Korvattavuus saattaa koskea suppeampaa ja rajatumpaa käyttöaluetta kuin valmisteenyhteenvetoon on hyväksytty. Lääkkeen markkinoinnissa on kuitenkin tuotava esiin lääkkeen määräämisen kany d i n a s i a t Valmisteyhteenveto on viranomaisen tarkistamaa, lääkeyrityksen tuottamaa lääketietoa. Osuvaan lääkehoitoon tarvitaan valmistetiedon lisäksi kliininen kokonaisnäkemys ja käyvän hoidon tuntemus. Lääketieto uudistuu nopeasti käytä vain uusinta Pharmaca Fennica -painosta. lääkkeiden pediatrista tutkimusta kannusteilla, jotka kompensoisivat tutkimuskuluja. Käytännössä lääkettä saatetaan käyttää lasten hoidossa, vaikka tiedot puuttuvat tästä valmisteyhteenvedosta. Lääkkeen määrääjän oikeusturvan kannalta kannattaa muistaa merkitä reseptiin alle 12-vuotiaan lapsen paino sille varattuun tilaan. Lääkkeen arvo ja markkinointi Lääkevalmisteen lääketieteellisen ja myös kaupallisen arvon määräävät keskeisesti käyttötarkoitus ja annos. Krooniseen kansansairauteen tarkoitetun valmisteen käyttöpotentiaali on suuri. Käyttöalueen laajennus lisää valmisteen arvoa lääkeyrityksen näkökulmasta. Joskus uuden lääkeaineen haettu käyttöalue tai siihen liittyvät varotoimet muotoutuvat viranomaisen suorittamassa tehon ja turvallisuuden arvioinnissa siinä määrin rajaaviksi, että myyntiluvan hakija päättää olla tuomatta valmistetta sellaisenaan myyntiin ja sen sijaan ryhtyy lisätutkimuksiin. Viranomainen toimii portinvartijana tehon ja turvallisuuden suhteen. Lääkeyritys myyntiluvan hakijana joutuu tahollaan tekemään päätelmät kaupallisesta tarkoituksenmukaisuudesta vallitsevassa kilpailutilanteessa. Valmisteyhteenvetoon eivät kuulu hinta- ja korvattavuustiedot, jotka yhdessä käyttöalueen ja annosten kanssa rajaavat lääkevalmisteen kaupallisen arvon markkinoijan kannalta ja toisaalta määrittävät kustannusrasitteen potilaalle ja lääkekorvausjärjestelmälle. Lääkevalmisteen saatua valmisteyhteenvedon seikkaperäisesti määrittämän myyntiluvan lääkevalvontaviranomaiselta, sille on haettava erikseen peruskorvattavuus ja 964 P. Eränkö
nalta olennaiset seikat niin valmisteyhteenvedosta kuin hoitokustannuksistakin. Lääkevalmisteen markkinoinnin tulee olla sopusoinnussa hyväksytyn valmisteyhteenvedon kanssa. Eri valmisteita vertailevia tietoja ei valmisteyhteenvedoissa yleensä ole, vaikka teho- ja siedettävyysvertailut ovat markkinoinnissa yleisiä. Eri valmisteiden kliininen arvo vakiintuu kertyvän kliinisen kokemuksen kautta. Parasta vertailevaa tietoa saadaan suorista»head-tohead»-tutkimuksista, kun vain koeasetelma on huolella harkittu ja kliinisiä päätelmiä varten relevantti. Luontevimman avun lääkevalmisteen valintaan käytännön lääkäri saa Käypä hoito -suosituksista, joihin on kirjattu konsensuspäätelmät. Valmistetiedot myös Internetistä Valmisteyhteenvedot löytyvät kootusti sähköisessä muodossa Lääkelaitoksen Internet-sivuilta osoitteesta www.laakelaitos.fi tai www.nam.fi. Suurimmilla lääkeyrityksillä on omien valmisteidensa yhteenvedot omilla kotisivuillaan. Myös monista terveysportaaleista löytyy lääkkeen määräämiseen tarvittavia valmistetietoja. On makukysymys, hankkiiko tiedot Internetistä, CD-Pharmacasta vai painetusta Pharmaca Fennicasta. Olennaista on, että lääkäri käyttää ajanmukaisia valmisteyhteenvetotietoja potilasta hoitaessaan. PEKKA ERÄNKÖ, LL, lääkealan erityispätevyys, pääsihteeri pekka.eranko@filha.fi Filha ry Sibeliuksenkatu 11 A 1 00250 Helsinki 965