LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Erbitux 2 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra infuusionestettä sisältää 2 mg setuksimabia. Jokainen injektiopullo sisältää 50 ml infuusionestettä. Setuksimabi on kimeerinen monoklonaalinen IgG 1 vasta-aine, joka on tuotettu nisäkässolulinjassa (Sp2/0) yhdistelmä-dna-tekniikan avulla. Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos. Erbitux on väritön liuos, joka saattaa sisältää valmisteeseen kuuluvia vaaleita ja amorfisia näkyviä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Erbituxia käytetään yhdessä irinotekaanin kanssa sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita ilmentävä metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja joilla irinotekaania sisältävä sytotoksinen hoito on epäonnistunut. 4.2 Annostus ja antotapa On suositeltavaa, että EGFR:n (epidermaalisen kasvutekijän reseptorin) ilmentymä määritetään validoitua testimenetelmää käyttäen laboratoriossa, jossa on kokemusta tällaisista määrityksistä (ks. kohta 5.1). Erbitux tulee annostella antineoplastisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Potilasta on seurattava tarkoin infuusion aikana ja vähintään tunti infuusion lopettamisen jälkeen. Elvytykseen käytettävä välineistö on oltava saatavilla. Ennen ensimmäistä infuusiota potilaalle tulee antaa antihistamiinia esilääkityksenä. Vastaavaa esilääkitystä suositellaan ennen jokaista seuraavaa infuusiota. Erbitux annostellaan kerran viikossa. Setuksimabin aloitusannos on 400 mg/m 2 kehon pinta-alaa. Seuraavat viikoittaiset annokset ovat kukin 250 mg/m 2. Samanaikaisesti annettavan irinotekaanin annos tulee tarkistaa ko. valmisteen valmisteyhteenvedosta. Tavallisesti käytetään samaa irinotekaaniannosta kuin aikaisempienkin irinotekaania sisältävien hoitosyklien aikana. Ko. valmisteen valmisteyhteenvedossa olevia annostuksen muuttamista koskevia ohjeita on noudatettava. Irinotekaania saa annostella aikaisintaan tunnin kuluttua setuksimabiinfuusion lopettamisen jälkeen. Setuksimabihoitoa suositellaan jatkettavaksi niin kauan, kunnes sairaus etenee. 2

Erbitux annostellaan laskimonsisäisesti in-line-suodattimen kautta infuusiopumpulla, tippainfuusiona tai ruiskupumpulla (käsittelyohjeet, ks. kohta 6.6). Suositeltu aloitusannoksen infuusioaika on 120 minuuttia. Suositeltu seuraavien viikoittaisten annosten infuusioaika on 60 minuuttia. Suurin sallittu infuusionopeus on 5 ml/min. Erityisryhmät Toistaiseksi on tutkittu vain potilaita, joilla maksan ja munuaisten toiminta on ollut riittävä (ks. kohta 4.4). Setuksimabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on aikaisempia hematologisia sairauksia (ks. kohta 4.4). Annosta ei tarvitse säätää erikseen vanhuksille, mutta kokemusta valmisteen käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on rajoitetusti. 4.3 Vasta-aiheet Erbituxin käyttö on vasta-aiheista, jos tiedetään, että potilas on saanut vakavan (luokka 3 tai 4) yliherkkyysreaktion setuksimabista. Tarkista irinotekaanin vasta-aiheet ko. valmisteen valmisteyhteenvedosta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktiot Jos potilaalla esiintyy lievä tai kohtalainen yliherkkyysreaktio (luokka 1 tai 2; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC:n mukainen luokitus), infuusionopeutta voidaan alentaa. Tällaisessa tapauksessa on suositeltavaa, että seuraavienkin annosten infuusionopeus on tavallista alhaisempi. Setuksimabihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia (luokka 3 tai 4) yliherkkyysreaktioita (ks. kohta 4.8). Oireet ilmaantuivat tavallisesti ensimmäisen infuusion aikana ja tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta, mutta ne voivat myös ilmaantua useita tunteja infuusion jälkeen. Suositellaan, että potilasta varoitetaan reaktion myöhäisestä puhkeamismahdollisuudesta ja heitä neuvotaan ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli yliherkkyysoireita esiintyy. Vakavan yliherkkyysreaktion esiintyminen vaatii välitöntä ja pysyvää setuksimabihoidon lopettamista. Ensiaputoimet voivat olla tarpeen. Erityistä huomiota suositellaan kiinnitettäväksi potilaisiin, joilla on alentunut suorituskyky ja joilla on aikaisempi kardiopulmonaarinen sairaus. Hengenahdistus Setuksimabi-infuusioon voi liittyä läheisesti tilapäistä hengenahdistusta osana yliherkkyysreaktiota, mutta hengenahdistusta on raportoitu myös useiden viikkojen kuluttua hoidosta. Tämä saattaa liittyä taustalla olevaan sairauteen (ks. kohta 4.8). Hengenahdistus voi olla vakavaa ja/tai pitkäaikaista ja sen esiintyminen voi olla lisääntynyt iäkkäillä potilailla, potilailla, joilla on alentunut suorituskyky ja potilailla, joilla on taustalla keuhkosairaus. Jos potilaalla ilmenee hengenahdistusta setuksimabihoidon aikana, on suositeltavaa tutkia etenevän keuhkosairauden mahdollisuus. Yksittäisinä tapauksina on raportoitu esiintyneen interstitiaalista keuhkosairautta, jonka syy-yhteyttä setuksimabiin ei tiedetä. 3

Ihoreaktiot Jos potilaalla ilmenee vakava ihoreaktio (luokka 3; NCI-CTC), setuksimabihoito tulee keskeyttää. Hoitoa voidaan jatkaa vasta sen jälkeen, kun reaktio on rauhoittunut luokkaan 2 (ks. kohta 4.8). Jos vakava ihoreaktio ilmenee ensimmäisen kerran, hoito voidaan aloittaa uudelleen annostusta muuttamatta. Kun vakava ihoreaktio ilmenee toisen tai kolmannen kerran, pitää setuksimabihoito keskeyttää uudelleen. Hoitoa saa ainoastaan jatkaa alemmalla annoksella (200 mg/m 2 toisen ihoreaktion jälkeen ja 150 mg/m 2 kolmannen ihoreaktion jälkeen), mikäli ihoreaktio on rauhoittunut luokkaan 2. Jos vakava ihoreaktio ilmenee neljännen kerran tai jos se ei parane luokkaan 2 hoitotauon jälkeen, pitää setuksimabihoito lopettaa pysyvästi. Erityisryhmät Toistaiseksi on tutkittu vain potilaita, joilla maksan ja munuaisten toiminta on ollut riittävä (seerumin kreatiniini 1,5-kertainen, transaminaasit 5-kertainen ja bilirubiini 1,5-kertainen normaaliin ylärajaan verrattuna). Setuksimabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on yksi tai useampi seuraavista laboratorioarvoista: hemoglobiini < 9 g/dl (< 90 g/l) leukosyytit < 3000/mm 3 (< 3 x 10 9 /l) neutrofiilit < 1500/mm 3 (< 1.5 x 10 9 /l) trombosyytit < 100000/mm 3 (< 100 x 10 9 /l) Setuksimabin tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu lapsilla. Kokemusta on rajoitetusti setuksimabin käytöstä yhdistettynä sädehoitoon kolorektaalisyövän hoidossa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei ole todisteita siitä, että irinotekaani vaikuttaisi setuksimabin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Varsinainen interaktiotutkimus on osoittanut, että setuksimabin farmakokineettiset ominaisuudet eivät muuttuneet annettaessa samanaikaisesti irinotekaania kerta-annoksena (350 mg/m 2 ). Vastaavasti, irinotekaanin farmakokineettiset ominaisuudet eivät muuttuneet annettaessa samanaikaisesti setuksimabia. Setuksimabilla ei ole tehty muita varsinaisia interaktiotutkimuksia ihmisillä. 4.6 Raskaus ja imetys Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) on osallisena sikiön kehityksessä ja muiden IgG 1 -vastaaineiden on todettu läpäisevän istukan. Eläinkokeita tai riittävää tietoa valmisteen käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ei ole saatavilla. Vahva suositus on, että Erbituxia ei saa antaa raskauden aikana, ellei saavutettava hyöty ole suurempi kuin mahdolliset haitat sikiölle. Suositellaan, että äidit eivät imettäisi lasta Erbitux-hoidon aikana eivätkä kuukauteen viimeisestä annoksesta, koska ei tiedetä, erittyykö Erbitux rintamaitoon. 4

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia siitä, vaikuttaako valmiste kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita, ei ole tehty. Jos potilas havaitsee hoitoon liittyviä oireita, jotka vaikuttavat keskittymiskykyyn ja reaktioaikaan, ei ole suositeltavaa ajaa autoa tai käyttää koneita niin kauan, kuin vaikutuksia havaitaan. 4.8 Haittavaikutukset Tässä kohdassa esitetyt haittavaikutukset koskevat setuksimabia. Ei ole todisteita siitä, että irinotekaani vaikuttaisi setuksimabin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Kun setuksimabia käytettiin yhdessä irinotekaanin kanssa, raportoidut lisähaittavaikutukset olivat samoja, kuin irinotekaanihoidon yhteydessä on odotettavissa (kuten ripuli 72%, pahoinvointi 55%, oksentelu 41%, limakalvotulehdukset kuten stomatiitti 26%, kuume 33%, leukopenia 25%, alopesia 22%). Tarkista tämän vuoksi myös irinotekaanin valmisteyhteenveto. Sukupuoleen liittyviä kliinisesti merkitseviä eroja ei ole havaittu. Immuunijärjestelmän häiriöt Yleiset (>1/100, <1/10) Noin 5%:lla potilaista voi esiintyä yliherkkyysreaktioita setuksimabihoidon aikana. Noin puolet näistä reaktioista on vakavia. Lievän tai kohtalaisen (luokka 1 tai 2) yliherkkyysreaktion oireita ovat esimerkiksi kuume, vilunväristykset, pahoinvointi, ihottuma tai hengenahdistus. Vakavia (luokka 3 tai 4) yliherkkyysreaktioita esiintyy yleensä ensimmäisen setuksimabi-infuusion aikana tai tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta. Oireita ovat esimerkiksi nopeasti etenevä hengitysteiden tukkeutuminen (bronkospasmi, vinkuva hengitys, käheys, puhevaikeudet), urtikaria ja/tai hypotensio. Kliininen hoito, ks. kohta 4.4. Silmäsairaudet Yleiset (>1/100, <1/10) Noin 5%:lla potilaista voi esiintyä konjunktiviittia. Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Erittäin yleiset (>1/10) Hengenahdistusta on raportoitu 25%:lla loppuvaiheen kolorektaalisyöpäpotilaista. Hengenahdistuksen, joka toisinaan oli vakavaa, esiintyvyyden on havaittu lisääntyneen iäkkäillä potilailla, potilailla joilla on alentunut suorituskyky tai aikaisempi keuhkosairaus (ks. kohta 4.4). Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Erittäin yleiset (>1/10) Yli 80%:lla potilaista voi esiintyä ihoreaktioita. Noin 15% näistä on vakavia. Ihottuma on yleensä akne-tyyppistä ja/tai harvemmin kynsiin liittyviä häiriöitä (esim. paronykia). Suurin osa ihoreaktioista kehittyy hoidon ensimmäisen viikon aikana. Ne yleensä paranevat ilman jälkiseurauksia hoidon päättymisen jälkeen, jos annosta on säädetty suositusten mukaisesti (ks. kohta 4.4). NCI-CTCluokituksen mukaan luokan 2 ihoreaktiot kattavat tyypillisesti alle 50% kehon pinta-alasta kun taas luokan 3 ihoreaktiot 50% tai yli kehon pinta-alasta. 5

4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Toistaiseksi ei ole kokemusta yli 500 mg/m 2 kerta-annoksesta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC06 Vaikutusmekanismi Setuksimabi on kimeerinen monoklonaalinen IgG 1 -vasta-aine epidermaalista kasvutekijän reseptoria (EGFR) vastaan. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin lähettämien signaalien välitysreitti on osallisena solujen elinajan säätelyssä, solukierron etenemisessä, angiogeneesissä, solujen migraatiossa ja sellulaarisissa invaasiossa/metastaaseissa. Setuksimabi sitoutuu EGFR:ään, sen affiniteetti on noin 5-10 kertaa korkeampi kuin endogeenisten ligandien. Setuksimabi estää endogeenisten EGFR-ligandien sitoutumisen, jonka seurauksena reseptorin toiminta estyy. Lisäksi setuksimabi indusoi EGFR:n internalisaatiota, joka saattaa johtaa EGFR:n vaimentamiseen. Setuksimabi kohdentaa myös sytotoksisten immuuniefektorisolujen vaikutusta EGFR:ää ilmentäviä tuumorisoluja vastaan (vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus, ADCC). Farmakodynaamiset vaikutukset Sekä in vitro- että in vivo kokeissa setuksimabi estää proliferaatiota ja indusoi apoptoosia EGFR:ää ilmentävissä humaanituumorisoluissa. In vitro setuksimabi estää angiogeenisten tekijöiden tuotantoa tuumorisoluissa ja endoteelisolujen migraatiota. In vivo setuksimabi estää angiogeenisten tekijöiden ilmentymistä tuumorisoluissa ja johtaa tuumorin neovaskularisaation ja metastaasien vähenemiseen. Immunogeenisuus Monoklonaalisten kimeeristen vasta-aineiden ryhmään kuuluvilla vasta-aineilla on vaikutusta humaanisten antikimeeristen vasta-aineiden (HACA) muodostumiseen. HACA-tittereiden kehittymisestä on vain rajallisesti tietoa. Kaiken kaikkiaan mitattavissa olevia HACA-tittereitä todettiin 3,7%:lla tutkituista potilaista. Esiintyvyys vaihteli välillä 0-8,5% indikaatioon tähtäävissä tutkimuksissa. Varmaa tietoa HACAn setuksimabia neutraloivasta vaikutuksesta ei toistaiseksi ole saatavilla. HACA:n esiintyminen ei korreloi yliherkkyysreaktioiden esiintyvyyteen eikä muiden setuksimabin haittavaikutusten esiintyvyyteen. Kliininen teho EGFR:n esiintyvyyden immunohistokemialliseen mittaamiseen kasvainkudoksessa käytettiin diagnostista menetelmää (EGFR pharmdx) Kasvaimen katsottiin olevan EGFR-positiivinen, mikäli yksi värjäätty solu pystyttiin tunnistamaan. Noin 80%:lla tutkimukseen osallistuneista kolorektaalisyöpäpotilaista oli EGFR:ää ilmentävä kasvain ja setuksimabihoidon katsottiin siten soveltuvan heille. Setuksimabin tehoa ja turvallisuutta ei ole dokumentoitu EGFR-negatiivisten kasvaimien hoidossa. 6

Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa tutkittiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Yhteensä 356 potilasta, jolla oli metastasoitunut EGFR:ää ilmentävä kolorektaalisyöpä ja joilla tauti oli edennyt äskettäin annetun irinotekaania sisältävän sytotoksisen hoidon aikana ja joilla Karnofskyn suorituskykyluokka oli vähintään 60, mutta useimmilla 80, saivat yhdistelmähoitoa. EMR 62 202-007: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa vertailtiin setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmää (218 potilasta) setuksimabimonoterapiaan (111 potilasta). Yhdistelmähoitoryhmään kuuluville potilaille annosteltiin irinotekaania 125 mg/m 2 viikoittain 4 viikon ajan, jonka jälkeen seurasi 2 viikon tauko tai 180 mg/m 2 joka toinen viikko tai 350 mg/m 2 kolmen viikon välein tai käytettiin muuta irinotekaanin valmisteyhteenvedossa suositeltua annosta. Yli puolta potilaista hoidettiin irinotekaaniannoksella 180 mg/m 2 joka toinen viikko. Setuksimabimonoterapiaa saaville potilaille, joilla havaittiin merkkejä taudin etenemisestä, tarjottiin mahdollisuutta jatkaa hoitoa setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmällä. Irinotekaanin annos oli jatkohoidossa sama, jolla aiemmin ei oltu saatu vastetta. IMCL CP02-9923: Tässä yhden potilasryhmän sisältävässä avoimessa tutkimuksessa tutkittiin yhdistelmähoitoa 138 potilaalla. Lähes 90% potilaista sai irinotekaania 125 mg/m 2 viikoittain 4 viikon ajan, jonka jälkeen seurasi 2 viikon tauko. Molemmissa tutkimuksissa setuksimabia annosteltiin kohdassa 4.2 kuvatuilla annoksilla. Näistä tutkimuksista saadut tulokset on kerätty alla olevaan taulukkoon: Tutkimus N ORR DCR PFS (kk) OS (kk) Setuksimabi + irinotekaani n (%) 95%CI n (%) 95%CI Median 95%CI Median 95%CI EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4.3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Setuksimabi EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI = confidence interval eli luottamusväli, DCR = disease control rate eli taudin hallinta (täydellinen vaste, osittainen vaste tai tauti stabiili vähintään 6 viikon ajan), ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste (täydellinen vaste tai osittainen vaste), OS = overall survival time eli eloonjäämisaika, PFS = progression-free survival eli etenemisvapaa elinaika Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon teho oli huomattavasti parempi kuin setuksimabimonoterapia tarkasteltaessa objektiivista vastetta (ORR), taudin hallintaa (DCR) ja etenemisvapaata elinaikaa (PFS). Randomoidussa tutkimuksessa ei osoitettu vaikutusta eloonjäämiseen (hazard ratio 0,91; p = 0,48). 5.2 Farmakokinetiikka Setuksimabin farmakokinetiikkaa tutkittiin kun setuksimabia annosteltiin kliinisissä tutkimuksissa joko yksinään tai yhdistettynä samanaikaiseen kemoterapiaan tai radioterapiaan. Setuksimabin farmakokinetiikka oli annosriippuvaista viikoittaisilla laskimonsisäisillä 5-500 mg/m 2 annoksilla. Kun setuksimabia annosteltiin aloitusannoksella 400 mg/m 2, keskimääräinen jakaantumistilavuus vastasi suunnilleen vaskulaaritilaa (2,9 l/m 2, vaihdellen välillä 1,5-6,21/m 2 ). Keskimääräinen lääkeaineen huippupitoisuus (C max ) (+keskipoikkeama) oli 185±55 mikrogrammaa/ml. Keskimääräinen puhdistuma oli 0,022 l/h/m 2. Setuksimabilla on pitkä eliminaation puoliintumisaika, 70-100 tuntia suositellulla annoksella. 7

Setuksimabin pitoisuus seerumissa saavuttaa vakaan tason kolmen viikon kuluttua setuksimabimonoterapian aloittamisen jälkeen. Keskimääräinen huippupitoisuus oli 155,8 mikrogrammaa/ml viikolla 3 ja 151,6 mikrog/ml viikolla 8, kun taas vastaavat alhaisimmat pitoisuudet olivat 41,3 mikrog/ml ja 55,4 mikrogrammaa/ml. Tutkimuksessa, jossa setuksimabia annosteltiin yhdistettynä irinotekaaniin, alhaisin setuksimabipitoisuus oli 50.0 mikrogrammaa/ml viikolla 12 ja 49,4 mikrog/ml viikolla 36. Vasta-aineiden on kuvattu metaboloituvan useiden eri reittien kautta. Jokainen näistä reiteistä käsittää vasta-aineen biodegradaation pienemmiksi molekyyleiksi, kuten pieniksi peptideiksi tai aminohapoiksi. Erityisryhmien farmakokinetiikka Kaikkien kliinisten tutkimusten yhteisanalyysi osoitti, että rotu, ikä, sukupuoli tai maksan tai munuaisten toimintataso eivät vaikuta setuksimabin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Toistaiseksi on tutkittu vain potilaita, joilla maksan ja munuaisten toiminta on ollut riittävä (seerumin kreatiniini 1,5-kertainen, transaminaasit 5-kertainen ja bilirubiini 1,5-kertainen normaaliin ylärajaan verrattuna). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Cynomolgus-apinoilla tehdyssä kroonisessa toistuvaisannostoksisuustutkimuksessa pääasiallinen kliinisesti merkittävä löydös oli ihotoksisuus. Setuksimabi aiheutti vakavaa ihotoksisuutta ja letaaleja komplikaatioita käytettäessä noin 17 kertaa suurempia annoksia verrattuna tavalliseen ihmisillä käytettyyn annokseen (ks. kohta 4.2). Genotoksisuutta ja paikallista siedettävyyttä koskevissa prekliinisissä tiedoissa ei ilmennyt mitään erityistä haittaa ihmisille kun lääkettä oli annettu vahingossa muuta antoreittiä, kuin suunniteltuna infuusiona. Varsinaisia eläinkokeita ei ole tehty setuksimabin karsinogeenisten tai teratogeenisten ominaisuuksien selvittämiseksi, eikä sen vaikutusten selvittämiseksi urosten ja naaraiden lisääntymiseen. Toksisuustutkimuksia irinotekaanin ja setuksimabin samanaikaisesta käytöstä ei ole tehty. Toistaiseksi ei ole saatavilla tietoja anti-egfr vasta-aineiden vaikutuksista haavan paranemiseen. Prekliinisissä haavanparantumista kuvaavissa malleissa EGFR-selektiivisen tyrosiinikinaasin estäjän havaittiin hidastavan haavojen paranemista. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdihydrogenofosfaatti Dinatriumfosfaatti Natriumkloridi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, koska tutkimuksia yhteensopivuudesta ei ole tehty. Annosteltaessa pitää käyttää erillistä infuusiolinjaa. 8

6.3 Kestoaika 2 vuotta. Valmisteen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 20 tuntia 25 C:ssa. Erbitux ei sisällä antimikrobisia säilytysaineita eikä bakteriostaattisia aineosia. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi avaamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi avaamisen jälkeen, säilytysaika ja -olosuhteet ennen valmisteen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Säilytysaika ei saa ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:ssa, ellei pakkausta ole avattu valvotuissa validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 50 ml injektionestettä injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa suljin (teflonpäällysteistä bromobutyylikumia) ja sinetti (alumiinia). Pakkauksessa yksi pullo. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Erbitux voidaan annostella tippainfuusiona, infuusiopumpulla tai ruiskupumpulla. Erillistä infuusiolinjaa pitää käyttää ja linja pitää huuhdella steriilillä 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridiliuoksella infuusion lopuksi. Erbitux on väritön liuos, joka saattaa sisältää valmisteeseen kuuluvia vaaleita ja amorfisia näkyviä hiukkasia. Nämä hiukkaset eivät vaikuta valmisteen laatuun. Infuusioneste pitää kuitenkin suodattaa sellaisen in-line-suodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,2 mikrometriä tai 0,22 mikrometriä. Erbitux on yhteensopiva polyetyleeni-, etyylivinyyliasetaatti- tai polyvinyylikloridipussien kanssa, polyetyleeni-, etyylivinyyliasetaatti-, polyvinyylikloridi, polybutadieeni- tai polyuretaaniinfuusiolaitteiden kanssa, polyeetterisulfoni-, polyamidi- tai polysulfoni- in-line-suodattimien kanssa. Aseptiseen käsittelyyn pitää kiinnittää erityistä huomiota infuusiota valmistettaessa. Erbitux pitää valmistaa seuraavasti: In-line-suodatus infuusiopumpulla tai tippainfuusiolla: Ota sopiva steriili ruisku (vähintään 50 ml) ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbituxia injektiopullosta. Siirrä Erbitux steriiliin pussiin tai pakkaukseen. Toista menettely kunnes tarvittava määrä on siirretty. Kiinnitä sopiva in-line-suodatin infuusiolinjaan ja täytä linja Erbituxilla ennen infuusion aloittamista. Käytä annosteluun tippainfuusiota tai infuusiopumppua. Aseta ja säädä infuusionopeus kuten kohdassa 4.2 on mainittu ja seuraa nopeutta. In-line-suodatus ruiskupumpulla: Ota sopiva steriili ruisku (vähintään 50 ml) ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbituxia injektiopullosta. Poista neula ja laita ruisku ruiskupumppuun. Ota sopiva in-line-suodatin ja liitä se applikaatiokappaleeseen. Liitä infuusiolinja ruiskuun. Aseta ja säädä infuusionopeus kuten kohdassa 4.2 on mainittu ja seuraa nopeutta. Aloita infuusio sen jälkeen, kun linja on täytetty Erbituxilla. Toista menettely kunnes laskettu annos on infusoitu. 9

Suodattimet voivat toisinaan tukkeutua infuusion aikana. Mikäli on viitteitä suodattimen tukkeutumisesta, pitää suodatin vaihtaa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 11

A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Birkendorfer Str. 65 88397 Biberach Saksa Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Merck KGaA Frankfurter Straße 250 64293 Darmstadt Saksa B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I, valmisteyhteenvedon, 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 12

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 13

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 14

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Erbitux 2 mg/ml infuusioneste, liuos Setuksimabi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 ml sisältää 2 mg setuksimabia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Natriumdihydrogenofosfaatti, dinatriumfosfaatti, natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Infuusioneste, liuos, 1 injektiopullo à 50 ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimonsisäisesti. Annostele in-line-suodattimen kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. 15

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksa 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. BLUE BOX Vnr 01 89 64 EAN-code (7046260189645) Suomi/Finland: Markkinoija/Ombud: Merck Oy, Pihatörmä 1 C, FIN-02240 Espoo/Esbo 16

SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Erbitux 2 mg/ml infuusioneste, liuos Setuksimabi 2. ANTOTAPA Laskimonsisäisesti. Annostele in-line-suodattimen kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 50 ml 6. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksa 17

B. PAKKAUSSELOSTE 18

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Erbitux on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Erbituxia 3. Miten Erbituxia käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Erbituxin säilyttäminen 6. Muuta tietoa Erbitux 2 mg/ml infuusioneste, liuos Setuksimabi - Vaikuttava aine on setuksimabi. Yksi millilitra infuusionestettä sisältää 2 mg setuksimabia. - Muut aineet ovat natriumdihydrogenofosfaatti, dinatriumfosfaatti, natriumkloridi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Erbituxin myyntiluvan haltija ja valmistaja on Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksa. 1. MITÄ ERBITUX ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Erbitux 2 mg/ml infuusioneste, liuos on pakattu 50 ml:n injektiopulloihin. Jokainen pakkaus sisältää yhden injektiopullon. Setuksimabi kuuluu monoklonaalisiksi vasta-aineiksi kutsuttujen lääkeaineiden ryhmän. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat valkuaisaineita, jotka tunnistavat tietyn antigeeniksi kutsutun proteiinin ja sitoutuvat siihen. Setuksimabi kiinnittyy epidermaaliseen kasvutekijäreseptoriin (EGFR), joka on tiettyjen kasvainsolujen pinnalla esiintyvä antigeeni. Tämän kiinnittymisen seurauksena kasvainsolu ei enää pysty vastaanottamaan viestejä, joita se tarvitsee kasvaakseen, kehittyäkseen ja muodostaakseen etäpesäkkeitä. Erbituxia käytetään sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on etäpesäkkeitä muodostanut paksusuolen syöpä, joka ilmentää epidermaalista kasvutekijäreseptoria. Sitä käytetään potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet kemoterapiaa ja irinotekaaniksi kutsuttua lääkeainetta. Erbituxia käytetään yhdistettynä juuri irinotekaanin kanssa. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT ERBITUXIA Älä käytä Erbituxia: Älä käytä Erbituxia, jos olet aiemmin saanut vakavan yliherkkyysreaktion (allergisen reaktion) setuksimabista. On tärkeää, että luet myös irinotekaanin pakkausselosteen. 19

Ole erityisen varovainen Erbituxin suhteen: Erbitux voi aiheuttaa allergisia haittavaikutuksia. Tilaasi tarkkaillaan säännöllisesti jokaisen infuusion aikana sekä vähintään tunnin ajan infuusion annon lopettamisen jälkeen, jotta voitaisiin havaita allergisten reaktioiden ensioireet. Joissakin tilanteissa allergisia reaktioita voi esiintyä myös myöhemmin. Ota yhteyttä lääkäriisi, jos sinulla esiintyy oireita, kuten kuumetta, vilunväristyksiä, ihottumaa tai hengitysvaikeuksia. Keskustele lääkärisi kanssa heti, jos havaitset astma-tyyppisiä oireita (esimerkiksi vakavia hengitysvaikeuksia, käheyttä, puhevaikeuksia), nopeasti etenevää nokkosihottumaa tai jos menetät tajuntasi. Näillä haittavaikutuksilla voi olla vakavia seurauksia ja ne vaativat välitöntä hoitoa. Erbitux-hoito pitää tällöin lopettaa. Erbituxia on toistaiseksi tutkittu ainoastaan potilailla, joilla maksan ja munuaisten toiminta on ollut normaalia. Erbituxia ei ole myöskään tutkittu potilailla, joilla on muutoksia verenkuvassa tai lapsilla. Raskaus: Ilmoita lääkärillesi, jos olet raskaana. Lääkärisi keskustelee sen jälkeen kanssasi Erbitux-hoidon eduista ja haitoista raskauden aikana. Imettäminen: Älä imetä lastasi Erbitux-hoidon aikana äläkä kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen. Ajaminen ja koneiden käyttö: Älä aja tai käytä mitään työvälineitä tai koneita, jos havaitset hoitoon liittyviä oireita, jotka saattavat vaikuttaa keskittymiskykyysi tai reaktioaikaasi. Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. 3. MITEN ERBITUXIA KÄYTETÄÄN Syöpälääkkeisiin perehtynyt lääkäri valvoo Erbitux-hoitoasi. Erbituxia annostellaan tavallisesti laskimoon kerran viikossa. Hoidon pituus vaihtelee eri henkilöiden välillä ja sen vuoksi lääkärisi keskustelee kanssasi, kuinka pitkään Erbitux-hoitosi kestää. Lääkärillesi tai hoitajallesi tarkoitetut yksityiskohtaiset ohjeet Erbitux-infuusion valmistamiseksi ovat tämän pakkausselosteen lopussa (katso 'Käsittelyohjeet'). Lääkärisi laskee oikean Erbitux-annoksen sinulle, sillä annos riippuu kehosi pinta-alasta. Ensimmäinen annos on 400 mg/m 2 kehon pinta-alaa infusoituna noin 2 tunnin aikana. Jokainen seuraava annos on noin 250 mg/m 2 infusoituna noin tunnin aikana. Erbituxia ei saa infusoida nopeammin kuin 5 ml/min. Ennen ensimmäistä annosta sinulle annetaan allergian oireita ehkäisevää lääkettä (antihistamiinia), jonka tarkoituksena on pienentää allergisen reaktion vaaraa. Lääkärisi päättää, onko vastaavanlainen esilääkitys tarpeen seuraavien annosten kohdalla. Tilaasi tarkkaillaan säännöllisesti jokaisen infuusion aikana sekä vähintään tunnin ajan infuusion annon lopettamisen jälkeen, jotta voitaisiin havaita allergisen reaktion ensioireet. Irinotekaania ei saa annostella aikaisemmin kuin tunnin kuluttua Erbitux-infuusion jälkeen. 20

4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Erbituxilla voi olla haittavaikutuksia. Jotkut haittavaikutuksista saattavat liittyä yhdistelmähoitoon irinotekaanin kanssa. Tällaisia haittavaikutuksia ovat ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suoliston ja suun limakalvojen tulehdukset, kuume, veren valkosolujen väheneminen ja hiustenlähtö. Lue tämän vuoksi myös irinotekaanin pakkausseloste. Allergiset haittavaikutukset Noin 5 potilaalla 100:sta voi esiintyä allergisia haittavaikutuksia. Kuume, vilunväristykset, pahoinvointi, ihottuma ja hengitysvaikeudet ovat tyypillisiä lievän tai kohtalaisen allergisen haittavaikutuksen oireita. Ilmoita lääkärillesi mahdollisimman pian, jos havaitset näitä oireita. Lääkärisi voi harkita Erbitux-infuusion infuusionopeuden alentamista oireiden hallitsemiseksi. Astma-tyyppiset oireet (esimerkiksi vakavat hengitysvaikeudet, käheys, puhevaikeudet), nopeasti etenevä nokkosihottuma tai tajunnanmenetys voi olla merkki vakavasta allergisesta reaktiosta. Keskustele lääkärisi kanssa heti, koska näillä haittavaikutuksilla voi olla vakavia seurauksia ja ne vaativat välitöntä hoitoa. Näissä tapauksissa hoito pitää lopettaa. Keuhkojen häiriöt Hengitysvaikeuksia on raportoitu 25 potilaalla sadasta. Silmäsairaudet Noin 5 potilaalla 100:sta voi esiintyä sidekalvotulehdusta. Ihon häiriöt Yli 80 potilaalla 100:sta voi esiintyä ihoon liittyviä haittavaikutuksia. Noin 15 potilaalla 100:sta nämä ihoreaktiot voivat olla vakavia. Pääasiallisia oireita ovat akne-tyyppiset ihomuutokset ja kynsiin liittyvät häiriöt, esimerkiksi kynsivallin tai muun kynnenvieruskudoksen tulehdukset. Suurin osa näistä reaktioista kehittyy hoidon ensimmäisen viikon aikana. Ne yleensä paranevan ajan kuluessa Erbituxhoidon päättymisen jälkeen, mutta Erbituxin annosta ja infuusioiden välistä aikaa voi olla tarvetta muuttaa. Ilmoita tämän vuoksi lääkärillesi heti, jos havaitset voimakasta ihottumaa. Lääkärisi päättää, pitääkö hoito lopettaa, jos ihoreaktioita esiintyy uudelleen useista annoksen alentamisista huolimatta. 5. ERBITUXIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Erbitux on tarkoitettu käytettäväksi välittömästi pakkauksen avaamisen jälkeen. Älä käytä Erbituxia pakkauksessa ja injektiopullossa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 6. MUUTA TIETOA Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm}. 21

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille: Käsittelyohjeet Erbitux voidaan annostella tippainfuusiona, infuusiopumpulla tai ruiskupumpulla. Sitä ei saa sekoittaa muiden laskimoon annosteltavien lääkevalmisteiden kanssa. Erillistä infuusiolinjaa pitää käyttää ja linja pitää huuhdella steriilillä 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridiliuoksella infuusion lopuksi. Erbitux on väritön liuos, joka saattaa sisältää valmisteeseen kuuluvia vaaleita ja amorfisia näkyviä hiukkasia. Nämä hiukkaset eivät vaikuta valmisteen laatuun. Infuusioneste pitää kuitenkin suodattaa sellaisen in-line-suodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,2 mikrometriä tai 0,22 mikrometriä. Erbitux on yhteensopiva polyetyleeni-, etyylivinyyliasetaatti- tai polyvinyylikloridipussien kanssa polyetyleeni-, etyylivinyyliasetaatti-, polyvinyylikloridi, polybutadieeni- tai polyuretaaniinfuusiolaitteiden kanssa polyeetterisulfoni-, polyamidi- tai polysulfoni- in-line-suodattimien kanssa Erbitux on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 20 tuntia 25 C:ssa. Koska se ei sisällä antimikrobisia säilytysaineita tai bakteriostaattisia aineosia, on se tarkoitettu käytettäväksi välittömästi. Aseptiseen käsittelyyn pitää kiinnittää erityistä huomiota infuusiota valmistettaessa. Erbitux pitää valmistaa seuraavasti: In-line-suodatus infuusiopumpulla tai tippainfuusiolla: Ota sopiva steriili ruisku (vähintään 50 ml) ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbituxia injektiopullosta. Siirrä Erbitux steriiliin pussiin tai pakkaukseen. Toista menettely kunnes tarvittava määrä on siirretty. Kiinnitä sopiva in-line-suodatin infuusiolinjaan ja täytä linja Erbituxilla ennen infuusion aloittamista. Käytä annosteluun tippainfuusiota tai infuusiopumppua. Ensimmäinen annos on 400 mg/m 2 infusoituna noin 2 tunnin aikana. Jokainen seuraava annos on noin 250 mg/m 2 infusoituna noin tunnin aikana. Erbituxia ei saa infusoida nopeammin kuin 5 ml/min. In-line-suodatus ruiskupumpulla: Ota sopiva steriili ruisku (vähintään 50 ml) ja kiinnitä siihen sopiva neula. Vedä ruiskuun tarvittava määrä Erbituxia injektiopullosta. Poista neula ja laita ruisku ruiskupumppuun. Ota sopiva in-line-suodatin ja liitä se applikaatiokappaleeseen. Liitä infuusiolinja ruiskuun ja aloita infuusio sen jälkeen, kun linja on täytetty Erbituxilla. Toista menettely, kunnes laskettu annos on infusoitu. Ensimmäinen annos on 400 mg/m 2 infusoituna noin 2 tunnin aikana. Jokainen seuraava annos on noin 250 mg/m 2 infusoituna noin tunnin aikana. Erbituxia ei saa infusoida nopeammin kuin 5 ml/min. Suodattimet voivat toisinaan tukkeutua infuusion aikana. Mikäli on viitteitä suodattimen tukkeutumisesta, pitää suodatin vaihtaa. 22