LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vancomycin Mylan 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Vancomycin Mylan mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 500 mg (eli vähintään IU) vankomysiiniä. Kun kuiva-aine liuotetaan 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä, aikaansaatu infuusiokonsentraatti, liuosta varten, sisältää 50 mg/ml vankomysiiniä. Jokainen injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia määrän, joka vastaa mg:aa (eli vähintään IU) vankomysiiniä. Kun kuiva-aine liuotetaan 20 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä, aikaansaatu infuusiokonsentraatti, liuosta varten, sisältää 50 mg/ml vankomysiiniä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos. Valkoinen tai luonnonvalkoinen kuiva-aine. Käyttökuntoon saatetun infuusiokonsentraatin, liuosta varten, ph on 2,5 4,5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vankomysiinille herkkien, grampositiivisten bakteerien aiheuttamat vaikeat infektiot, kun infektioita ei voida hoitaa muilla antibiooteilla, hoito muilla antibiooteilla ei ole onnistunut tai kun aiheuttajabakteerit ovat resistenttejä muille antibiooteille, kuten penisilliineille ja kefalosporiineille: - komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot - luu- ja nivelinfektiot - avohoitopneumonia - sairaalapneumonia - bakteeriendokardiitti Potilaiden hoito, joilla on bakteremia, joka liittyy tai jonka epäillään liittyvän mihin tahansa yllä mainittuun infektioon. Vankomysiiniä tulee tarvittaessa antaa yhdessä muiden bakteerilääkkeiden kanssa. Vankomysiiniä voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä muiden aminoglykosidien kanssa Streptococcus viridansin tai S. bovisin aiheuttaman endokardiitin hoitoon. Enterokokkien (esim. Streptococcus faecalis) aiheuttaman endokardiitin hoitoon tulee käyttää vankomysiinin ja aminoglykosidien yhdistelmää. 2

3 Vankomysiiniä voidaan käyttää bakteeriendokardiitin perioperatiiviseen profylaksiin potilailla, joilla bakteeriendokardiitin kehittymisen riski on suuri suurten leikkausten (esim. sydän- ja verisuonileikkausten) yhteydessä, ja jotka eivät voi käyttää sopivia beetalaktaamiantibiootteja. Antibakteeristen lääkeaineiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annos on sovitettava yksilöllisesti potilaan painon, iän ja taustalla olevan infektion luonteen ja vaikeusasteen sekä potilaan kliinisen vasteen ja potilastekijöiden, kuten munuaistoiminnan, mukaan. Vankomysiiniä tulee tarvittaessa antaa yhdessä muiden bakteerilääkkeiden kanssa. Hoitosuosituksia tulee noudattaa. Normaalin munuaistoiminnan omaavat potilaat, aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset: Tavanomainen laskimoon annettava annos on 500 mg 6 tunnin välein tai 1 g 12 tunnin välein. Erityistilanteissa sekä vaikeissa että hengenvaarallisissa infektioissa voidaan harkita annostusta mg/painokiloa kohti 8 12 tunnin välein optimaalisten minimipitoisuuksien saavuttamiseksi (ks. kohta 5.1). Bakteeriendokardiitin hoitoon yleisesti hyväksytty annostusaikataulu on mg vankomysiiniä laskimoon 12 tunnin välein 4 viikon ajan joko monoterapiana tai yhdessä muiden antibioottien kanssa. Enterokokkien aiheuttaman endokardiitin hoidossa vankomysiiniä käytetään 6 viikon ajan yhdessä jonkin aminoglykosidin kanssa. Viralliset ohjeet on otettava huomioon. Perioperatiivinen estohoito bakteeeripojaisen endokardiitin estämiseksi: Aikuisille annetaan mg vankomysiiniä laskimoon ennen leikkausta (ennen anestesian induktiota). Leikkauksen kestosta ja tyypistä riippuen potilaalle voidaan antaa 1000 mg vankomysiiniä laskimoon 12 tuntia leikkauksen jälkeen. Iäkkäät potilaat: Iän myötä luonnostaan tapahtuva glomerulusten suodattumisnopeuden hidastuminen saattaa johtaa tavallista suurempiin vankomysiinipitoisuuksiin seerumissa, ellei annosta säädetä sopivaksi (ks. taulukkoa annostuksesta heikentyneen munuaisten toiminnan yhteydessä). Pediatriset potilaat Lapset (1 kk 12 v): Tavanomainen laskimonsisäinen annos on 40 mg/painokilo/vrk, joka useimmiten annetaan neljänä kerta-annoksena, s.o. 10 mg/painokiloa kohti kuuden tunnin välein. Annosta voidaan nostaa annokseen 60 mg/painokilo/vrk (ks. kohta 5.1). Imeväiset (<1 kk): Pienille imeväisille ja vastasyntyneille voidaan antaa pienempiä annoksia. Suositeltu aloitusannos on 15 mg/painokilo ja ylläpitoannos 10 mg/painokilo 12 tunnin välein ensimmäisen elinviikon aikana ja tämän jälkeen 8 tunnin välein yhden kuukauden ikään asti. Veren vankomysiinipitoisuuksia tulee seurata. Potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt: Potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, annostus on sovitettava erittymisnopeuden mukaan. Tässä tapauksessa seerumin vankomysiinipitoisuuden arvioinnista voi olla hyötyä, etenkin vakavasti sairailla potilailla, joilla on muutoksia munuaisten toiminnassa. Seuraavaa annostustaulukkoa voidaan käyttää ohjeena heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivillä potilailla. Aloitusannoksen tulee olla vähintään 15 mg/painokilo. 3

4 Kreatiniinipuhdistuma [ml/min] Vankomysiinin annostus [mg/vrk] > Anuriapotilaat Aloitusannos on 15 mg/kg terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi. Ylläpitoannos on noin 1,9 mg/kg/vrk. Annostelun helpottamiseksi aikuispotilaille, joiden munuaisten toiminta on erittäin vähäistä, voidaan antaa mg ylläpitoannos useamman vuorokauden välein päivittäisen annostelun sijasta. Annostus hemodialyysin yhteydessä Seuraava annostus on mahdollinen potilaille, joilla on anuria ja jotka saavat myös säännöllistä hemodialyysihoitoa: kyllästysannos mg, ylläpitoannos mg 7 10 vuorokauden välein. Jos hemodialyysissä käytetään polysulfonikalvoja (high-flux-dialyysi), vankomysiinin puoliintumisaika lyhenee. Säännöllistä hemodialyysihoitoa saavat potilaat saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia. Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt Ei ole näyttöä siitä, että annosta tulisi pienentää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Seerumin vankomysiinipitoisuuksien seuranta: Seerumin vankomysiinipitoisuudet tulee määrittää hoidon toisena päivänä juuri ennen seuraavaa annosta ja tunti infuusion jälkeen. Vankomysiinin minimipitoisuuksien tulisi tavallisesti olla 10 mg/l. Infektion sijainnista ja taudinaiheuttajan herkkyydestä riippuen saatetaan tarvita mg/l:n minimipitoisuuksia tehokkuuden saavuttamiseksi (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Pitoisuuksien määritys tulisi yleensä tehdä 2 3 kertaa viikossa. Antotapa Parenteraalisesti annettava vankomysiini tulee antaa ainoastaan hitaana laskimoinfuusiona (korkeintaan 10 mg/min nopeudella, alle 600 mg:n kerta-annoksilla ja vähintään 60 minuuttia kestävänä infuusiona) ja riittävästi laimennettuna (vähintään 100 ml/500 mg tai vähintään 200 ml/1 000 mg). Potilaille, joiden nesteensaantia on rajoitettava, voidaan myös antaa liuosta, joka on laimennettu suhteessa 500 mg/50 ml tai1 000 mg/100 ml. Tällaisten tavallista suurempien pitoisuuksien käyttö saattaa lisätä infuusion antoon liittyvien haittavaikutusten riskiä. Ks. kohdasta 6.6 tiedot liuoksen valmistamisesta. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vankomysiinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktiot Vaikean äkillisen yliherkkyysreaktion (esim. anafylaksi) kehittyessä on vankomysiinihoito välittömästi lopetettava ja ryhdyttävä tavanomaisiin tilanteen vaatimiin hätätoimenpiteisiin. Potilailla, jotka saavat vankomysiiniä pitkäaikaisesti tai samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka saattavat aiheuttaa neutropeniaa tai agranulosytoosia, leukosyyttien määrää tulee tarkkailla säännöllisin välein. Kaikille vankomysiiniä saaville potilaille tulee määräajoin suorittaa hematologisia tutkimuksia, virtsa-analyysi sekä maksan ja munuaisten toimintakokeita. 4

5 Ototoksisuus Ennestään kuulovammaisilla potilailla on raportoitu ilmenneen sekä ohimenevää että pysyvää ototoksisuutta (ks. kohta 4.8) ylisuurten laskimonsisäisten annosten jälkeen. Samaa on ilmoitettu potilailla, jotka ovat samanaikaisesti saaneet jotakin muuta ototoksista lääkettä, kuten aminoglykosidia. Kuulon menetystä voi edeltää tinnitus. Muiden antibioottien käytöstä saadut kokemukset viittaavat siihen, että kuulon menetys saattaa edetä hoidon lopettamisesta huolimatta. Ototoksisuuden riskin pienentämiseksi veren lääkeainepitoisuudet on määritettävä säännöllisesti. Myös kuulotestejä suositellaan tehtäväksi määräajoin. Iäkkäät henkilöt ovat erityisen alttiita kuulovammoille. Iäkkäiden henkilöiden kuuloa ja tasapainoelimen toimintaa tulee seurata hoidon aikana ja sen jälkeen. Muiden ototoksisten aineiden samanaikaista tai perättäistä käyttöä on vältettävä. Infuusioon liittyvät reaktiot Nopeaan bolusannoksen antoon (s.o. useiden minuuttien ajan) saattaa liittyä verenpaineen liiallista alenemista (mukaan lukien sokki ja harvoissa tapauksissa sydämenpysähdys), histamiinityyppisiä reaktioita ja makulopapulaarista tai punoittavaa ihottumaa ( punaisen miehen oireyhtymä tai punaisen niskan oireyhtymä ). Nopeaan infuusioon liittyvien reaktioiden välttämiseksi vankomysiini tulee antaa hitaasti laimeassa liuoksessa (2,5 5,0 g/l) ja vähintään 60 minuuttia kestävänä infuusiona korkeintaan 10 mg/min nopeudella. Reaktiot lakkaavat yleensä nopeasti, kun infuusio keskeytetään. Vankomysiiniä saavilla potilailla saattaa esiintyä kipua ja tromboflebiittiä, jotka voivat joskus olla vaikeitakin. Tromboflebiitin esiintymistiheyden ja vaikeusasteen minimoiminen on mahdollista antamalla valmiste hitaasti ja laimeana liuoksena (ks. kohta 6.6), sekä vaihtamalla infuusiokohtaa säännöllisesti. Infuusion antoon liittyvien reaktioiden (hypotensio, punastumisreaktiot, eryteema, urtikaria ja kutina) esiintymistiheys lisääntyy anestesia-aineiden samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. lisätietoja kohdasta 4.5). Esiintymistiheyttä voidaan vähentää antamalla vankomysiini 60 minuuttia kestävänä infuusiona ennen anestesian induktiota. Vaikeat ihon rakkulointia aiheuttavat reaktiot Vankomysiinin käytön yhteydessä on raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS). Jos potilaalla on SJS-oireyhtymän merkkejä ja oireita (paheneva ihottuma, johon usein liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita), vankomysiinihoito on lopetettava välittömästi. Antibakteerisen vaikutuksen kirjo Vankomysiinillä on rajallinen antibakteerinen kirjo (grampositiiviset). Se ei sovellu käytettäväksi ainoana lääkeaineena tietyn tyyppisten infektioiden hoitoon, ellei patogeeni ole jo dokumentoitu ja tunnetusti herkkä, tai jos on suuri epäilys siitä, että todennäköisin(-mmät) patogeeni(t) sopivat hoidettavaksi vankomysiinillä. Rationaalisessa vankomysiinin käytössä tulee ottaa huomioon valmisteen antibakteerisen vaikutuksen kirjo ja turvallisuusprofiili sekä normaalin antibioottihoidon sopivuus yksittäiselle potilaalle. Antopaikkaan liittyvät reaktiot Kuolioriskin takia vankomysiiniä tulee antaa vain laskimoon. Laskimoärsytyksen riski voidaan minimoida antamalla vankomysiini laimeana liuoksena ja vaihtamalla injektiokohtaa. Vankomysiini on voimakkaasti kudoksia ärsyttävä aine ja aiheuttaa kuolion injektiokohdassa, jos sitä annetaan lihakseen. Vatsaontelonhuuhtelun yhteydessä injektiona vatsaonteloon annetun vankomysiinin käyttöön on liittynyt kemiallista peritoniittia. Vankomysiiniä on käytettävä varoen potilailla, jotka ovat saaneet allergisen reaktion teikoplaniinista, sillä vankomysiinin ja teikoplaniinin välillä on ilmoitettu esiintyneen ristiyliherkkyysreaktioita, mukaan lukien kuolemaan johtanut anafylaktinen sokki. 5

6 Munuaistoksisuus Vankomysiiniä on käytettävä varoen munuaisten vajaatoimintaa (mukaan lukien anuria) sairastavilla potilailla, koska toksisuuden riski on huomattavasti suurempi, kun veren vankomysiinipitoisuudet ovat pitkään koholla. Annosta on pienennettävä munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan. Veren korkeat vankomysiinipitoisuudet ja/tai valmisteen pitkäaikainen käyttö lisäävät toksisuuden riskiä. Veren vankomysiinipitoisuuksia tulee seurata ja munuaisten toimintakokeita suorittaa säännöllisesti. Veren vankomysiinipitoisuuksien säännöllinen seuranta on aiheellista suuriannoksisessa hoidossa ja pitempiaikaisessa käytössä, etenkin munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai kuulovammaisilla potilailla sekä munuais- tai ototoksisten valmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.2). Pediatriset potilaat Vankomysiinin käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta keskosilla ja lapsilla munuaisten kehittymättömyyden ja seerumin vankomysiinipitoisuuksien mahdollisen suurenemisen takia (ks. kohta 4.2). Veren vankomysiinipitoisuuksia tulee siksi seurata tarkoin. Vankomysiinin ja anestesiaaineiden samanaikaiseen käyttöön lapsilla on liittynyt punoitusta ja histamiinityyppistä punastumista (ks. kohta 4.5). Yhteisvaikutukset anestesia-aineiden kanssa Vankomysiini saattaa voimistaa anestesia-aineiden sydänlihasta lamaavaa vaikutusta. Anestesian aikana annettavat annokset on laimennettava hyvin ja annettava hitaasti. Sydämen toimintaa on samalla seurattava tarkoin. Potilaan asentoa ei saa muuttaa, ennen kuin infuusio on päättynyt (ks. kohta 4.5). Pseudomembranoottinen enterokoliitti Mikäli potilaalla esiintyy vaikeaa jatkuvaa ripulia, on otettava huomioon pseudomembranoottisen enterokoliitin mahdollisuus, joka voi olla hengenvaarallinen (ks. kohta 4.8). Ripulia vähentäviä lääkevalmisteita ei saa antaa. Superinfektio Vankomysiinin pitkäaikainen käyttö saattaa johtaa resistenttien mikrobien liikakasvuun. Potilaan huolellinen seuranta on välttämätöntä. Jos hoidon aikana kehittyy superinfektio, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muut mahdollisesti nefrotoksiset tai ototoksiset lääkevalmisteet Samanaikainen tai perättäinen vankomysiinin anto muiden mahdollisesti ototoksisten tai nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa voi lisätä ototoksisuutta tai munuaistoksisuutta. Mahdollisesti munuaistoksisia lääkkeitä ovat jodipitoiset varjoaineet, aminoglykosidit, organoplatiinit, korkeaannoksinen metotreksaatti ja eräät viruslääkkeet kuten pentamidiini, foskarneetti, asikloviiri, gansikloviiri, famsikloviiri, valasikloviiri, valgansikloviiri, siklosporiini tai takrolimuusi. Mahdollisesti ototoksisia lääkkeitä ovat aminoglykosidit, organoplatiinit ja eräät diureetit. Huolellinen tarkkailu on tarpeen erityisesti samanaikaisen aminoglykosidien käytön yhteydessä. Vankomysiinin enimmäisannos rajoitetaan tällöin 500 mg:aan 8 tunnin välein. Anestesia-aineet Mahdollisten haittavaikutusten (kuten hypotensio, ihon punoitus, eryteema, urtikaria, sydänlihaslama ja kutina) ilmaantuvuuden on raportoitu lisääntyvän, kun vankomysiiniä annetaan samanaikaisesti anestesia-aineiden kanssa. Haittavaikutusten välttämiseksi vankomysiini tulee antaa vähintään 60 minuuttia ennen anestesian induktiota (ks. kohta 4.4). Lihasrelaksantit Jos vankomysiinihydrokloridia annetaan leikkauksen aikana tai heti sen jälkeen, samanaikaisesti annettujen lihasrelaksanttien (esim. suksinyylikoliinin) vaikutukset kuten neuromuskulaarinen salpaus, voivat voimistua tai pitkittyä. 6

7 Suun kautta otettavat antikoagulantit Samanaikainen vankomysiinin ja varfariinin käyttö saattaa lisätä varfariinin antikoagulanttista vaikutusta. Useita raportteja on saatu suun kautta otettavien antikoagulanttien lisääntyneestä antikoagulanttisesta vaikutuksesta potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti bakteerilääkkeitä, glykopeptidit mukaan lukien. Riski saattaa vaihdella infektiosta, potilaan iästä ja yleiskunnosta riippuen niin, että glykopeptidien osuutta INR (international normalised ratio)-arvon suurenemiseen on vaikea arvioida. On suositeltavaa, että INR-arvoa seurataan tiheästi vankomysiinin ja suun kautta otettavien antikoagulanttien samanaikaisen käytön aikana ja pian sen jälkeen. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty ainoastaan aikuisilla. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa riittäviä tietoja vankomysiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeista saadut tiedot eivät viittaa suoriin tai epäsuoriin haitallisiin lisääntymistoksisiin vaikutuksiin kehityksen aikana. (ks. kohta 5.3). Vankomysiini läpäisee istukan, joten alkioon ja vastasyntyneeseen lapseen kohdistuvan ototoksisuuden ja munuaistoksisuuden riskiä ei voida sulkea pois. Vankomysiiniä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi välttämätöntä ja vain huolellisen riski/hyötyarvioinnin jälkeen. Imetys Vankomysiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Vankomysiinin käytössä imettävillä äideillä on noudatettava varovaisuutta vastasyntyneelle mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten takia (suolistoflooran häiriöt ja ripuli, hiivasienikolonisaatio ja mahdollinen herkistyminen). Ottaen huomioon lääkityksen tärkeys imettävälle äidille, on päätettävä lopetetaanko imetys vai lopetetaanko tai keskeytetäänkö vankomysiinihoito, ottaen huomioon rintaruokinnan hyöty lapselle ja hoidosta koituva hyöty äidille. Hedelmällisyys Tietoja ei ole saatavilla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vancomycin Mylan 500 mg/1 g -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät haittavaikutukset ovat flebiitti ja pseudoallergiset reaktiot, jotka johtuvat vankomysiinin nopeasta laskimoon annetusta infuusiosta. Taulukko 1: Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista Elin järjestelmä Veri ja imukudos Yleinen ( 1/100, <1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) Agranulosytoosi, neutropenia, trombosytopenia, eosinoflilia, leukopenia, Hyvin harvinainen (<1/10 000) Tuntematon 7

8 anemia, Pansytopenia, aplastinen anemia1 Immuunijärjestelmä Sydämenpysähdys Vaskuliitti Verisuonisto Hypotensio, tromboflebiitti Hengityselimet, hengityksen Dyspnea, rintakehä ja vinkuminen välikarsina Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Eksanteema, limakalvotulehdus, kutina, urtikaria Munuaisten vajaatoiminta Flebiitti, punaniska - oireyhtymä (Red man syndrome), kipu, spasmit Ototoksisuus Pahoinvointi, oksentelu Lineaarinen IgA-tauti/ rakkulainen dermatoosi Interstitiaalinefriitti, akuutti munuaisten vajaatoiminta Lääkekuume, vilunväristykset Kuulo ja tasapainoelin Sydän Pseudomembranoottinen enterokoliitti Eksfoliatiivinen dermatiitti, Stevens- Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä, akuutti yleistynyt eksantemaattinen pustuloosi Anafylaktoidiset reaktiot, yliherkkyysreaktiot Tinnitus, heitehuimaus DRESSoireyhtymä Akuutti tubulusnekroosi Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Vankomysiinin anto saattaa lisäksi heikentää trombosyyttien siirtovastetta allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. 8

9 Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista (seuraavalle taholle): www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksen oireita ovat ototoksisuus, punaniska -oireyhtymä (Red man syndrome) ja munuaisten vajaatoiminta, johon liittyy seerumin kreatiniinipitoisuuden tai seerumin ureapitoisuuden nousua. Yliannostuksen hoito Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. Oireenmukainen hoito ja munuaistoiminnan ylläpito ovat tarpeen. Vankomysiini ei poistu tehokkaasti verestä hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Seerumin vankomysiinipitoisuuksien pienentämiseen on käytetty polysulfoniresiinin avulla toteutettua hemofiltraatioita ja hemoperfuusioita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet; peptidoglykaanibakteerilääkkeet, ATCkoodi: J01XA01 Vaikutusmekanismi: Vankomysiini on trisyklinen glykopeptidiantibiootti, joka estää sille herkkien bakteerien soluseinämän synteesiä sitoutumalla suurella affiniteetilla soluseinämän esiasteyksikköjen D-alanyyli-Dalaniinipäähän. Lääkeaine on bakterisidinen jakautuville mikro-organismeille. Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet: Vankomysiinillä on pitoisuudesta riippumaton vaikutus kohdemikrobin aika-pitoisuuskäyrän alle jäävään pinta-alaan (AUC), joka ensimmäisenä ennustavana tehokkuuden parametrina jaetaan pienimmällä bakteerien kasvua estävällä pitoisuudella (MIC). In vitro-, eläin- ja rajallisten ihmisestä saatujen tietojen perusteella AUC/MIC-suhde 400 on määritetty PK/PD-tavoitteeksi, jolla vankomysiinin kliininen teho saavutetaan. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi MIC-arvojen ollessa >0,5 mg/l vaaditaan annostusta ylärajalla ja suuria alimpia seerumipitoisuuksia (15 20 mg/l) (ks. kohta 4.2). Resistenssimekanismi: Hankittu resistenssi glykopeptideille perustuu erilaisten geenikompleksien hankkimiseen ja D- alanyyli-dalaniini-kohteen muuttamiseen D-alanyyli-D-laktaatiksi tai D-alanyyli-D-seriiniksi, jotka sitovat vankomysiiniä heikosti, koska kriittinen vetysidospaikka puuttuu. Tämä resistenssimuoto on havaittavissa varsinkin Enterococcus faecium -bakteerilla. Stafylokokin heikentynyttä herkkyyttä tai resistenssiä vankomysiinille ei ymmärretä riittävästi. Tarvitaan useita geneettisiä elementtejä ja lukuisia mutaatioita. Ristiresistenssiä teikoplaniinin kanssa on raportoitu. Herkkyys: Vankomysiini tehoaa grampositiivisiin bakteereihin. Gramnegatiiviset bakteerit ovat resistenttejä. Herkkyyden resistenssistä erottavat MIC-raja-arvot ovat seuraavat: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) -suositukset 9

10 Herkkä Resistentti Staphylococcus spp. 2 mg/l >2 mg/l Enterococcus spp. 1 4 mg/l >4 mg/l Streptococcus spp 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus pneumoniae 2 mg/l >2 mg/l Gram-positiiviset anaerobit 2 mg/l >2 mg/l Lajeista riippumattomat 2 2 mg/l >4 mg/l 1Vankomysiinin S/I-raja-arvoa on nostettu arvoon 4 mg/l, jotta vältettäisiin joidenkin lajien villin tyypin MIC-jakautuminen 2 Lajeista riippumattomat raja-arvot on määritetty pääasiallisesti PK/PD-tietojen perusteella, ja ne ovat riippumattomia määrättyjen lajien MIC-jakaumasta. Niitä tulee käyttää pelkästään niiden lajien kohdalla, joille ei ole ilmoitettu lajispesifistä raja-arvoa, eikä niiden lajien kohdalla, joille herkkyystestausta ei suositella. Hankitun resistenssin vallitsevuus saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla, joten paikalliset tiedot resistenssitilanteesta ovat toivottavia, erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa on syytä pyytää asiantuntijoilta neuvoa, kun paikallinen resistenssin vallitsevuus on sellainen, että lääkkeen käytöstä saatava hyöty ainakin joidenkin infektioiden hoidossa on kyseenalainen. Yleisesti herkät lajit Gram-positiiviset Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus Staphylococcus koagulaasinegatiivinen Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Bacillus spp., Enterococcus spp., Listeria spp., Rhodococcus equi, Anaerobiset lajit Clostridium spp., paitsi Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Lajit, joille hankittu resistenssi voi olla ongelma Enterococcus faecium Luonnostaan resistentit Gram-negatiiviset bakteerit Chlamydia spp. Cocci ja bacilli Gram-positiiviset aerobiset lajit Actinomyces spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentatiivinen Lactobacillus, Leuconostoc spp., Nocardia asteroides, Pediococcus spp. Anaerobiset lajit Clostridium innocuum Mycobacteria Mycoplasma spp. 10

11 Muut Chlamydia spp. Rickettsia spp. Treponema spp. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun 1 g vankomysiiniä annettiin 60 minuutin infuusiona laskimoon, vankomysiinin keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa olivat noin 63 mg/l heti infuusion päätyttyä, noin 23 mg/l kaksi tuntia infuusion jälkeen ja noin 8 mg/l yksitoista tuntia infuusion jälkeen. Jos vankomysiiniä annetaan peritoneaalidialyysin aikana vatsaonteloon, noin 60 % annoksesta kulkeutuu systeemiseen verenkiertoon ensimmäisten 6 tunnin aikana. Noin 10 mg/l:n pitoisuudet seerumissa saavutetaan vatsaonteloon annetun 30 mg/kg annoksen jälkeen. Vankomysiini ei tavallisesti imeydy maha-suolikanavasta. Mahalaukun seinämän tulehdus näyttää kuitenkin lisäävän vankomysiinin biologista hyötyosuutta, mikä johtaa systeemiseen absorptioon jossain määrin. Koska suun kautta otettavalla vankomysiinillä on paikallinen vaikutus mahasuolikanavaan, se sopii hyvin koliitin hoitoon. Jakautuminen Annettaessa vankomysiiniä laskimoon se jakautuu melkein kaikkiin kudoksiin. Veriplasmapitoisuuksien kaltaisia pitoisuuksia saavutetaan keuhkopussissa, sydänpussissa ja nivelnesteessä sekä myös sydänlihaksessa ja -läpässä. Näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on arviolta 0,43 (enintään 0,9) l/kg. Vankomysiini kulkeutuu aivo-selkäydinnesteeseen vain vähäisessä määrin potilailla, joiden aivokalvot eivät ole tulehtuneet. Vankomysiini sitoutuu plasman proteiineihin 55-prosenttisesti. Metabolia Vankomysiini metaboloituu vain vähäisessä määrin. Parenteraalisen annon jälkeen se erittyy munuaisten kautta glomerulusfiltraation avulla lähes täydellisesti mikrobiologisesti vaikuttavana aineena (noin % 24 tunnin aikana). Sapen kautta erittyvä määrä on merkityksettömän pieni (alle 5 % annoksesta). Valmisteen puoliintumisaika seerumissa normaalin munuaistoiminnan omaavilla aikuispotilailla on 4 6 tuntia ja lapsilla 2,2 3 tuntia. Eliminaatio saattaa pitkittyä (jopa 7,5 vrk) potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Vankomysiinin puhdistuma plasmasta korreloi lähimain glomerulusten suodattumisnopeuteen. Vankomysiinin systeeminen kokonaispuhdistuma ja munuaispuhdistuma voivat olla alhaisempia iäkkäillä potilailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Mutageenisistä vaikutuksista on vain vähän tietoja, eivätkä ne viittaa erityiseen vaaraan. Karsinogeenisuutta koskevia pitkäaikaisia eläintutkimuksia ei ole tehty. Teratogeenisuustutkimuksissa, joissa rotat ja kanit saivat suunnilleen ihmisten annoksia vastaavia annoksia kehon pinta-alan (mg/m 2 ) perusteella laskettuna, ei havaittu suoria eikä epäsuoria teratogeenisia vaikutuksia. Eläintutkimuksia vankomysiinin käytöstä synnytyksen aikaisena/synnytyksen jälkeisenä aikana ja sen vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 11

12 Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) Suolahappo (ph:n säätöön) 6.2 Yhteensopimattomuudet Vankomysiinin ph on alhainen. Jos sitä sekoitetaan muihin aineisiin, se saattaa muuttua fysikaalisesti tai kemiallisesti epästabiiliksi. Parenteraalinen liuos on sen vuoksi tarkastettava silmämääräisesti saostumien ja värimuutosten varalta ennen käyttöä. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Yhdistelmähoito Jos vankomysiiniä käytetään yhdessä muiden antibioottien/lääkeaineiden kanssa, valmisteet tulee antaa erikseen. Vankomysiiniliuosten ja beetalaktaamiantibioottien sekoitusten on osoitettu olevan fysikaalisesti yhteensopimattomia. Saostumisen riski suurenee vankomysiinipitoisuuden myötä. Infuusioletku on suositeltavaa huuhdella huolellisesti näiden antibioottien annostelun välillä. On myös suositeltavaa laimentaa vankomysiiniliuokset siten, että niiden lopullinen lääkepitoisuus on enintään 5 mg/ml. Vancomycin Mylan-valmistetta ei saa antaa intravitreaalisena injektiona. Saostumista on havaittu, kun vankomysiiniä ja keftatsidiimia on annettu intravitreaalisina injektioina eri ruiskuilla ja eri neuloilla endoftalmiitin hoitoon. Lasiaisen sisäinen saostuma hävisi täydellisesti mutta hitaasti 2 kuukauden aikana, jolloin potilaan näön tarkkuuskin parani. 6.3 Kestoaika Kuiva-aine: 2 vuotta Käyttökuntoon saatettu infuusiokonsentraatti, liuosta varten: Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan, kun sitä säilytetään 2 C 8 C:ssa. Valmis infuusioneste: Liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 12 tunnin ajan, kun sitä säilytetään 25 C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saisi ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:ssa, ellei käyttökuntoon saattaminen/laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Kuiva-aine: Säilytä alle 25 C. Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Väritön injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on 20 mm:n kumitulppa ja alumiininen repäisysuljin (flipoff). Pakkauskoko: 1 injektiopullo, joka sisältää 500 mg tai mg vaikuttavaa ainetta kuiva-aineena. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet 12

13 Kuiva-aine on saatettava käyttökuntoon ja näin saatava konsentraatti laimennettava edelleen ennen käyttöä. Infuusiokonsentraatin valmistus Liuota 500 mg vankomysiini-injektiopullon sisältö 10 ml:aan steriiliä vettä. Liuota mg vankomysiini-injektiopullon sisältö 20 ml:aan steriiliä vettä. Yksi ml käyttökuntoon saatettua liuosta sisältää 50 mg vankomysiiniä. ph=2,5 4,5. Vankomysiinihydrokloridiliuoksen alhaisesta ph:sta aiheutuvan saostumisen ehkäisemiseksi kaikki laskimokanyylit ja -katetrit tulee huuhdella fysiologisella suolaliuoksella. Infuusiokonsentraatin ulkonäkö Kirkas, väritön liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Infuusionesteen valmistus Vancomycin Mylan voidaan laimentaa steriilillä vedellä, natriumkloridilla 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosilla 50 mg/ml (5 %). 500 mg vankomysiiniä sisältävä injektiopullo: 10 ml infuusiokonsentraattia laimennetaan 90 ml:lla natriumkloridia 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosia 50 mg/ml (5 %), jolloin saadaan 5 mg/ml infuusionestettä, joka annetaan infuusiona laskimoon mg vankomysiiniä sisältävä injektiopullo: 20 ml infuusiokonsentraattia laimennetaan 180 ml:lla natriumkloridia 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosia 50 mg/ml (5 %), jolloin saadaan 5 mg/ml infuusionestettä, joka annetaan infuusiona laskimoon. Infuusionesteen ulkonäkö Liuos tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Liuoksen saa käyttää vain, jos se on kirkasta eikä siinä ole hiukkasia. Infuusionesteen vankomysiinipitoisuus ei saa ylittää 5 mg/ml. Haluttu annos tulee antaa hitaana, vähintään 60 minuuttia (tai vielä kauemmin) kestävänä infuusiona laskimoon korkeintaan 10 mg/min infuusionopeudella. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Esimerkki:10 kg painoiselle lapselle annettavaa 20 mg/kg-annosta varten tarvitaan 200 mg vankomysiiniä, mikä vastaa 40 ml:aa infuusionestettä. Infuusionopeus ei missään tapauksessa saa ylittää 10 mg/min. Käsittelyohjeet sisältyvät pakkaukseen. Hävittäminen Injektiopullot ovat kertakäyttöisiä. Käyttämätön valmiste on hylättävä. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan Hospital AS Sørkedalsveien 10B NO-0369 OSLO Norja 13

14 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 500 mg : mg : MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ