Yksi injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia vastaten 500 mg ( ky) vankomysiiniä.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vancomycin Sandoz 500 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Vancomycin Sandoz 1000 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vancomycin Sandoz 500 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Yksi injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia vastaten 500 mg ( ky) vankomysiiniä. Vancomycin Sandoz 1000 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Yksi injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia vastaten 1000 mg ( ky) vankomysiiniä. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai luonnonvalkoinen kuiva-aine. Käyttöönvalmistuksen jälkeen saatavan liuoksen ph on noin KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vancomycin Sandoz on tarkoitettu käytettäväksi laskimoon annettuna vankomysiinille herkkien grampositiivisten bakteerien aiheuttamien vaikeiden ja mahdollisesti hengenvaarallisten infektioiden hoitoon, kun muita tehokkaita, vähemmän toksisia bakteerilääkkeitä (esim. penisilliinejä ja kefalosporiineja) ei voida käyttää tai niillä ei ole saavutettu vastetta. Resistenssiriskin minimoimiseksi Vancomycin Sandozin käyttö tulee rajoittaa tapauksin, joissa se on selvästi aiheellista. Vancomycin Sandoz sopii seuraavien vaikeiden infektioiden hoitoon, kun infektion aiheuttajana on vankomysiinille herkkä bakteeri (ks. kohta 5.1): - endokardiitti - osteomyeliitti - keuhkokuume - pehmytkudosinfektiot Enterokokkien, Streptococcus viridansin tai S. bovisin aiheuttama endokardiitti tulee hoitaa vankomysiinin ja aminoglykosidin yhdistelmällä. Vancomycin Sandozia voidaan käyttää bakteeriendokardiitin perioperatiiviseen profylaksiin riskiryhmään kuuluvilla potilailla suurten leikkausten (esim. sydän- ja verisuonileikkausten) yhteydessä, jos potilas ei voi käyttää sopivia beetalaktaamiantibiootteja. Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viranomaisohjeet tulee ottaa huomioon. 1

2 4.2 Annostus ja antotapa Vancomycin Sandoz infuusiokuiva-aine, liuosta varten annetaan laskimoon. Kukin annos annetaan korkeintaan 10 mg/min nopeudella tai vähintään 60 minuutin kuluessa (pidempi vaihtoehto valitaan). Annos sovitetaan potilaskohtaisesti painon, iän ja munuaistoiminnan mukaan. Seuraavia annostusaikatauluja suositellaan: Potilaat, joiden munuaistoiminta on normaali Aikuiset ja yli 12-vuotiaat nuoret: Laskimoon annettava suositusannos on 2000 mg/vrk jaettuna 500 mg annoksiin 6 tunnin välein tai 1000 mg annoksiin 12 tunnin välein. Bakteeriendokardiitin hoitoon yleisesti hyväksytty annostusaikataulu on 1000 mg vankomysiiniä laskimoon 12 tunnin välein 4 viikon ajan joko monoterapiana tai yhdessä muiden antibioottien kanssa (gentamisiinin ja rifampisiinin yhdistelmä, gentamisiini, streptomysiini). Enterokokkien aiheuttamaa endokardiittia hoidettaessa vankomysiinihoitoa käytetään 6 viikon ajan yhdessä jonkin aminoglykosidin kanssa kansallisten suositusten mukaisesti. Bakteeriendokardiitin perioperatiivinen estohoito: Aikuisille annetaan 1000 mg vankomysiiniä laskimoon ennen leikkausta (ennen anestesian induktiota). Leikkauksen kestosta ja tyypistä riippuen potilaalle voidaan antaa 1000 mg vankomysiiniä laskimoon 12 tuntia leikkauksen jälkeen. 1 kk 12 v ikäiset lapset Laskimoon annettava suositusannos on 10 mg/kg 6 tunnin välein tai 20 mg/kg 12 tunnin välein. Imeväiset ja vastasyntyneet: Suositeltava aloitusannos on 15 mg/kg, minkä jälkeen annetaan 10 mg/kg 12 tunnin välein ensimmäisen elinviikon aikana. Tämän iän jälkeen annos annetaan 8 tunnin välein 1 kk ikään saakka. Seerumin vankomysiinipitoisuuden huolellinen seuranta on suositeltavaa (ks. jäljempänä). Iäkkäät potilaat: Ikään liittyvän munuaistoiminnan heikkenemisen vuoksi ylläpitoannoksia tulee ehkä pienentää. Lihavat potilaat: Tavallisten vuorokausiannosten muuttaminen voi olla tarpeen. Maksan vajaatoimintapotilaat Ei ole näyttöä siitä, että maksan vajaatoimintapotilaiden annosta tulisi muuttaa. Munuaisten vajaatoimintapotilaat Munuaisten vajaatoimintapotilaiden annosta tulee muuttaa. Apuna voidaan käyttää seuraavaa nomogrammia. Seerumin vankomysiinipitoisuuden huolellinen seuranta on suositeltavaa (ks. jäljempänä). 2

3 Jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, aloitusannoksen tulee olla vähintään 15 mg/kg. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, on hyvä antaa mg ylläpitoannoksia useamman päivän välein pienempien päivittäisten annosten sijasta. Anuriapotilaille (joiden munuaistoiminta on erittäin vähäistä) annetaan 15 mg/kg annoksia, kunnes terapeuttinen pitoisuus seerumissa saavutetaan. Ylläpitoannos on 1,9 mg/kg/24 h. Annostelun helpottamiseksi aikuispotilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, voidaan antaa mg ylläpitoannos useamman päivän välein päivittäisen annostelun sijasta. Annostus hemodialyysin yhteydessä Jos potilaalla ei ole lainkaan munuaistoimintaa, myös seuraava annostus on mahdollinen, vaikka potilas saa säännöllistä hemodialyysihoitoa: Aloitusannos 1000 mg, ylläpitoannos 1000 mg 7 10 päivän välein. Jos hemodialyysissä käytetään polysulfonikalvoja (high-flux-dialyysi), vankomysiinin puoliintumisaika lyhenee. Säännöllistä hemodialyysihoitoa saaville potilaille tulee ehkä antaa ylimääräisiä ylläpitoannoksia. Seerumin vankomysiinipitoisuuksien seuranta: Seerumin vankomysiinipitoisuudet tulee määrittää hoidon toisena päivänä juuri ennen seuraavaa annosta ja tunti infuusion jälkeen. Jotta vankomysiinipitoisuudet olisivat terapeuttisella tasolla, niiden tulee olla mg/l (korkeintaan 50 mg/l) tunnin kuluttua infuusion päättymisestä. Juuri ennen seuraavaa infuusiota mitattavan minimipitoisuuden tulee olla 5 10 mg/l. Tavallisesti pitoisuuksia seurataan 2 3 kertaa viikossa. Antotapa: Parenteraalisesti annettava vankomysiini tulee aina antaa hitaana laskimoinfuusiona (korkeintaan 10 mg/min, vähintään 60 min kuluessa) ja riittävästi laimennettuna (vähintään 100 ml nestettä 500 mg annosta kohti tai vähintään 200 ml nestettä 1000 mg annosta kohti). Potilaille, joilla on nesterajoitus, voidaan antaa 500 mg/50 ml tai 1000 mg/100 ml liuosta. Näitä pitoisuuksia käytettäessä infuusioon liittyvien haittavaikutusten riski voi suurentua. Liuoksen valmistus, ks. kohta

4 Hoidon kesto Hoidon kesto riippuu infektion vaikeusasteesta ja tilanteen kliinisestä ja bakteriologisesta kehittymisestä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vankomysiinille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset: Jos potilaalla on akuutti anuria tai korvasimpukan vaurio, vankomysiiniä tulee käyttää vain, jos se on ehdottoman välttämätöntä eikä turvallisempia vaihtoehtoja voida käyttää. Vaikeissa, akuuteissa yliherkkyystapauksissa (esim. anafylaksi) vankomysiinihoito on lopetettava heti ja asianmukaisiin tavanomaisiin päivystysluonteisiin toimiin on ryhdyttävä (esim. antihistamiinit, kortikosteroidit ja tarvittaessa mekaaninen ventilaatio). Bolusannoksen nopeaan (ts. useamman minuutin kuluessa tapahtuvaan) antoon voi liittyä vaikeaa hypotensiota, joka voi johtaa mm. sokkiin ja harvoin sydänpysähdykseen, sekä histamiinireaktion kaltaisia oireita ja makulopapulaarista tai punoittavaa ihottumaa. Nopeaan infuusioon liittyvien reaktioiden välttämiseksi vankomysiini annetaan hitaana infuusiona ja laimeana liuoksena (2,5 5,0 g/l) korkeintaan 10 mg/min nopeudella ja vähintään 60 minuutin kuluessa. Reaktiot häviävät yleensä nopeasti, kun infuusio lopetetaan. Kuolioriskin takia vankomysiiniä tulee antaa vain laskimoon. Laskimoärsytyksen riski voidaan minimoida antamalla vankomysiini laimeana liuoksena ja vaihtelemalla injektiokohtaa. CAPD-hoidon yhteydessä vatsaonteloon annetun vankomysiinin käyttöön on liittynyt kemiallista peritoniittia. Munuaistoksisuus: vankomysiinin käytössä munuaisten vajaatoimintapotilailla on noudatettava varovaisuutta, koska toksisuuden riski on huomattavasti suurempi, kun veren vankomysiinipitoisuudet ovat pitkään koholla. Näillä potilailla ja potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti jotakin nefrotoksista hoitoa (esim. aminoglykosideja), munuaistoimintaa tulee seurata toistuvasti ja asiaankuuluvia annostusaikatauluja on noudatettava munuaistoksisuuden riskin minimoimiseksi (ks. kohta 4.2). Ototoksisuus: Potilailla, joiden kuulo on entuudestaan heikentynyt, on ilmoitettu sekä ohimenevää että pysyvää ototoksisuutta (ks. kohta 4.8) liiallisten laskimoon annettujen annosten jälkeen. Ilmiötä on ilmoitettu myös potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti jotakin muuta ototoksista hoitoa kuten aminoglykosidia. Kuulon menetystä voi edeltää tinnitus. Muiden antibioottien käytöstä saadut kokemukset viittaavat siihen, että kuulon menetys saattaa edetä hoidon lopettamisesta huolimatta. Ototoksisuuden riskin pienentämiseksi veren lääkepitoisuudet on määritettävä säännöllisesti. Myös säännöllisiä kuulotestejä suositellaan. Varotoimet: Vankomysiini ärsyttää voimakkaasti kudoksia ja lihakseen annettuna se aiheuttaa injektiokohdan kuoliota. Vankomysiinin antoon liittyy usein kipua ja tromboflebiittiä, jotka ovat toisinaan vaikeita. Tromboflebiitin ilmaantuminen ja vaikeusaste voidaan minimoida antamalla valmiste hitaasti laimeana liuoksena (ks. kohta 6.6) ja vaihtamalla infuusiokohtaa säännöllisesti. Infuusioreaktioiden (hypotensio, kuumat aallot, punoitus, nokkosihottuma ja kutina) yleisyys suurenee, jos samanaikaisesti annetaan anestesia-aineita. Näiden ilmiöiden riskiä voidaan pienentää antamalla vankomysiini 60 minuuttia kestävänä infuusiona ennen anestesian induktiota. 4

5 Vankomysiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas on saanut allergisen reaktion teikoplaniinista, sillä vankomysiinin ja teikoplaniinin välillä on ilmoitettu esiintyneen ristireaktioita. Vankomysiini saattaa voimistaa anestesia-aineiden sydänlihaksen toimintaa lamaavaa vaikutusta. Anestesian aikana annokset tulee laimentaa asianmukaisesti ja antaa hitaasti. Samalla sydäntoimintaa on seurattava tarkoin. Potilaan asentoa ei tule muuttaa, ennen kuin infuusio on päättynyt. Jos potilas saa vankomysiiniä pitkäaikaishoitona tai samanaikaisesti neutropeniaa tai agranulosytoosia mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden kanssa, leukosyyttiarvoja on seurattava säännöllisesti. Kaikkien vankomysiinihoitoa saavien potilaiden veriarvoja on seurattava säännöllisesti, ja heille tulee tehdä myös säännöllisiä virtsakokeita ja maksan ja munuaisten toimintakokeita. Vankomysiinin pitkäaikaiskäyttö voi johtaa resistenttien mikrobien aiheuttamiin superinfektioihin. Näitä potilaita on siis seurattava säännöllisesti. Jos hoidon aikana kehittyy superinfektio, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin. Lähes kaikkien bakteerilääkkeiden (myös vankomysiinin) käytön yhteydessä on ilmoitettu pseudomembranoottista koliittia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. On siis tärkeää ottaa tämä mahdollisuus huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli vankomysiinin annon jälkeen. Antiperistalttiset aineet ovat vasta-aiheisia. Veren vankomysiinipitoisuuksien säännöllinen seuranta on aiheellista pitkäaikaiskäytön yhteydessä, etenkin munuaisten vajaatoimintapotilailla ja kuulovammaisilla potilailla sekä nefro- tai ototoksisten valmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä. Annos tulee titrata seerumin lääkepitoisuuksien perusteella. Veren lääkepitoisuuksia on seurattava, ja munuaisten toimintakokeita on tehtävä säännöllisesti. Pitoisuuksia suositellaan yleensä seurattavan 2 3 kertaa viikossa. Iäkkäät potilaat ovat erityisen herkkiä kuulovammoille, joten yli 60-vuotiaiden kuulo tulee testata useampaan kertaan. Muiden neurotoksisten valmisteiden antoa ennen hoitoa, hoidon aikana tai sen jälkeen tulee välttää. Vankomysiinin käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta keskosvauvoilla ja lapsilla munuaisten kehittymättömyyden ja seerumin vankomysiinipitoisuuksien mahdollisen suurenemisen takia. Veren vankomysiinipitoisuuksia tulee siis seurata tarkoin. Vankomysiinin ja anestesia-aineiden samanaikaiseen käyttöön lapsilla on liittynyt punoitusta ja anafylaktistyyppisiä reaktioita. Jos vankomysiinin profylaktinen anto leikkauksen yhteydessä on tarpeen, anestesia-aineet on hyvä antaa vasta vankomysiini-infuusion päättymisen jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muut mahdollisesti nefrotoksiset tai ototoksiset lääkkeet Muiden neurotoksisten ja/tai nefrotoksisten valmisteiden, etenkin gentamisiinin, amfoterisiini B:n, streptomysiinin, neomysiinin, kanamysiinin, amikasiinin, tobramysiinin, viomysiinin, basitrasiinin, polymyksiini B:n, kolistiinin ja sisplatiinin anto ennen hoitoa, hoidon aikana tai sen jälkeen voi voimistaa vankomysiinin nefro- tai ototoksisuutta. Näissä tapauksissa potilaan vointia onkin seurattava tarkoin. Esim. gentamisiinin käytön yhteydessä ilmenevien synergistisen vaikutusten vuoksi vankomysiiniannoksen tulee olla näissä tilanteissa enintään 500 mg 8 tunnin välein. Anestesia-aineet Vankomysiinin ja anestesia-aineiden samanaikaiseen antoon on liittynyt punoitusta, histamiinireaktion kaltaisia kuumia aaltoja ja anafylaktistyyppisiä reaktioita. Näiden ilmiöiden riskiä voidaan pienentää antamalla vankomysiini 60 minuuttia kestävänä infuusiona ennen anestesian induktiota. 5

6 Lihasrelaksantit Jos vankomysiiniä annetaan leikkauksen aikana tai heti sen jälkeen, samanaikaisesti annettujen lihasrelaksanttien (esim. suksinyylikoliinin) aikaansaama hermolihassalpaus voi voimistua ja pitkittyä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Vankomysiinin raskausaikaisen käytön turvallisuudesta ihmisellä ei ole riittävästi kokemusta. Eläimillä tehdyt lisääntymistoksisuustutkimukset eivät viittaa alkionkehitykseen, sikiöön tai raskauteen kohdistuviin haittavaikutuksiin (ks. kohta 5.3). Vankomysiini läpäisee kuitenkin istukan, joten alkioon ja vastasyntyneeseen lapseen kohdistuvan oto- ja nefrotoksisuuden riskiä ei voida sulkea pois. Tästä syystä vankomysiiniä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi välttämätöntä ja vain huolellisen riski-hyötyarvioinnin jälkeen. Imetys: Vankomysiini erittyy rintamaitoon, joten sitä tulee käyttää imetyksen aikana vain, jos muilla antibiooteilla ei ole saavutettu vastetta. Vankomysiinin käytössä imettävillä äideillä on noudatettava erityistä varovaisuutta vastasyntyneelle mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten takia (suolistoflooran häiriöt ja ripuli, hiivasienikolonisaatio ja mahdollisesti herkistyminen). Lääkkeen käytön tärkeyttä imettävälle äidille on punnittava ja imettämisen lopettamista harkittava. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vankomysiinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Jäljempänä luetellut haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-luokituksen ja elinjärjestelmäluokkien mukaisesti seuraavaan tapaan: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Yleisimmät haittavaikutukset ovat flebiitti ja pseudoallergiset reaktiot, joita ilmenee liian nopeasti tapahtuvan laskimoannostelun yhteydessä. Veri ja imukudos Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): trombosytopenia, neutropenia, agranulosytoosi, eosinofilia. Immuunijärjestelmä Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): anafylaktiset reaktiot, yliherkkyysreaktiot. Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): ohimenevä tai pysyvä kuulon menetys. Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): tinnitus, huimaus. Sydän Hyvin harvinainen (< 1/10 000): sydänpysähdys. Verisuonisto 6

7 Yleinen ( 1/100, < 1/10): verenpaineen aleneminen, tromboflebiitti. Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): vaskuliitti. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen ( 1/100, < 1/10): hengenahdistus, hengityksen vinkuminen. Ruoansulatuselimistö Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): pahoinvointi. Hyvin harvinainen ( 1/10 000): pseudomembranoottinen enterokoliitti. Iho ja ihonalainen kudos Yleinen ( 1/100, < 1/10): eksanteema, mukosiitti, kutina ja nokkosihottuma. Hyvin harvinainen (< 1/10 000): eksfoliatiivinen dermatiitti, Stevens Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä, IgA-välitteinen rakkulainen dermatiitti. Munuaiset ja virtsatiet Yleinen ( 1/100, < 1/10): munuaisten vajaatoiminta, joka ilmenee lähinnä seerumin kreatiniini- tai ureapitoisuuksien suurenemisena Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): interstitiaalinen nefriitti, akuutti munuaisten vajaatoiminta Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen ( 1/100, < 1/10): ylävartalon ja kasvojen punoitus, rintakehän ja selän lihasten kipu ja krampit. Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): lääkekuume, vilunvärinä Nopeasti annetun infuusion aikana tai pian sen jälkeen voi esiintyä anafylaktisia reaktioita. Ne lievittyvät, kun valmisteen anto lopetetaan, yleensä 20 minuuttia 2 tuntia annostelun päättymisen jälkeen. Ototoksisuutta on esiintynyt lähinnä suuria annoksia saaneilla potilailla, muiden ototoksisten lääkkeiden samanaikaisen annon yhteydessä tai potilailla, joilla on entuudestaan munuaisten vajaatoiminta tai kuulovamma. 4.9 Yliannostus Yliannostuksesta johtuvaa toksisuutta on ilmoitettu. 500 mg annoksen anto 2-vuotiaan lapsipotilaan laskimoon aiheutti kuolemaan johtaneen myrkytyksen. Yhteensä 56 g annoksen antaminen aikuispotilaalle 10 päivän kuluessa aiheutti munuaisten vajaatoimintaa. Tietyissä riskitilanteissa (esim. vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa) seerumin lääkepitoisuudet voivat suurentua ja oto- ja nefrotoksisia vaikutuksia voi esiintyä. Yliannostuksen hoito Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. Oireenmukainen hoito ja munuaistoiminnan ylläpito on tarpeen. Vankomysiini poistuu verestä huonosti hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä. Seerumin vankomysiinipitoisuuksien pienentämiseen on käytetty polysulfoniresiinin avulla toteutettua hemofiltraatiota ja hemoperfuusiota. 7

8 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Yleistä ATC-luokitus Farmakoterapeuttinen ryhmä: peptidoglykaanibakteerilääkkeet, ATC-koodi: J01XA01. Vaikutustapa Vankomysiini on peptidoglykaaniantibiootti. Vankomysiini vaikuttaa jakautuviin mikrobeihin bakterisidisesti estämällä soluseinämän biosynteesiä. Se myös heikentää bakteerien solukalvon läpäisevyyttä ja RNA-synteesiä. Resistenssimekanismi(t) Hankinnainen resistenssi peptidoglykaaneille perustuu eri van-geeneihin. Staphylococcus aureuksella on todettu harvoin van-geenejä. Tällä bakteerilla soluseinämän rakenteen muutokset johtavat kohtalaiseen herkkyyteen, jossa esiintyy huomattavaa vaihtelua. Vankomysiinin ja muiden antibioottien välillä ei esiinny ristiresistenssiä muita peptidoglykaaneja (esim. teikoplaniinia) lukuun ottamatta. Sekundaarisen resistenssin kehittyminen hoidon aikana on harvinaista. Joissakin maissa resistenssi yleistyy etenkin enterokokeilla. E. faeciumin moniresistentit kannat ovat erityinen huolenaihe. Synergia Vankomysiinin ja aminoglykosidin yhdistelmällä on synergistinen vaikutus moniin Staphylococcus aureus -kantoihin, D-ryhmän streptokokkikantoihin (muut kuin enterokokit), enterokokkikantoihin ja Viridans-ryhmän streptokokkeihin. Vankomysiinin ja kefalosporiinin yhdistelmällä on synergistinen vaikutus joihinkin oksasilliiniresistentteihin Staphylococcus epidermidis -kantoihin. Vankomysiinin ja rifampisiinin yhdistelmällä taas on sekä synergistinen vaikutus Staphylococcus epidermidis -kantoihin että osittainen synergistinen vaikutus joihinkin Staphylococcus aureus -kantoihin. Vankomysiinin ja kefalosporiinin yhdistelmällä voi kuitenkin olla myös antagonistisia vaikutuksia joidenkin Staphylococcus epidermidis -kantojen kohdalla ja vankomysiinin ja rifampisiinin yhdistelmällä taas joidenkin Staphylococcus aureus -kantojen kohdalla, joten synergiaa on hyvä tutkia etukäteen. Taudinaiheuttajien eristämiseksi ja tunnistamiseksi tulee ottaa bakteeriviljelynäytteitä ja määrittää bakteerien vankomysiiniherkkyys. Raja-arvot EUCAST-toimikunnan (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) määrittelemät pienimmät bakteerien kasvua estävät pitoisuudet eli MIC-raja-arvot ovat seuraavat: stafylokokit ja streptokokit: herkkä 2 mg/l ja resistentti > 2 mg/l; enterokokit: herkkä 4 mg/l ja resistentti > 4 mg/l; ei-lajispesifiset raja-arvot: herkkä 2 mg/l ja resistentti > 4 mg/l. Herkkyys Hankinnaisen resistenssin prevalenssi tietyissä mikrobisuvuissa voi vaihdella ajasta ja alueesta riippuen, ja paikalliset resistenssitiedot ovat tärkeitä erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Asiantuntijoita tulee konsultoida tarvittaessa, jos lääkkeen hyödyllisyys on paikallisen resistenssitilanteen vuoksi kyseenalainen ainakin joidenkin infektiotyyppien kohdalla. Vankomysiini kuuluu kapeakirjoisiin antibiootteihin. Yleisesti herkät lajit Staphylococcus spp Streptococcus pneumoniae 8

9 Streptococcus spp Corynebacterium spp Enterococcus spp Lajit, joiden kohdalla hankinnainen resistenssi voi olla ongelma Enterococcus faecium Luontaisesti resistentit mikrobit Gramnegatiiviset bakteerit, mykobakteerit, sienet 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen: Laskimoon annettu vankomysiini jakautuu lähes kaikkiin kudoksiin ja diffundoituu pleura-, perikardium- ja askitesnesteeseen sekä nivelvoiteeseen, sydänlihakseen ja sydänläppiin. Saavutettavat vankomysiinipitoisuudet ovat samaa luokkaa kuin plasmassa. Tiedot luukudoksen (hohka- ja tiivisluu) vankomysiinipitoisuuksista vaihtelevat runsaasti. Vakaan tilan näennäiseksi jakautumistilavuudeksi ilmoitetaan 0,43 (korkeintaan 0,9) l/kg. Jos aivokalvot ovat tulehtumattomat, vankomysiini läpäisee veri-aivoesteen vain vähäisessä määrin. Vankomysiini sitoutuu plasman proteiineihin vähintään prosenttisesti. Eliminaatio: Vankomysiinin metabolia on vähäistä. Parenteraalisen annon jälkeen se erittyy lähes täydellisesti mikrobiologisesti vaikuttavana aineena (noin % 24 tunnin kuluessa) munuaisteitse glomerulussuodatuksen kautta. Sappeen erittyy merkityksettömän pieni määrä (alle 5 % annoksesta). Potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, lääkkeen puoliintumisaika seerumissa on noin 4 6 (5 11) tuntia. Lapsilla se taas on 2,2 3 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnassa vankomysiinin puoliintumisaika voi pidentyä huomattavasti (jopa 7,5 vuorokauteen asti). Vankomysiinin ototoksisuuden vuoksi plasman lääkepitoisuuksien seuranta on näissä tapauksissa tarpeen. Kun 1000 mg vankomysiiniä annettiin 60 minuutin kuluessa laskimoon, plasman keskipitoisuudet olivat infuusion lopussa noin 63 mg/l, 2 tunnin kuluttua noin 23 mg/l ja 11 tunnin kuluttua noin 8 mg/l. Plasman vankomysiinipuhdistuma korreloi voimakkaasti glomerulusten suodatusnopeuden kanssa. Vankomysiinin systeeminen kokonaispuhdistuma ja munuaispuhdistuma voivat pienentyä iäkkäillä potilailla. Metabolinen puhdistuma on nähtävästi erittäin vähäinen. Tämä on todettu myös tutkimuksissa, joihin osallistuneilla potilailla ei ollut lainkaan munuaistoimintaa. Ihmisellä ei toistaiseksi ole havaittu vankomysiinin metaboliitteja. Jos vankomysiini annetaan peritoneaalidialyysin yhteydessä vatsaonteloon, noin 60 % kulkeutuu systeemiseen verenkiertoon 6 tunnin kuluessa. Kun vatsaonteloon annetaan 30 mg/kg annos, seerumissa saavutetaan noin 10 mg/l pitoisuus. Vankomysiini on hyvin poolista, joten suun kautta otettuna se ei imeydy juuri lainkaan. Peroraalisen annon jälkeen se erittyy vaikuttavana aineena ulosteeseen ja sopii siis hyvin pseudomembranoottisen koliitin ja stafylokokkien aiheuttaman koliitin hoitoon. Vankomysiini diffundoituu tehokkaasti istukan läpi ja kulkeutuu napanuoravereen. 9

10 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rajallisten tietojen perusteella mutageenisia vaikutuksia ei ole. Karsinogeenisuutta koskevia pitkäaikaisia eläintutkimuksia ei ole tehty. Teratogeenisuustutkimuksissa, joissa rotat ja kanit saivat suunnilleen ihmisten annoksia vastaavia annoksia kehon pinta-alan (mg/m 2 ) perusteella laskettuna, ei todettu suoria eikä epäsuoria teratogeenisia vaikutuksia. Peri- tai postnataalisen käytön vaikutuksia ja fertiliteettiin kohdistuneita vaikutuksia ei ole tutkittu eläimillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ei ole 6.2 Yhteensopimattomuudet Vankomysiiniliuoksen ph on matala. Tästä syystä liuoksen sekoittaminen muihin valmisteisiin voi johtaa kemialliseen tai fysikaaliseen instabiliteettiin. Parenteraalinen liuos tuleekin aina tarkistaa silmämääräisesti ennen käyttöä saostumisen ja värivirheiden varalta. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Yhdistelmähoito Jos vankomysiiniä annetaan yhdessä muiden antibioottien tai lääkkeiden kanssa, valmisteet tulee antaa erikseen. Vankomysiiniliuosten ja beetalaktaamiantibioottien sekoitusten on osoitettu olevan fysikaalisesti yhteensopimattomia. Saostumisen riski suurenee vankomysiinipitoisuuden myötä. Infuusioletku on suositeltavaa huuhdella huolellisesti näiden antibioottien annostelun välillä. On myös suositeltavaa laimentaa vankomysiiniliuokset niin, että niiden lopullinen lääkepitoisuus on enintään 5 mg/ml. 6.3 Kestoaika Kuiva-aine: 2 vuotta Käyttövalmis liuos: Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan 25 ºC lämpötilassa ja 96 tuntia 2 8 C lämpötilassa. Jatkolaimennettu liuos: Infuusioneste, joka on laimennettu pitoisuuteen 5 mg/ml 5 % glukoosi-injektionesteellä tai 0,9 % natriumkloridi-injektionesteellä, säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina jääkaapissa (2 8 C) 48 tunnin ajan tai 25 C lämpötilassa 24 tunnin ajan. Infuusioneste, joka on laimennettu pitoisuuteen 5 mg/ml 5 % glukoosia ja 0,9 % natriumkloridia sisältävällä infuusionesteellä, säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina jääkaapissa (2 8 C) 48 tunnin ajan tai 25 C lämpötilassa 24 tunnin ajan. 10

11 Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi, ellei käyttöönvalmistus ja laimennus ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Jos lääkettä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Kuiva-aine: Säilytä alle 25 C. Käyttövalmiiksi sekoitetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Vancomycin Sandoz 500 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten: väritön, tyypin I lasista valmistettu 15 ml injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiininen/muovinen repäisykorkki. Vancomycin Sandoz 1000 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten: väritön, tyypin I lasista valmistettu 25 ml injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiininen/muovinen repäisykorkki. Pakkauskoot: 1, 5, 10 ja 100 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ennen annostelua valmiste sekoitetaan käyttövalmiiksi ja näin saatava konsentraatti laimennetaan. Käyttöönvalmistus Vancomycin Sandoz 500 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten liuotetaan 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä. Vancomycin Sandoz 1000 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten liuotetaan 20 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä. 1 ml käyttövalmiiksi sekoitettua liuosta sisältää 50 mg vankomysiiniä. Käyttövalmiiksi sekoitetun liuoksen ulkonäkö Käyttövalmis liuos on kirkasta ja väritöntä tai hieman kellertävänruskeaa, eikä siinä ole näkyviä hiukkasia. Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Lopullisen, laimennetun infuusionesteen valmistaminen Käyttöönvalmistettu liuos, joka sisältää 50 mg/ml vankomysiiniä, tulee jatkolaimentaa. Sopivia laimentimia ovat: 5 % glukoosi-injektioneste tai 0,9 % natriumkloridi-injektioneste tai 5 % glukoosia ja 0,9 % natriumkloridia sisältävä injektioneste. Toistoinfuusiot: Käyttövalmis liuos, joka sisältää 500 mg vankomysiiniä (50 mg/ml), tulee jatkolaimentaa vähintään 100 millilitralla laimenninta (5 mg/ml vahvuuteen). Käyttövalmis liuos, joka sisältää mg vankomysiiniä (50 mg/ml), tulee jatkolaimentaa vähintään 200 millilitralla laimenninta (5 mg/ml vahvuuteen). 11

12 Infuusionesteen vankomysiinipitoisuus ei saa olla yli 5 mg/ml. Haluttu annos annetaan hitaasti laskimoon korkeintaan 10 mg/min nopeudella ja vähintään 60 minuutin kuluessa. Jatkuva infuusio: Jatkuvaa infuusiota tulee käyttää vain, jos toistoinfuusiot eivät ole mahdollisia mg vankomysiiniä liuotetaan käyttövalmiiksi ja laimennetaan riittävään määrään jotakin aiemmin mainittua laimenninta sekä annetaan laskimoinfuusiona siten, että potilas saa hänelle määrätyn vuorokausiannoksen 24 tunnin kuluessa. Laimennetun liuoksen ulkonäkö Laimennettu liuos on kirkasta ja väritöntä, eikä siinä ole näkyviä hiukkasia. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Käyttövalmiiksi sekoitettu ja laimennettu liuos tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Liuoksen saa käyttää vain, jos se on kirkasta ja väritöntä eikä siinä ole hiukkasia. Hävittäminen Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämätön valmiste tulee hävittää. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S Edvard Thomsen Vej Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 500 mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ