Heterogeeniset katalyytit Suzuki- Miyaura - kytkennässä

Transkriptio

1 Heterogeeniset katalyytit Suzuki- Miyaura - kytkennässä Pro gradu-tutkielma Jyväskylän Yliopisto Kemian laitos Orgaanisen kemian osasto Hanna Rahikainen

2 i Tiivistelmä Suzuki-Miyaura kytkentä on yksi tärkeistä orgaanisen kemian työkaluista, jolla saadaan integroitua hiili-hiilisidoksia molekyyleihin. Tämä palladiumkatalysoitu reaktio on kiinnostanut tutkijoita sen helppouden ja käytännöllisyyden takia jo muutaman vuosikymmenen ajan. Reaktiossa on mahdollista käyttää mm. homogeenisiä katalyyttejä, eli katalyyttejä, jotka sekoittuvat reaktioseokseen eli ovat samassa faasissa (neste/neste) tai heterogeenisiä katalyyttejä, jotka eivät sekoitu reaktioseokseen eli ovat eri faaseissa (neste/kiinteä). Homogeeniset Pd-katalyytit ovat olleet käytössä pitkään mutta niiden käyttöä varjostaa mm. palladiumjäämät reaktioseokseen ja katalyytin erottamisen vaikeus samasta faasista johtuen. 1 Heterogeeninen Pd-katalyytti voisi ratkaista Pd-jäämien ongelman helpon erotettavuutensa ansiosta, sillä esim. hiilipinnalle kiinnitetty palladiumkatalyytti Pd/C voitaisiin yksinkertaisesti suodattaa reaktioseoksesta pois. 2 Kierrätettävä heterogeeninen katalyytti voisi myös laskea prosessikustannuksia, kun uutta palladiumia ei tarvitsisi aina ostaa uutta katalyyttiä varten vaan vanhan palladiumin voisi kierrättää. 1 Pro gradu on rakenteeltaan kaksiosainen, josta ensimmäinen osa on kirjallisuuskatsaus heterogeenisesti katalysoituihin Suzuki-Miyaura -kytkentöihin, keskittyen pyridiinipohjaisiin Pd/Ckatalysoituihin reaktioihin. Kirjallisuusosuudessa käydään ensin läpi pääperiaatteita ja käsitteitä Suzuki-Miyaura -reaktiosta, jonka jälkeen keskitytään pyridiinien heterogeeniseen Suzuki-Miyaura kytkentään, erityisesti Pd/C-katalysoituna. Toinen osa on Fermion Oy:llä suoritettu kokeellinen osa, jossa tutkittiin homogeenisen katalyytin korvaamisen mahdollisuutta heterogeenisellä katalyytillä mm. erilaisten - heterosyklien Suzuki-Miyaura -kytkennässä.

3 ii Esipuhe Kirjallinen osa kirjoitettiin Espoossa ajalla elokuu 2015 syyskuu Kokeellinen osa suoritettiin Fermion Oy:n T&K tutkimuslaboratoriossa Espoossa ajalla Tieteellisten artikkelien etsimiseen käytettiin Reaxys-tietokannan reaktiohakua, joista omaa työtä vastaavat artikkelit valittiin. Haluan kiittää ohjaajaani prof. Petri Pihkoa hyvistä neuvoista, kannustamisesta ja uskomisesta tämän työn valmistumiseen sekä FT Mikko Leskistä Fermion Oy:ltä ohjaamisesta kokeellisen työn osalta sekä FT Ainoliisa Pihkoa tämän työn mahdollistamisesta Fermion Oy:n palveluksessa. Lisäksi haluan kiittää perhettäni ja läheisiäni tuesta ja kannustamisesta. Pro gradu on omistettu Lukelle.

4 iii Sisällysluettelo 1 Johdanto Suzuki-Miyaura reaktiomekanismi Suzuki-Miyaura - reagenssit Pd-katalyytti ja ligandit Emäs Organoboorireagenssit Boronihapot Boronihappojen sivureaktiot Boroniesterit MIDA boronaatit Organotrifluoriboraattisuolat Homogeeninen ja heterogeeninen katalyysi Erilaiset testit määrittelyn apuna Elohopeamyrkytystesti Kuumasuodatustesti Kolmen faasin testi Palladiumin esiintyminen reaktioseoksessa Heterosyklit orgaanisessa synteesissä Pyridiini Pd/C katalyysi: Substituoidut pyridiinit Pyridiinipohjaiset bromibiaryylit Teraryylit ja terfenyylit substituoidut pyridiinit substituoidut pyridiinit substituoidut pyridiinit Muut heterogeeniset katalyytit Polymeeriin ja pinnalle sidotut katalyytit Kapseloitu katalyytti Kirjallisuusosuuden yhteenveto Kokeellinen osa - Materiaalit ja menetelmät Sisäinen standardi... 54

5 iv 9.2 Lähtöaineet ja syntetisoidut tuotteet Palladiumkatalyytit Tulokset ja niiden tarkastelu Homogeenisen Pd-katalyytin korvaaminen heterogeenisellä Pdkatalyytillä Suzuki-Miyaura kytkennässä Eri Pd/C-katalyyttien vertailu yhdenmukaisissa reaktio-olosuhteissa Boronihapon vaihtamisen vaikutus reaktioon bromianisolin 1 kanssa Substituenttien vaikutus aryylibromidin reaktiivisuuteen Heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkentä Heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkentä Emäksen vaikutus heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä Liuottimen vaikutus heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä Reaktion mittakaavan suurentaminen heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä Pyridiinin 17 synteesi Pyridiinin 18 synteesi Erilaisten heterogeenisten Pd/C-katalyyttien testaaminen Ligandin, typpikehän ja lämmityksen vaikutus tuotteen 18 muodostumiseen Erilaisten ligandien vaikutus tuotteen 18 muodostumiseen PPh 3:n vaikutus liuottimiin Ligandien erot etanolissa Skaalaus suurempaan määrään amino-5-fenyylipyridiini (4-metoksifenyyli)pyridiini fenyylipyridiini amino-5-(4-kloorifenyyli)-3-metyylipyridiini amino-5-(4-kloorifenyyli)pyridiini Kokeellisen osan yhteenveto Synteesit Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote

6 v 11.6 Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kytkentätuote Kirjallisuusviitteet Liitteet

7 vi Käytetyt lyhenteet Ar = aryyliryhmä ArB(OH) 2 = aryyliboronihappo ArX = aryylihalidi Bn 2 O = dibentsyylieetteri Bu = butyyli Bu 4 OAc = tetrabutyyliammoniumasetaatti CDCl 3 = deuteroitu kloroformi Cy 2 P-bip = 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyli DCM = dikloorimetaani DME = 1,2-dimetoksietaani DMF = dimetyyliformamidi DMSO = dimetyylisulfoksidi dppb = 1,4-bis(difenyylifosfiino)butaani dppf = 1,1 -bis(difenyylifosfiino)ferroseeni dppp = 1,3-bis(difenyylifosfiino)propaani EtOH = etanoli GC = kaasukromatografia HetAr = heteroaryyliryhmä HetArB(OH) 2 = heteroaryyliboronihappo HetArX = heteroaryylihalidi ICP-MS = induktiivisesti kytketty plasma massaspektrometria IPA = isopropyylialkoholi i-pr 2 H (myös DIPA) = di-isopropyyliamiini i-proac = isopropyyliasetaatti i-proh = isopropanoli LC-MS = nestekromatografia massaspektrometria Me = metyyli MeC = asetonitriili MeOH = metanoli 2-Me-THF = 2-metyylitetrahydrofuraani MIBK = metyyli-isobutyyliketoni MIDA = -metyyli-iminodietikkahappo axs = natriumksyleenisulfonaatti

8 vii MR = ydinmagneettinen resonanssi PCy 3 = trisykloheksyylifosfiini Pd/C = palladiumia hiilipinnalla Pd(OAc) 2 = palladiumasetaatti PdP = palladium nanopartikkeli(t) PPh 3 = trifenyylifosfiini P(t-Bu) 3 = tri-tert-butyylifosfiini P(t-Bu) 3 HBF 4 = tri-tert-butyylifosfoniumtetrafluoroboraatti R = alkyyli/aryyliryhmä Sia 2 (BH) = disiamyyli(boraani) TBAB = tetra-n-butyyliammoniumbromidi TEM = transmissio elektronimikroskopia THF = tetrahydrofuraani TLC = ohutkerroskromatografia TMEDA = tetrametyylietyleenidiamiini TMS = tetrametyylisilaani TPP = trifenyylifosfaani Vol = käytetään kokeellisessa osassa ilmoittamaan liuottimen suhde lähtöaineeseen (esim. 2 g lähtöainetta ja 20 vol liuotinta tarkoittaa käytännössä 40 ml liuotinta (2 x 20)) XAS = röntgenabsorptiospektroskopia XPS = röntgenfotoelektronispektroskopia

9 1 1 Johdanto Suzuki-Miyaura - reaktio julkaistiin ensimmäisen kerran vuonna 1979 Tetrahedron Letters lehdessä, jolloin Akira Suzuki, orio Miyaura ja Kinji Yamada esittelivät uuden stereospesifisen tavan palladiumkatalysoidulle 1-alkenyyliboraanien ja 1-alkenyyli- tai 1-alkynyylihalidien ristikytkennälle. 3 Reaktio sai kuitenkin kantaakseen keksijänsä/keksijöidensä nimen vasta myöhemmin, 1990-luvulla. 3,4 Akira Suzuki jakoi vuonna 2010 kemian obelin palkinnon Richard F. Heckin ja Ei-ichi egishin kanssa heidän työstään palladiumkatalysoitujen ristikytkentöjen parissa orgaanisessa synteesissä. Suzuki-Miyuara reaktio on yksi käytetyimmistä orgaanisen kemian reaktioista, jolla saadaan muodostettua uusia hiili-hiili-sidoksia. Suzuki-Miyaura - reaktion suhteellisen miedot reaktio-olosuhteet, boorireagenssien pysyvyys, myrkyttömyys ja sivutuotteiden helppo poistaminen reaktioseoksesta tekevät reaktiosta käyttökelpoisen lääketeollisuudessa, luonnonainesynteesissä, materiaalikemiassa kuin maatalouskemikaalien puolellakin. 5,6 Reaktiossa aryyli-/alkyylihalidi reagoi organoboorireagenssin kanssa Pd-katalysoidussa syklissä emäksen läsnäollessa muodostaen ristikytkentätuotetta. Kuvassa 1 esitellään yleiskuva aryylibromidin ja organoboorireagenssin kytkennälle. Pd-katalyytti Ar X + Ar' BY 2 emäs 1 2 Ar/Ar' = aryyliryhmä BY 2 = boronihappo tai boronaatti X = halidi Ar 3 Ar' Esimerkki: 2-bromitolueenin ja fenyyliboronihapon Suzuki-Miyaura kytkentä + OH B OH 6 7 Pd/C, MeC 4 5 K 2 CO Kuva 1. Yleiskuva Suzuki-Miyaura reaktiosta. 7

10 2 2 Suzuki-Miyaura reaktiomekanismi Suzuki-Miyaura - reaktion mekanismissa voidaan erottaa kolme vaihetta: oksidatiivinen additio, transmetallaatio ja reduktiivinen eliminaatio. Kuvassa 2 havainnollistetaan tätä sykliä, kun ligandi on yksihampainen. Usein oksidatiivinen additio on reaktionopeuden määräävä vaihe, kun palladiumia käytetään katalyyttinä, mutta myös transmetallaatio voi olla reaktionopeutta rajoittava vaihe. 2,8 Reaktion alussa Pd(II) aktivoidaan pelkistämällä se Pd(0):ksi. Pelkistyminen voi tapahtua in situ ligandin, substraatin tai liuottimen hapettumisen kautta, jonka jälkeen Pd(0)-kompleksi reagoi oksidatiivisessa additiossa aryylihalidin kanssa hapettuen taas muotoon Pd(II). 1,2 Reduktiivinen eliminaatio Pd II 10 Ar 1 Ar 2 aktivointi 3 L n Pd 0 11 Ar 1 1 X Oksidatiivinen additio cis-trans isomerisaatio Ar 1 L n Pd II Ar 18 2 Ar 1 L n Pd II X 13 OH 15 HO OH Ar 2 OH B B Transmetallaatio OH OH X Kuva 2. Suzuki-Miyaura reaktion yleinen mekasnismi yksihampaisen ligandin tapauksessa. 9 Heterogeenisen palladiumkatalyytin, kuten Pd/C:n, tapauksessa oksidatiivinen additio tapahtunee elektronisten vuorovaikutusten ja ankimeerisen avustuksen yhteispelillä (kuva 3). Hiilipintaan kiinnitetyn palladiumin pinnalle adsorpoituvalta aryyliryhmältä valuu π-elektroneja palladiumille, joka hapettuu Pd 0 :sta Pd II :ksi ja vetää

11 3 elektronitiheyttä poispäin aryyliryhmän C-Cl - sidokselta. Samanaikaisesti viereisen palladiumatomin pinnalle kertynyt elektronitiheys helpottaa aryyli-halogeenisidoksen aktivaatiota π-elektronien takaisinsitoutumisen kautta. 10,11 19 palladium takaisinsitoutuu ja aktivoi C-Cl - sidoksen Cl Pd Pd R elektronit virtaavat aryyliryhmältä palladiumpinnalle aktivoitu hiilipinta Kuva 3. Ankimeeristen ja elektronisten vuorovaikutusten yhteisvaikutus C-Cl - sidoksen aktivaatiossa. 11 Transmetallaatiosta Suzuki-Miyaura -reaktiossa vallitsee kaksi käsitystä. Se tapahtuu joko 1) boronaattireittiä (reitti A), jossa emäs reagoi organoboorireagenssin (14) kanssa tehden siitä nukleofiilisen boronaatin (21), jolloin se pystyy transmetalloitumaan palladium(ii)kompleksin (20) kanssa tai 2) okso-palladiumreittiä (reitti B), jossa emäs reagoi palladium(ii)kompleksin (20) kanssa muodostaen reaktiivisen alkoksopalladiumyhdisteen (22), joka puolestaan reagoi organoboorireagenssin (14) kanssa (kuva 4). Reitin valinta riippuu käytettävästä boorireagenssista ja liuotinvalinnasta homogeenisen liuotinvalinnan suosiessa boronaattireittiä ja kaksifaasisen liuotinsysteemin (org./vesi) suosiessa okso-palladiumreittiä boronihapoilla. 9 Suzuki- Miyaura -ristikytkentäreaktion kanssa kilpailevat mm. protodeboronaatio, boorireagenssien hapettuminen sekä homokytkentäreaktiot.

12 4 Ar Ar' 3 Pd 0 L n 11 Ar Ar' 3 Ar' B(OH) 2 14 Reitti A Ar' B(OH) Ar X OH Ar' B(OH) 2 14 L 2 Pd II (Ar)(X) 20 L 2 Pd II (Ar)(OH) 22 X - 17 OH - 15 Reitti B oksidatiivinen additio Reitti A L 2 Pd II (Ar)(X) Ar' B(OH) OH X - 17 transmetallaatio L 2 Pd II (Ar)(OH) 22 L 2 Pd II (Ar)(Ar') 23 Reitti B Ar' B(OH) 2 14 reduktiivinen eliminaatio Ar Ar' 3 Kuva 4. Transmetallaation kaksi erilaista reittiä Suzuki-Miyaura kytkennässä. Reitti A: boronaattireitti, reitti B: okso-palladiumreitti Suzuki-Miyaura - reagenssit 3.1 Pd-katalyytti ja ligandit Palladium on d-lohkon siirtymämetalli, jonka elektroninen konfiguraatio on [Kr]4d 10 5s 0, missä elektronit täyttävät 4d-orbitaalin, mutta jättävät tyhjäksi alempienergisen 5sorbitaalin (kuva 5).

13 5 E 5p 4d 4p 5s 3p 4s 3s 2p 2s 1s Kuva 5. Palladiumin elektroninen konfiguraatio. Palladiumia esiintyy yleensä hapetusluvuilla 0 ja +II, joista varsinkin +II hapetustila on oleellinen Suzuki-Miyaura syklin kannalta. Pd II (d 8 ) pystyy sitoutumaan neljään ligandiin ja se voi koordinoitua komplekseiksi kuten [PdL 4 ] 2+, [PdXL 3 ] +, [PdX 2 L 2 ], [PdX 3 L] - ja [PdX 4 ] 2-. Sitoutuvat ligandit voivat olla neutraaleja (L) kuten vesi, DMSO, MeC, fosfiinit, ammoniakki ja tertiääriset amiinit tai ne voivat olla monoanionisia (X), kuten bromidi, kloridi tai syanidi. 13 Pd(0) (d 10 ) muodostaa [PdL 4 ] komplekseja erityisesti fosfiinien ja syanidien kanssa, jotka ovat samaan aikaan hyviä σ-donoreita ja π-akseptoreita, sillä nämä voivat stabiloida Pd(0):a. [PdL 4 ]-kompleksit ovat tunnetusti helposti hajoavia liuoksissa ja niissä tapahtuu ligandien dissosiaatiota (kuva 6). Pd(0) komplekseja voivat stabiloida puhtaat σ-donorit, kuten amiinit tai σ-, π -donorit kuten halidit, fosfiinien (π-akseptori) läsnäollessa. 13 [PdL 4 ] [PdL 3 ] + L (1) [PdL 3 ] [PdL 2 ] + L (2) Kuva 6. Pd(0)-kompleksin dissosioituminen. 13

14 6 Palladiumkatalyyttejä on lukuisia ja luonnollisesti erilaiset palladiumlähteet käyttäytyvät eri tavoilla Suzuki-Miyaura -kytkennässä. Palladiumkatalyytin ja ligandin valinnalla voidaan vaikuttaa reaktionopeuteen, tuotteiden puhtauteen ja jopa regioselektiivisyyteen kun eri palladiumkatalyyteillä voidaan päästä eri tuotteisiin, vaikka lähtöaineet olisivatkin samat. Tämä tulee esille varsinkin kahdesti halosubstituoitujen lähtöaineiden kohdalla (kuva 7). 14 I O 28 Ar ArB(OH) O O 2 ArB(OH) 2 I [Pd]/31 I [Pd]/32 Ar I P ipr PCy 2 ipr 31 Kuva 7. Ligandista riippuva käyttäytyminen Pd-katalysoidussa Suzuki-Miyaura kytkennässä. 14 ipr X-Phos 32 Katalyyttiä ja Suzuki-Miyaura kytkennän tehokkuutta voidaan siis muokata ligandeilla. Ligandien pääasiallinen toimintamekanismi on metallikeskukseen vaikuttaminen, minkä kautta vaikutus ulottuu koko kytkentäreaktioon kolmella tavalla: muuttamalla metallikeskuksen ympäristön steerisyyttä, muuttamalla metallin elektronisia ominaisuuksia ja muuttamalla ligandin purukulmaa (kaksihampaisille ligandeille). Yksihampaisilla ligandeilla transmetallaation jälkeen tapahtuu cis-transisomerisaatio, mitä kaksihampaisia ligandeja käytettäessä ei tapahdu. Kaksihampaisesten ligandien käyttö hidastaa oksidatiivista additiota mutta tekee katalyyttisestä systeemistä jämäkämmän ja katalyytin myrkyttyminen vapailla amiineilla ja alkoholeille ei ole niin todennäköistä kuin yksihampaisilla ligandeilla. Periaatteessa kaikki Lewis-emäksiset molekyylit ja ionit voivat toimia ligandeina metalleille tai koordinoitua niihin. Jos ligandi sitoutuu metallikeskukseen yhden atomin kautta on ligandi yksihampainen, jos se taas sitoutuu metallikeskukseen kahden atomin kautta, ligandia kutsutaan kaksihampaiseksi jne. Metallikeskukseen voivat koordinoitua

15 7 niin halidit (I -, -, Cl -, F - ), vesi, hydroksidi-ionit (OH - ), erilaiset funktionaaliset ryhmät kuten syano ja nitroryhmät (-C, -O 2 ), trifenyylifosfiini (PPh 3 ) kuin suuret erityisesti syntetisoidut ligandit kuten vaikka 1,1 -bis(difenyylifosfiini)ferroseeni (dppf). Esimerkiksi syanidi-ioni (-C) koordinoituu vahvasti palladiumiin, mikä hidastaa katalyyttisen syklin nopeutta mutta oikeanlaisen ligandin avulla, kuten fosfiinin, voidaan katalyyttisen syklin teho palauttaa. Usein suurikokoiset, steerisesti vaativat ja elektronirikkaat ligandit helpottavat oksidatiivista additiota, estävät katalyytin deaktivaatiota, stabiloivat liuoksen Pd(0)-komplekseja estäen nanopartikkelien ja Pdmustan muodostumista ja lisäksi edistävät reduktiivista eliminaatiota parantaen Suzuki- Miyaura reaktion saantoja. Ligandien käyttäminen lisää steerisyyttä metalliatomin ympärillä, näin ollen vaikuttaen metallin elektronisiin ominaisuuksiin, mutta koska Suzuki-Miyaura reaktio koostuu kolmesta eri vaiheesta, joista jokainen vaihe reagoi ligandiin eri tavalla, ei ligandin vaikutusta reaktiossa ole helppoa ennustaa. Palladiumkatalyytin ja ligandin suhteen vaikutus reaktioon on myös suuri, eikä ligandin käyttäminen aina edes ole suositeltavaa ligandin mahdollisesti aiheuttaman katalyytin myrkyttymisen vuoksi. Suzuki-Miyaura kytkentä onnistuu myös kokonaan ilman ligandeja. Pd/C-katalysoidulle Suzuki-Miyaura kytkennälle on esitetetty kuvan 8 mukainen reaktiomekanismi, jossa palladiumia vuotaa liuokseen oksidatiivisen addition jälkeen. Tällaista reaktiomekanismia voidaan pitää heterogeenisen ja homogeenisen katalyysin yhdistelmänä. 1,2,11,14,15

16 8 Ar Ar' 3 Reduktiivinen eliminaatio Pd 0 33 Ar- 34 saostuminen Pd/C 6 Ar- 34 Ar Pd II 41 Ar' Ar Pd II Oksidatiivinen additio 35 emäs KX 36 X=OH - tai F - KBX 2 (OH) 2 40 Transmetallaatio Ar 38 Ar'BX(OH) 2 K 39 KX X=OH - tai F - 36 Pd II X K 37 Ar'B(OH) 2 14 Kuva 8. Pd/C katalysoitu Suzuki-Miyaura kytkentä ilman ligandeja homogeenisellä komponentilla. 15 Tämän mekanismiehdotuksen heikkoutena on epävarmuus palladiumin muodosta liuostilassa. Lisäksi käytetty Pd(II)-kompleksi [PhPd] (35), jota ei ole stabiloitu ligandeilla, ei ole pysyvä -116 C yläpuolella eikä liganditon Pd(0) (33) ole pysyvä liuostilassa Emäs Emäksen tärkeys palladium-katalysoidussa Suzuki-Miyaura reaktiossa on kiistämätön, mutta siihen liittyvät mekanismit ovat vielä hieman epäselvät. Yleisen konsensuksen mukaan emäksen tarkoitus on helpottaa transmetallaatio-vaihetta tekemällä boorireagenssista reaktiivisempi boronaatti, ainakin boronihappojen tapauksessa. Katalyyttisiä syklejä on kuitenkin ehdotettu kaksi: okso-palladium-reitti ja boronaattireitti (kuva 9). 2

17 9 Reitti B Reitti A R 1 R 2 R 1 R 3 2 L n Pd 0 R 1 X L n Pd L n R 1 Pd L n Pd L n Pd 18 R 2 13 X 18 R 1 R 1 R 2 via: R 1 R 1 L n Pd OR R 2 B(OH) L n Pd 2 OR X TS A OR 43 R 2 B(OH) 2 XB(OH) emäs Kuva 9. Kaksi ehdotettua katalyyttistä sykliä palladiumkatalysoidulle Suzuki-Miyaura kytkennälle: Reitti B eli okso-palladiumreitti sekä Reitti A eli boronaattireitti. 2 Reitissä A, eli boronaattireitissä, emäksen avulla syntynyt boronaatti vuorovaikuttaa metallikeskuksen kanssa ja transmetalloituu intramolekulaariseen tyyliin muodotaen lopulta ristikytkentätuotetta (3). Reitissä B, eli okso-palladium-reitissä emäs (15) syrjäyttää halidin palladium(ii)kompleksista (20) muodostaen reaktiivisen alkoksopalladiumyhdisteen (22), joka taas transmetalloituu intramolekulaarisesti boorireagenssin (14) kanssa muodostaen lopulta ristikytkentätuotetta (3) (kaavio 1). OH L - Ar' B(OH) 2 15 L 14 Ar Pd X Ar Pd O L X L H palladium(ii)kompleksi alkokso-palladiumyhdiste L Ar Pd L OH Ar' B(OH) 2 TS A Ar'B(OH) 3 21 trihydroksiboraatti Ar Ar' 3 Ar Ar' L OH - Pd OH L 15 TS B Ar L Pd Ar' L trans 23 Ar Ar' Pd L L cis 23 Kaavio 1. Okso-palladiumreitti, jossa emäs toimii myös ligandina (TS B). 16

18 10 Yleisesti epäorgaaniset emäkset, kuten K 2 CO 3 ja a 2 CO 3 toimivat Suzuki-Miyaura kytkennässä hyvin, mm. sillä karbonaatin hajotessa veden vaikutuksesta vapautuu hydroksidi-ioneja, jotka toimivat reaktiossa neljällä eri tavalla, joista kaksi on positiivista ja kaksi negatiivista (yksihampaisten ligandien tapauksessa): 1) ne muodostavat alkokso-palladiumyhdisteen (22) ja 2) katalysoivat reduktiivisen eliminaation vaihetta muodostamalla viisikoordinoidun siirtymätilan (TS B) 3) hydroksidi-ionit muodostavat epäreaktiivista trihydroksiboraattia (21) ja 4) alkoksopalladiumyhdisteen (22) OH-ryhmä voi kompleksoitua vastaionin (K +, a + ) kanssa hidastaen reaktiota (kaavio 1). 9, Organoboorireagenssit Organoboorireagenssien käyttämisen hyviä puolia on mm. niiden myrkyttömyys verrattuna esimerkiksi Stille ristikytkennässä käytettyihin stannaaneihin, sekä niiden laaja sietokyky erilaisia funktionaalisia ryhmiä ja rakenteita kohtaan (kuten primääriset amiinit, atsolit, pyridiinit, tiofeenit, furaanit, indolit), jolloin näitä ryhmiä ei tarvitse suojata Organoboorireagenssina käytettyjen boronihappojen ja boronaattien käyttöä rajoittaa kuitenkin niiden hajoaminen protodeboronaation kautta Suzuki-Miyaurareaktio-olosuhteissa, koska kytkentäreaktiot usein vaativat korkeita lämpötiloja ja pitkiä reaktioaikoja. Protodeboronaatiota tapahtuu varsinkin sellaisilla heteroaryyliboronihapoilla, joissa boori sijaitsee orto-asemassa heteroatomiin nähden, sekä 5-renkaisilla heteroaromaattisilla boronihapoilla. 5,20 Tiedetään, että elektroneja luovuttavat ryhmät aryyliosassa lisäävät protodeboronaation mahdollisuutta, kun taas elektroneja poispäin vetävät ryhmät vähentävät sitä. Boronaattien keskinäinen homokytkentä on myös yksi sivureaktio, jota saattaa ilmetä varsinkin jos kytkentäreaktio on hidas. Elektroniköyhät boronihapot toisaalta vähentävät protodeboronaation mahdollisuutta mutta niillä on myös suurempi todennäköisyys homokytkeytyä. 20 Boronihappojen muuntuminen trimeeriseksi boroksiiniksi on myös epätoivottu sivureaktio, jota voidaan koettaa välttää käyttämällä boronaattiestereitä ja trifluoroboraatteja. 21 Hankalien boronaattien suhteessa ratkaisuna voi olla muokata boronihappo vastaavaksi MIDA-boronaatiksi, sykliseksi trioliboronaatiksi tai trifluoroboraattisuolaksi. ämä hajoavat hitaasti hydrolyysin kautta käyttökelpoisiksi boronihapoiksi kytkentäreaktion olosuhteissa. Katalyytin konsentraation ja boronihapon

19 11 suhteen ollessa suuri transmetallointi tapahtuu protodeboronaatiota varmemmin. Miinuspuolena näissä muokatuissa boronihapoissa, kuten MIDA-boronaateissa, reaktioaika pitenee ja/tai Pd-katalyytin määrää täytyy nostaa, jotta saavutettaisiin tehokas kytkeytyminen. 5 Kun Suzuki-Miyaura -kytkentä tuli käyttöön, boorireagensseina käytettin alkenyyliboraaneja ja katekoliboronaatteja, joita saatiin kätevästi terminaalisten alkyynien hydroboraatiosta. Ajan myötä uusia boorireagensseja otettiin käyttöön paremman reaktiivisuuden ja atomiekonomian takia, jotta reaktioiden hyötysuhde saataisiin mahdollisimman korkeaksi. Boronihapot ja pinakoliboroniesterit nousivat suosituiksi samalla kun kehiteltiin uusia substraatteja kuten organotrifluoriboraattisuoloja ja MIDA-boronaatteja (kuva 10). H O R B(OH) 2 BX B 2 O H BO O O O alkenyyliboraani boronihappo pinakoliboroniesteri MIDA boronaatti O BF 3 K B R O katekoliboroniesteri organotrifluoriboraattisuola X 2 = Sia 2 tai 50 H B 51 O O Sia 2 50 Kuva 10. Erilaisia organoboorireagensseja. 3,9 Organoboorireagenssit transmetalloituvat suhteellisen nopeasti Pd(II) kompleksien kanssa, mikä tekee niistä erinomaisia substraatteja Suzuki-Miyaura kytkentään. Käyttökelpoisuus juontaa juurensa boorireagenssien rakenteeseen, jossa kolme tasossa olevaa sp 2 - sidosta jättävät tyhjän p-orbitaalin kohtisuoraan tasoa vasten. Tämä p- orbitaali vastaa neutraalien sp 2 -booriyhdisteiden halusta toimia elektrofiileinä ja vastaanottaa elektroneja tyhjälle p-orbitaalilleen Lewis-emäksiltä. Jos boronaattiesterissä on Lewis-emäksinen ryhmä, se voi sitoutua boorin p-orbitaaliin (kuva 11). Koordinoituessaan boronihappo muuttuu varaukseltaan negatiiviseksi ja

20 12 toimii näin ollen yleensä nukleofiilinä Suzuki-Miyaura-kytkennässä sitoutuen elektrofiiliin eli halidireagenssiin. 9 Boorin p-orbitaali reagoi nukleofiilin kanssa Boorin p-orbitaali sitoutuu typen vapaaseen elektronipariin R 1 OR 2 B OR 2 u 52 R 1 B O O O O Kuva 11. Boorireagenssin neutraali trigonaalinen rakenne ja koordinoituneen boorireagenssin tetraedrinen rakenne Boronihapot Boronihappoja käytettiin Suzuki-Miyaura kytkennässä ensimmäistä kertaa vuonna 1981, mistä lähtien niiden käyttö on ollut laaja-alaista lääkeaineiden, maatalouskemikaalien, luonnonainesynteesin sekä materiaalikemian sovelluksissa. 5 Boronihappo on trigonaalinen molekyyli, jossa on kaksi hydroksyyliryhmää sekä yksi B-C sidos, jolla substituentti (R) on liitetty molekyyliin. Veden läsnäollessa boronihappo muuttuu trihydroksiboraatiksi, koska boronihappo on Lewis happo, joka vastaanottaa elektroneja Lewis emäksenä toimivalta vedeltä (kuva 12 reaktio 1). Trihydroksiboraatin roolista on myös erimielisyyksiä osan tutkijoista pitäessä sen muodostumista haitallisena sivureaktiona ja osan pitäessä trihydroksiboraattia aktiivisena organoboorireagenssina transmetallaatiossa. 16 Vedettömissä olosuhteissa boronihapon hydroksyyliryhmä voi toimia ønsted-happona luovuttaen protonin, joten reaktion liuottimella on suuri merkitys boronihapon käyttäytymisessä.

21 13 (1) R B(OH) 2 + 2H 2 O R B(OH) 3 + H 3 O (2) 3 R B(OH) 2 3H 2 O 53 R R O B O B B O R R R O B O B B O R Kuva 12. Epäreaktiivisen trihydroksiboraatin syntyminen boronihaposta veden vaikutuksesta (1) sekä osittain aromaattisen boroksiinin muodostuminen boronihaposta kondesoitumalla (2). 9 Pääasiassa boronihapot liukenevat paremmin orgaanisiin liuottimiin kuin vesiliuoksiin mutta vedettömissä olosuhteissa muodostuu helposti trimeeristä anhydridiä, boroksiinia sekä vettä, johon usein varaudutaan käyttämällä ylimäärää boorireagenssia reaktiossa, jolla saadaan reaktion tasapaino muutettua, sillä boroksiinin muodostuminen on entropian kannalta mieluisa reaktiomekanismi termodynamiikan toisen pääsäännön mukaisesti (kuva 12 reaktio 2). Termodynamiikan 2. pääsääntö: Eristetyn systeemin epäjärjestys (entropia) kasvaa ajan kuluessa. Boronihapot ovat monipuolisia ja käyttökelpoisia reagensseja orgaanisessa synteesissä, niiden alhaisen hinnan, myrkyttömyyden, helpon synteesin ja ympäristöystävällisyyden vuoksi. Eräänä ongelmana on kuitenkin boronihappojen pysyvyys ja kaupallisten valmisteiden puhtaus, erityisesti heteroaryylien osalta. Suzuki-Miyaura -reaktion olosuhteet vaativat kestävyyttä emäksisissä olosuhteissa ja usein korkeita lämpötiloja ja/tai pitkiä reaktioaikoja. ämä vaatimukset tekevät mm. viisirenkaisista 2- heteroaromaattisista boronihapoista hankalia reagensseja Suzuki-Miyaura -kytkennässä kilpailevien sivureaktioiden vuoksi. 5, Boronihappojen sivureaktiot Boronihappojen sivureaktioita ovat protodeboronaatio, hapettuminen ja Pd-katalysoitu homokytkeytyminen. Protodeboronaatiossa emäs katalysoi boronaatin muodostumista ja

22 14 lopputuotteena syntyy vastaavaa hiilivetyä ilman boronihapon funktionaalisuutta, sekä boorihappoa B(OH) 3 (kuva 13). Tämä sivureaktio tapahtuu erityisen helposti heteroaryyliboronihapoille, joissa heteroatomi sijaitsee orto-asemassa booriin nähden. Aryyliosaan liitetyt substituentit vaikuttavat myös protodeboronaation nopeuteen: elektroneja puoleensavetävät ryhmät hidastavat sivureaktiota kun taas elektroneja luovuttavat ryhmät nopeuttavat sitä. Suzuki-Miyaura kytkentäreaktion hitaus myös altistaa sivureaktioille. 20 H 2 O 53 HOH OH B(OH) 2 B(OH) 15 3 B(OH) 3 H 5 56 Kuva 13. Emäskatalysoitu protodeboronaatio. 9 TS C 57 B(OH) 3 + OH Sivureaktiona tapahtuvaan hapettumiseen tarvitaan peroksidipohjaisia reagensseja, joita syntyy aerobisissa olosuhteissa mm. eetteripohjaisista liuottimista. ämä orgaaniset peroksidit hapettavat boronihapon fenoliksi ja boorihapoksi. Aryyliboronihapoista syntyy vastaavaa fenolia, kun aryyliryhmä vaeltaa 1,2-migraatiolla boorilta hapelle (kuva 14). OH R O 58 R OH H 2 O Ar B(OH) Ar Ar H O OH O B OH B R O OH OH 60 TS D Kuva 14. Orgaanisten peroksidien aiheuttama boronihappojen hapettuminen. 9 Ar OH 61 + B(OH) 3 16 Homokytkeytymistä tapahtuu, kun happea pääsee reaktioon ja se reagoi palladiumin kanssa. Palladium muodostaa hapen kanssa palladium(ii)perokso-kompleksin, joka käyttää kaksi molekyyliä boronihappoa yhtä homokytkentätuotetta kohti. Sivutuotteena muodostuva perboorihappo tai sen hajoamistuote vetyperoksidi hapettavat vielä kolmannen boronihappomolekyylin ja tuottavat fenolia, tosin tämä reaktiovaihe voi

23 15 myös jäädä tapahtumatta (kuva 15). Erityisesti elektroniköyhillä aryyliboronihapoilla on suurempi todennäköisyys homokytkeytymiseen kuin elektronirikkailla. 9,20 Ar Ar 3 Pd 0 33 O 2 62 Ar Pd II 41 Ar Pd II O O 63 Ar B(OH) 2 14 Ar B(OH) 2 14 Ar Pd II 67 HO Ar Pd II O O Ar B(OH) 2 64 Pd II B(OH) 2 OOH Ar B(OH) Ar OH 61 H 2 O 53 OOB(OH) 2 65 Kuva 15. Hapettavan homokytkennän reaktiomekanismi palladium(ii)peroksokompleksin kautta Boroniesterit Yksi yleisimmin käytetyistä boroniestereistä Suzuki-Miyaura -kytkennässä on pinakoliboroniesterit. Boroniestereitä saadaan valmistettua helposti mm. Miyaura borylaatiolla tai alkeenien tai alkyynien hydroboraatiolla. 22 e liukenevat apolaarisiin liuottimiin, eivätkä ole boronihappojen tapaan vetysidosdonoreita. Boroniestereiden reaktiivisuus on yleensä huonompaa kuin vastaavien boronihappojen mutta niiden pysyvyys on parempaa luokkaa, eikä esimerkiksi boroksiinia, boronihapon dehydraatiotuotetta, pääse muodostumaan niin helposti. Reaktiivisyyden heikkeneminen selittyy hapen vapaiden elektroniparien delokalisoitumisella elektroniköyhän boorin lähelle, koska boronaattiesterien O-alkyyliryhmät ovat elektroneja luovuttavia ryhmiä

24 16 (σ-donoreja). Tämä vähentää boroniestereiden Lewis-happamuutta ja tekee niistä vähemmän reaktiivisia Suzuki-Miyaura kytkennässä verrattuna boronihappoihin. 9 Pinakoliboroniestereiden etu on niiden suhteellisen helppo valmistaminen ja puhdistaminen kromatografisesti, mutta puhdistamista hankaloittaa pinakoliboroniestereiden hajoaminen hydrolysoitumalla boronihapoksi ja pinakoliksi (kuva 16). Useat pinakoliboroniesterit ovat nesteitä tai niiden sulamispiste on alhainen. 23 X O B O 2H 2 O 53 OH B OH + HO X OH 68 2H 2 O Kuva 16. Pinakoliboroniesterin hydrolysoituminen boronihapoksi ja pinakoliksi MIDA boronaatit MIDA-boronaatti, eli -metyyli-iminodietikkahappo-boronaatti on syklinen boronaattiesteri, jossa booriin on koordinoituneena typpiatomi. Typen elektronipari sitoutuu booriin ja kääntää boronaatin tetraedrin muotoon käytännössä estäen p- orbitaalin reaktiot (kuva 11). Tämä tekee MIDA-boronaatista inertin vedettömissä Suzuki-Miyaura -olosuhteissa ja epäreaktiivisen mm. Swern- ja Dess-Martinhapetuksissa sekä Stille-, Heck-, egishi- ja Sonogashira-kytkennöissä. MIDAboronaatti voidaan säilöä piilossa reaktioseoksessa, kun sitä ei tarvita kytkentäreaktioon, ja aktivoida myöhemmin käyttöön sopivissa reaktio-olosuhteissa, kuten proottisissa Suzuki-Miyaura -olosuhteissa. MIDA-boronaattia voidaan helposti syntetisoida mm. boronihaposta ja MIDA:sta kondensaatioreaktiolla, jossa muodostuu vettä (kuva 17). 24

25 17 5 B(OH) 2 MIDA 1 ekviv. 1 mmol/ml MIDA 71 O CH 3 O HO OH 130 C (MW), 5-10 min, MeC tai DMF BO O O O Kuva 17. MIDA-boronaatin synteesi mikroaaltotekniikalla. Vesi haihtuu reaktioolosuhteissa 130 asteen lämpötilassa. 24 Boronihapon voi siis naamioida MIDA-boronaatiksi, joka hydrolysoituu hitaasti proottisissa olosuhteissa uudelleen vapaaksi boronihapoksi, mutta reaktio nopeutuu kun lämpötilaa kohotetaan ja käytetään emästä. aamioiminen pidentää boronaatin elinikää ja tekee siitä käytännössä pilaantumattoman säilyvyyden kannalta. MIDA-boronaatin hidas hydrolysoituminen pitää boronihapon konsentraation matalana Suzuki-Miyaura - olosuhteissa ja tuottaa paremmin Suzuki-Miyaura -kytkentätuotteita sivureaktioiden, kuten protodeboronaation sijaan, sillä katalyytin konsentraation ja boronihapon suhde on korkea. MIDA-boronaatteja käyttämällä myös 2-aryylipyridiinien synteesi on ollut mahdollista, vaikka 2-pyridyyliboronihappo on tunnetusti hyvin epästabiili ja protodeboronoituu erittäin helposti Organotrifluoriboraattisuolat Organotrifluoriboraatit ovat MIDA-boronaattien tapaan tetraedrisiä rakenteeltaan ja ilma- ja kosteuskestäviä, joten niitä on helppo käsitellä mutta ne eivät ole boronihappojen ja estereiden tapaan Lewis-happamia, sillä boorikeskukseen on sitoutunut yksi ylimääräinen ligandi. Organotrifluoriboraattisuoloja voidaan kätevästi valmistaa mm. organoboronihapoista tai -estereistä lisäämällä niihin kaliumbifluoridia (KHF 2 ) vesiliuoksessa. Trifluoriboraatit ovat pysyviä vedettömissä olosuhteissa mutta ne hydrolysoituvat vesiliuoksissa ja proottisissa liuottimissa muodostaen aktiivista boronihappoa tai esteriä ja vetyfluoridia sekä suolaa, mikä tekee niistä käyttökelpoisia Suzuki-Miyaura -reaktio-olosuhteissa (kaavio 2). Trifluoriboraattisuoloilla myös näyttäisi olevan muita boronihapporeagensseja pienempi todennäköisyys protodeboronaatioon.

26 18 BF 3 K B(OH) 2 + 2H 2 O + 2HF + KF Kaavio 2. Trifluoroboraatin hydrolyysi vedessä, jolloin vapautuu boronihappoa ja vetyfluoridia sekä suolaa. 9 Haittapuolena organotrifluoriboraattisuoloissa on niiden sopimattomuus silikageelin kanssa ja liukenemattomuus useisiin apolaarisiin liuottimiin, mikä tekee kromatografisesta erottamisesta ja puhdistamisesta erittäin hankalaa. Trifluoriboraattisuolojen erittäin vahvat B-F sidokset antavat niille kuitenkin ominaisuuksia, joiden ansiosta ne sulavat ja hajoavat vain erittäin korkeissa lämpötiloissa, mikä tekee niiden puhdistamisesta kiteyttämällä helpompaa. 9,20 4 Homogeeninen ja heterogeeninen katalyysi 4.1 Erilaiset testit määrittelyn apuna Tutkijat ovat pitkään kiistelleet siitä onko Suzuki-Miyaura reaktio homogeenisesti vaiko heterogeenisesti katalysoitu. Molempien mahdollisuuksien puolesta on tutkimusnäyttöä, eikä varsinaiseen yhteisymmärrykseen ole päästy. 1,25 Reaktion homogeenisuutta/heterogeenisuutta voidaan testata erilaisilla menetelmillä kuten elohopeamyrkytystestillä (Hg drop test), kuumasuodatustestillä (hot filtration test) ja kolmen faasin testillä (three-phase test), mutta testeillä on heikkoutensa, eikä niillä voida päästä 100% varmuuteen tekemättä lisäanalyysejä, kuten ICP-MS, TEM, XAS tai XPS-analyysejä, joilla voidaan mitata palladiumin määriä reaktioseoksesta, kuvantaa pintoja joilla palladiumia esiintyy, monitoroida palladiumin koordinaatioympäristöä ja jopa selvittää onko kyseessä Pd 0 vai Pd II partikkelit. Heterogeenisuutta voidaan myös tutkia karakterisoimalla katalyytti ennen ja jälkeen reaktion, analysoimalla reaktion jälkeen seoksen Pd-metallipitoisuus tai tutkimalla katalyytin uudelleenkäyttömahdollisuuksia. 26

27 Elohopeamyrkytystesti Elohopeamyrkytystestissä reaktioon lisätään suuri ylimäärä elohopeaa (n ekviv.), joka myrkyttää heterogeenisen katalyytin estäen sen pinnalla tapahtuvia reaktioita tapahtumasta. Testin heikkoutena on mm. elohopean tiheys, joka vaatii suuren sekoitusnopeuden, jotta elohopea olisi tasaisesti jakautuneena liuoksessa. Heterogeenisen katalyytin tapauksessa reaktio ei pääse etenemään, sillä elohopea muodostaa heterogeenisten partikkelien kanssa amalgaamin, joka estää reagoimisen. Jos reaktio etenee normaalisti, olisi kyseessä homogeeninen katalyysi Kuumasuodatustesti Kuumasuodatustestissä reaktioseos suodatetaan kesken reaktion kuumalla suodatinsysteemillä esimerkiksi Celiten läpi, jonka jälkeen tarkkaillaan suodoksen katalyyttistä aktiivisuutta. Heterogeeninen katalyytti jää suodattimeen ja näin ollen poistuu suodoksesta, joten heterogeenisen katalyytin tapauksessa reaktion ei pitäisi enää tapahtua kuumasuodatuksen jälkeen. Homogeenisen katalyytin tapauksessa aktiivisia katalyyttejä jää suodokseen ja reaktio jatkaa etenemistä. Testi ei ole kuitenkaan yksin suoritettuna täysin varma, sillä liuennut Pd voi uudelleenkiinnittyä (hiilipinnalle Pd/C:n tapauksessa) niin nopeasti että kuumasuodatustesti ei huomaa sitä. Myöskin häiriötekijä, eli kuumasuodatustestin tekeminen, voi inaktivoida liuoksessa olevat aktiiviset katalyytit, jolloin voidaan päätyä virheelliseen päätelmään että reaktioseoksessa ei ole aktiivisia homogeenisiä katalyyttejä ennen kuumasuodatustestiä Kolmen faasin testi Kolmen faasin testissä yksi reagensseista (aryylihalidi) immobilisoidaan ja tutkitaan sen reaktiota liukoisen reagenssin (organoboorireagenssi) kanssa. Heterogeenisen katalyytin tapauksessa reaktion ei pitäisi olla mahdollinen sillä immobiloitu aryylihalidi ja pinnalle sidottu katalyytti eivät pääse reagoimaan toistensa kanssa, jolloin oksidatiivista additiota ei tapahdu. Liuennut homogeeninen katalyytti taas pystyy katalysoimaan reaktiota ja muuttamaan immobilisoidun reagenssin tuotteeksi. Tällä testillä ei päästä selvyyteen

28 20 liuokoisen katalyytin luonteesta eli siitä onko se mononukleaarista palladiumia vai Pd n klustereita. 27, Palladiumin esiintyminen reaktioseoksessa Heterogeenisen katalyysin luonteeseen kuuluu, että katalyytti ja reagenssit ovat eri faaseissa, usein siten, että reagenssit ovat liuosfaasissa, kun taas katalyytti on kiinteässä faasissa. Palladiumia voi esiintyä reaktioseoksessa pääasiassa kolmessa eri muodossa: 1) liuoksessa yksittäisinä atomeina, 2) liuoksessa agglomeroituneena klustereiksi (3-20 Pd atomia) tai palladiumnanopartikkeleiksi (PdPksi), tai 3) sidottuna pinnalle, kuten esimerkiksi polymeeriin tai muuhun kiinteään rakenteeseen, esimerkiksi hiilipinnalle. PdPt ovat halkaisijaltaan 1-5 nm leveitä ja ne koostuvat yksittäisistä Pd-atomeista. Esimerkiksi 2 nm kokoinen PdP sisältää noin 250 kpl Pd-atomeja, joista viidesosa sijaitsee ikosaedrin muotoisen nanopartikkelin pinnalla valmiina reagoimaan. 26,28 Palladiumia voi esiintyä liuoksessa Pd(0) ja Pd(II)-muodoissa, josta se voi myös agglomeroitua ja saostua inaktiiviseksi Pd(0):ksi (Pd black), mutta samalla liuoksessa voi olla myös aktiivista kolloidista Pd(II) muotoa. Lisäksi Pd voi olla sidottu alustaan sekä Pd(0):na että Pd(II):na (kuva 18). 25 Kiinteä pinnalle sidottu ja kolloidinen palladium voivat myös vuotaa (leaching) liuokseen ja agglomeroitua taas uudestaan tai siirtyä pinnalle depositiolla. Palladiumkatalyyttejä, jotka on valmistettu homogeenisistä katalyyteistä kiinnittämällä ne esim. polymeeriin, sanotaan kvasiheterogeeniksi katalyyteiksi, sillä niillä on heterogeenisen katalyytin ominaisuuksia, kuten helppo erotettavuus reaktioseoksesta. 26

29 21 Pd(0) Katalyyttinen sykli Pd(II) Leaching PALLADIUM LIUOKSESSA Agglomeraatio Katalyyttinen sykli Pd(0) Pd(II) KOLLOIDIE PALLADIUM Depositio Katalyyttinen sykli Pd(0) Pd(II) PALLADIUM PIALLA Kuva 18. Palladiumin transformaatiot Suzuki-Miyaura kytkennässä. 25 Pd/C tarkoittaa palladiumia hiilipinnalla ja se on käytännössä mielletty heterogeeniseksi katalyytiksi. Hiilipinnalta voi kuitenkin irrota palladiumia liuokseen 15, joka voi taas muodostaa palladiumnanopartikkeleita (PdP), jotka itsessään voivat toimia katalyytteinä, etenkin polaarisissa liuottimissa ja polymeerin stabiloimana. Heterogeenisen kiinteän Pd/C:n vuotaminen antaa sille homogeenisen komponentin ja reaktiota onkin sanottu kvasihomogeeniseksi. 26 iinpä yksimielisyyttä siitä, onko Pd/Ckatalysoidun kytkentäreaktion luonne perimmiltään heterogeeninen vai homogeeninen, ei ole saavutettu. Palladiumin esiintyminen monessa eri muodossa pinnalla ja lioksessa on myös pääsyynä em. kvalitatiivisten testien epäluotettavuuteen. Erityisen hankalia luokitella ovat johonkin rakenteeseen, kuten polystreeniin sidotut Pdkatalyytit tai suuret esikatalyytit, joiden valmistamiseen on käytetty homogeenisiä katalyyttejä, kuten Pd(OAc) 2 tai Pd(PPh 3 ) 4, mutta jotka käyttäytyvät kuten heterogeeniset katalyytit eli ne eivät liukene ja ovat kierrätettävissä helposti. Palladiumia voi kuitenkin vuotaa liuokseen kiinteästä katalyytistä ja katalysoida reaktiota sieltä homogeenisesti. Analyysimenetelmien yleistyminen on ollut hidasta, eikä kaikilla tutkijoilla ole pääsyä laitteille ja menetelmille kuten TEM, XAS ja XPS, joten tutkijat voivat luulla käsittelevänsä homogeenistä katalyyttiä, jos turvaudutaan

30 22 vain yhteen tai muutamaan epävarmaan testiin kuten elohopeamyrkytystestiin, kolmen faasin testiin ja kuumasuodatustestiin. 5 Heterosyklit orgaanisessa synteesissä Arvioidaan, että kolmasosa lääkeainesynteesissä valmistetuista orgaanisista yhdisteistä sisältää heteroatomin. 2 Etenkin typpiheterosyklit ovat yleisiä, erityisesti juuri lääkeainekemiassa ja esimerkiksi lääkeaineet kuten sildenafiili erektiohäiriöiden hoitoon, klorokiini malarian hoitoon ja diatsepaami ahdistuneisuuden ja paniikkihäiriöiden hoitoon ovat kaikki typpiheterosyklejä (kuva 19). 29,30 H 3 C O O S O CH 3 O H CH 3 CH 3 Cl H H CH 3 CH 3 CH 3 sildenafiili klorokiini 75 O 76 Cl diatsepaami Kuva 19. Esimerkkejä lääkeaineista, jotka sisältävät typpiheterosyklejä. 77 ämä rakenteet tuovat haasteita kytkentäreaktioihin perustuvalle synteesille, sillä usein lähtöaineen ja tuotteen typpiatomin sitoutuminen metallikompleksiin vähentää reaktiivisuutta kytkentäreaktioissa. 2 Suzuki-Miyaura kytkennässä myös lähtöaineen pysyvyys on ongelmana, erityisesti käytettäessä pyridyyliboronihappoja, sillä protodeboronaatio, missä booriryhmä korvautuu vedyllä, voi tapahtua hyvinkin helposti. 9 Palladiumkatalysoitu boronihappojen homokytkentä sekä boronihappojen

31 23 hapettuminen ovat myös -heterosyklisille boronihapoille tyypillisiä sivureaktioita. Fleckenstein ja Plenio 31 esittivät hypoteesin, että heterosyklien kuten pyridiinien ja indolien sekä primääristen amiinien typpiatomit sitoutuvat ensisijaisesti vetysidoksilla veden kanssa sen sijaan että ne sitoutuisivat katalyyttisesti aktiiviseen metallikeskukseen hidastaen tai estäen reaktiota, joten veden käyttö toisena liuottimena olisi reaktion kannalta suotuisaa vesiliukoisen katalyytin tapauksessa. On havaittu, että heterosyklien Suzuki-Miyaura -kytkennässä on yleensä helpointa käyttää aryyliboronihappoa ja heteroaryylihalidia eikä vastaavaa heteroaryyliboronihappoa ja aryylihalidia Pyridiini Pyridiini on yleisin heterosyklinen rakenne, jota esiintyy lääkeainemolekyyleissä. 6,21 Pyridiini on viiden hiilen ja yhden typpiatomin heikosti emäksinen heterosykli, joka voi toimia yksihampaisena ligandina palladium-metallille. Renkaan typpiatomi osallistuu π- elektronien kanssa konjugaatioon, tehden pyridiinistä aromaattisen yhdisteen, jolla on yksi vapaa elektronipari typen sp 2 -orbitaalilla molekyylin tason suuntaisesti (kuva 20). Typpiatomin aikaansaama induktiivinen efekti vetää sidoselektroneja lähemmäksi typpeä tehden pyridiinimolekyylistä hieman epävakaamman verrattuna esimerkiksi bentseeniin, jossa ei ole vastaavaa dipolia. H H.. H.... H H 78 : Kuva 20. Pyridiinin yksinkertaistettu elektronirakenne.

32 24 6 Pd/C katalyysi: Substituoidut pyridiinit Substituoidut pyridiinit ovat kiinnostaneet tutkijoita jo pitkään, sillä niiden rooli lääkeainekemiassa on varsin suuri. Heterosyklisiä rakenteita esiintyy useissa biologisesti aktiivisissa molekyyleissä ja monet lääkeaineet sisältävät typpiheterosyklejä kuten pyridiinejä, pyrimidiinejä, piperatsiineja, indoleita ja indatsoleja. 18 Kahden heteroaryylin ristikytkentätuotteena muodostuvat biheteroaryylit ovat myös tärkeitä rakenteita ja niitä löytyy niin luonnonaineista kuin synteettisistä polymeereista. Tälläisten yhdisteiden valmistaminen kytkentäreaktioilla on kuitenkin haastavaa, sillä heteroatomit voivat helposti sitoutua metallikompleksiin lähtöaineista tai tuotteista ja estää reaktion inhibitorisen efektin kautta. 14 Erilaiset substituentit yhdisteessä mahdollistavat tämän jatkojalostamisen ja käyttökohteita löytyy niin supramolekyylikuin koordinaatiokemian parista. Usein yhdisteet, joissa on happamia vetyjä, kuten - H 2, -COOH, -OH-ryhmiä sisältävät yhdisteet, ovat vaikeita kytkeä Suzuki-Miyaura kytkennällä ilman erillisiä välivaiheita ryhmien suojaamiseen ja suojauksen purkamiseen. ämä tuovat aina lisävaiheita synteesiin ja työn alla onkin löytää reaktioolosuhteet, joissa suojausta ei tarvitsisi tehdä. 19 Elektroniköyhien pyridiinien käyttäminen boronihapon osana on haasteellista, sillä yhdisteen vähentynyt nukleofiilisyys vähentää reaktioherkkyyttä elektrofiilin eli aryylihalidin kanssa. 6,14 Aminopyridiinit ovat molekyylejä, jotka ovat biologisesti aktiivisia ja esimerkiksi 2- amino-5-aryylipyridiinit on tunnistettu G-proteiinin sidotun reseptorin CB 2 -agonisteiksi, jotka sitoutuessaan reseptoriin aktivoivat reseptorin tuottamaan biologisen vasteen. 33 CB 2 -reseptorit, joita esiintyy pääasiassa kudosten periferiassa, näyttävät toimivan tulehduskivun lievittämisessä ja tämän reseptorin agonistit ovatkin tutkimuksen alla mahdollisina linkkeinä neuropaattisen kivun hoidossa, johon eivät tavanomaiset kipulääkkeet tehoa. Aminopyridiinit ovat kiinnostavia myös mm. erilaisten kinaasien aktiivisuuden säätelijöinä, lisäksi niiden kelatoitumiskyvyn ansiosta, niitä on käytetty ligandeina useille siirtymämetalleille. 34 Aminoitujen pyridiinien käyttöä Suzuki- Miyaura -kytkennässä rajoittaa vapaan H 2 ryhmän reaktiivisuus katalyyttinä käytetyn palladiumkeskuksen kanssa, täten hidastaen katalyyttistä sykliä. 31 Aminoryhmän suojaaminen ennen reaktiota ja suojaamisen purku reaktion jälkeen on yksi vaihtoehto saada hankalana tunnetut aminopyridiinit sitoutumaan Pd-katalysoidulla Suzuki-

33 25 Miyaura reaktiolla tai kelatoivien ligandien käyttäminen, jotka estävät substraatin kilpailevan sitoutumisen. 6 Kestävän kehityksen ja vihreän kemian noustessa aina vain ajankohtaisemmaksi on kehitetty metodeja, jotka vaativat vähemmän haitallisia liuottimia, monimutkaisia ja kalliita ligandeja ja jotka olisivat turvallisempia toteuttaa. Heterogeenisten katalyyttien käyttö on kiinnostanut tutkijoita jo toistakymmentä vuotta ja Pd-katalyytin kierrätysmahdollisuus voisi tuoda huomattavia säästöjä prosessiteollisuuteen. 35 Tämän takia Pd/C on houkutteleva vaihtoehto katalyytiksi Suzuki-Miyaura kytkennässä. Seuraavissa luvuissa tarkastellaan yksityiskohtaisesti Pd/C -katalysoituja Suzuki- Miyaura kytkentöjä eri tavoin substituoitujen pyridiinien valmistamiseksi. 6.1 Pyridiinipohjaiset bromibiaryylit omibiaryylit ovat tärkeitä välituotteita orgaanisessa synteesissä toimien mm. funktionalisoitujen biaryylien ja tehokkaiden ligandien rakennuspalikkoina. 36 iiden Suzuki-Miyaura -synteesiä kuitenkin vaikeuttaa reaktiivisen bromibiaryyli-tuotteen (81) reagoiminen boronihapon kanssa tuottaen teraryylejä, kolmen aryyliosan ketjuja (kuva 21). omibiaryyleiden ja vastaavien teraryylien erottaminen toisistaan on myös usein haastavaa B(OH) Kuva 21. omibiaryylin (81) synteesi 2,3-dibromipyridiinistä (79) ja bentseeniboronihaposta (5) sekä teraryylin (80) muodostuminen sivureaktiona. Reaktion tuotejakaumaa voidaan säätää ligandeilla, liuottimilla ja emäksillä. Hu et al. 36 ovat päätelleet että oksidatiivisen addition nopeutta säätelemällä tai palladiumin diffuusion säätelyllä, voidaan valita suosiiko reaktio bromibiaryylin vai teraryylin

34 26 muodostumista. opeampi oksidatiivinen additio edesauttaa teraryylien muodostumista, kun taas hitaampi oksidatiivinen additio ja suurempi palladiumin diffuusionopeus tuottavat haluttua bromibiaryyliä päätuotteena. opeampi oksidatiivinen additio saadaan aikaan käyttämällä esim. elektronirikkaita ligandeja ja sitä saadaan hidastettua vastaavasti käyttämällä suurempaa määrää ja vähemmän elektronirikkaita ligandeja. Palladiumin diffuusionopeuteen taas voidaan vaikuttaa käyttämällä esim. suurikokoisia ligandeja, jotka stabiloivat Pd(0)-katalyyttia johtaen nopeampaan diffuusioon tai käyttämällä korkeampaa reaktiolämpötilaa. Taulukkoon 1 on kuvattu kaksi eri bromibiaryylin synteesiä, molemmat erinomaisilla saannoilla ja vähäisellä sivutuotteen muodostumisella. PPh 3 toimii ligandina paremmin monokytkentätuotteen synteesissä kuin liian elektronirikkaat P(t-Bu) 3 ja PCy 3, jotka tuottivat paremmin teraryylejä. Taulukko 1. Pyridiinipohjaisen bromibiaryylin synteesi Suzuki-Miyaura kytkennällä 36 Rivi 1 + B(OH) ekviv. 1 ekviv. 10 % Pd/C (3 mol-%), PPh 3 (12 mol-%) 2 M K 2 CO 3 tolueeni, 100 C, 20 h 94 a % B(OH) ekviv. 1 ekviv. 10 % Pd/C (3 mol-%), PPh 3 (12 mol-%) 2 M K 2 CO 3 tolueeni, 100 C, 20 h 97 b % 85 a 95 % tuotteesta oli haluttua tuotetta, 5 % oli teraryyliä b 99 % tuotteesta oli haluttua tuotetta, 1 % oli teraryyliä 6.2 Teraryylit ja terfenyylit Terfenyylit eli difenyylibentseenit tai trifenyylit ovat aromaattisia hiilivetyjä, jotka koostuvat bentseenirenkaasta, johon on liittynyt kaksi fenyyliä orto-, meta- tai paraasemista (kuva 22). Terfenyylit ja niiden johdannaiset, kuten pyridiinipohjaiset teraryylit ovat lupaavia molekyylejä usealla tieteenalalla ja niitä käytetään mm. optisissa materiaaleissa ja välikappaleina (spacer) katenaani ja porfyriinikemiassa sekä

35 27 biologisissa sovelluksissa, niiden osoittaessa antioksidanttisia, neuroprotektiivisia, antitromboottisia ja antikoagulanttisia aktiivisuuksia. 37,38 o-terfenyyli m-terfenyyli p-terfenyyli Kuva 22. Erilaisia teraryylejä. 39 terpyridiini (tpy) 89 Suzuki-Miyaura kytkentä on käyttökelpoinen terfenyylien synteesissä mutta Pd/Ckatalysoituna reaktiosta ei ole paljoakaan tutkimusviitteitä ja vielä vähemmän niitä löytyy pyridiinipohjaisista molekyyleistä. Palladiumnanopartikkelit liuoksessa katalysoivat teraryylien muodostamista hyvin mutta reaktio on luonteeltaan homogeenisesti katalysoitu, jossa katalyyttisesti aktiivinen kolloidinen palladium sijaitsee liuoksessa. Reaktioliuos pystytään suodattamaan ja käyttämään uudelleen jopa 6 kertaa, ilman katalyyttisen tehon heikentymistä ilman että tuotteessa olisi jäämiä palladiumista, joten palladiumnanopartikkeleilla on heterogeenisen katalyysin hyödyt helpon erottamisen ja palladiumjäämien suhteen. Taulukossa 2 on esitelty p-teraryylien ja m-teraryylien synteesireittejä, kun lähtöaineena on ollut joko pyridiinidibromidi ja fenyyliboronihappo tai pyridiinibromidi ja fenyylidiboronihappo. Mandali et al. 37 valmistivat terfenyylejä ja teraryylejä palladiumnanopartikkelien, kaliumkarbonaatin sekä metanolin ja asetonitriilin seoksella huoneenlämmössä ja saivat jo muutamissa tunneissa hyviä saantoja. 2-bromipyridiini ja fenyylidiboronihappo reagoivat hieman huonommin (62 %) kuin 3-bromipyridiini ja fenyylidiboronihappo (72 %). 2,6- dibromipyridiinin ja bentseeniboronihapon (83 %) sekä 3,5-dibromipyridiinin ja bentseeniboronihapon (82 %) välillä samanalaista trendiä ei ole (taulukko 2 rivit 1 ja 4 sekä rivit 2 ja 5). Salunkhe et al. 40 käyttivät terfenyylien synteesiin Pd/C:tä,

36 28 kaliumkarbonaattia sekä 60 % natriumksyleenisulfonaatti-liuosta ja saivat valmistettua terfenyyliä 89 %:n saannolla, kun kumpaakin lähtöainetta käytettiin 1 ekvivalentti (taulukko 2 rivi 3). Usein boronihappoa käytetään ylimäärin suhteessa aryylihalidiin, joten on mielenkiintoista huomata että reaktio tapahtuu näin hyvällä saannolla ilman boronihapon ylimäärää tai sivureaktioita. Taulukko 2. Teraryylien synteesi palladium nanopartikkeleilla tai Pd/C:llä, miedoissa olosuhteissa 37,40 Rivi 1 2 PdP (2 mol-%), K 2 CO 3 MeOH:MeC (1:1) + (HO) 2 B B(OH) 2 rt, 2.5 h ekviv ekviv. 62 % + B(OH) 2 PdP (2 mol-%), K 2 CO 3 MeOH:MeC (1:1) rt, 4.5 h ekviv. 1.5 ekviv. 83 % 3 Pd/C (2 mol-%), K 2 CO 3 60 % axs-liuos + B(OH) 2 rt, 3.5 h ekviv. 1 ekviv. 89 % 4 + PdP (2 mol-%), K 2 CO 3 MeOH:MeC (1:1) (HO) 2 B B(OH) 2 rt, 2 h ekviv ekviv. 72 % 5 1 ekviv. + B(OH) 2 PdP (2 mol-%), K 2 CO 3 MeOH:MeC (1:1) rt, 3.5 h ekviv. 82 % 6 PdP (2 mol-%), K 2 CO 3 MeOH:MeC (1:1) + B(OH) 2 rt, 4 h ekviv. 1.5 ekviv. 85 % Vertailun vuoksi taulukkoon otettiin mukaan 3-bromipyridiinin ja bentseeniboronihapon reaktio (taulukko 2 rivi 6), joka tuottaa tavallista ristikytkentätuotetta samoissa

37 29 olosuhteissa, missä teraryylejä syntetisoidaan. On mielenkiintoista huomata että samoilla ekvivalenttimäärillä päästään samoihin saantoihin kahdessa eri reaktiossa, varsinkin kun toisessa reaktiossa yhtä bromisubstraattia kohden kuluu kaksi boronihappoa (taulukko 2 ajot 5 ja 6). Tavanomaisen ristikytkentätuotteen synteesissä voitaisiin pärjätä ehkä pienemmälläkin boorireagenssin ylimäärällä näissä reaktioolosuhteissa substituoidut pyridiinit 2-substituoidut pyridiinit ovat pyridiinejä, joissa on typen viereisessä hiilessä, eli 2- paikassa, kiinni halogeeni, joka reagoi Suzuki-Miyaura kytkennässä. Liu et al. 41 ovat kehittäneet ligandivapaan, aerobisen Pd/C-katalysoidun metodin, joka toimii useilla aryylibromideilla ja aryyliboronihapoilla sekä myös valikoiduilla pyridyylibromideilla ja aryyliboronihapoilla (taulukko 3). Emäksenä käytetään diisopropyyliamiinia, joka emäksenä toimimisen lisäksi toimii myös ligandina, joka koordinoituu Pd-keskukseen ja nopeuttaa kytkentäreaktiota. 2-bromipyridiini reagoi p- tolyyliboronihapon kanssa 86 % saannolla 1,5 mol-% Pd-määrällä vedessä. Vastaavasti 2-bromipyridiini reagoi fenyyliboronihapon kanssa 57 % saannolla, mistä huomataan boronihapon substituentin vaikutus reaktioon (taulukko 3 rivit 2 ja 1). Elektroneja luovuttavat ryhmät aryyliboronihapossa kiihdyttävät reaktionopeutta. Saman vaikutuksen saavat aikaan elektroneja puoleensavetävät ryhmät aryylibromidissa.

38 30 Taulukko 3. 2-bromipyridiinin Suzuki-Miyaura kytkentä ja substituenttien vaikutus boronihapon reaktiivisuuteen 41 + HO B HO R Pd/C (1,5 mol-%) (i-pr) 2 H, H 2 O 100 C, 24 h R Rivi Ar ArB(OH) 2 Tuote Saanto 1 HO + B HO % 2 + HO B HO % 3 HO + B F F 53 % HO Reaktio-olosuhteet: Ar 0,5 mmol, ArB(OH) 2 0,75 mmol, Pd/C 1,5 mol-%, (i-pr) 2 H 1,0 mmol, H 2 O 1,0 ml, 100 C, 24 h. Tuloksista huomataan myös että elektronitiheyttä poispäin vetävä, deaktivoiva fluori laskee saantoa verrattuna bentseeniboronihappoon. Syy lienee boronihapon laskenut nukleofiilisuus fluori-ryhmän myötä, jolloin ristikytkentäreaktiosta tulee hitaampi ja kilpailevien sivureaktioiden todennäköisyys kasvaa. Kirjallisuudesta ei löytynyt viitteitä 2-pyridyyliboronihappojen käytöstä nukleofiilinä Pd/C-katalysoidussa Suzuki-Miyaura kytkennässä. Tähän voi vaikuttaa 2- pyridyyliboronihapon taipumus hydrolyyttiseen C-B-sidoksen katkeamiseen ristikytkennän aikana, mikä alentaa saantoja. 42 Koei Chemical Company:n Tagata ja ishida 43 tutkivat PPh 3 -ligandin merkitystä Suzuki-reaktiossa, jossa erilaiset 2-halopyridiinit reagoivat bentseeniboronihapon kanssa tuottaen heterobiaryyleitä, keskittyen erityisesti hankalina tunnettuihin, vaikeasti reagoiviin klooripyridiineihin. Palladiumlähteenä käytettiin joko Pd 0 :a tai Pd II :ta hiilipinnalla. Kontrolliksi kokeet suoritettiin ensin ilman ligandeja, jonka jälkeen

39 31 testattiin TBAB:n ja PPh 3 :n kyky parantaa reaktion saantoa. TBAB eli tetrabutyyliammoniumbromidi toimii faasinsiirtokatalyyttinä helpottaen vesifaasin ja orgaanisen faasin välistä ionien liikennettä, pitäen vesifaasissa ionit solvatoituneina ja orgaanisessa faasissa kontakti-ionipareina. TBAB parantaa saantoja hyvin verrattuna kontrolliin (taulukko 4 rivit 1, 5, 6 ja 7) mutta PPh 3 toimii näissä tapauksissa kuitenkin paremmin, nostaen saantoja entisestään. Klooripyridiinit, joissa on kiinni elektroneja puoleensavetävä ryhmä (-C, -O 2, -CF 3 ) (ks. taulukko 4, rivit 3-7), reagoivat PPh 3 :n läsnäollessa hyvin. Sen sijaan klooripyridiinit, joissa on kiinni elektroneja luovuttavia ryhmiä (-OMe, -H 2 ) (taulukko 4, rivit 8 ja 9) reagoivat huonosti jopa PPh 3 :n läsnäollessa. Tuloksista huomataan myös että klooripyridiinin substituentin siirto o- asemasta p-asemaan laskee saantoa kymmenisen prosenttiyksikköä (taulukko 4, rivit 4 ja 5 vs. 6 ja 7). Palladiumkatalyytin prekursorin vaihtaminen vähemmän pelkistettyyn Pd II :een nostaa huonosti reagoivien klooripyridiinien saannot todella hyviksi (taulukko 4, rivit 8 ja 9). PPh 3 toimii ligandina hyvin klooripyridiinien tapauksessa, kun boronihappo on yksinkertainen bentseeniboronihappo, emäksenä käytetään 2M K 2 CO 3, liuottimena DCM-vesiseosta, ja reaktiolämpötila pidetään 80 asteessa. Pd 0 :n vaihtaminen Pd II :een palladiumlähteessä parantaa saantoja hankalasti reagoivien lähtöaineiden tapauksissa. Tutkijat spekuloivat, että palladiumin vuotaminen liuokseen kiinteältä pinnalta on mahdollista. Vuotanut palladium voi kompleksoitua fosfiiniligandien kanssa muodostaen aktiivisia Pd 0 -PPh 3 -spesieksiä.

40 32 Taulukko 4. Erilaisten klooripyridiinien reaktiot bentseeniboronihapon kanssa erilaisissa reaktio-olosuhteissa 44 R Pd/C, (ligandi) R B(OH) 2 2M a 2 CO 3 / DME 80 C, 9 h Rivi ArX ArB(OH) 2 Saanto-% Saanto-% (TBAB) Saanto-% (PPh 3 ) B(OH) a (0.1 ekviv.) 85 b Cl 5 B(OH) 2 ei reagoi 82 b 3 F 3 C 105 Cl 5 B(OH) b C Cl 5 B(OH) C 107 Cl 5 B(OH) a (1.5 ekviv.) 90 b 6 O 2 Cl B(OH) a (0.1 ekviv.) 87 a (0.3 ekviv.) 94 b 7 O Cl 5 B(OH) a (0.3 ekviv.) 79 a (1.5 ekviv.) 85 b 8 MeO 110 Cl 5 B(OH) 2 25 b (90 cd ) H 2 Cl 5 B(OH) 2 19 b (97 c ) Reaktio-olosuhteet: ArB(OH) 2 (1,9 ekviv.), 5 % Pd(0)/C (4,5 mol-%), 2 M a 2 CO 3 (3,7 ekviv.), DME, 2, 80 C, 9 h. a lisätään TBAB (0,1-1,5 ekviv.) b ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.) ja lisätään PPh 3 (18 mol-%) c ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.), PPh 3 (18 mol-%), 5 % Pd(II)/C (4,5 mol-%), 2 M a 2 CO 3 (3,7 ekviv.), DME, 2, 80 C, 9 h d 10 % Pd(II)/C (4,5 mol-%) käytettiin 5 %:n sijasta

41 33 Kitamura et al. 45,46 halusivat kehittää ligandivapaan heterogeenisen Pd/C-katalysoidun menetelmän Suzuki-Miyaura heteroaryyli-heteroaryyli ja heteroaryyliaryylikytkennälle. 2-bromipyridiiniä kytkettiin Suzuki-Miyaura -kytkennällä erilaisten boronihappojen kanssa ja reaktio-olosuhteita optimoimalla saavutettiin hyviä ja erinomaisia saantoja (taulukko 5). Boronihapon reaktiivisuus paranee, kun siihen liitetään aktivoivia elektroneja luovuttavia substituentteja (-CH 3, -OMe), jotka lisäävät boronihapon elektronitiheyttä ja tekevät siitä paremman nukleofiilin. 2-bromipyridiinin reagoidessa bentseeniboronihapon kanssa saadaan 94% saanto 24 h jälkeen, kun taas aktivoitu boronihappo, jossa on metyyli- tai metoksiryhmä (taulukko 5 rivit 2 ja 3) reagoivat n. 98 % saannoilla 5 h:ssa ja 3 h:ssa vastaavasti. Reaktioaika siis laskee huomattavasti boronihapon aktivaation myötä. Liuottimen valinnalla voitiin myös vaikuttaa saantoon huomattavasti. Kun deaktivoidun 4-klooriboronihapon 1:1 i-proh- H 2 O -liuos vaihdettiin puhtaaseen i-proh-liuokseen, nousi saanto 42 %:sta 95 %:iin (taulukko 5 rivit 4 ja 5). Reaktio-olosuhteita optimoimalla saatiin myös huonosti reagoiva dibentsofuraaniboronihappo reagoimaan 2-bromipyridiinin kanssa. Kun Pd/C:n määrää ja emäksen määrää laskettiin, ja liuottimeksi valittiin i-proh, kytkentätuotteen saanto nousi miltei olemattomasta 78 %:iin (taulukko 5 rivit 7 ja 8). Dibentsofuraaniboronihapon ongelmana oli sen reagoiminen itsensä kanssa muodostaen 4,4 -bisbentsofuraania sekä deboronoitunutta dibentsofuraania. Erinomainen saanto saavutetaan myös bentso[1,3]dioksol-2-yyliboronihapon Suzuki-Miyaura -kytkennässä 2-bromipyridiinin kanssa (taulukko 5 rivi 6). Bentseenirenkaaseen liittynyt metyleenidioksiryhmä on yleinen rakenne huumausaineissa kuten 3,4- metyleenidioksimetamfetamiinissa eli ekstaasissa (MDMA) ja muuntohuume metyleenidioksipyrovaleronissa eli MDPV:ssä. Tässä tapauksessa ligandivapaa menetelmä, jossa emäksenä käytetään natriumfosfaattia kidevesimuodossa, 10 % Pd/C:tä sekä i-propanolia liuottimena, 80 asteen lämpötilassa, argonin alla, toimii hyvin erilaisille heteroaryyli-heteroaryyli ja heteroaryyli-aryyli Suzuki-Miyura kytkennöille.

42 34 Taulukko 5. 2-bromipyridiinin Suzuki-Miyaura kytkentä erilaisten boronihappojen kera 45,46 + R B(OH) 2 10 % Pd/C a 3 PO 4 *12 H 2 O i-proh, 80 C R Rivi ArX ArB(OH) 2 Saanto-% Aika (h) B(OH) B(OH) MeO B(OH) Cl B(OH) Cl B(OH) 2 95 b 24 6 O O B(OH) O B(OH) O B(OH) 2 78 a 24 Reaktio-olosuhteet: ArB(OH) 2 (1.5 ekviv.), 10% Pd/C (3.5 mol-%), a 3 PO 4 *12H 2 O (3.5 ekviv.), 50% i- PrOH, Ar, 80 C. a ArB(OH) 2 (1.5 ekviv.), 10% Pd/C (1.0 mol-%), a 3 PO 4 *12H 2 O (1.0 ekviv.), i-proh, Ar, 80 C b i-proh käytettiin liuottimena

43 35 Liuotin ei kuitenkaan aina ole välttämätön ja Suzuki-Miyaura kytkentää on onnistuneesti suoritettu hyvillä saannolla myös pelkillä lähtöaineilla ja emäksellä ilman ligandeja tai liuottimia (kuva 23). 47 Verrattaessa liuottimen kanssa tehtyä synteesiä (taulukko 5 rivi 3) ja ilman liuotinta tehtyä synteesiä huomataan reaktioajan kasvu kolmesta tunnista vuorokauteen sekä alhaisempi saanto: 98 % saanto liuotinta käytettäessä verrattuna 62 % saantoon ilman liuotinta. Tosin tässä tapauksessa myös emäs on erilainen, joten tulokset eivät ole suoraan verrattavissa keskenään. Pitkä reaktioaika nostaa sivureaktioiden todennäköisyyttä ja laskee saantoa. Parempi saanto toisessa reaktiossa saattaisi myös selittyä sillä, että liuotin mahdollistaa palladiumin vuotamisen liuokseen ja katalysoimiseen sieltä käsin (homogeeninen katalyysi), jolloin reagoiva pinta-ala kasvaa ja todennäköisyys ristikytkennälle nousee MeO 113 B(OH) 2 10 % Pd/C (1.5 mol-%) K 2 CO 3 (1.5 ekviv.) 100 C, 24 h, sekoitus Kuva 23. Ligandi- ja liuotinvapaa Suzuki-Miyaura kytkentä % OMe substituoidut pyridiinit Koei Chemical Companyn tutkijat 43 selvittivät ligandien vaikutusta Suzuki-Miyaurakytkentäreaktioon ja tutkivat 3-bromipyridiinin ja 3-klooripyridiinin reaktioita yksinkertaisen bentseeniboronihapon kanssa (taulukko 6). 3-bromipyridiini reagoi tyydyttävästi ilman ligandeja (54 %), mutta TBAB-lisäys nostaa reaktion saannon 85 %:iin. Huomattavaa eroa ei näy kun TBAB vaihdetaan 18 mol-% PPh 3 :een, joka nostaa saannon 90 %:iin (taulukko 6 rivi 1). 3-klooripyridiinin tapauksessa PPh 3 :n lisääminen ei nosta saantoja edes välttävälle tasolle: sekä Pd 0 /C että Pd II /C antavat saannoksi vain 2 %. 3-klooripyridiini saadaan kuitenkin kytkeytymään, kun käytetään ligandina 9 mol- % 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyliä, joka nostaa saannon kahdesta prosentista 88 %:iin (taulukko 6 rivi 2). Ligandeiksi kokeiltiin myös dppp:tä ja dppb:tä, mutta reaktiota ei tapahtunut ollenkaan näissä olosuhteissa. Vaikeasti reagoivan 3- klooripyridiinin tapauksessa oikeanlainen ligandi osoittautui korvaamattomaksi reaktion onnistumisen kannalta (taulukko 6 rivi 3). Suurikokoiset ja elektronirikkaat ligandit,

44 36 kuten 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyli, nostavat siis heterogeenisesti katalysoidun Suzuki-Miyauran saantoja todennäköisesti sillä ne nopeuttavat oksidatiivista additiota ja stabiloivat Pd(0):a. Taulukko 6. 3-bromipyridiinin ja 3-klooripyridiinin reaktiot bentseeniboronihapon kanssa erilaisten ligandien läsnäollessa 44 X + 5 B(OH) 2 Pd/C tai PdPs, (ligandi) emäs, liuotin lämpötila, aika Rivi 1 ArX ArB(OH) Saanto-% Saanto-% (TBAB) Saanto-% (PPh 3 ) B(OH) a 90 b Saanto-% (ligandi) Cl B(OH) 2 2 b (2 c ) 88 d Cl B(OH) 2 84 e B(OH) 2 85 f Reaktio-olosuhteet: ArB(OH) 2 (1,9 ekviv.), 5 % Pd(0)/C (4,5 mol-%), 2 M a 2 CO 3 (3,7 ekviv.), DME, 2, 80 C, 9 h. a lisätään TBAB (0,1 ekviv..) b ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.) ja lisätään PPh 3 (18 mol-%) c ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.), PPh 3 (18 mol-%), 5 % Pd(II)/C (4,5 mol-%) d ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.) ja ligandina 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyli (9 mol-%) e ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.), 5 % Pd/C (4,5 mol-%), 2 M K 2 CO 3 (3,7 ekviv.) ja ligandina 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyli (9 mol-%), 24 h f ArB(OH) 2 (1,5 ekviv.), PdP (2 mol-%), K 2 CO 3 (2 ekviv.), MeOH:MeC (1:1), huoneenlämpötila, 4 h Vertailun vuoksi taulukkoon otettiin mukaan palladiumnanopartikkeleilla katalysoitu reaktio (taulukko 6 rivi 4), joka antaa tuotetta 85 %:n saannolla verrattuna 54 %:n saantoon Pd/C:llä. Palladium nanopartikkelit valmistettiin liuottamalla palladium(ii)asetaattia metanolin ja asetonin seokseen (4,5 mg 10 ml:aan) ja sekoittamalla seosta huoneenlämmössä 3 h ajan. 37

45 37 Lipshutz et al. 48 ovat myös onnistuneesti kytkeneet 3-klooripyridiinin bentseeniboronihapon kanssa 84 %:n saannolla (kaavio 3) tutkiessaan CuCl:n kykyä toimia fosfiinien kerääjänä reaktioseoksesta. Helposti käsiteltävä ja halpa CuCl toimii hyvin fosfiiniligandien kerääjänä ja CuCl-fosfiinikompleksit ovat helposti erotettavissa suodatuksella ja ligandit on mahdollista eristää ja käyttää uudestaan. Ligandi eristettiin 91 %:n saannolla CuCl-kompleksistaan reaktion päätteeksi. 48 Cl B(OH) % Pd/C (4,5 mol-%) 2M a 2 CO 3 (2:1) DME, 80 C, 24 h % PCy 2 (0.09 ekviv.) 119 CuCl 121 SLi SLi 91 % ligandista saatiin kerättyä takaisin + aoh (aq.) % CuCl käsittelyn jälkeen Kaavio 3. 3-klooripyridiinin ja bentseeniboronihapon Suzuki-Miyaura kytkentä sekä CuCl kyky toimia fosfiinin kerääjänä reaktioseoksesta. 48 Kitamura et al. 45 huomasivat liuottimen valinnan tärkeyden optimoidessaan reaktioolosuhteita 3-bromipyridiinin ja 4-metoksifenyyliboronihapon välillä. 1:1 i-proh-vesiliuos antoi vain 27 %:n saannon kun 100-% i-proh antoi 98 %:n saannon muuten samanlaisissa reaktio-olosuhteissa (taulukko 7).

46 38 Taulukko 7. 3-bromipyridiinin reaktio 4-metoksibentseeniboronihapon kanssa ja i- PrOH liuottimen väkevyyden vaikutus reaktion saantoon % Pd/C (3.5 mol-%) a 3 PO 4 *12H 2 O (3.5 ekviv.) + MeO B(OH) 2 MeO i-proh*, 80 C, 6 h ekviv. Rivi ArX ArB(OH) 2 Saanto-% Liuotin 1 95 MeO 113 B(OH) 2 98 i-proh 2 95 MeO 113 B(OH) %- i-proh Useimmat raportoidut pyridiinien Pd/C-katalysoidut Suzuki-Miyaura-reaktiot ovat olleet halopyridiinien reaktioita boronihappojen kanssa, mutta pyridiinin funktionaalisuus voi aivan hyvin sijaita myös boronihapossa. Pyridiiniboronihapot reagoivat aryylihalidien kanssa, kunhan boronihappo on tarpeeksi nukleofiilinen. Kitamura et al. 46 tutkivat pyridiiniboronihappojen reaktioita mm. 1-bromi-4- nitrobentseenin kanssa. Yksinkertainen pyridiiniboronihappo ei reagoi 1-brominitrobentseenin kanssa mutta kun pyridiiniboronihappoon lisätään elektroneja luovuttava ryhmä (kuten -OMe) ja näin tehdään siitä parempi nukleofiili kasvavan elektronitiheyden myötä, onnistuu reaktiokin aivan toisella tavalla saannon noustessa reagoimattomasta lähtöaineesta 96 %:iin (taulukko 8 rivit 1 ja 2). Lisäämällä boronihappoon vielä yksi elektroneja luovuttava ryhmä ei näyttäisi olevan vaikutusta saantoon, vaan yksi elektroneja luovuttava ryhmä on tarpeeksi aktivoimaan pyridiiniboronihapon reaktio aryylihalidin kanssa (taulukko 8 rivit 2 ja 3). Kun aryylibromidin reaktiivisuutta vähennetään tekemällä siitä huonompi elektrofiili vaihtamalla elektroneja puoleensavetävä (-O 2 ) elektroneja luovuttavaan (-OMe) saanto laskee vain hieman, mistä voidaan päätellä boronihapon aktivaation olevan tärkeämpää kuin aryylihalidin aktivaation käytettäessä pyridiiniboronihappoja (taulukko 8 rivit 2 ja 4).

47 39 Taulukko 8. Pyridiiniboronihappojen reaktioita aryylibromidien kanssa 46 R + R B(OH) 2 10% Pd/C (3.5 mol-%) a 3 PO 4 *12H 2 O (3.5 ekviv.) 50% i-proh, Ar, 80 C R R 1.5 ekviv. Rivi Ar ArB(OH) 2 Saanto-% Aika (h) 1 O B(OH) 2 O (*) O 2 O MeO MeO B(OH) B(OH) 2 OMe 128 O 2 O MeO 129 OMe OMe MeO B(OH) 2 4 MeO MeO OMe * reagoimatonta 1-bromi-4-nitrobentseeniä oli reaktioseoksessa 87 % substituoidut pyridiinit Heterogeenisesti palladiumkatalysoituja reaktioita löytyi hyvin vähän 4- halopyridiineille. Valtaosa halopyridiinien reaktioista on toteutettu mieluummin 2- tai 3- halopyridiinien kanssa. Yhtenä syynä tähän voi olla, että 4-bromopyridiinit ja 4- klooripyridiinit ovat tunnetusti huonoja säilyvyydeltään. e muodostavat helposti polymeerejä itsekondensoitumalla (kuva 24). 49 Usein tämä estetään käyttämällä ko. halopyridiinin hydrokloridia n Kuva bromipyridiinin kondensaatio polymeeriksi. 49

48 40 Koei Chemical Companyn tutkijat 43 tutkivat 2-halo- ja 3-halopyridiinien lisäksi myös 4- halopyridiinejä sekä niiden käyttäytymistä eri ligandien kanssa Suzuki-Miyaura kytkennässä bentseeniboronihapon kanssa. Klooripyridiini reagoi tavanomaisesti huonommin kuin bromipyridiini, mutta klooripyridiinit ovat houkuttelevia substraatteja halvemman hintansa vuoksi. omipyridiinillä kytkentäreaktion saantoa ei saada nousemaan merkittävästi 0,3 ekviv. TBAB lisäyksellä eikä 18 mol-% PPh 3 -lisäyksellä, mutta 1,5 ekviv. TBAB:ia nostaa saannon erinomaiseksi (taulukko 9 rivi 1). Klooripyridiinin tapauksessa saadaan erinomaiset saannot kun käytetään ligandina suurikokoista 9 mol-% 2-(disykloheksyyli)bifenyyliä. Taulukko 9. 4-bromipyridiinin ja 4-klooripyridiinin reaktiot bentseeniboronihapon kanssa erilaisten ligandien läsnäollessa 44 X + 5 B(OH) 2 Pd/C, (ligandi) 2M a 2 CO 3 / DME 80 C, 9 h 135 Rivi ArX ArB(OH) 2 Saanto-% Saanto-% (TBAB) Saanto-% (PPh 3 ) Saanto-% (ligandi) a (0.3 ekviv.) B(OH) a (1.5 ekviv.) 60 b Cl B(OH) 2 9 b (9 c ) 92 d 5 Reaktio-olosuhteet: 4-omi/4-Klooripyridiniumhydrokloridi. ArB(OH) 2 (1,9 ekviv.), 5 % Pd(0)/C (4,5 mol-%), 2 M a 2 CO 3 (3,7 ekviv.), DME, 2, 80 C, 9 h. a lisätään TBAB (0,1-1,5 ekviv.) b ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.) ja lisätään PPh 3 (18 mol-%) c ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.), PPh 3 (18 mol-%), 5 % Pd(II)/C (4,5 mol-%) d ArB(OH) 2 (1,2 ekviv.) ja ligandina 2-(disykloheksyylifosfiino)bifenyyli (9 mol-%) Kuten jo aiemminkin huomattiin 3-bromipyridiinin tapauksessa (taulukko 7), liuottimella voi olla suurikin merkitys reaktion kulussa. Sajiki et al. 46 tutkivat bromipyridiinejä ja huomasivat että 4-bromipyridiinien tapauksessa liuottimen väkevyyden lisääminen nostaa saannon hyvästä erinomaiseksi ja laskee myös reaktioajan 24 tunnista vain kolmeen tuntiin (taulukko 10).

49 41 Taulukko 10. Liuottimen vaikutus 4-bromipyridiinin Suzuki-Miyaura - kytkennässä *HCl + MeO B(OH) 2 10 % Pd/C a 3 PO 4 *12 H 2 O i-proh, 80 C OMe Rivi ArX ArB(OH) 2 Saanto-% Liuotin Aika (h) 1 MeO B(OH) % i-proh MeO B(OH) 2 97 i-proh Reaktio-olosuhteet: ArB(OH) 2 (1,5 ekviv.), 10 % Pd/C (3,5 mol-%), a 3 PO 4 *12H 2 O (4,5 ekviv.), 50 % i- PrOH tai i-proh, Ar, 80 C. 4-omipyridiini hydrokloridia käytettiin lähtöaineena 7 Muut heterogeeniset katalyytit 7.1 Polymeeriin ja pinnalle sidotut katalyytit Homogeenisen katalyysin yksi keskeisimmistä ongelmista on katalyytin kierrättämisen vaikeus. Katalyytti voi olla vaikeasti erotettavissa reaktioseoksesta, jolloin katalyyttijäämiä päätyy lopputuotteisiin, mikä varsinkin lääketeollisuudessa on varteenotettava ongelma. Esimerkiksi palladiumia ei saisi jäädä lopputuotteeseen, sillä Pd-rajana pidetään 10 ppm. Palladium on lisäksi yksi kalleimmista metalleista. Polymeeriin sidotut katalyytit on kehitetty nimenomaan ratkaisemaan kierrättämisen vaikeuden ongelma: palladiumkatalyytin erottaminen reaktioseoksesta ja sen uudelleen käyttäminen. Polystyreeniin sidotut katalyytit valmistetaan yleensä käyttämällä liukoisia (homogeenisiä) palladiumkatalyytttejä, kuten Pd(PPh 3 ) 4 ja PdCl 2, jotka luovuttavat Pdatominsa polystyreenikompleksille tietynlaisen vaihtoreaktion kautta. 50,51 Miyaura ja Inada 50 ovat tutkineet klooripyridiinien ja p-tolyyliboronihapon reaktioita käyttäen polymeeriin sidottua palladium-katalyyttiä (kuva 25). Tällaisen katalyytin

50 42 etuna on sen erottamisen ja kierrättämisen helppous ilman katalyytin heikkenemistä ja PPh 3 -ligandin aiheuttaman kontaminaation välttäminen tuotteessa. Reaktio toimi hyvin 2- ja 4-klooripyridiinillä, saantojen ollessa 91 % ja 90 % vastaavasti mutta 3- klooripyridiinin käyttäminen alensi saannon 72 %:in (taulukko 11 rivit 1-3). Pyridiinin 3-asemaan on vaikeampi tehdä nukleofiilinen hyökkäys, joten myös oksidatiivinen additio Pd(0):lla on vaikeampaa kuin 2- ja 4- asemaan, mikä tekee 3-klooripyridiinistä myös vähemmän reaktiivisen Suzuki-Miyaura kytkennässä (kuva 26). CH 2 PPh 2 (PdCl 2 ) 0, Kuva 25. Polymeeriin sidottu PdCl 2 katalyytti. 50 Cl X X Cl X (1) Cl X Cl X X (2) X Cl? elektronit eivät pääse typelle Kuva 26. Substituoitujen pyridiinien reaktiivisuus nukleofiilien kanssa. 2- ja 4- substituoidut pyridiinit ovat reaktiivisempia. (3) Funktionaaliset esteriryhmät voivat emäksen vaikutuksesta hydrolysoitua karboksylaattisuoloiksi, jolloin puhutaan saippuoitumisesta. Kloorinikotiiniestereiden synteesi onnistui hyvin ilman saippuoitumista, vaikka olosuhteet ovatkin emäksiset, sillä orgaaninen tolueenifaasi ja emäksinen K 3 PO 4 -faasi pysyvät erillään reaktion ajan (taulukko 11 rivit 4 ja 5). Katalyytin erottaminen reaktioseoksesta onnistui helposti suodattamalla, ja sitä voitiin käyttää uudelleen reaktiossa vielä kuusi kertaa saantojen pysyessä erittäin hyvinä (yli 86 %) 2-klooripyridiinin tapauksessa.

51 43 Taulukko 11. p-tolyyliboronihapon ja erilaisten klooripyridiinien reaktiot 50 R Cl + (HO) 2 B 2M K 3 PO 4 *nh 2 O 3 mol-% katalyytti (138) tolueeni, 80 C, 24 h R Rivi ArCl Saanto (%) 1 Cl Cl Cl H 90 a Cl CO 2 Me Cl MeO 2 C Reaktio-olosuhteet: p-tolyyli-b(oh) 2 (1,3 mmol), ArCl (1,0 mmol), K 3 PO 4 *nh 2 O (2 M, 2 mmol), katalyytti (147) n. 3 mol-%, tolueeni (5 ml), 80 C, 24 h. a 3 mmol emästä käytettin adley et al. 51 ovat valmistaneet polystyreeniin sidotun kiinteän, huokoisen sylinterimäisen palladiumkatalyytin käyttämällä Pd(PPh 3 ) 4 :a palladiumin lähteenä. Katalyyttikapseli on halkaisijaltaan ja korkeudeltaan n. 8 mm ja sen voi helposti nostaa pois reaktioseoksesta pinseteillä. Fenyyliboronihapon ja 4-bromipyridiinin Suzuki- Miyaura -kytkentä onnistui erittäin hyvin katalyytillä, jonka pystyi käyttämään uudestaan 4 kertaa, ilman merkittävää laskua saannoissa (kuva 27).

52 44 + HCl B(OH) 2 Katalyytti (0,05 ekviv.) a 2 CO 3 DMF, 80 C, 24, sekoitus/ravistus kierros 92 % 2. kierros 90 % 3. kierros 86 % 4. kierros 85 % Kuva bromipyridiinin ja fenyyliboronihapon Suzuki-Miyaura kytkentä kiinteällä polystyreeniin sidotulla katalyytillä. 51 Crudden et al. 52 ovat onnistuneet kehittämään heterogeenisen katalyytin, joka toimii myös palladiumin kerääjänä orgaanisissa liuoksissa ja vesiliuoksissa. SBA-15-SH kerää palladiumia liuoksesta erittäin hyvin, poistaen jopa 99,9 % liuoksen alkuperäisestä palladiumista. SBA-15 (mesohuokoinen silika) funktionalisoitiin merkaptoyylitrimetoksisilaanilla, jolloin saatiin SBA-15-SH:ta. Katalyyttinä käytetty reagenssi saatiin, kun SBA-15-SH:n annettiin puolestaan reagoida Pd(OAc) 2 :n kanssa THF:ssä, jolloin saatiin SBA-15-SH-Pd:a. Katalyytti toimii erilaisten bromi- ja klooriaryyleiden kanssa ja onnistuu myös katalysoimaan 3-bromipyridiinin ja bentseeniboronihapon Suzuki-Miyaura kytkentää erinomaisella saannolla (kaavio 4). 95 B(OH) % SBA-15-SH-Pd K 2 CO 3, DMF/H 2 O 90 C, 15 h % Kaavio 4. 3-bromipyridiinin ja bentseeniboronihapon Suzuki-Miyaura -kytkentä SBA- 15 modifioidulla katalyytillä. 52 Reaktion jälkeen katalyytti suodatettiin ja huuhdeltiin. Sitä voitiin käyttää uudelleen vielä neljässä peräkkäisessä reaktiossa ilman merkittävää katalyytin tehon heikkenemistä: konversio laski kierrätyksen myötä vain muutaman prosenttiyksikön 99 %:sta 96 %:iin. Sawamura et al. 53 ovat kehittäneet silikaan kiinnitetyn heterogeenisen triaryylifosfaanikatalyytin, jonka pohjana on trifenyylifosfaani (TPP)-runko (kuva 28). Silikapinnalle kolmesta kohdasta kiinnitetty katalyytti toimii hyvin klooriareenien Suzuki-Miyaura -kytkennässä, vaikka sillä ei ole elektroneja luovuttavaa ominaisuutta,

53 45 joka tekisi oksidatiivisesta additiosta helpompaa aktivoimattomille klooriareeneille. Usein steerisesti vaativia trialkyylifosfaaneja kuten P(t-Bu) 3 ja PCy 3, käytetään lisäämään elektronitiheyttä metallikeskuksessa siirtymämetalli-katalyyteillä kun kytketään haastavia elektrofiilejä, kuten klooriareeneita. Tämä uusi kolmijalkainen katalyytti kuitenkin osoittaa että ligandilla ei tarvitse välttämättä olla vahvoja elektroneja luovuttavia vuorovaikutuksia eikä ligandin steeristen vuorovaikutusten tarvitse sijaita metallikeskuksen lähellä. Ryhmä onnistui kytkemään myös 3- klooripyridiinin 3,5-dimetyyliboronihapon kanssa saavuttaen 82 % saannon (kaavio 5). Me Me Si O Si O O O Cl Ph C Pd Cl P Me Si O Me Si O O O Me Si Me O Si O O O OH Si O O O 141 Kuva 28. Silikaan kiinnitetty kolmijalkainen trifenyylifosfaani [PdCl 2 (PhC)(Silica-3p- TPP)] (141). 53 Me 2 mol-% Silica-3p-TPP Cl 1 mol-% PdCl 2 (PhC) 2 + B(OH) 2 3 ekviv. K 3 PO Me 142 THF, 60 C ekviv. 1,5 ekviv. 82 % Me Me Kaavio 5. 3-klooripyridiinin ja 3,5-dimetyyliboronihapon Suzuki-Miyaura kytkentä silikapinnalle kiinnitetyn heterogeenisen katalyytin katalysoimana. 53

54 Kapseloitu katalyytti Mikroaaltojen käyttäminen reaktioiden lämmityksessä on saanut huomiota orgaanisessa kemiassa, sillä mikroaaltolämmitys voi nopeuttaa reaktioita huomattavasti, estää haitallisia sivureaktioita tapahtumasta ja vähentää lähtöaineiden hajoamista tuottaen parempia saantoja ja puhtaampia tuotteita. 54 Mikroaaltolämmityksen hyödyllisyys perustuu säteilyn tiivistymisen molekyyleihin, joilla on suuri dipolimomentti tai metalleihin. Metallikatalysoidut reaktiot siis absorboivat enemmän säteilyenergiaa metallisiin osiinsa ja muuttavat sen lämmöksi jättäen lähtöaineet ja muut reagenssit vähemmälle energiansaannille. 55 äin voisi olla mahdollista lämmittää kohdistetusti reaktiota katalyytin ja siihen liittyneiden välituotteiden osalta ja pitää reaktioseoksen lämpötila suhteessa matalampana, joilloin estetään mm. lähtöaineiden lämmöstä johtuvaa hajoamista. Lähtöaineiden hajoamista korkeissa lämpötiloissa voidaan myös estää tuomalla mikroaaltosysteemiin ulkoinen jäähdytys, joka viilentää reaktioseosta samalla kun mikroaallot lämmittävät kohdennetusti katalyyttiä ja sen johdannaisia. 56 Baxendale et al. 54 käyttivät mikroaaltoja kun he tutkivat heterogeenisen kapseloidun palladiumkatalyytin (PdEnCat -30) tehokuutta erilaisten Suzuki-Miyaura kytkentöjen kanssa. PdEnCat on kapseloitu, palladium(ii)asetaatti pohjainen immobilisoitu katalyytti, joka toimii hyvin erilaisten reagenssien kanssa erinomaisilla saannoilla tuottaen erittäin puhtaita tuotteita ilman merkittävää homokytkeytymistä tai muita sivureaktioita. Palladiumkatalyytti on helposti suodatettavissa reaktioseoksesta eikä sen teho heikkene useankaan perättäisen reaktion jälkeen. Analyysit osoittavat myös että katalyytistä ei jää palladiumjäämiä, vaan tuotteen Pd-pitoisuudet pysyvät alle 10 ppm:n, mikä on tärkeää varsinkin lääkeaineiden synteesissä, sillä 10 ppm:a pidetään ylärajana haitalliselle metallille lääkeaineessa. 2 Hyviksi liuottimiksi reaktiossa katalyytin kanssa osoittautuivat etanoli ja asetonitriili ja emäksiksi kaliumkarbonaatti sekä tetrabutyyliammoniumasetaatti. Etanoli valittiin päätoimiseksi liuottimeksi, vaikka asetonitriili liuottimena antoikin hieman parempia saantoja, sillä tietyt substraatit ja tuotteet eivät olleet tarpeeksi liukoisia asetonitriiliin. Valikoituja reaktioita on esitelty taulukoihin bromipyridiini reagoi hyvin 2-bentsofuranyyliboronihapon kanssa, tuottaen kahden heterosyklin muodostamaa tuotetta 92 %:n saannolla (taulukko 12 rivi 1). Kun 2-

55 47 bromipyridiini ja 4-fluori-3-klooriboronihappo reagoivat standardiolosuhteissa, eli 120 asteisen mikroaaltosäteilyn alla 10 min ajan, saatiin tuotetta, jonka puhtaus oli alle 10 %. Tutkijat päättelivät sivureaktioiden häiritsevän tuotteen muodostumista ja muuttivat koe-olosuhteita niin, että mikroaaltojen lisäksi reaktioastiaa viilennettiin ilmavirralla, jolloin 50 W:n teholla reaktioseoksen lämpötilaksi saatiin 76 astetta eli huomattavasti vähemmän kuin 120 astetta, jota standardiolosuhteissa käytettiin. Vaikka reaktioaika piteni 10 minuutista 15 minuuttiin, toi lämpötilan laskeminen suoran hyödyn, sillä tuotteen puhtaus oli nyt 98 % ja saanto 92 % (taulukko 12 rivi 2). Mielenkiintoisin näistä kolmesta 2-substituoiduista reaktioista oli kuitenkin 2-bromipyridiinin reaktio 4- pyridyyliboronihapon kanssa, joka suoritettiin kahdella eri tavalla: standardiolosuhteissa sekä virtaustekniikalla. Standardiolosuhteissa saannoksi saatiin 81 %, mutta tuotteeseen jäi mm. lähtöaineita (18 %) ja puhtaudeksi jäi alle 10 %, mitattuna LC-MS:lla ja 1 H MR:lla (taulukko 12 rivi 3). Virtaustekniikan menetelmässä U-muotoisen lasisen mutkan läpi johdettiin jatkuvana virtana boronihapon (0,01 M), aryylihalidin (0,01 M) sekä tetrabutyyliammoniumasetaatin (0,014 M) kantaliuoksia 0,1 ml/min virtausnopeudella. Mikroaaltolämmitykseen asetettu U-mutka oli täytetty palladiumkatalyytillä (0,06-0,07 mmol) ja hiekalla niiltä osin, mitkä eivät olleet lämmityksessä. 50 W teholla toimivaa mikroaaltolähdettä käytettiin sykäyksittäin päällä 30 s ja pois päältä 18 s, jotta voitiin estää ylikuumeneminen. Virtaustekniikalla kahden pyridiinipohjaisen molekyylin ristikytkentäreaktion saannoksi saatiin 95 % puhtauden ollessa 82 % (taulukko 12 rivi 3). Virtaustekniikan käyttäminen siis nosti tuotteen puhtauden alle 10 %:sta 82 %:iin saannon noustessa 81 %:sta 95 %:iin. Virtaustekniikalle on varmasti käyttöä tutkimuksessa, sillä katalyytin teho säilyy pitkään ilman että sitä täytyy vaihtaa tai lisätä (40 minuuttia, 10 eri reaktiota, etanolihuuhtelut välissä). Tällä tekniikalla saadaan helposti suoritettua useita eri synteesejä peräjälkeen tai se voidaan valjastaa grammaskaalan synteesiin ja tuottaa yhtä puhdasta tuotetta suurempi määrä kerralla.

56 48 Taulukko 12. Kapseloidun PdEnCat katalyytin käyttäminen 2-bromipyridiinin tai 3- bromipyridiinin ja valikoitujen boronihappojen Suzuki-Miyaura kytkennässä 54 HetAr + (Het)ArB(OH) 2 Bu 4 OAc, EtOH HetAr (Het)Ar PdEnCat-30 mikroaallot Rivi Ar ArB(OH) 2 Tuote Saanto-% Puhtaus-% 1 B(OH) 2 O O F Cl 146 B(OH) Cl F 92 a 98 3 B(OH) bc < B(OH) MeO MeO MeO B(OH) OMe OMe OMe F Cl B(OH) Cl F O 2 O 2 B(OH) B(OH) B(OH) 2 O 157 O Reaktio-olosuhteet: Ar (0,5 mmol), ArB(OH) 2 (0,5 mmol), EtOH (95 %, 6 ml), tetrabutyyliammoniumasetaatti (1 mmol) etanolissa (1 ml), PdEnCat-30 (5 mol-%) 63 mg, 120 C, mikroaaltolämmitys, 10 min. a Lämmitys toteutettiin 50 W mikroaalloilla 15 min ajan, samalla viilentäen ilmavirralla (4 bar, 22 C) b Reaktio suoritettiin virtaustekniikalla, missä virtausnopeus 0,1 ml/min, PdEnCat-30 (5 mol-%) 0,06-0,07 mmol, lämmitys 50 W mikroaalloilla n. 1 min ajan, samalla viilentäen ilmavirralla (4 bar, 22 C) c Tuoteessa oli jäämiä lähtöaineesta (18 %)

57 49 3-bromipyridiinejä kytkettiin myös erilaisten boronihappojen kanssa mutta mielenkiintoisesti boronihapon funktionalisuudella ei näytä olevan väliä reaktion onnistumisen kannalta tässä tapauksessa, sillä niin aktivoidut boronihapot, jotka on tehty paremmiksi nukleofiileiksi, kuten 3,4,5-trimetoksifenyyliboronihappo (taulukko 12 rivi 5), kuin deaktivoidut vähemmmän nukleofiiliset 4-fluori-3- kloorifenyyliboronihappo (taulukko 12 rivi 6) tai 3-nitrofenyyliboronihappo (taulukko 12 rivi 7) toimivat yhtä hyvin Suzuki-Miyaura kytkennässä näissä olosuhteissa. Myös kahden heterosyklin väliset kytkennät näyttävät onnistuvan ilman vaikeuksia (taulukko 12 rivit 8 ja 9). Baxendale et al. 54 käyttivät myös 4-pyridiiniboronihappoa rakentaessaan kirjastoa PdEnCat katalyytin käytöstä mikroaaltolämmitteisessä Suzuki-Miyaura synteesissä. Tutkimuksista kävi ilmi, että 4-pyridiiniboronihappo reagoi erittäin hyvillä saannoilla usean erilaisen aryylihalidin kanssa, olipa aryylihalidi sitten substituenteilla aktivoitu tai aktivoimaton. Boronihappoa ei myöskään tässä tutkimuksessa ollut aktivoitu nukleofiilisemmäksi lisäämällä siihen substituentteja. iinpä on mielenkiintoista huomata, että PdEnCat-katalyytillä kytkentäreaktiot toimivat näin laajalla valikoimalla elektronisesti ja steerisesti erilaisia substraatteja. Taulukoihin 13 ja 14 on listattu onnistunet synteesit ja osalle tuotteista myös niiden puhtaus, joka on määritetty LC- MS:lla ja 1 H MR:lla. Huomattavaa on, että käyttämällä PdEnCat-katalyyttiä ja mikroaaltolämmitystä saadaan kahden heteroaryylin välinen Suzuki-Miyaura kytkentä onnistumaan erittäin hyvin (taulukko 14 rivi 16), sillä usein heteroatomeja sisältävillä substraateilla on ollut ongelmana palladiumin sitoutuminen heteroatomiin ja reaktion hidastuminen sekä huonot saannot.

58 50 Taulukko pyridiiniboronihapon käyttäminen Suzuki-Miyaura kytkennässä erilaisten aryylihalidien kanssa osa 1 54 B(OH) Ar t-buoac, EtOH PdEnCat-30 mikroaallot Ar Rivi ArB(OH) 2 Ar Tuote Saanto-% Puhtaus-% 1 B(OH) B(OH) B(OH) 2 F F 84 a B(OH) 2 F 3 C CF B(OH) Cl B(OH) B(OH) B(OH) B(OH) Reaktio-olosuhteet: Ar (0,5 mmol), ArB(OH) 2 (0,5 mmol), EtOH (95 %, 6 ml), tetrabutyyliammoniumasetaatti (1 mmol) etanolissa (1 ml), PdEnCat-30 (5 mol-%) 63 mg, 120 C, mikroaaltolämmitys, 10 min. a Tuote oli kontaminoitunut lähtöaineella

59 51 Taulukko pyridiiniboronihapon käyttäminen Suzuki-Miyara kytkennässä erilaisten aryylihalidien kanssa osa 2 54 B(OH) (Het)Ar t-buoac, EtOH PdEnCat-30 mikroaallot (Het)Ar Rivi ArB(OH) 2 (Het)Ar Tuote Saanto-% Puhtaus-% 10 B(OH) 2 C C B(OH) 2 O 2 O B(OH) O 2 O B(OH) AcO OAc B(OH) 2 HO MeO OMe OH OMe MeO 15 B(OH) B(OH) Reaktio-olosuhteet: Ar (0,5 mmol), ArB(OH) 2 (0,5 mmol), EtOH (95 %, 6 ml), tetrabutyyliammoniumasetaatti (1 mmol) etanolissa (1 ml), PdEnCat-30 (5 mol-%) 63 mg, 120 C, mikroaaltolämmitys, 10 min.

60 52 8 Kirjallisuusosuuden yhteenveto Suzuki-Miyaura kytkentä on käytännöllinen työkalu orgaanisessa synteesissä, mutta katalyyttisen syklin reaktiomekanismit ovat vielä hieman epäselvät eikä yhteisymmärrykseen ole päästy siitä onko reaktio perimmiltään heterogeenisesti katalysoitu, homogeenisesti katalysoitu vai jotakin näiden kahden väliltä. Kustannussäästöjen kannalta oleellista on tutkia onko katalyytti todellakin kierrätettävä niin ettei sen teho heikkene useankaan perättäisen syklin jälkeen ja kyetäänkö katalyytistä tuotteeseen jäävän Pd:n määrä laskemaan alle 10 ppm tasolle. Reagenssien käyttäytymisen ymmärtäminen on oleellista onnistuneiden Suzuki-Miyaura kytkentöjen kannalta, mutta tätäkin vaikeuttaa tiedon puute tarkasta reaktiomekanismista. Saantoja voidaan parantaa muokkaamalla substraatteja esimerkiksi tekemällä nukleofiilistä (organoboorireagenssi) parempi nukleofiili liittämällä siihen elektroneja luovuttavia-ryhmiä tai elektrofiilistä (aryylihalidi) parempi elektrofiili liittämällä siihen elektroneja puoleensavetäviä-ryhmiä. Liuottimen valinnalla voidaan myös vaikuttaa reaktioon, samoin kuin emäksen valinnalla, mutta yleisohjeiden puuttuessa nämä on aina tutkittava tapauskohtaisesti. Useat Pd/C-katalysoidut reaktiot onnistuvat ilman lisättyjä ligandeja erinomaisilla saannoilla mutta toisinaan ligandin kuten PPh 3 tai TBAB lisääminen nostaa saantoja paremmiksi.

61 53 Kokeellinen osa Kokeellisessa osassa tutkittiin homogeenisen Pd-katalyytin korvaamismahdollisuutta heterogeenisellä Pd/C katalyytillä Suzuki-Miyaura kytkennöissä useiden eri substraattien kanssa. Substraateiksi valittiin mm. erilaisia -heterosyklejä, jotka usein ovat haastavia ristikytkennöissä, sekä pääosin m- ja p-substituoituja boori- sekä bromireagensseja. Reagenssin erilaiset ligandit määräävät tämän nukleofiilisyyden sekä koon ja näin ollen reaktioherkkyyden oksidatiivisessa additiossa ja transmetalloinnissa. Kokeellisen osan molekyylit on numeroitu omalla juoksevalla numeroinnilla erillään kirjallisen osan molekyylien numeroinnista.

62 54 9 Kokeellinen osa - Materiaalit ja menetelmät 4-bromitolueeni, bromibentseeni 6, dibentsyylieetteri, 3-pyridinyyliboronihappo 10, 2- amino-5-bromipyridiini 5, 4-bromianisoli 1, 2-amino-5-bromi-3-metyylipyridiini 4, tritert-butyylifosfoniumtetrafluoroboraatti ja 4-kloorifenyyliboronihappo 11 tilattiin Sigma-Aldrichilta ja käytettiin sellaisenaan. Muut reagenssit löytyivät Fermionin kemikaalivarastosta ja ne käytettiin sellaisenaan. Kaikki liuottimet typetettiin manuaalisesti, ellei toisin mainita. Flash kromatografiassa käytettiin HPLC-liuottimia ja MeC, IPA, DCM olivat tehdasbulkkia. Kaikki MR-spektrit mitattiin uker Avance 400 MHz Ultra Shield laitteella liuottimena CDCl 3, ellei toisin mainita. GC-grammit mitattiin Agilent 6890 Series GC System laitteella [FID, kolonni: HP-1 (25 m x 320 µm x 1.05µm), split 20:1 ja splitvirtausnopeus 28.7 ml/min, He-virtausnopeus 1.5 ml/min, uuni: 60 C 2 min, lämmitys 15 C/min -> 300 C 2 min, ajoaika: 20 min)] ja GC-MS grammit Agilent Technologies 5975C VL MSD with Triple-Axis Detector-laitteella [MSD, kolonni: HP-5 MS (30 m x 250 µm x 0.25 µm), split 20:1 ja split virtausnopeus 16 ml/min, uuni: 45 C 2,25 min, lämmitys 40 C/min -> 300 C 3 min, ajoaika: 20 min)]. 9.1 Sisäinen standardi Sisäisen standardin menetelmää käytettiin määritettäessä reaktioille konversioita, joka määrittelee kuinka suuri osuus tutkittavasta aineesta on muuttunut alkuperäisestä muodostaan joko tuotteeksi tai sivutuotteeksi. Tunnettua lähtöainetta verrattiin tunnetun lisätyn sisäisen standardin määrään, jolloin voidaan määrittää missä suhteessa lähtöaine vähenee reaktion kuluessa. Sisäisenä standardina käytettiin mesityleeniä, tolueenia tai dibentsyylieetteriä riippuen siitä mihin kohtaan ne asettuivat GC-grammilla, jotta vältettäisiin sisäisen standardin ja tutkittavan lähtöaineen päällekkäisyys. Laskuja varten mitattiin referenssisuora sisäisestä standardista eri konsentraatioilla, josta määritettiin vastetekijä Rf.

63 55 Konversiot on laskettu kaavan 1 avulla: missä, m y = tarkasteltavan yhdisteen massa m ss = sisäisen standardin massa m " = m $$ R & A " A $$ Rf = tarkasteltavan yhdisteen vasteen suhde sisäisen standardin antamaan vasteeseen )* $ )* $ reaktioseoksesta otetussa näytteessä ajanhetkellä t A y = tarkasteltavan yhdisteen vaste reaktioseoksesta otetussa näytteessä hetkellä t A ss = sisäisen standardin vaste reaktioseoksesta otetussa näytteessä hetkellä t 9.2 Lähtöaineet ja syntetisoidut tuotteet Erikoistyössä käytettiin lähtöaineina kuvan 29 ja kuvan 30 reagensseja. Syntetisoidut lopputuotteet on esitelty kuvassa 31. H 2 O 2 O H 2 H Kuva 29. Lähtöaineina käytetyt bromireagenssit. HO B OH O B O HO B OH OH B OH Cl B OH OH Kuva 30. Lähtöaineina käytetyt boronihapot.

64 56 Kuva 31. Syntetisoidut lopputuotteet. 9.3 Palladiumkatalyytit Kaikki käytetyt palladiumkatalyytit löytyivät Fermionin tehtaalta. Suurimmasta osasta katalyyttejä ei ollut saatavilla lisätietoja tavarantoimittajalta niiden tyypistä muuten kuin vesipitoisuuden osalta. Palladiumkatalyyteistä otettiin SEM-kuvat, joista nähdään hieman katalyytin rakennetta (kuvat 33-36). Erikoistyössä tutkittiin viittä erilaista homogeenistä Pd/C-katalyyttiä, jotka on esitelty taulukossa 15.

65 57 Taulukko 15. Erikoistyössä käytetyt Pd/C-katalyytit Pd/C-katalyytti Pd mol- % H 2 O- % Tyyppi oblyst P ,3 /A oblyst P ,5 Pelkistetty, kyllästetty oblyst P ,1 /A oblyst P ,4 /A E101 R/W waterwet 5 n. 50 /A Lisäksi käytettiin homogeenistä palladiumkatalyyttiä Pd(OAc) 2. Palladium hiilipinnalla (Pd/C) on yleisnimi katalyyttiselle palladiumille kiinnitettynä hiilimatriisiin, mutta tapa miten Pd on kiinnitetty hiileen voi vaihdella ja vaikuttaa katalyytin aktiivisuuteen. Pd/C katalyytit luokitellaan kolmeen luokkaan niiden palladiumin jakautumisen suhteen. ämä kolme luokkaa ovat munankuorimallinen (eggshell), paksukuorinen (thickshell) ja tasakoosteinen (uniform), joissa Pd-partikkelit ovat vastaavasti jakautuneet katalyytin pinnalle, syvemmälle matriisiin mutta pinnan läheisyyteen ja tasaisesti syvälle hiilimatriisin sisälle asti (kuva 32). Palladiumin jakautuminen hiilimatriisissa vaikuttaa katalyytin reaktiokykyyn ja esimerkiksi tasakoosteiset palladiumkatalyytit suojaavat palladiumia katalyyttiseltä myrkyttymiseltä paremmin kuin munankuorimalliset tai paksukuoriset katalyytit. 11 Pd/C katalyytti on yleensä sidottu happea sisältävään hiilimatriisiin ja se voi esiintyä pelkistyneenä (Pd 0 ) tai hapettuneena (Pd II ). Pd nm nm Pd Pd munankuorimallinen katalyyttipartikkeli paksukuorinen katalyyttpartikkeli Kuva 32. Palladiumin jakautuminen hiilimatriisiin. 11 tasakoosteinen katalyyttipartikkeli

66 58 Kuvassa 33 nähdään 50-kertainen suurennos jokaisesta Pd/C-näytteestä. Kuvassa näkyvät osat ovat hiilimatriisin palasia. P1070. P1095. P1064. P1093. E101 R/W waterwet Kuva 33. SEM kuvat palladiumista hiilipinnalla. Suurennos on 50 x ja mitta on 500 µm. Kuvasta 34 erottaa paremmin hiilimatriisin rakennetta ja palladiumia voi jo erottaa pieninä pisteinä matriisin pinnalla.

67 59 P1070. P1095. P1064. P1093. E101 R/W waterwet Kuva 34. SEM kuvat palladiumista hiilipinnalla. Suurennos on 1000 x ja mitta on 20 µm. Ympyröidyt pisteet kuvassa 35 ovat palladiumklustereita hiilipinnalla.

68 60 P1070. Ympyröidyt partikkelit ovat P1095. Ympyröity partikkeli on kooltaan 214 nm ja 128 nm. kooltaan 219 nm. P1064. Ympyröity partikkeli on P1093. Ympyröidyt partikkelit ovat kooltaan 111 nm. kooltaan 201 nm ja 194 nm. E101 R/W waterwet. Ympyröidyt partikkelit ovat kooltaan 139 nm ja 82 nm. Kuva 35. SEM kuvat palladiumista hiilipinnalla. Suurennos on x ja mitta on 1 µm. Kuvassa 36 nähdään suurennokset palladiumklustereista hiilipinnalla.

69 61 P1070. P1095. P1064. P1093. E101 R/W waterwet. Kuva 36. SEM kuvat palladiumista hiilipinnalla. Suurennos on x ja mitta on 200 nm. Palladium näyttäisi siis jakautuneen hiilimatriisin pinnalle klustereiksi. Reaktioon vaikuttaa siis kuinka saavutettavissa Pd-partikkelit ovat matriisin päällä. Jos partikkelit ovat syvällä matriisin sisällä, jonne reagenssit eivät mahdu, ei reaktiota tapahdu steeristen esteiden takia.

70 62 10 Tulokset ja niiden tarkastelu 10.1 Homogeenisen Pd-katalyytin korvaaminen heterogeenisellä Pd-katalyytillä Suzuki-Miyaura kytkennässä Erikoistyö aloitettiin vertaamalla homogeenisellä katalyytillä toteutettua kytkentää heterogeenisellä katalyytillä toteutettuun kytkentään kaavion 6 mukaisesti. Tutkittavassa reaktiossa bromianisoli 1 reagoi p-tolyyliboronihapon 7 kanssa Zhang et al. tutkimusryhmän reseptiä käyttämällä. 57 Homogeenisenä katalyyttinä käytettiin palladiumasetaattia ja ligandina trifenyylifosfiinia. Heterogeenisenä katalyyttinä käytettiin palladiumia hiilipinnalla: oblyst P1070 (10 % Pd). Taulukosta 16 voidaan nähdä että katalyytin vaihto homogeenisestä heterogeeniseen ei ainakaan laske tuotteen saantoa. Palladiumasetaatin tapauksessa saanto on todellisuudessa korkeampi kuin 82 %, sillä osa tuotteesta valui hukkaan kolonnista puhdistuksen aikana. Koetta ei kuitenkaan uusittu, sillä tarkoituksena oli tutkia vain alustavasti onko Pd(OAc) 2 :n ja Pd/C:n välillä suuri vai pieni ero saannossa. Selvästikin Pd/C toimii aivan yhtä hyvin, ellei paremmin, kuin tunnetusti hyvin toimiva Pd(OAc) 2. + Pd(OAc) 2, PPh 3 (0,1 ekviv.) tai Pd/C 2,5 mol-% (Pd) O 1 O HO B OH 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) 7 MeC (20 vol) C, 1 h Kaavio 6. Bifenyylin 12 palladiumkatalysoitu synteesi. Taulukko 16. Pd(OAc) 2 :n ja Pd/C:n erot Suzuki-Miyaura kytkennässä Pdkatalyytti 1 (g) Pd Mol- Liuotin T ( C) Ligandi Ekviv. Emäs ekviv. t (h) Saanto- % % Pd(OAc) MeC 80 PPh 3 0,1 K 2 CO >82 P ,5 MeC K 2 CO

71 Eri Pd/C-katalyyttien vertailu yhdenmukaisissa reaktio-olosuhteissa Toistettiin kaavion 6 mukainen koeasettelu viidellä eri katalyytillä ja saatiin tulokseksi, että konversioiden mukaan erilaiset Pd/C-katalyytit tuottavat miltei saman lopputuloksen (kuva 37). Tämä tarkoittaa sitä, että lähtöaineena käytetty bromianisoli 1, kuluu palladiumkatalyytistä riippuen % loppuun reaktion edetessä, muodostaen tuotetta 12. Koska aiemmin tehdyssä kokeessa saatiin P1070-katalyytillä saannoksi 94 % ja nyt samalla katalyytillä konversioksi 100 % samanlaisissa olosuhteissa, voidaan olettaa että suurin osa bromianisolista todellakin muuttuu tuotteeksi eikä sivutuotteiksi, tai jää reagoimatta. Tapaukset, joissa konversio oli 100 %, oli reaktioliuos muuttunut keltaiseksi reaktion aikana. 1 O 1 ekviv. 75 mg + Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) HO B OH 80 C, 1 h ,1 ekviv. O omianisolin konversio 100,0 100,0 94,5 95,5 100,0 96,1 80,0 % 60,0 40,0 20,0 0,0 P1070 P1064 P1095 P1093 E101 Kuva 37. omianisolin 1 konversio- % eri heterogeenisillä Pd/C-katalyyteillä.

72 Boronihapon vaihtamisen vaikutus reaktioon bromianisolin 1 kanssa Koska bromianisoli 1 reagoi hyvällä saannolla p-tolyyliboronihapon 7 kanssa, haluttiin tutkia miten erilaisen boronihapon (8) kytkeminen bromianisolin 1 kanssa tapahtuu kaavion 7 mukaisessa koejärjestelyssä eri Pd/C-katalyyteillä. 1 O + O B O 8 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 2 h 13 O 1 ekviv. 75 mg 1,1 ekviv. 106 % kts. teksti Kaavio 7. Pyratsolin 13 synteesi. Reaktio eteni loppuun asti erittäin hyvällä saannolla oblyst P1070 katalyytin avulla (saanto 106 %, mutta tuote sisälsi vielä vettä). Todellisuudessa saanto on todennäköisesti lähempänä konversiota 97 % (kuva 38). Konversio kertoo, kuinka paljon tarkasteltavaa lähtöainetta on kulunut reaktion aikana. Konversio ei erittele kuluuko lähtöaine halutun lopputuotteen synteesiin vai sivureaktioissa, joten lopputuotteen saanto voi korkeimmillaan olla konversion verran jos kuvitellaan että reaktiossa kaikki lähtöaine kuluu lopputuotteen synteesiin. Reaktioiden konversiot mitattiin GC:n avulla (kuva 38). Tulosten epäjohdonmukaisuus (laskeva suora) johtunee mittausvirheestä sisäisenä standardina käytetyn mesityleenin suhteen. Kuvasta 38 havaitaan, että P1070 katalyytti, joka sisältää 10% palladiumia hiilipinnalla, antaa parhaan bromianisolin konversion verrattuna muihin katalyytteihin. omianisolin konversio vertautuu hyvin eristettyihin saantoihin. Muita kokeita kuin oblyst P1070:a ei eristetty.

73 65 1 O + 8 O B O Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 2 h 13 O 1 ekviv. 75 mg 1,1 ekviv. 106 % kts. teksti omianisolin konversio ajan suhteen % ,5 1 1,5 2 aika / h oblyst P % Pd oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd oblyst P1093 5% Pd E101 R/W waterwet 5% Pd Kuva 38. Eri Pd/C-katalyyttien vaikutus bromianisolin 1 konversioon. omianisolin 1 ja palladiumkatalyytin P1070 tapauksessa saannot ja konversiot vastaavat hyvin toisiaan vaikka boorireagenssi vaihtuikin yksinkertaisesta p- tolyyliboronihaposta 7 heterosykliseen boronihapon pinakoliesteriin 8 (taulukko 17). Taulukko 17. omianisolin 1 ja P1070-katalyytin saantojen ja konversioiden vertailu Aryylihalidi Boorireagenssi Saanto-% Konversio-% * 97

74 Substituenttien vaikutus aryylibromidin reaktiivisuuteen Substituenteilla (Z) on suuri vaikutus heteroaryyliyhdisteiden reaktiivisuuteen. 2 Osa substituenteista on ns. m-ohjaavia eli elektronitiheyttä poispäinvetäviä ryhmiä, jotka deaktivoivat aromaattista rengasta tehden siitä huonon nukleofiilin. Tälläisia ryhmiä on ryhmät, joissa on voimakkaasti polarisoitunut C-Z-sidos, kuten nitroryhmä (-O 2 ). Ryhmät voivat olla myös o-, p-ohjaavia, elektronitiheyttä luovuttavia, kuten amino- ja hydroksyyliryhmä (-H 2, -OH). e tekevät aromaattisesta renkaasta reaktiivisemman elektrofiilistä hyökkäystä varten. 58 Pääasiassa elektronitiheyttä puoleensa vetävät ryhmät aryylihalidissa kuten nitro tai fenyyli nopeuttavat Suzuki-Miyaura -reaktion oksidatiivista additiovaihetta verrattuna elektronitiheyttä luovuttaviin ryhmiin, kuten metoksiin, metyyliin tai aminoryhmään. 2 Elektronitiheyttä luovuttava metoksiryhmä (- OMe) bromianisolista 1 haluttiin vaihtaa toiseen elektroneja luovuttavaan ryhmään; aminoryhmään (-H 2 ). Tämän lisäksi haluttiin nähdä miten elektronitiheyttä poispäin vetävä nitroryhmä (-O 2 ) vaikuttaa kokonaisreaktioon. Kokeissa kytkettiin 4-bromi-2- nitroaniliini 2 ja 1-metyylipyratsoli-4-boronihapon pinakoliesteri 8 kaavion 8 mukaan samanlaisissa olosuhteissa kuin aikaisemmin. Verrattuna 4-bromianisoliin (1) yhdiste 2 antoi alhaisemman saannon, mutta saanto pysyi silti hyvänä. Tuloksista ei voida kuitenkaan tehdä johtopäätöksiä substituenttien vaikutuksesta sillä kokeessa muutettiin kahta substituenttia samanaikaisesti. H 2 O 2 + O B O Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 3 h H 2 O ekviv. 77 mg 8 1,1 ekviv. 80 % 14 Kaavio 8. itroaniliinin 14 synteesi. Reaktiota seurattiin TLC:llä. Kolmen tunnin jälkeen reaktiossa ei näyttäisi enää olevan jäljellä boronihappoa 8. omireagenssin GC-konversio näyttäisi olevan verrattavissa tuotteen 14 saantoon, sillä oblyst P % Pd-katalyytillä tehdystä reaktiosta

75 67 eristettiin tuote 14 ja saatiin saannoksi 80 %, joka on lähellä bromireagenssin konversiota 81 % (kaavio 9). Jälleen näyttäisi siltä, että bromireagenssin konversio olisi lähellä todellista saantoa ja myös että P1070 toimii katalyyttinä suurinta osaa muita vaihtoehtoja paremmin. H 2 O 2 + O B O Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 3 h H 2 O ekviv. 77 mg 8 1,1 ekviv. 80 % 14 omireagenssin konversio ajan suhteen ,1 oblyst P % Pd % oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd 20 oblyst P1093 5% Pd min E101 R/W waterwet 5% Pd Kaavio 9. Eri Pd/C-katalyyttien vaikutus bromireagenssin 2 konversioon ajan suhteen. Boorireagenssi 8 kuluu reaktioissa miltei loppuun GC:n mukaan tuottaen reaktioseokseen samalla pinakolia 24 ja 1-metyylipyratsolia 25 protodeboronaation kautta (kuva 39). Protodeboronaatio on tunnettu ilmiö aryyliboronihapoille emäksisissä olosuhteissa. 59

76 68 H 2 O 2 H ekviv. 77 mg O 2 + O B O 8 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 3 h 1,1 ekviv. 80 % 14 + HO OH + pinakoli pyratsoli Boorireagenssin konversio ajan suhteen Konv. % min oblyst P % Pd oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd oblyst P1093 5% Pd E101 R/W waterwet 5% Pd Kuva 39. Eri Pd/C-katalyyttien vaikutus boorireagenssin 8 konversioon ajan suhteen. Aryylihalidien (1 ja 2) konversiot vastaavat hyvin eristettyjä saantoja kahdessa ensimmäisessä kokeessa riippumatta boorireagenssista (taulukko 18). Boorireagenssia on reaktioissa ylimäärin ja sen konversio ei vastaa tuotteen saantoa, sillä kaikki boorireagenssi ei kulu tuotteen muodostamiseen. Tämä ominaisuus mahdollistaa reaktion saannon ennustamisen aryylihalidin GC-konversioilla näissä tapauksissa. Taulukko 18. Aryylihalidien 1 ja 2 konversion ja saannon vertailu Aryylihalidi Boorireagenssi Konversio Saanto * Aryylihalidin 1 ja 2 erot saannoissa voisivat johtua substituenteista. Aryylihalidin 1 bentseenirenkaassa on elektroneja luovuttava metoksi-ryhmä, mikä tekee aryylihalidista

77 69 huonon elektrofiilin kun taas aryylihalidin 2 bentseenirenkaassa on elektroneja luovuttava aminoryhmä, joka tekee aryylihalidista huonon elektrofiilin sekä elektroneja puoleensavetävä nitroryhmä, joka tekee aryylihalidista paremman elektrofiilin. äyttäisi siltä että yksi elektroneja puoleensavetävä ryhmä ei ole tarpeeksi kumoamaan viereisen elektroneja luovuttavan ryhmän vaikutuksia ja nostamaan saantoa aryylihalidin 2 tapauksessa Heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkentä 1 omipyridiiniä 3 haluttiin kokeilla Suzuki-kytkennässä aromaattisen boorireagenssin 7 kanssa, sillä pyridiini on usein haluttu osa lääkeainekandidaattimolekyyleissä. 30,60 (kaavio 10). + HO B OH Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 24 h ekviv. 75 mg 1,1 ekviv. Kaavio 10. Pyridiinin 15 synteesi. Reaktio näytti etenevän huonosti, eivätkä lähtöaineet vähentyneet TLC:n mukaan edes 24 tunnin reaktioajan jälkeen. GC-MS antoi myös samansuuntaisia tuloksia lähtöaineiden reagoimattomuudesta ja kertoi lisäksi että reaktiossa on syntynyt boronihapon 7 homokytkentätuotetta 26 suhteessa enemmän kuin ristikytkentätuotetta 15. Boronihappojen homokytkentä johtuu yleensä hapen pääsemisestä reaktiosysteemiin, joka aiheuttaa Pd 0 :n kanssa reagoidessaan Pd II -perokso-kompleksin, joka kuluttaa boronihappoa muodostaakseen homokytkentätuotetta. 9 Tuotteen muodostumisen määrittämiseksi käytettiin MR-saantoa, joka laskettiin verraten dibentsyylieetterin 1 H MR-piikkeihin (kuva 40).

78 70 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + HO B OH 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 24 h ekviv. 75 mg 1,1 ekviv. homokytkentätuote % ,0 oblyst P1070 5% Pd oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd 20 oblyst P1093 5% Pd 15 E101 R/W waterwet Kuva (p-tolyyli)pyridiinin 15 MR-saannot, sisäisenä standardina Bn 2 O. Pyridiini itsessään on emäksinen ja koordinoituu palladiumin kanssa renkaan typen ansiosta muodostaen kompleksin 2,61. Tämän kompleksin muodostuminen mahdollisesti hidastaa bromipyridiinin oksidatiivista additiovaihetta, missä palladium koordinoituu halogeenin kohdalta. Jos oksidatiivinen additio hidastuu, myös tuotteen muodostuminen hidastuu. Jälleen on huomattavaa, että 10 % Pd-katalyytti P1070, toimi joukosta parhaiten Heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkentä 2 Koska pyridiinipohjainen bromireagenssi 3 ei tuottanut kovin hyviä saantoja, haluttiin kokeilla, vaikuttaako boronihapon vaihtaminen saantoon, kun käytetään samaa bromireagenssia. Yleisesti ottaen boronihapot ovat vastaavia estereitään reaktiivisempia mutta esterit ovat pysyvämpiä kuin vastaavat boronihapot. 9 Kokeiltiin Suzuki-kytkentää kahden heterosyklin; 3 ja 8, välillä (kaavio 11).

79 O B O 8 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 21 h 16 1 ekviv. 74 mg 1,1 ekviv. 40 % Kaavio 11. Pyridiinin 16 synteesi. Yhdestä kokeesta eristettiin tuote 16 ja saatiin saannoksi 40 % (P1064). Lopuille reaktioista määritettiin MR-saannot verraten dibentsyylieetteriin (kuva 41) eristetty saanto % oblyst P % Pd oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd oblyst P1093 5% Pd E101 R/W waterwet 0 Kuva 41. Pyridiinin 16 MR-saannot ja P1064-katalyytillä saatu eristetty saanto. Boronihappo 8 kului loppuun jokaisessa reaktiossa (kuva 42), mutta reaktioseoksessa oli paljon reagoimatonta bromipyridiiniä 3. Tuotteen lisäksi reaktiossa muodostui pinakolia 24, pyratsolia 25 sekä homokytkentätuotetta bromipyridiinistä 27. Sen sijaan että lähtöaineet olisivat reagoineet keskenään muodostaen ensisijaisesti ristikytkentätuotetta, boronihappo hajosi pinakoliksi ja pyratsoliksi protodeboronaation kautta sekä bromipyridiini reagoi itsensä kanssa. Pd-katalysoitua aryylihalidien homokytkentää (Ullmann-tyyppinen kytkentä) voi myös tapahtua näillä

80 72 substraateilla. 62 emäsvalinnoilla. 10 Saannon parantamiseen voitaisiin varmasti vaikuttaa liuotin- ja + O B O Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 80 C, 21 h OH HO pinakoli pyratsoli ekviv. 74 mg 1,1 ekviv. 40 % % aika / h oblyst P % Pd oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd oblyst P1093 5% Pd E101 R/W waterwet 5% Pd Kuva 42. Pyratsoliboronihapon pinakoliesterin 8 konversio ajan suhteen. Kuvista 40 ja 41 voidaan nähdä, että halogenoidut pyridiinit toimivat huonosti heterogeenisellä palladiumkatalyytillä Suzuki-Miyaura kytkennässä. Samansuuntaisia tuloksia on raportoitu aiemminkin. 2 Homogeenisillä katalyyteillä voidaan heterosyklit saada reagoimaan Suzuki-Miyauralla erittäin hyvilläkin saannoilla Emäksen vaikutus heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä Tarkoituksena oli tutkia miten muutamat erilaiset emäkset vaikuttavat tuotteen 16 saantoon kaavion 11 mukaisessa synteesissä. Emäksen tehtävä palladiumsyklissä on tehdä halidireagenssista sopiva vaihtometallointiin poistamalla halogeeni aryylihalidipalladiumyhdisteestä ja näin muodostaa suola sekä Pd-kompleksi (kuva 4 reitti B) tai vaihtoehtoisesti emäksen tehtävä on aktivoida boorireagenssi boronaatiksi

81 73 vaihtometallointia varten (kuva 4 reitti A), varsinkin pinakoliboroniestereiden tapauksessa on epäselvää, millä mekanismilla transmetallaatio toimii. Eri palladiumkatalyyttien testaamisen sijaan nyt käytettiin vain yhtä kaupallisesti saatavaa 10 % Pd/C-reagenssia (P1070), sillä se oli aikaisemmissa kokeissa todettu antavan parhaat saannot halutuille tuotteille, eikä edellisen kokeen saantoa oltu vielä ehditty määrittää (ko. kokeessahan 5 % Pd-katalyytti P1064 antoi parhaimman saannon). Emäksiksi valittiin TMEDA, DIPEA, K 2 CO 3 ja K 3 PO 4. TMEDA on kaksihampainen tertiäärinen amiini, joka toimii Lewis emäksenä. DIPEA on orgaaninen steerisesti estynyt amiini, joka on huono nukleofiili mutta hyvä emäs. K 2 CO 3 ja K 3 PO 4 ovat vahvasti emäksisiä aineita. 3 1 ekviv. 74 mg O B O Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + emäs (3 ekviv.) 8 1,1 ekviv. MeC (20 vol) 76 C, 23 h % DIPEA DIPEA + H2O (2 v/v) 2M K2CO3 (aq) 2M K3PO4 (aq) Kuva 43. MR-saannot pyridiinille 16 eri emästen kanssa reagoidessa. Emäksen vaihtaminen asetonitriilissä DIPEA:aan, K 3 PO 4 :iin tai TMEDA:aan ei paranna saantoa verratuna jo aiemmissakin kokeissa käytettyyn K 2 CO 3 :iin (kuva 43). Tämä voi johtua esim. steerisyydestä tai konjugaattiemäksen pk a -arvosta. Bikarbonaatille pk a -

82 74 arvo on 10,25 kun taas vetyfosfaatille 12,5. TMEDA:lle pka-arvo on 10,16 mutta K 3 PO 4 :in ja K 2 CO 3 :in verrattuna TMEDA ja DIPEA ovat kookkaita. Syynä voi olla myös jokin muu tässä mainitsematon asia. TMEDA:lla saatuja tuloksia ei ole esitetty kuvassa 43, sillä sen antamat tulokset olivat huonot. Paras emäsvalinta on siis K 2 CO Liuottimen vaikutus heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä Liuottimen vaikutusta tutkittiin kaavion 11 mukaiselle reaktiolle. MR-saannot laskettiin dibentsyylieetteriin verraten. Emäksenä pidettiin hyvin toiminut K 2 CO 3. Liuottimiksi valittiin polaariset proottiset liuottimet etanoli ja IPA, sekä polaariset aproottiset liuottimet i-proac, 2-Me-THF, DMSO, MIBK, DMF ja MeC (kuva 44). + O B O Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) liuotin (20 vol) C, 21 h 16 1 ekviv. 74 mg 1,1 ekviv. MR-saannot 50 iproac 2-Me-THF 40 EtOH % IPA DMSO MIBK DMF AC Kuva 44. Liuottimen vaikutus tuotteen 16 muodostumiseen.

83 75 Tuotteen 16 muodostumiselle näyttäisi parhaiten toimivan asetonitriili liuottimena. Aproottinen DMSO ja proottinen etanoli toimivat melkein yhtä hyvin kuin asetonitriili Reaktion mittakaavan suurentaminen heterosyklisen bromireagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä Reaktio haluttiin tehdä asetonitriilin ja K 2 CO 3 :n kanssa suuremmassa mittakaavassa, sillä emäsvertailussa parhaimmaksi valikoitui K 2 CO 3 ja liuotinvertailussa vastaavasti asetonitriili (kaavio 12). Pd-katalyytti P1070 vaihdettiin P1064:ksi, sillä tämä antoi korkeimman saannon katalyyttien vertailussa (kuva 41). + O B O Pd/C 2,5 mol-% (P1064) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 78 C, 24 h ,2 ekviv. 2 g 1 ekviv % kts. teksti Kaavio 12. Pyridiinin 16 synteesi 2 g-skaalassa. Odotettu eristetty saanto oli 40 %, mikä oli jo kertaalleen saavutettu MeC ja K 2 CO 3 :n kanssa P1064-katalyytillä (kuva 41). Tähän ei päästy suoraan skaalaamalla reaktiota suurempaan grammamäärään vaan saanto jäi alhaisemmaksi (maks. 28 %). Vaihteluväli saannossa johtuu tuotteen eristämisestä osissa ja epäpuhtauksista, joiden tarkkaa määrää ei tiedetä. Reaktiossa muodostuu GC:n mukaan tuotteen lisäksi pinakolia 24, pyratsolia 25 sekä halidin ja boronihapon homokytkentätuotteita 27 ja 28 vastaavasti. Kilpailevat sivureaktiot ovat varsin tunnettuja Suzuki-Miyaura-kytkennässä: aryylihalidin pelkistys ja dehalogenaatio 8, korkea vesi-pitoisuus reaktio-olosuhteissa, joka aiheuttaa homokytkentää, boronihapon käyttäytyminen pelkistävänä reagenssina 10, pyridiinien Pd/C-katalysoitu homokytkeytyminen 1, emäksen tai liuottimen koordinoituminen palladiumin kanssa 11 ja boorireagenssien protodeboronaatio, hapettuminen tai Pdkatalysoitu homokytkentä 9 ovat esimerkkejä näistä.

84 Pyridiinin 17 synteesi Pyridiinipohjaisen halogeenin tuominen Suzuki-kytkentään on osoittautunut hankalaksi, sillä saannot eivät ole olleet kovin hyviä. Epäiltiin pyridiinin myrkyttävän palladiumin 2, joten kokeiltiin eri tavalla substituoitua halopyridiiniä 4 kaavion 13 mukaisesti. Aminoryhmä ja metyyliryhmä ovat molemmat elektroneja luovuttavia ryhmiä, joten ne tuovat elektronitiheyttä muuten elektronivajaaseen pyridiinimolekyyliin. Jälkikäteen reaktiomekanismiin paremmin tutustuttuani kirjallisen osan myötä ei tälläisen reagenssin kokeileminen ollut järkevää kun tavoitteena oli paremmat saannot. Metyylija aminoryhmät nimittäin tekevät aryylihalidista, eli tässä tapauksessa 2-amino-5- bromi-3-metyylipyridiinistä huonomman reagenssin Suzuki-Miyaura kytkennässä, sillä siitä on tullut huonompi elektrofiili lisääntyneen elektronitiheyden myötä. ämä kokeet kuitenkin ehdittiin suorittaa ennen kuin reaktiomekanismin luonne selvisi minulle. 4 H 2 + O B O 8 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 78 C, 23 h H ,2 ekviv. 75 mg 1,0 ekviv. 9 % Kaavio 13. Pyridiinin 17 synteesi. Saannot määritettiin MR:n avulla. Elektroneja luovuttavien ryhmien lisääminen pyridiiniin huononsi saantoa. Elektronitiheys pyridiinissä voi altistaa sen hapettumiselle ja deaktivoitumiselle ja pääasiassa elektronitiheyttä luovuttavien ryhmien läsnäolo molekyylissä tekee oksidatiivisesta additiosta hitaamman 1,2 tai pysäyttää koko reaktion. 10 Huomattiin, että uutoissa vesikerrokseen jää tuotetta, joten P1064:n tapauksessa myös vesikerroksen MR-saanto mitattiin (kuva 45). Oletus on, että kaikissa tapauksissa uuton yhteydessä on jäänyt vesifaasin tuotetta n. 2 %. Vedellä peseminen siirtää tuotetta vesifaasiin, joten tämä vaikuttaa saantoon koska vain orgaaninen faasi on käsitelty pesun jälkeen. Huomattiin myös, että dibentsyylieetterin lisäys on yksi virhelähde. Lisätessä dibentsyylieetteriä mikropipetillä, on sitä

85 77 todennäköisesti tullut liian paljon, pipetin virheellisestä tyhjennyksestä johtuen. Asia tarkastettiin punnitsemalla mikrolitrapipetillä mitattuja määriä (30 µl) ja mitattu määrä saattoi vaihdella % ylimäärään. Toisinsanoen, MR-saantojen tulokset voivat olla jopa kaksi kertaa liian pieniä. Saanto kuitenkin jää tämä virhe mukaanluettaessa reilusti alle 30 %, joten tässä tapauksessa ei nähty tarpeelliseksi uusia kokeita. Lopputulos on silti sama. Pyridiinin kytkeminen Suzuki-Miyaura -kytkennällä on haastavaa ja elektronitiheyttä luovuttavien ryhmien integrointi huonontaa saantoa ehkä jonkin verran. 4 H 2 + O B O 8 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 78 C, 23 h H ,2 ekviv. 75 mg 1,0 ekviv. 9 % 10 9 % oblyst P % Pd eristetty saanto oblyst P1064 5% Pd vesifaasin MR-saanto oblyst P1095 5% Pd oblyst P1093 5% Pd E101 R/W waterwet Kuva 45. Pyridiinin 17 MR-saannot ja P1070-katalyytin kokeen eristetty saanto.

86 Pyridiinin 18 synteesi Työssä haluttiin löytää reaktio-olosuhteet, joissa 2-amino-5-bromi-3-metyylipyridiini 4 saadaan kytkeytymään Suzuki-Miyaura -kytkennällä yksinkertaiseen fenyyliboronihappoon 9 kaavion 14 mukaisesti. Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) 4 H 2 B HO OH 9 MeC (20 vol) 78 C, 21 h H ekviv. 75 mg 1,1 ekviv. Kaavio 14. Pyridiinin 18 synteesi Erilaisten heterogeenisten Pd/C-katalyyttien testaaminen Ensimmäiseksi testattiin eri katalyyttien vaikutukset saantoon. Reaktion aikana laitteistosta oli päässyt vuotamaan liuottimet pois katalyyttien P1064 ja P1093 kohdalla (kuva 46). äiden kahden reaktion saannot ovat sarjasta myös parhaimmat, joten liuottimen haihtumisella olisi saantoon positiivinen vaikutus. Tämä testattiin seuraavaksi samanlaisella koeasetelmalla, johon referenssiksi valittiin Pd(OAc) 2 (5 mol- %) ja PPh 3 (0,15 ekviv.) (kuva 47).

87 79 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) 4 H 2 B HO OH 9 MeC (20 vol) 78 C, 21 h H ekviv. 75 mg 1,1 ekviv % 50 Liuottimet haihtuneet MR-saanto 40 Eristetty saanto P1070 P1064 P1095 P1093 E101 Kuva 46. Eri Pd/C-katalyyttien MR- ja eristetyt saannot tuotteelle 18. Katalyyttien välillä ei ollut suuria eroja, kun koe uusittiin ja liuottimia ei haihdu pois kesken reaktion (kuva 47). P1070-katalyytti näyttäisi toimivan taas hieman paremmin kuin muut. MR-saantoja oli vaikea tulkita reagoimattomien lähtöaineiden ja sivutuotteiden vuoksi, sen takia tuotteet eristettiinkin. Kuvasta 46 huomataan, että tulkittu MR-saanto ja eristetty saanto ovat kuitenkin suhteellisen lähellä toisiaan. Kun vertaillaan kuvaa 46 ja kuvaa 47, huomataan, että liuottimien haihtumisella oli positiivinen vaikutus saantoprosenttiin. Reaktion konsentraatio ilman liuottimien haihtumista on 0,19 ja liuottimen haihtuessa kokonaan (jäljellä vain vesiliuos) konsentraatio olisi 0,67, tästä voidaan päätellä että reaktio toimii paremmin suuremmalla konsentraatiolla. Samanlaisia tuloksia löydetään myös kirjallisuudesta. 2 Referenssinä käytetty Pd(OAc) 2 toimii reaktiossa hyvin, joten saantojen huonouteen heterogeenisten Pd/C-katalyyttien kohdalla vaikuttaa todennäköisimmin liuotin, emäs tai jokin sivureaktio.

88 80 Pd(OAc) 2 (5 mol-%), 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) 4 1 ekviv. 75 mg H 2 + HO 9 B OH 1,1 ekviv. PPh 3 (0,15 ekviv.) MeC (20 vol) 78 C, 21 h Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) MeC (20 vol) 78 C, 21 h H % MR-saanto Eristetty saanto oblyst P % Pd oblyst P1064 5% Pd oblyst P1095 5% Pd oblyst P1093 5% Pd E101 R/W Pd(OAc)2 waterwet Kuva 47. Eri heterogeenisten katalyyttien vaikutukset tuotteen 18 muodostumiseen. Mukana on myös vertailun vuoksi homogeeninen katalyytti Pd(OAc) 2 (5 mol-%) ja tälle ligandina PPh 3 (0,15 ekviv.) Ligandin, typpikehän ja lämmityksen vaikutus tuotteen 18 muodostumiseen Päätettiin lisätä 10 % Pd/C-katalyyttiin (P1070) ligandiksi PPh 3 :a, ja tutkia, vaikuttaako tämä katalyytin aktiivisuuteen eli paranevatko saannot. P1070 antoi parhaimman saannon edellisessä koejärjestelyssä (kuva 47), joten se valittiin tämän takia. Samassa koejärjestelyssä tutkittiin lämmityksen ja typpikehän vaikutusta tuotteen muodostumiseen (taulukko 19).

89 81 Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) 4 1 ekviv. 75 mg H 2 B HO OH 9 1,1 ekviv. MeC (20 vol) 78 C, 21 h H 2 18 Taulukko 19. Lämmityksen ja typpikehän vaikutus reaktioon Pd/C Mol- % Liuotin Vol T ( C) Emäs ekviv. Ligandi 0,15 ekviv. MR- saanto- % Eristetty saanto-% Huom. P1070 2,5 MeC M K 2 CO 3 P1070 2,5 MeC M K 2 CO 3 P1070 2,5 MeC M K 2 CO 3 P1070 2,5 MeC M K 2 CO 3 P1070 2,5 MeC M K 2 CO 3 3 PPh , liuotin haihtunut , ,5 - Taulukosta 19 nähdään, että lämmityksellä näyttäisi olevan odotetusti vaikutusta saantoon. Reaktio ei etene huoneenlämmössä vaan vaatii lämmityksen. Typpikehällä ei näyttäisi olevan vaikutusta kun reaktiossa ei ole mukana ligandeja. PPh 3 :n lisääminen näyttäisi nostavan saantoa, mutta saannon nouseminen voi myös johtua reaktion konsentraation noususta kun liuotinta on haihtunut reaktioastiasta reaktion aikana. Tämä asia tutkitaankin seuraavassa kokeessa (kuva 49) Erilaisten ligandien vaikutus tuotteen 18 muodostumiseen Haluttiin tutkia erilaisten ligandien vaikutusta reaktioon asetonitriilissä. Ligandeiksi valittiin PPh 3, Cy 2 P-bip, dppf, TBAB ja TMEDA sekä katalyyttisenä määränä että emäksenä (kuva 48).

90 82 P P Fe Ph Ph P P Ph Ph PPh 3 TMEDA Cy 2 P-bip dppf TBAB Kuva 48. Käytetyt ligandit. Reaktion lämmitys lopetettiin 20 h jälkeen. TLC:n mukaan tuotetta olisi muodostunut ligandien PPh 3, dppf, TBAB ja Cy 2 P-bip kanssa hyvin, mutta TMEDA:n kanssa ei ollenkaan. Saanto dppf:n kanssa näytti parhaalta ja tuotetta 18 eristettiin 43 %:n saannolla. Myös Cy 2 P-bip-koe eristettiin ja saatiin tuotteen 18 saannoksi 19 %. TBABkokeesta mitattiin MR-saannoksi 11 % (kuva 49). Pd/C 2,5 mol-% (Pd) 4 1 ekviv. 75 mg H 2 + 2M K 2 CO 3 (aq) tai TMEDA 3 ekviv. ligandi (0,1 ekviv.) B HO OH MeC (20 vol) 9 77 C, 20 h 1,1 ekviv. H % 19 MR-saanto Eristetty saanto Kuva 49. Ligandien erot asetonitriilissä tuotteen 18 muodostumisessa.

91 83 Asetonitriilissä parhaiten ligandina toimii dppf. PPh 3 on itse asiassa ligandien vertailun huonoin vaihtoehto heti kokonaan reagoimattoman TMEDA:n jälkeen. Tämä koejärjestely osoitti, että reaktion konsentraatiolla on enemmän merkitystä saantoprosenttiin, kuin PPh 3 -ligandilla asetonitriilissä (vertaa taulukkoon 19) PPh 3 :n vaikutus liuottimiin Koska PPh 3 on varsin halpa ja helppokäyttöinen ligandi, olisi sen käyttäminen Suzukikytkennässä taloudellista verrattuna kallimpiin ligandeihin kuten dppf:in. iinpä työssä haluttiin tutkia miten PPh 3 käyttäytyy eri liuottimien kanssa siinä toivossa, että jokin toinen liuotin toimisi paremmin kuin asetonitriili. Ensin mitattiin 2-amino-5-bromi-3- metyylipyridiinin 4 GC-konversiot reaktioille eri liuottimissa, joissa käytettiin PPh 3 :a ligandina. Kaksi näistä eristettiin (kuva 50), jotta saataisiin käsitys vastaako GCkonversio saantoa millään tavalla. Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) PPh 3 (0,1 ekviv.) 4 H 2 HO 9 B OH liuotin (20 vol) 78 C, 17 h H ekviv. 150 mg 1,1 ekviv Eristetty saanto % 50 Konversio MeC IPA EtOH DMF toluene Kuva 50. PPh 3 :n vaikutus eri liuottimiin tuotteen 18 muodostumisessa.

92 84 Kuvasta 50 huomataan, että asetonitriili on ehdottomasti vertailun huonoiten toimiva liuotin. Asetonitriili ei toimi liuottimena, kun ligandina käytetään PPh 3 :a. Samanlaisia tuloksia on raportoitu aiemminkin. 10 Seuraavaksi mitattiin konversiot samalla reaktiolle ilman PPh 3 :a ja verrattiin sitä reaktioon PPh 3 :n kanssa (kuva 51). Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) PPh 3 (0,1 ekviv.) 4 H 2 HO 9 B OH liuotin (20 vol) 78 C, 17 h H ekviv. 150 mg 1,1 ekviv % Konversio PPh3 Konversio MeC IPA EtOH DMF Toluene Kuva 51. Konversioiden vertailu tuotteen 18 reaktioissa, joissa käytettiin PPh 3 :a ligandina (tumma vihreä) eri liuottimissa tai jossa ei käytetty ligandia ollenkaan eri liuottimissa (vaalea vihreä).

93 85 Graafia tarkasteltaessa huomataan, että PPh 3 :n lisäys reaktioon ei paranna konversiota huomattavasti, mutta liuottimen vaihto parantaa saantoa huomattavasti, samankaltaisiin tuloksiin päätyivät LeBlond et al. 10 tutkiessaan aryyliklorideja. Suurin erotus eri liuottimien välillä PPh 3 :n lisäyksestä tulee esille IPA:ssa, jota tutkittiin tarkemmin eristämällä molemmat tuotteet (kuva 52). Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) PPh 3 (0,1 ekviv.) 4 H 2 HO 9 B OH IPA (20 vol) 78 C, 17 h H ekviv. 150 mg 1,1 ekviv. IPA % ilman PPh3 20 PPh3 0 Eristetty saanto MR-saanto Konversio-% Kuva 52. Erilaisten analyysimenetelmien tulosten vertailu IPA:ssa tuotteelle 18. MRsaantoa ei mitattu reaktiolle PPh 3 :n kanssa. Ilman PPh 3 :a saanto jää alhaisemmaksi (60 %) kuin PPh 3 :n kanssa (91 %). Eristetty saanto voidaan siis karkeasti arvioida ko. tapauksessa konversion ja MR-saannon avulla. PPh 3 :n käyttäminen nostaa saantoa 31 % IPA:n tapauksessa.

94 Ligandien erot etanolissa Koska etanoli liuottimena antoi varsin hyvän saannon (71 %, kuva 50) ja se on ympäristöystävällinen liuotin, päätettiin eri ligandien eroja testata etanolissa (kuva 53). Pd/C 2,5 mol-% (Pd) + 2M K 2 CO 3 (aq, 3 ekviv.) ligandi (0,1 ekviv.) 4 H 2 HO 9 B OH EtOH (20 vol) 78 C, 17 h H ekviv. 150 mg 1,1 ekviv. Ligandien erot etanolissa % Eristetty saanto Konversio Kuva 53. Ligandien eroavaisuudet etanolissa tuotteen 18 synteesissä. Pyridiinin 6 konversiot vastaavat karkeasti eristettyjä saantoja. PPh 3 ja Cy 2 P-bip jätettiin eristämättä. Kun etanolia käytetään liuottimena, reaktiossa parhaiten toimivat ligandit TBAB ja PPh 3, varsinkin jos ajatellaan että PPh 3 :lla saatu konversio vastaa karkeasti tuotteen 18 saantoa, sillä tätä ei eristetty.