Tämä teksti on lyhennelmä Suomalaisen

Transkriptio

1 Älykkäät ja toiminalliset hydrogeelinanokuidut ja -nanopartikkelit Janne Ruokolainen Tämä teksti on lyhennelmä Suomalaisen Tiedeakatemian Väisälän tiedepalkinnon jakotilaisuudessa pitämästäni esitelmästä Smart responsive hydrogel nanofibers and nanopaticles: Controlled drug delivery and release applications? Esityksen aluksi kerroin hieman taustaa millaista tutkimusta olen tehnyt ja teen tällä hetkellä Aalto-yliopiston molekyylimateriaalien tutkimusryhmässä, sen jälkeen esittelin lyhyesti nanomikroskopiakeskuksen, jonka toiminnassa olen ollut läheisesti mukana. Lopuksi esittelin tutkimustani toiminnallisten materiaalien osalta. Molekyylimateriaalien tutkimusryhmähän perustettiin jo vuonna 1995, jolloin professori Olli Ikkala siirtyi Nesteen tutkimuskeskuksesta Teknillisen fysiikan laitokselle ja perusti polymeerimateriaaleja tutkivan ryhmän. Itse aloitin samana vuonna Ollin ensimmäisenä väitöskirjatyöntekijänä. Myöhemmin vietin pari vuotta Yhdysvalloissa post doc -tutkijana ja palasin takaisin tähän samaan tutkimusryhmään. Tällä hetkellä tutkimusryhmässämme Ollin kanssa on yhteensä noin 25 opiskelijaa ja post doc -tutkijaa. Kuvassa 1 on esitetty kaavakuvalla yksinkertaistettu yhteenveto uusien materiaalien kehityksen periaatteista, jota on tehty Molekyylimateriaalien tutkimusryhmässä jo vuodesta 1995 alkaen. Perimmäisenä ideana on yhdistää erilaisia ja eriominaisuuksia sisältäviä molekyylitason rakennuspalikoita ja näin valmistaa monimutkaisempia molekyylikomplekseja. Näistä uusista molekyyleistä muodostuvilla materiaaleilla on usein nanotason sisärakenteita ja mahdollisesti myös uusia tai entistä parempia materiaaliominaisuuksia. Molekyylien rakentamisessa käytetään pääosin fysikaalisia vuorovaikutuksia kuten esimerkiksi vetysidoksia tai molekyylien välisiä sähköisiä vuorovaikutuksia ja näin ollen vältytään hankalalta kemialta, jota normaalisti tarvitaan uusien molekyylien synteesissä kun käytetään perinteisen kemian kovalenttisia sidoksia. Tätä fysikaalisia vuorovaikutuksia hyödyntävää menetelmää kutsutaan supramolekyyliseksi kemiaksi. Lisäksi rakenteet muodostuvat itsejärjestäytymisperiaatetta noudattaen samaan tapaan kuin luonnossa esimerkiksi lipidisolukalvot, joissa rasvaliukoiset molekyylin osat muodostavat oman kerroksen ja vesiliukoiset osat oman kerroksen veden rajapinnoille. Vuosien varrella olemme käyttäneet rakennuspalikoina muun muassa pieniä molekyylejä, kuten nanopartikkeleita ja pinta-aktiivisia molekyylejä tai hieman suurempia yksiköitä, kuten polymeerejä, polypeptidejä ja lohkopolymeerejä. Suurimmat rakennusyksiköt voivat olla jopa mikrometrin kokoluokkaa ku- 60 Academia Scientiarum Fennica 2010

2 ten erilaiset nanokuidut tai kolloidipartikkelit. Näitä erilaisia rakennuspalikoita yhdistelemällä saadaan aikaan uusia hierarkkisia nanorakenteisia materiaaleja, joilla on ollut sovelluksia muun muassa sähköjohtavissa materiaaleissa, nanohuokoisissa kalvoissa, fotonikiteissä tai orgaanisten/epäorgaanisten tai proteiini/polymeeri hybridimateriaalien valmistuksessa. Viimeaikoina professori Olli Ikkalan tutkimus on keskittynyt enemmän hyödyntämään näitä samoja periaatteita biomimetiikan alueella, jossa luonnon rakenteita ja menetelmiä hyödynnetään synteettisten materiaalien kehityksessä kuten esimerkiksi synteettinen silkki ja keinotekoinen simpukankuorimateriaali, joiden mekaaniset ominaisuudet ovat erittäin hyviä. Lisäksi ryhmässä on paljon tutkimuspanostusta nanoselluloosan kehityksessä, joka on myös yksi lupaavista tulevaisuuden luonnonmateriaaleista. Nanomittakaavan kuidut ovat mekaanisesti erittäin kestäviä ja niiden avulla voidaan jopa luoda puukuitumateriaaleille aivan uusia ominaisuuksia, esimerkiksi säätää kosteuskäyttäytymistä ja muokata optisia tai sähköisiä ominaisuuksia. Oma tutkimukseni on keskittynyt muun muassa toiminnallisiin materiaaleihin kuten esimerkiksi älykkäisiin ulkoisesti ohjattaviin hydrogeeleihin ja nanopartikkeleihin joiden sisäistä nanorakennetta voidaan kontrolloida. Näillä materiaaleilla on sovelluksia esimerkiksi lääkeainevapautus- ja diaknostiikkasovelluksissa. Lisäksi tutkimukseeni liittyy läheisesti korkean resoluution mikroskopiatekniikat ja erityisesti pehmeiden materiaalien rakennetutkimus. Nanomikroskopiakeskus Aalto-yliopistoon perustettiin muutama vuosi sitten nanomikroskopiakeskus, jonka johtajana olen toiminut sen rakennusaikajakson alusta saakka. Keskukseen on sijoitettu keskitetysti useita korkeanresoluution Molecular building blocks surfactants, lipids, fullerenes, nanoparticles, carbon nanotubes (1 10 nm) Self-assembly & Supramolecular concepts towards functional materials Size of the molecular building units polymers, block copolymers, polypeptides, block copolypeptides ( nm) elektrospin nanofibers, Colloidal particles, Cellulose nanofibers ( nm) Kuva 1. Supramolekyylikemiaan ja itsejärjestäymiseen perustuvan materiaalitutkimuksen periaate. Kuvassa on esimerkkejä erilaisista molekyylitason rakennuspalikoista joiden avulla voidaan valmistaa uusia molekyylikomplekseja ja hierarkkisia rakenteita. Rakenteet muodostuvat itsejärjestäytymällä ja näin ollen materiaalit muodostavat hyvin järjestäytyneitä nanorakenteita, joiden koko on nanometritasolta aina mikrometriskaalan saakka. Academia Scientiarum Fennica

3 mikroskopialaitteistoja, jotka ovat kaikkien tutkijoiden käytettävissä kansallisesti ja ulkomaisille tutkijoille kansainvälisten yhteistyöverkostojen kautta. Keskuksessa on lukuisia materiaalitieteessä tarvittavia mikroskooppeja ja näiden lisäksi kaksi ainutlaatuista korkeanresoluution mikroskooppia, kuten Suomen ensimmäinen linssivirhekorjattu (pallopoikkeamakorjaus) elektronimikroskooppi, jonka erotuskyky alittaa jopa yhden Ångströmin resoluution. Nämä uuden sukupolven mikroskoopit mahdollistavat entistä tarkemman tutkimuksen aloilla, joilla atomiresoluution informaation saaminen on välttämätöntä kuten uusien puolijohderakenteiden ja -materiaalien kehittäminen, hiilennanoputkitutkimus, uudet graafenimateriaalit ja niiden sovellukset ja niin edespäin. Toinen keskuksen uusista mikroskoopeista on niin ikään Suomen ainoa pelkästään matalassa lämpötilassa tapahtuvaan kuvantamiseen suunniteltu kryo-elektronimikroskooppi, joka mahdollistaa atomiresoluution kuvantamisen nestetypen tai nesteheliumin lämpötilassa. Kylmässä lämpötilassa mikroskoopin vakuumijärjestelmään voidaan viedä näytteitä, jotka sisältävät vettä tai muita liuottimia, ja näin ollen atomiresoluution kuvantaminen on mahdollista myös pehmeille materiaaleille ja biomateriaaleille kuten esimerkiksi proteiineille ja viruksille. Biomateriaaleilla tosin resoluutiota rajoittaa useimmiten niiden herkkyys elektronisuihkulle, joka tuhoaa helposti näytteet suurilla suurennoksilla. Näytteen jäähdyttäminen nesteheliumin lämpötilaan helpottaa tätäkin ongelmaa merkittävästi. Mikroskooppien kuvat on esitetty kuvassa 2. Responsiiviset materiaalit Kuva 2. Oikean puoleinen kuva on Nanomikroskopiakeskuksssa sijaitsevasta korkeanresoluution läpäisyelektronimikroskoopista, joka linssin pallopoikkeamavirheen korjauksen ansiosta saavuttaa alle Ångströmin resoluution. Vasemman puoleinen kuva on nestehelium jäähdytetystä kryo-mikroskoopista, joka mahdollistaa stabiilit kuvantamisolosuhteet pehmeille materiaaleille ja biomateriaaleille niiden luontaisissa olosuhteissa, jossa vesi voidaan säilyttää näytteessä kuvauksen aikana jäädyttämällä näyte nopeasti amorfiseen tilaan. Responsiiviset materiaalit ovat materiaaleja, joiden ominaisuuksia voidaan ohjata ulkoisesti jollakin signaalilla. Eräs tunnetuimpia responsiivisia polymeereja on poly(iso pro pyyliakryyliamidi), jonka polymeeriketjun konformaatiota voidaan muuttaa lämpötilalla. Matalassa lämpötilassa polymeeri on vesiliukoinen ja polymeeriketju on avautuneessa tilassa. Kun lämpötila nostetaan yli 32 asteen, tapahtuu transitio jossa ketju menee pieneksi sykkyräksi ja tämä näkyy myös makroskooppisena ominaisuutena tilaavuuden pienentymisenä. Polymeerigeelin tilavuus voi pienentyä jopa satakertaisesti. Tätä muutosta voidaan hyödyntää esimerkiksi kohdennetussa molekyylien vapautuksessa, jossa lämpötilan muutoksella saadaan paikallisesti molekyylit vapautettua. Toinen tapa varastoida ja kuljettaa molekyylejä on kapsuloida ne esimerkiksi vesikkeleiden tai misellien sisään nämä ovat kuin nanokokoisia 62 Academia Scientiarum Fennica 2010

4 1. Block copolymeric vesicles/micels ph, T, Light 2. Smart hydrogels A B 15 mm 15 mm 3. Hydrogel nanofibers and hydrogel nanoparticles Kuva 3. Esimerkkejä mahdollisista kontrolloiduista molekyylien vapautusmenetelmistä ja materiaaleista. 1) polymeeri vesikkelit tai misellit, jotka voidaan avata ulkoisella signaalilla kuten valolla, lämpötilalla tai ph:n muutoksella. 2) responsiiviset hydrogeelit joiden tilavuus muutosta voidaan tarkasti kontrolloida esimerkiksi lämpötilan muutoksella. 3) Lohkopolymeereista valmistetut hydrogeeli nanokuidut tai nanopartikkelit, jolloin partikkelin koko ja sen sisärakenne voidaan tarkasti räätälöidä ja näin vaikuttaa molekyylien diffuusio-ominaisuuksiin. laatikoita, joiden sisään voidaan laittaa erilaisia molekyylejä liuoksessa. Jos vesikkeli tai miselli on valmistettu responsiivisesta polymeeristä, niin se voidaan myöhemmin tarvittaessa avata ulkoisella signaalilla usein lämpötilalla, valolla tai ph:n muutoksella. Kuvassa 3 on esitetty kaavakuvalla responsiivisen vesikkelin hajottaminen, jossa polymeeriketjun liukoisuutta on muutettu esimerkiksi lämpötilalla. Liukoisuuden muutos hajottaa vesikkelin ja mahdollinen sisältö voidaan vapauttaa kohdennetusti. Kuvan keskellä on valokuva responsiivisestä hydrogeelistä, jonka tilavuutta voidaan ohjata lämpötilalla. Vasemman puoleinen kuva on otettu transitiolämpötilan yläpuolella, jolloin geeli on tiheä ja polymeeriketjut ovat pakkautuneet tiiviisti. Kun lämpötilaa lasketaan, geeli turpoaa ja vesi pääsee geelin sisään. Tutkimuksessani olemme kehittäneet yhteistyössä professori Heikki Tenhun ryhmän kanssa kolmilohkopolymeereihin perustuvia hydrogeelejä, jolloin geeliytyminen ei perustu perinteisiin kovalenttisiin sidoksiin vaan itsejärjestäytymiseen. Näillä geeleillä on merkittävä etu ne voidaan jälkiprosessoida mihin muotoon tahansa, kuten esimerkiksi nanopartikkeleiksi tai nanokuiduiksi (kuva 3 alaosa). Näin ollen saavutetaan nanomittakaavan responsiivisia geelejä, joilla on merkittävästi nopeammat turpoamis/kollapsoitumisajat ja molekyylien vapautuksen kontrollointi tehokkaampaa. 100 nm 100 nm Kuva 4. Läpäisyelektronimikroskooppikuva lohkopolymeeri aerosoli nanopartikkelista. Partikkelin sisärakennetta voidaan kontrolloida valmistusmenetelmän ja materiaalivalintojen avulla. Nanorakenteiden muodostuminen perustuu lohkopolymeerien itsejärjestäytymisprosessiin, jonka ansiosta hyvin järjestäytyneitä rakenteita voidaan valmistaa suoraan aerosolireaktorissa. Lohkopolymeeri aerosoli-nanopartikkelit ja hydrogeeli-nanopartikkelit Yhteistyössä Janne Raulan ja professori Esko Kauppisen kanssa teemme tutkimusta earosoli nanopartikkeleiden parissa. Hyödyntämällä lohkopolymeerien itsejärjestäytymistä nanopartikkeleiden sisärakennetta voidaan kontrolloida. Kuvassa 4 on esitetty Academia Scientiarum Fennica

5 sustained release Drug release multidose delayed release Time Kuva 5. Tavoitteenamme on valmistaa nanohiukkasia, joilla on tarkasti räätälöity sisäinen nanorakenne jolloin hiukkasen turpoamista tai hajoamista sekä molekyylien diffuusiota voitaisiin kontrolloida entistä paremmin tai jopa saada se aikaan ulkoisella signaalilla ja näin ollen saavuttaa paremmin kontrolloituja molekyylien vapautusprofiileja. kaksi esimerkkiä nanohiukkasista, joissa toinen muodostaa sipulimaisen sisärakenteen ja toisessa partikkelissa kerrokset muodostavat päällekkäin pakkautuneita kiekkoja. Hiukkasten sisärakennetta voidaan kontrolloida joko materiaalivalinnoilla tai myös prosessiparametreilla. Prosessissa voidaan myös käyttää edellä mainittuja hyrdogeelimateriaaleja, jolloin saadaan responsiivisia nanopartikkeleita joiden tilavuudenmuutosta voidaan kontrolloida lähes molekyylitasolla. Alustavissa molekyylien vapautuskokeissa on havaittu merkittäviä eroja bulkkimateriaalin ja nanokuitujen tai nanopartikkelien välillä. Nanopartikkeleita käytetään jo nykyisessäkin lääkeannostelussa, ja niiden on eräissä tapauksissa osoitettu pienentävän sivuvaikutuksia muun muassa syöpälääkeannostelussa. Lisäksi lääkepartikkelin koon pienentäminen parantaa liukoisuutta lääkkeillä, jotka ovat huonosti liukoisia elimistön vaikutuskohteessa. Nanopartikkelin sisäisen rakenteen kontrollointi voi edelleen edesauttaa lääkemolekyylien kiteisyyden säätämisessä. Jos lääkemolekyylit saadaan selektiivisesti ladattua esimerkiksi sipulimaisten kerrosten sisälle, niiden kiteytymistä ja kidekokoa voidaan mahdollisesti kontrolloida, sillä yhden sipulikerroksen paksuus on pienimmillään vain muutamia nanometrejä jolloin kiteet eivät voi kasvaa suuriksi ja näin ollen se suoraan vaikuttaa molekyylin liukoisuusominaisuuksiin. Lisäksi lohkopolyymeri voidaan valita niin, että toinen lohkoista on nopeammin biohajoava kuin toinen, jolloin molekyylin vapautusprofiilia on mahdollista kontrolloida joko hidastaa, nopeuttaa tai jopa saada pulssimainen vapautusprofiili, kuva Academia Scientiarum Fennica 2010