VALMISTEYHTEENVETO. Sammibi 1 mg valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Sammibi 1 mg valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 injektiopullo sisältää: Vaikuttava aine Tetrakis-(2-metoksi-isobutyyli-isonitriili)-kupari(I)-tetrafluoroboraatti...1,00 mg Yksi injektiopullo sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia. Valmisteyhdistelmä ei sisällä radionuklidia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten. Valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain diagnostiseen käyttöön. Laskimonsisäiseen injektioon radioleimauksen jälkeen natriumperteknetaattiliuoksella (Tc- 99m) ja käytetään seuraaviin käyttötarkoituksiin: - adjunktina iskeemisen sydänsairauden diagnosointiin. - adjunktina sydänlihasinfarktin diagnosointiin ja paikantamiseen. - yleisen kammiotoiminnan arviointiin (ensikiertotekniikka ejektiofraktion määrityksessä ja/tai seinämäliikkeen arvioinnissa). - avuksi syövän diagnosointiin potilaille, joilla epäillään rintasyöpää ja kun mammografian tulos on ollut epäselvä, kasvain on palpoitavissa, tai mammografian tulos on ollut negatiivinen tai epäselvä. - diagnostiseksi avuksi tutkittaessa potilaita, joilla on toistuvaa tai jatkuvaa lisäkilpirauhasen liikatoimintaa. 4.2 Annostus ja antotapa Tämä lääkevalmiste on saatettava käyttövalmiiksi ennen antamista potilaalle. Injektiopullo saatetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 1-5 ml enintään 11 GBq oksidanttivapaata natriumperteknetaatti-injektionestettä (Tc-99m). Suurinta 11 GBq aktiivisuutta varten ei saa käyttää alle 5 ml:aa. Radiokemiallinen puhtaus on tarkastettava ennen antamista potilaalle. Lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattaminen ennen antoa, ks. kohta 12. Potilaan valmistelu, ks. kohta 4.4. Suositellut radioaktiivisuusalueet laskimonsisäisesti ovat keskivertopotilaalle (70 kg):

2 Iskeemisen sydänsairauden diagnosointi: Iskeemisen sydänsairauden diagnostiikkaan tarvitaan kaksi injektiota (rasitus ja lepo), jotta erotetaan ohimenevästi alentunut sydänkertymä pysyvästi alentuneesta. Kahden päivän rasitus/lepokoetta varten MBq tutkimusta kohden. Yhden päivän kokeeseen MBq ensimmäiseen injektioon ja 2,5-3 kertaa enemmän toiseen injektioon. Yhden päivän koe voidaan suorittaa kummassa järjestyksessä tahansa (rasitus/lepo tai lepo/rasitus), mutta injektiot tulee antaa vähintään kahden tunnin välein. Aikaväli riippuu kuitenkin annetun annoksen suuruudesta ja perustuu Tc-99m:n fysikaaliseen heikkenemiseen. Rasitusinjektion jälkeen rasitusta kehotetaan jatkettavaksi vielä yhden minuutin ajan (jos mahdollista). Sydänlihasinfarktin diagnosointi: MBq Sydänlihasinfarktin diagnosoimiseksi yksi injektio levossa saattaa olla riittävä. Yleisen kammiotoiminnan arviointi: MBq Annetaan bolusinjektiona. Rintojen kuvantamiseen: MBq Annetaan bolusinjektiona. Lisäkilpirauhasen kuvantamiseen: MBq (tavanomainen aktiivisuus on 740 MBq) Annetaan bolusinjektiona. (Käytettävän annoksen tulee joka tapauksessa olla niin pieni kuin käytännössä on järkevää). EU:n direktiivin 97/43/Euratom ja eurooppalaisen käytännön valossa, yllä mainittuja Tc- 99m sestamibin aktiivisuuksia tulisi pitää vain yleispätevinä. Jokaisessa maassa isotooppilääkärien tulee noudattaa diagnostisia viitetasoja (DRL) ja paikallisissa laeissa annettuja sääntöjä. Paikallisten diagnostisten viitetasojen ylitys on perusteltava. Sydämen kuvantaminen: Potilaan on mahdollisuuksien mukaan oltava syömättä vähintään neljä tuntia ennen tutkimusta. Suositellaan, että potilas syö kevyen rasvapitoisen aterian tai juo 1-2 lasillista maitoa kunkin injektion jälkeen ennen kuvantamista. Se edistää teknetium Tc-99m sestamibin poistumista maksan ja sappiteiden kautta ja vähentää siten maksan radioaktiivisuutta kuvauksessa. Sydän-taustasuhde suurenee ajan myötä, mutta ihanteellinen kuvannusaika, paras kompromissi sykkeen ja kontrastin välillä on noin min rasitusinjektion jälkeen ja min lepoinjektion jälkeen. Pidempiä välejä tarvitaan lepokuvissa ja rasituskuvissa pelkkien vasodilaattorien kanssa suuremman subdiafragmaattisen Tc-99m-aktiivisuuden riskin vuoksi. Koska merkkiaineen pitoisuuden sydänlihaksessa ei ole havaittu merkittävästi muuttuvan tai jakautuvan uudelleen, kuvaus on mahdollista aina kuuteen tuntiin asti injektion antamisesta.

3 Iskeemisen sydänsairauden ja sydänlihasinfarktin diagnosointiin voidaan käyttää joko tasotai tomografiakuvausta, vaikka SPECT tulisi tehdä aina kun vain mahdollista. Molemmat voivat olla EKG-ohjattuja. Tasokuvauksessa käytetään kolmea vakioprojektiota: etuprojektio (AP), vasenviistoprojektiot (LAO 45, LAO 70 ) tai vasen sivuprojektio (LL) (esimerkiksi 5-10 min jokaista). Tomografiakuvaukseen kutakin projektiota tulee käyttää sekuntia injisoidusta annoksesta riippuen. Yleisen kammiotoiminnan arviointiin voidaan käyttää samoja tekniikkoja ja projektioita kuten Tc-99m ensikiertotekniikkaa käytettäessä. Tiedot kerätään lista- tai kuvamuotoisesti käyttäen nopeaa skintillaatiokameraa. Tasapainotilamenetelmän tutkimusohjelmaa voidaan käyttää paikallisen seinämäliikkeen arvioimiseen, mutta tämä on tehtävä vain visuaalisesti. Rintojen kuvantaminen: Tuote annetaan sen käsivarren laskimoon, joka on vastakkainen epäiltyyn rintakasvaimeen nähden. Jos epäillään bilateraalista leesiota, tai jos potilaalle on tehty mastektomia, injektio on annettava mieluiten jalan dorsaaliseen laskimoon. Rintakuvaus aloitetaan ihanteellisesti 5-10 minuuttia injektion jälkeen makuuasennossa, jossa rinnat riippuvat vapaasti. Rinnasta, jossa epäillään syöpää, tulee ottaa 10 minuutin lateraalinen kuva kameralla mahdollisimman läheltä. Potilaan tulee muuttaa asentoa sen jälkeen siten, että toisen puolen rinta riippuu vapaasti ja on otettava lateraalinen kuva. Kuva edestäpäin selinmakuulla voidaan ottaa sen jälkeen potilaan kädet pään takana. Lisäkilpirauhasen kuvantaminen: Subtraktiotekniikassa voidaan käyttää joko jodia (I-123) tai Tc-99m-perteknetaattia ja sen jälkeen Tc-99m sestamibia, tai Tc-99m-sestamibi voidaan antaa ensin ja sitten Tc-99mperteknetaatti (I-123 ei voida antaa Tc-99m sestamibin jälkeen). Käytettäessä I-123:a annetaan jodia (I-123) suun kautta 7,5 20 Mbq. Kaula- ja thoraxkuvat otetaan neljän tunnin kuluttua I-123:n antamisen jälkeen. I-123-kuvien ottamisen jälkeen injisoidaan MBq Tc-99m sestamibia ja kuvat otetaan 10 minuuttia injektion jälkeen. Käytettäessä Tc-99m perteknetaattia, MBq natrium-tc-99m perteknetaattia injisoidaan ja kaula- ja thoraxkuvat otetaan 30 minuutin kuluttua. Kuvien ottamisen jälkeen injisoidaan MBq Tc-99m sestamibia ja kuvat otetaan 10 minuuttia injektion jälkeen. Käytettäessä kaksivaihetekniikkaa, MBq Tc-99m sestamibia injisoidaan ja ensimmäiset kaula- ja thoraxkuvat otetaan 10 minuuttia myöhemmin. 1-2 tunnin puhdistumisvaiheen jälkeen kaula- ja thoraxkuvat otetaan uudelleen. Pediatriset potilaat:

4 Sammibi-valmisteen käyttöä pediatrisilla potilailla on harkittava huolella tämän potilasryhmän kliinisten tarpeiden ja riskien/hyötyjen arvioinnin perusteella. Turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla ei ole osoitettu. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Raskaus, ks. kohta 4.6 Yksilöllisten riskien ja hyötyjen perustelu Säteilyaltistuksen määrä on aina pystyttävä perustelemaan potilaskohtaisesti todennäköisen hyödyn perusteella. Annetun aktiivisuuden on joka tapauksessa oltava niin matala kuin käytännössä on järkevää, jotta saataisiin tarvitut diagnostiset tiedot. Säteilyaltistus voi olla suurentunut potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Tutkimuksen tarpeellisuus on harkittava tarkkaan. Säteilyaltistus voi olla suurentunut potilailla, joiden maksan toiminta ja/tai sapen eritys on heikentynyt. Tutkimuksen tarpeellisuus on harkittava tarkkaan. Pediatriset potilaat Pediatriset potilaat, ks. kohta 4.2. Potilaan valmistelu Potilaan on oltava hyvin nesteytetty ennen tutkimuksen alkua ja häntä on kehotettava virtsaamaan mahdollisimman usein ensimmäisinä tunteina tutkimuksen jälkeen säteilyaltistuksen vähentämiseksi. Yleisiä varoituksia Tätä radioaktiivista lääkettä voivat vastaanottaa, käyttää ja antaa vain valtuutetut henkilöt tarkoitukseen varatuissa kliinisissä tiloissa. Sen vastaanottoa, säilytystä, käyttöä, kuljetusta ja hävittämistä säätelevät paikalliset ja viranomaisten antamat lait, asetukset ja/tai luvat. Käyttäjän tulee valmistaa radiofarmaseuttiset tuotteet siten, että ne vastaavat säteilyturvallisuusvaatimuksia ja farmaseuttisia laatuvaatimuksia. Valmistuksessa on noudatettava asianmukaisia aseptisia varotoimia. Injektiopullon sisältö on tarkoitettu vain teknetium-tc-99m sestamibin valmistamiseen eikä sitä tule antaa suoraan potilaalle ilman käyttövalmiiksi saattamista. Tutkimustietoja diagnostisesta tehosta epäillyissä uusintatapauksissa tai metastaattisessa sairaudessa ei ole saatavilla. Sydämen rasitusskintigrafiassa on huomioitava ergometrisen tai farmakologisen rasituskokeen yleiset vasta-aiheet ja varotoimet. Tämän radioaktiivisen tuotteen ekstravasaalista pistämistä on ehdottomasti vältettävä, koska se voi aiheuttaa kudosvaurion.

5 Halkaisijaltaan alle 1 cm rintaleesioita ei välttämättä havaita skintimammografiassa, sillä teknetium Tc-99m sestamibin herkkyys näiden leesioiden havaitsemiseen on vain 52% verrattuna histologiseen diagnoosiin. Negatiivinen tutkimustulos ei sulje pois rintasyöpää erityisesti leesioiden ollessa näin pieniä. Erityisvaroitukset Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) injektiopulloa kohden, eli se on käytännössä natriumiton. Jos yliherkkyys- tai anafylaktisia reaktioita ilmenee, lääkevalmisteen anto on lopetettava välittömästi ja annettava tarvittaessa suonensisäistä hoitoa. Hätätapauksiin valmistautumiseksi tarvittavat lääkeaineet ja välineet kuten intubaatiovälineet ja ventilaattori on oltava välittömästi saatavilla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty eikä yhteisvaikutuksia ole tähän mennessä kuvattu. Sydänlihaksen toimintaan ja/tai verenvirtaukseen vaikuttavat lääkkeet voivat aiheuttaa vääriä negatiivisia tuloksia sepelvaltimotaudin diagnoosissa. Tästä syystä samanaikainen lääkitys on otettava huomioon tulkittaessa skintigrafiatutkimuksen tuloksia. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset Jos radioaktiivista lääkettä on annettava hedelmällisessä iässä olevalle naiselle, raskauden mahdollisuus on aina ensin suljettava pois. Jos potilaan kuukautiset ovat jääneet väliin, hänen oletetaan olevan raskaana, kunnes toisin todetaan. Mikäli raskaus on epävarmaa (esim.väliin jääneet tai hyvin epäsäännölliset kuukautiset), potilaalle tulisi tarjota vaihtoehtoisia tekniikoita, jossa ionisoivaa säteilyä ei käytetä (mikäli mahdollista). Raskaus Raskaana oleville naisille tehdyt radionukliditutkimukset altistavat myös alkion tai sikiön säteilylle. Odotettu annos kohtuun 740 MBq lepoinjektiosta on 5,8 mgy. Yli 0,5 mgy säteilyannos (vastaa suunnilleen vuotuisen taustasäteilyn määrää), saattaa potentiaalisesti vahingoittaa sikiötä. Vain ehdottoman välttämättömiä tutkimuksia tulisi suorittaa raskauden aikana, kun mahdolliset hyödyt ovat selvästi äidin ja sikiön riskejä suuremmat. Imetys Ennen radiofarmaseuttisen valmisteen antamista imettävälle äidille on harkittava mahdollisuutta lykätä radionuklidin antoa, kunnes äiti ei enää imetä ja mikä on sopivin radiofarmaseuttisen valmisteen vaihtoehto, pitäen mielessä että aktiivisuus erittyy äidinmaitoon. Jos anto katsotaan välttämättömäksi, imetys tulee lopettaa 24 tunniksi ja sinä aikana erittynyt maito on hävitettävä. Yleensä imetystä suositellaan aloitettavaksi uudelleen, kun pitoisuus maidossa ei johda lapsella suurempaan säteilyannokseen kuin 1 msv. Pikkulasten läheisyydessä olemista tulee rajoittaa tänä aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole kuvattu. 4.8 Haittavaikutukset

6 Altistuminen ionisoivalle säteilylle on perusteltava kullekin potilaalle mahdollisen hyödyn perusteella. Annetun aktiivisuuden tulee olla sellainen, että siitä seuraava säteily on mahdollisimman alhainen pitäen mielessä tarve saada diagnostinen tulos. Teknetium Tc-99m sestamibin antamisen jälkeen havaittujen haittavaikutusten tiheys on esitetty alla olevassa taulukossa. Sydän Melko harvinainen ( 1/ <1/100) Synnynnäiset ja perinnölliset/geneettiset häiriöt Tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin) Hermosto Yleinen ( 1/100 - <1/10) Melko harvinainen ( 1/ <1/100) Ruoansulatuselimistö Yleinen ( 1/100 - <1/10) Melko harvinainen ( 1/ <1/100) Iho ja ihonalainen kudos Tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin) Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin) Verisuonisto Rintakipu/angina pectoris, epänormaali EKG Rytmihäiriö. Perinnölliset häiriöt. Metallinen tai karvas maku suussa. Ohimenevä päänsärky Huimaus, kouristus, synkopee, hypoestesia ja parestesia. Suun kuivuus Pahoinvointi Vatsakipu, Ruoansulatushäiriöt. Allergiset iho- ja limakalvoreaktiot, joihin liittyy eksanteemaa (kutina, urtikaria, turvotus) Ei-kutiava ihottuma. Ohimenevä nivelkipu. Syövän induktio. Kuumat aallot, vasodilaatio. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

7 haitat Pistoskohdan tulehdus, Kuume, väsymys. Immuunijärjestelmä Vakavat yliherkkyysreaktiot kuten dyspnea, hypotensio, bradykardia, astenia ja oksentelu (yleensä kahden tunnin kuluessa annosta), angioedeema. Altistuminen ionisoivalle säteilyllä on liitetty syövän induktioon sekä perinnöllisten vaurioiden kehittymiseen. Nykytietämyksen valossa diagnostiset isotooppitutkimukset eivät todennäköisesti aiheuta tällaisia haittavaikutuksia. Useimmissa diagnostisissa tutkimuksissa, jossa käytetään radiofarmaseuttista valmistetta, annettu säteilyannos (tehokas annos/ede) on alle 20 msv. Tietyissä kliinisissä olosuhteissa suuremmat annokset voivat olla perusteltuja. 4.9 Yliannostus Mikäli potilas saa liian suuren annoksen teknetium Tc-99m sestamibia, imeytynyttä annosta tulisi vähentää lisäämällä radionuklidin poistumista elimistöstä tiheällä virtsaamisella ja ulostuksella. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: diagnostiset radiofarmaseuttiset valmisteet, teknetiumyhdisteet (Tc-99m) ATC-koodi: V 09G A01 Diagnostisiin tutkimuksiin käytetyillä kemiallisilla pitoisuuksilla teknetium Tc-99m sestamibilla ei näytä olevan farmakodynaamista aktiivisuutta. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen natriumperteknetaatti-injektioliuoksen kanssa, muodostuu seuraava yhdiste (teknetium Tc-99m sestamibi): Tc-99m (MIBI)6 +, jossa MIBI = 2-metoksi-isobutyyli-isonitriili Tavallisina aktiivisuuksina ja tavalliseen tapaan annettuna Teknetium Tc-99m sestamibilla ei ole kliinisesti havaittavia farmakodynaamisia vaikutuksia. Tc-99m sestamibin kerääntyminen kudoksiin riippuu pääasiassa vaskularisaatiosta, mikä on yleensä runsaampaa kasvainkudoksissa. Lipofiilisuutensa ja positiivisen varauksensa vuoksi Tc-99m sestamibiyhdiste läpäisee solukalvon ja kerääntyy negatiivisimmin latautuneihin solun osiin, mitokondrioihin. Sydämen kuvantaminen: Teknetium Tc-99m sestamibi sitoutuu mitokondrion kalvoon. Vaurioitumaton mitokondriokalvopotentiaali on tärkeää solunsisäiselle sitoutumiselle.

8 Teknetium Tc-99m sestamibin kertymä sydänlihakseen on suhteessa verenvirtaukseen fysiologisen virtauksen vaihteluvälillä. Passiivisen kertymän nopeus määräytyy lääkkeen kalvon läpäisykyvyn ja altistuvan verisuoniston pinta-alan perusteella. Koska merkkiaine pääsee soluun diffuusion kautta, se aliarvioi verenvirtauksen suurilla virtausnopeuksilla (> 2.0 ml/g/min.). Kun sepelvaltimovirtaus vaihteli välillä 0,52 3,19 ml/g/min, teknetium Tc-99m sestamibin poistuminen sydänlihaksesta oli keskimäärin 0,38 ± 0,09 injisoidusta aktiivisuudesta. Teknetium Tc-99m jakautuu nopeasti verestä kudokseen. Viisi minuuttia injektion jälkeen vain noin 8 prosenttia injisoidusta annoksesta on yhä verenkierrossa. Teknetium Tc-99m sestamibi jakautuu vähäisessä määrin uudelleen ajan kuluessa. Tämä saattaa vaikuttaa leesion havaitsemiseen koska differentiaalinen poistumisnopeus normaalin ja iskeemisen sydänlihaksen välillä saattaa johtaa defektin koon tai vaikeusasteen pienenemiseen ajan myötä. Rintojen kuvantaminen: Rintakasvainkudoksessa teknetium Tc-99m sestamibin pitoisuus solussa on suuri luultavasti siksi, koska kasvainsoluissa on runsaasti mitokondrioita ja kasvainsolujen kalvopotentiaali suuri. Useissa in vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että teknetium Tc-99m sestamibi on P- glykoproteiinin substraatti. P-glykoproteiinin ilmentymisen ja teknetium Tc-99m sestamibin eliminaation kasvaimissa on todettu olevan suoraan toisistaan riippuvaisia. P-glykoproteiinin yliilmentyminen soluissa saattaa johtaa vääriin negatiivisiin kuviin kasvaimista, erityisesti yli 1 cm kokoisista kasvaimista. Lisäkilpirauhasen kuvantaminen: Lisäkilpirauhasen adenoomassa verenvirtaus ja mitokondrioiden määrä lisääntyvät. Tämä saattaa selittää teknetium Tc-99m sestamibin soluunoton ja kertymän lisääntymisen. Teknetium Tc-99m sestamibin kertyminen näyttää olevan riippuvainen verenvirtauksesta kudokseen, solusyklin vaiheesta (kertyminen suurempaa aktiivisessa kasvuvaiheessa), teknetium Tc-99m sestamibin pitoisuudesta ja lisäkilpirauhasen adenooman koosta. 5.2 Farmakokinetiikka Teknetium Tc-99m jakautuu nopeasti verenkierrosta kudoksiin. Viisi minuuttia injektion jälkeen vain noin 8 prosenttia injektoidusta annoksesta on yhä verenkierrossa. Eläinkokeissa on osoitettu, ettei imeytyminen riipu natrium-kaliumpumpun toimintakyvystä. Eliminaatio Teknetium Tc-99m sestamibi eliminoituu pääasiassa maksan ja sapen kautta. Aktiivisuus sappirakosta näkyy suolistossa tunnin kuluttua injektiosta. Noin 27 prosenttia injektoidusta annoksesta poistuu munuaisten kautta 24 tunnin kuluttua ja noin 33 % injektoidusta annoksesta poistuu ulosteiden mukana 48 tunnin kuluttua. Puoliintumisaika Biologinen puoliintumisaika (T ½ ) sydänlihaksessa on noin seitsemän (7) tuntia levossa ja rasituksessa. Efektiivinen puoliintumisaika (sisältää biologisen ja fysikaalisen puoliintumisajan) on noin kolme (3) tuntia.

9 Kertyminen sydänlihakseen Kertyminen sydänlihakseen, joka riippuu sepelvaltimon virtauksesta, on 1,5 % injektoidusta annoksesta rasituksessa ja 1,2 % injektoidusta annoksesta levossa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutin laskimonsisäisen toksisuuden tutkimuksissa hiirillä, rotilla ja koirilla alhaisin kuolemaan johtanut annos teknetium Tc-99m sestamibia oli 7 mg/kg (ilmaistuna Cu(MIBI) 4 BF 4 -sisältönä) naarasrotilla. Tämä on 500kertaa suurempi kuin ihmisen maksimiannos (MHD); mg/kg aikuisille (70 kg). Kun annettiin teknetium Tc-99m sestamibia 0,42 mg/kg (30 x MHD) rotille ja 0,07 mg/kg (5 x MHD) koirille 28 päivän ajan, ei havaittu hoitoon liittyviä vaikutuksia. Lisääntymistoksisuustutkimuksia ei ole tehty. Cu (MIBI) 4 BF 4 ei osoittautunut genotoksiseksi Ames-, CHO/HPRT - eikä sisarkromatidin vaihdostestissä. Sytotoksisilla pitoisuuksilla havaittiin kromosomipoikkeamien lisääntymistä in vitro -humaanilymfosyyttikokeessa. Hiiren mikronukleuksen in vivo - testissä, jossa annos oli 9 mg/kg, ei havaittu genotoksisia vaikutuksia. Teknetium Tc-99m sestamibin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Stannoklorididihydraatti L-kysteiinihydrokloridimonohydraatti Natriumsitraattidihydraatti D-mannitoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Teknetiumin leimausreaktioissa tinan pitää pysyä pelkistyneessä muodossa. Siten hapettimia sisältävää natriumperteknaatti (Tc-99m)-injektionestettä ei saa käyttää. 6.3 Kestoaika 1 vuosi. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen teknetium Tc-99m sestamibia voidaan käyttää enintään 12 tunnin ajan, kun sitä säilytetään alle 25 C asteessa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C- 8 C). Kuljetuksen aikana (ei yli 7 päivää) enintään 35 C. Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Radioaktiiviset lääkkeet on säilytettävä radioaktiivisista aineista annettujen kansallisten määräysten mukaisesti. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (-koot) 10 ml lasisessa injektiopullossa on klorobutyylikumitulppa ja alumiininen suojakorkki. Injektiopullot on pakattu pahvilaatikoihin, pakkauskoot 3 tai 6 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Valmisteyhdistelmän sisältö ennen käyttövalmiiksi saattamista ei ole radioaktiivinen. Kuitenkin natriumperteknetaatti-injektionesteen lisäämisen jälkeen lopullinen valmiste on suojattava riittävästi.

10 Radiofarmaseuttisten valmisteiden annostelu aiheuttaa ulkoisen säteilyvaaran ihmisille, jotka joutuvat tekemisiin potilaan eritteiden, esim. virtsan tai oksennuksen kanssa. Säteilyltä on sen vuoksi suojauduttava kansallisten määräysten mukaisesti. Käyttämättä jäänyt tuote tai jätemateriaali on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Radiofarmaseuttisten valmisteiden käyttövalmiiksi saattaminen, ks. kohta MYYNTILUVAN HALTIJA S Ahlén Medical Nordic AB Hammarby Fabriksväg 21B ,Tukholma, Ruotsi info@samnordic.com 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ DOSIMETRIA Teknetium (Tc-99m) tuotetaan (Mo-99/Tc-99m)-generaattorilla, ja se hajoaa gammasäteilyn emission kautta keskimääräisen energian ollessa 140 kev ja puoliintumisajan 6,02 tuntia teknetiumiksi (Tc-99), jota voidaan pitkän puoliintumisaikansa 2,13 x 10 5 vuotta vuoksi pitää näennäisesti stabiilina. Elinten ja kudosten arvioidut säteilyannokset keskipainoiselle (70 kg) potilaalle teknetium tc-99m laskimonsisäisen injektion jälkeen ovat alla. Tiedot ovat peräisin ICRP 80 julkaisusta ja ne on laskettu seuraavien oletusten perusteella: Laskimonsisäisen injektion jälkeen aine poistuu nopeasti verestä ja kertyy pääasiassa lihaskudoksiin (myös sydämeen), maksaan, munuaisiin sekä vähäisessä määrin sylkirauhasiin ja kilpirauhaseen. Kun aine injisoidaan rasitustestin yhteydessä, se kertyy elimiin ja kudoksiin selvästi enemmän. Aine poistuu elimistöstä maksan ja munuaisten kautta (75 % ja 25 %). Elin Lisämunuaiset Virtsarakko Luiden pinnat Aivot Imeytynyt annos yhtä potilaalle annettua aktiivisuusyksikköä kohti [mgy/mbq] (lepotutkimus) Aikuiset 15 vuotta 10 vuotta 5 vuotta 1 vuosi 0,0075 0,0082 0,0052 0,0099 0,010 0,0071 0,019 0,016 0,022 0,016 0,038 0,041 0,038 0,027

11 Rinnat Sappirakko Ruoansulatuskanava: Mahalaukku Ohutsuoli Paksusuoli (yläosa (alaosa Sydän Munuaiset Maksa Keuhkot Lihakset Ruokatorvi Munasarjat Haima Punainen luuydin Sylkirauhaset Iho Perna Kivekset Kateenkorva Kilpirauhanen Kohtu Muut elimet Tehokas annos [msv/mbq] 0,0038 0,039 0,0065 0,024 0,027 0,019 0,0063 0,036 0,0046 0,0029 0,0041 0,0091 0,0077 0,0055 0,0031 0,0065 0,0038 0,0041 0,0053 0,0078 0,0031 0,0090 0,0053 0,045 0,0090 0,018 0,031 0,035 0,025 0,0082 0,043 0,0064 0,0037 0,0057 0,010 0,0071 0,017 0,0041 0,0086 0,0050 0,0057 0,0079 0,010 0,0039 0,0071 0,058 0,029 0,050 0,057 0,041 0,059 0,0097 0,0054 0,0086 0,018 0,016 0,022 0,0064 0,0075 0,0086 0,0060 0,018 0,100 0,045 0,079 0,089 0,065 0,018 0,085 0,030 0,0076 0,013 0,025 0,024 0,030 0,0098 0,020 0,013 0,024 0,022 0,0088 0,028 0,020 0,320 0,035 0,080 0,170) 0,120) 0,030 0,150 0,052 0,025 0,045 0,039 0,044 0,026 0,019 0,034 0,045 0,038 0,016 0,053 Elin Imeytynyt annos yhtä potilaalle annettua aktiivisuusykikköä kohti [mgy/mbq] (rasitustutkimus) Aikuiset 15 vuotta 10 vuotta 5 vuotta 1 vuosi Lisämunuaiset Virtsarakko Luiden pinnat Aivot Rinnat Sappirakko Ruoansulatuskanava: Mahalaukku Ohutsuoli Paksusuoli (yläosa 0,0066 0,0098 0,0078 0,0044 0,0034 0,033 0,0059 0,019 0,022 0,0087 0,013 0,0097 0,0060 0,0047 0,038 0,0081 0,025 0,028 0,013 0,017 0,0093 0,0062 0,049 0,013 0,024 0,041 0,046 0,019 0,020 0,0097 0,086 0,019 0,037 0,064 0,072 0,033 0,038 0,036 0,018 0,260 0,032 0,066 0,120 0,130)

12 (alaosa 0,016 0,034 0,053 0,099) Sydän Munuaiset Maksa Keuhkot Lihakset 0,0072 0,026 0,0092 0,0044 0,0032 0,0094 0,032 0,0060 0,0041 0,010 0,044 0,018 0,0087 0,0060 0,063 0,025 0,013 0,0090 0,035 0,110 0,044 0,017 Ruokatorvi Munasarjat Haima Punainen luuydin Sylkirauhaset Iho 0,0040 0,0081 0,0069 0,0050 0,0092 0,0029 0,0055 0,0091 0,0064 0,0037 0,0080 0,0095 0,0015 0,0058 0,013 0,0020 0,0090 0,040 0,035 0,0029 0,017 Perna Kivekset Kateenkorva Kilpirauhanen Kohtu Muut elimet 0,0058 0,0037 0,0040 0,0044 0,0072 0,0033 0,0076 0,0048 0,0055 0,0064 0,0093 0,0043 0,0071 0,0080 0,0099 0,0064 0,017 0,019 0,020 0,0098 0,030 0,020 0,035 0,035 0,018 Tehokas annos [msv/mbq] 0,0079 0,010 0,016 0,045 Sydänlihaksen perfuusion skintigrafia: Efektiivinen annos, joka on laskettu 2-päiväistä tutkimusta varten MBq aktiivisuudella rasituksessa ja MBq levossa vaihtelee välillä 10,1 msv - 15,2 msv. Efektiivinen annos, joka on laskettu 1-päiväistä tutkimusta varten MBq aktiivisuudella ensimmäisessä injektiossa ja MBq toisessa injektiossa vaihtelee välillä 11,5 msv - 17,5 msv. Sydänlihasinfarktin diagnosointi: MBq:n injektion jälkeen efektiivinen annos vaihtelee välillä 3,6 msv - 8,1 msv. Yleisen kammioiden toiminnan arviointi: MBq:n injektion jälkeen efektiivinen annos vaihtelee välillä 5,4 msv - 7,2 msv levossa MBq:n injektion jälkeen efektiivinen annos vaihtelee välillä 4,7 msv - 6,3 msv rasituksessa. Skintimammografia: MBq:n injektion jälkeen efektiivinen annos vaihtelee välillä 6,7 msv - 9,9 msv. Lisäkilpirauhasen kuvantaminen: MBq:n injektion jälkeen efektiivinen annos vaihtelee välillä 1,7 msv - 8,3 msv. 12. RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET

13 Käyttäjän tulee valmistaa radiofarmaseuttiset valmisteet siten, että ne vastaavat säteilyturvallisuusvaatimuksia ja farmaseuttisia laatuvaatimuksia. Valmistuksessa on noudatettava asianmukaisia aseptisia varotoimia. Aivan kuten muiden lääkkeiden osalta, valmistusajankohtana rikkoutunutta injektiopulloa ei sää käyttää. Tutki huolellisesti ennen radioleimausta mahdolliset injektiopullon vauriot, erityisesti halkeamat. Älä käytä vaurioitunutta injektiopulloa, koska se saattaa rikkoutua kuumennuksen aikana. Teknetium Tc-99m sestamibin valmistusohjeet A. Keittomenetelmä: Teknetium Tc-99m sestamibin aseptinen valmistus tapahtuu seuraavasti: 1 Käytä valmistuksen aikana vedenpitäviä käsineitä. 2 Aseta injektiopullo sopivaan lyijysuojaan, jonka etikettiin kirjataan päivämäärä, valmistuksen kellonaika, tilavuus ja aktiivisuus. 3 Ota aseptisesti steriiliin, lyijysuojattuun ruiskuun (kumitulpan puhkaisten) noin 1-5 ml natriumperteknetaatti Tc- 99m liuosta (max. 11,1 GBq) ja lisää liuos lyijysuojassa olevaan injektiopulloon. Vähintään 5 ml natriumperteknetaattiliuosta (Tc-99m) käytetään 11.1 GBq:n maksimiaktiivisuuteen. 4 Neulaa pois vetämättä vedä ruiskuun yhtä suuri tilavuus ilmaa pitääksesi yllä ilmakehän paineen injektiopullon sisässä. 5 Ravista injektiopullon sisältöä, kunnes se on täysin liuennut (noin 1 min). 6 Poista injektiopullo lyijysuojasta ja aseta pystyasentoon asianmukaisesti suojattuun kiehuvaan vesihauteeseen niin, ettei kuuma vesi pääse koskemaan alumiinikorkkia ja keitä minuuttia. Ajanotto aloitetaan siitä, kun vesi alkaa uudelleen kiehua. Huom. Injektiopullon täytyy pysyä pystyasennossa keittämisen ajan. Tulpan on pysyttävä vedenpinnan yläpuolella. 7 Poista injektiopullo vedestä, laita se lyijysäiliöön ja anna jäähtyä 15 minuutin ajan. 8 Tarkasta näönvaraisesti mahdolliset hiukkaset ja värjäytymät ennen valmisteen antamista. 9 Vedä materiaali aseptisesti käyttämällä steriiliä suojattua ruiskua. Käytä 12 tunnin kuluessa valmistuksesta. 10 Radiokemiallinen puhtaus tulee tarkistaa ennen antamista potilaalle alla kuvatun radio- TLC-menetelmän mukaisesti. Huom. Rikkoutumisen ja merkittävä kontaminaation vaara on olemassa aina kun radioaktiivista ainetta sisältäviä injektiopulloja kuumennetaan. B. Thermal Cycler -menetelmä: Teknetium Tc-99m sestamibin aseptinen valmistus tapahtuu seuraavasti: 1 Käytä valmistuksen aikana vedenpitäviä käsineitä. 2 Aseta injektiopullo sopivaan säteilylyijysuojaan, josta ilmenee selkeästi päivämäärä, valmistuksen kellonaika, tilavuus ja aktiivisuus. 3 Ota steriilillä lyijysuojatulla ruiskulla (kumitulpan puhkaisten) 1-5 ml natrium(tc-99m) perteknetaattiliuosta, jonka radioaktiivisuus on enintään 11 GBq (tai eluaatin tilavuus halutulla radioaktiivisuudella ja säädettynä fysiologisella suolaliuoksella) lyijysuojassa

14 olevaan injektiopulloon. 11 GBq enimmäisaktiivisuuteen käytetään vähintään 5 ml natrium(tc-99m) perteknetaattiliuosta. 4 Neulaa pois vetämättä vedä ruiskuun yhtä suuri tilavuus ilmaa pitääksesi yllä ilmakehän paineen injektiopullon sisässä. 5 Ravista injektiopullon sisältöä, kunnes se on täysin liuennut (noin 1 min). 6 Aseta suoja näyteblokkiin. Painamalla hieman alaspäin kierrä suojaa neljänneksen verran, jotta se istuisi tiiviisti näyteblokissa. 7 Käynnistä ohjelma käynnistyspainikkeesta (laite lämmittää ja jäähdyttää automaattisesti injektiopullon ja sen sisällön). Lisätietoja saat laitteen omasta käyttöohjeesta. 8 Tarkasta näönvaraisesti mahdolliset hiukkaset ja värjäytymät ennen valmisteen antamista. 9 Vedä materiaali aseptisesti käyttämällä steriiliä suojattua ruiskua. Käytä 12 tunnin kuluessa valmistuksesta. 10 Radiokemiallinen puhtaus tulee tarkistaa ennen antamista potilaalle alla kuvatun radio- TLC-menetelmän mukaisesti. Radio-TLC (ohutkerroskromatografia) menetelmä teknetium Tc-99m sestamibin määrän tutkimiseksi 1. Tarvikkeet 1.1 Neutraalia tyypin T alumiinioksidia alumiinifolioalustalla (MERCK, luettelonumero 5551) 1.2 Etanolia 95%. 1.3 Sopiva säteilyn detektori 1.4 Pieni kromatografiakammio. 2. Työohje 2.1 Levitä 2-5 μl tutkittavasta liuoksesta 8 cm pitkälle ja 2 cm leveälle liuskalle, aloitusviivalle 1,5 cm päässä alaosasta. 2.2 Aseta liuska kromatografiakammioon, jossa on noin 1 cm korkeudelta absoluuttista etanolia. 2.3 Kehitä kromatogrammi 6 cm etäisyydeltä aloitusviivasta (noin 10 minuutin ajan) 2.4 Kuivaa liuska ilmassa poistettuasi sen kaapista. 2.5 Määritä aktiivisuuden jakaantuminen liuskalla käyttämällä skannaavaa kromatografia sopivalla radioaktiivisuusmittarilla tai leikkaa liuska alla esitetyn mukaisesti (kolme osaa) ja mittaa jokainen osa sopivalla radioaktiivisuusmittarilla. 2.6 Tunnista radioaktiiviset kohdat niiden Rf-arvon perusteella: - pelkistyneet ja/tai hydrolysoituneet TC-99m:n muodot jäävät aloitusviivalle (Rf=0,01) - vapaa, sitoutumaton perteknetaatti 99m TcO 4 - liikkuu liuoksen mukana (Rf=0,4-0,7). - Tc-99m sestamibi liikkuu liuoksen etuosan mukaan (Rf=0,8-1.0). 2.7 Laske radiokemiallinen puhtaus seuraavasti: % (Tc-99m) sestamibi = (Ylemmän osan aktiivisuus / (Molempien palojen aktiivisuus) x % Tc-99m sestamibin pitää olla 94 %. Muussa tapauksessa se on hylättävä. Huom! Älä käytä ainetta, jos sen radiokemiallinen puhtaus on alle 94 %.

15 Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen säiliö ja käyttämätön sisältö on hävitettävä radioaktiivisia aineita koskevien paikallisten määräysten mukaisesti.