Luusto on yleinen etäpesäkepaikka etenkin

Transkriptio

1 Katsaus Bisfosfonaatit syöpäpotilaiden hoidossa Esa Jantunen ja Eero Kumpulainen Bisfosfonaatit ovat synteettisiä pyrofosfaatin johdoksia, jotka hakeutuvat luustoon ja estävät osteoklastien välittämää luun resorptiota. Tämän ryhmän lääkkeet ovat olleet mielenkiinnon kohteena muun muassa syöpätaudeissa. Pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa bisfosfonaattihoito on saavuttanut standardihoidon aseman. Erityisesti rintasyöpään ja myeloomaan usein liittyvän luustotaudin estossa ja jo ilmaantuneiden luustokomplikaatioiden hoidossa on myös saatu kliinisesti hyödyllisiä tuloksia. Kokeellisesti bisfosfonaatit estävät kasvainsolujen kiinnittymistä luuhun ja mahdollisesti vaikuttavat myös toksisesti kasvainsoluihin. Luusto on yleinen etäpesäkepaikka etenkin rinta- ja eturauhassyövässä. Myeloomapotilailla luustotauti ja siihen liittyvät komplikaatiot ovat keskeinen kliininen ongelma. Syövän luustopesäkkeet aiheuttavat hyperkalsemiaa, kipuja ja patologisia murtumia. Nämä komplikaatiot huonontavat elämänlaatua, ja niiden hoitoon tarvitaan runsaasti terveydenhuollon resursseja. Luustoetäpesäkkeitä sairastavan rinta- ja eturauhassyöpäpotilaan elinajan odote voi olla vuosia, vaikka pysyvä taudista parantuminen ei ole enää mahdollista. Myeloomapotilas elää myös keskimäärin useita vuosia luustotaudin toteamisen jälkeen. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien välittämää luun resorptiota ja vähentävät syöpätauteihin liittyvän luustotaudin kliinisiä seuraamuksia. Ryhmän lääkeaineita on tutkittu viime aikoina vilkkaasti syöpätauteihin liittyvän hyperkalsemian ja luustotaudin estossa ja hoidossa. Esitämme seuraavassa nykytietoa bisfosfonaattihoidosta syöpätaudeissa. Bisfosfonaattien farmakologiaa Bisfosfonaatit ovat endogeenisen pyrofosfaatin synteettisiä analogeja. Molekyylin keskeinen osa on P C P-rakenne, mikä on tärkeää luustohakuisuuden kannalta. Muuttamalla perusrakennetta on syntetisoitu useita kliinisessä käytössä ja tutkimusvaiheessa olevia bisfosfonaatteja. Kaikki bisfosfonaatit imeytyvät huonosti suun kautta otettuina (biologinen hyötyosuus 1 10 %). Yksilöllinen vaihtelu on huomattavaa, ja samalla henkilölläkin imeytyminen voi vaihdella suuresti eri käyttökerroilla. Imeytyminen on tehokkainta tyhjästä mahalaukusta; kalsium ja antasidit huonontavat hyötyosuutta merkittävästi. Suolistosta imeytynyt tai parenteraalisesti annettu bisfosfonaatti siirtyy nopeasti luustoon. Bisfosfonaatit sitoutuvat luun hydroksiapatiittikiteisiin ja estävät osteoklastien välittämää luun resorptiota. Luusta bisfosfonaatit poistuvat hyvin hitaasti; poistumisnopeus riippuu luun metabolian aktiivisuudesta. Bisfosfonaattien keskeisin vaikutusmekanismi on osteoklastien välittämän luun resorption väheneminen. Kalsiumin mobilisoituminen luustosta vähenee, mikä on tärkeää hyperkalsemian estossa. Myös luumassa säilyy tällöin paremmin. Bisfosfonaattien solutason biologiset vaikutukset tunnetaan vielä puutteellisesti; vaikutukset osteoklastien metaboliaan ja toimintakykyyn ovat kuitenkin keskeisiä (Fleish 1991). Myös osteoklastien rekrytoituminen vähenee ja kypsyminen häiriintyy. Bisfosfonaateilla on myös suoria toksisia vaikutuksia osteoklastei- Duodecim 1999; 115:

2 hin. Ilmeisesti bisfosfonaatit vaikuttavat myös luuta muodostaviin osteoblasteihin. Niillä voi olla merkittäviä vaikutuksia myös makrofageihin, ja niiden suoria tai epäsuoria vaikutuksia kasvainsoluihin tutkitaan (Rogers ym. 1997). Vaikka luun resorption estyminen näyttää olevan bisfosfonaattien ryhmäominaisuus ja eri aineiden väliset erot vaikuttavat lähinnä kvantitatiivisilta, saattavat eri bisfosfonaattien vaikutusmekanismit olla hyvinkin erilaisia. Ei ole tietoa siitä, onko vaikutusmekanismien eroilla kliinistä merkitystä. Bisfosfonaatit ovat suositeltuina annoksina yleensä hyvin siedettyjä. Suun kautta otettaessa saattaa esiintyä maha-suolikanavan vaivoja, mutta nämä aiheuttavat harvemmin hoidon keskeytymisen. Aminobisfosfonaatit voivat aiheuttaa pienellä osalla potilaista ensimmäisen infuusion yhteydessä kuumereaktion. Etidronaatin on osoitettu aiheuttavan pitkäaikaisessa käytössä luun mineraalistumishäiriöitä, mutta potentimpia bisfosfonaatteja pidetään tässä suhteessa turvallisina. Pahanlaatuisen hyperkalsemian hoito Hyperkalsemia on tavallinen kliininen ongelma erityisesti levinneen rintasyövän ja myelooman yhteydessä, ja sitä esiintyy monissa muissakin syövissä. Häiriön syntymekanismit ovat moninaisia (Mundy ja Guise 1997) eikä ole helppoa yksittäisen potilaan kohdalla arvioida, mikä mekanismi on keskeisin. Myeloomapotilailla ja usein kiinteiden kasvainten luustometastaasien yhteydessä osteoklastien välittämä luun resorption kiihtyminen on hyperkalsemian taustalla. Toisena tavallisena mekanismina erityisesti kiinteiden kasvainten yhteydessä on kasvainsolujen erittämän lisäkilpirauhashormonin kaltaisen peptidin (PTHrP) tuotanto (humoraalinen hyperkalsemia). PTHrP puolestaan voimistaa kalsiumin tubulaarista reabsorptiota. Muita mahdollisia välittäjäaineita humoraalisessa hyperkalsemiassa ovat erilaiset sytokiinit, kuten interleukiini 1α, interleukiini 6 ja tuumorinekroositekijä (Mundy ja Guise 1997). Hyperkalsemiapotilaan ensihoitoon kuuluu runsas nesteytys, jolla korjataan dehydraatiotila ja turvataan riittävä virtsaneritys. Bisfosfonaatit ovat tehokkaita pahanlaatuiseen tautiin liittyvän hyperkalsemian hoidossa, joskin teho riippuu osittain hyperkalsemian syntymekanismista. Mikäli hyperkalsemia liittyy kiihtyneeseen osteolyysiin, saadaan hyvä vaste lähes aina. Sen sijaan kalsiumin lisääntyneen tubulaarisen reabsorption (parathormonityyppinen vaikutus) yhteydessä bisfosfonaattihoidon teho on usein epätäydellinen. Kliinisesti merkittävässä oireisessa hyperkalsemiassa parenteraalinen antotapa on suositeltava. Bisfosfonaattien vaikutus seerumin kalsiumpitoisuuteen alkaa jonkin verran hitaammin kuin kalsitoniinin, mutta 2 5 vuorokaudessa saavutetaan yleensä normokalsemia. Klodronaatti tuli ensimmäisenä bisfosfonaattina kliiniseen käyttöön syöpätautiin liittyvän hyperkalsemian hoidossa. Tavallisesti on annettu mg/vrk laskimonsisäisenä infuusiona 3 7 vuorokauden ajan. Käytännöllisempi tapa olisi antaa isompi kerta-annos. O Rourke ym. (1993) antoivat klodronaattia mg kerta-infuusiona, ja näytti siltä, että teho oli samankaltainen kuin annettaessa 300 mg/vrk viitenä päivänä, mutta vaste tuli hieman nopeammin. Myös pamidronaatti on tehokas pahanlaatuiseen tautiin liittyvän hyperkalsemian hoidossa. Tavallisesti sitä on annettu mg hitaana kertainfuusiona, jolla valtaosa potilaista saavuttaa nopeasti normokalsemian (Body ja Dumon 1994). Eri bisfosfonaatteja on verrattu vähän pahanlaatuisen hyperkalsemian hoidossa. Ralston ym. (1989) vertasivat satunnaistetusti etidronaattia, klodronaattia ja pamidronaattia. Pamidronaatti vaikutti näistä tehokkaimmalta, mutta käytetyt annokset eivät olleet nykytiedon valossa optimaalisia. Purohitin ym. (1995) tutkimuksessa pamidronaatti (90 mg infuusiona suoneen) vaikutti tehokkaammalta kuin klodronaatti (1 500 mg infuusiona suoneen). Normokalsemian saavutti jokainen pamidronaattia saanut ja 80 % klodronaattia saaneista. Normokalsemia säilyi kauemmin pamidronaattiryhmässä. Äskettäin kliiniseen käyttöön tullut aminobisfosfonaatti ibandronaatti on osoittautunut tehokkaaksi pahanlaatuisen hyperkalsemian hoidossa 2 4 mg:n suonensisäisinä annoksina 28 E. Jantunen ja E. Kumpulainen

3 (Percherstorfer ym. 1996, Ralston ym. 1997); vertailut muihin bisfosfonaatteihin puuttuvat toistaiseksi. Potentti aminobisfosfonaatti tsoledronaatti on alustavissa kliinisissä tutkimuksissa osoittautunut tehokkaaksi syöpätauteihin liittyvän hyperkalsemian hoidossa (Body 1997). Luustokomplikaatioiden esto Kiihtynyt osteolyysi on huomattava kliininen ongelma luustoon levinneessä rinta- ja keuhkosyövässä sekä myeloomassa. Eturauhassyövässä luustovauriot ovat pääosin skleroottisia, mutta kiihtyneellä osteolyysillä on myös osuutta niiden synnyssä. Hyperkalsemian lisäksi tavallisia luustotaudin komplikaatioita ovat luustokivut sekä patologiset murtumat. Nämä vaikuttavat syöpäpotilaan elämänlaatuun ja aiheuttavat hoitokustannuksia. Kustannuksia aiheutuu patologisten murtumien vuoksi tarvittavista ortopedisista toimenpiteistä ja niihin liittyvästä sairastavuudesta sekä toisaalta kivun vuoksi tai profylaktisesti annetusta sädehoidosta. Pitkään on pyritty etsimään keinoja, joilla varsinaisen syövän hoidon lisäksi voitaisiin estää luustotaudin kehitystä ja siihen liittyviä komplikaatioita. Bisfosfonaatit ovat osoittautuneet tässä suhteessa lupaavaksi lääkeaineryhmäksi. Rintasyöpä leviää usein luustoon, ja levinneessä taudissa luustometastaaseja todetaan jopa 70 %:lla potilaista (Coleman ym. 1997). Potilaiden elinajan odote on keskimäärin kaksi vuotta luustoetäpesäkkeiden toteamisen jälkeen. Suomalaiset pioneeritutkimukset osoittivat, että oraalinen klodronaattihoito vähentää luustoon metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien luustokomplikaatioita (Elomaa ym. 1983). Sittemmin on klodronaatilla ja pamidronaatilla tehty useita lumekontrolloituja tutkimuksia rintasyöpäpotilailla (Paterson ym. 1993, Hortobagyi ym. 1996, Kanis ym. 1996, Lipton ym. 1997) (taulukko 1). Tiivistelmänä edellä mainituista tutkimuksista voidaan todeta, että sekä parenteraalisesti annettu pamidronaatti (90 mg suoneen neljän viikon välein) että suun kautta annettu klodronaatti (1 600 mg/vrk) estävät hyperkalsemiaa, vähentävät patologisten murtumien vaaraa, hidastavat uusien luustomuutosten syntyä ja vähentävät potilaan kokemaa kipua. Premenopausaalisten potilaiden rintasyövän liitännäislääkehoidot aiheuttavat usein ennenaikaisen menopaussin ja tätä kautta luumassan kiihtyneen menetyksen. Klodronaattihoidolla voidaan vähentää tässä kliinisessä tilanteessa luumassan menetystä (Saarto ym. 1997a). Samoin risedronaatin on todettu estävän ennenaikaiseen menopaussiin liittyvää luumassan menetystä rintasyöpäpotilailla (Delmas ym. 1997). Menopaussin ohittaneilla rintasyöpäpotilailla klodronaattihoito säilytti luumassaa paremmin kuin antiestrogeenihoito yksinään (Saarto ym. 1997b). On toistaiseksi epäselvää, voidaanko luustometastasointia estää antamalla bisfosfonaattia jo Taulukko 1. Rintasyöpäpotilailla tehtyjä lumekontrolloituja bisfosfonaattitutkimuksia. Tutkijat Potilasmäärä/lääke Annos ja hoidon kesto Tulos Paterson ym. (1993) 1 85/klodronaatti mg/vrk nikamamurtumat 88/lumelääke p.o. 18 kk Kanis ym. (1996) 2 66/klodronaatti mg/vrk luustometastaasien määrä 67/lumelääke p.o. 3 v Hortobagyi ym. (1996) 1 185/pamidronaatti 90 mg i.v. luustomuutosten kehittyminen 195/lumelääke 4 viikon välein 12 kk kipu Lipton ym. (1997) 1 182/pamidronaatti 90 mg i.v. luustomuutosten kehittyminen 190/lumelääke 4 viikon välein 24 kk kipu 1 Luustometastaaseja ennen tutkimuksen alkua 2 Ei luustometastaaseja tutkimuksen alkaessa Bisfosfonaatit syöpäpotilaiden hoidossa 29

4 ennen etäpesäkkeiden toteamista; asia on vilkkaan tutkimuksen kohteena. In vitro -tutkimuksissa on todettu, että bisfosfonaattihoidolla voidaan estää rintasyöpäsolujen kiinnittymistä luumatriksiin (van der Pluijm ym. 1996, Boissier ym. 1997). Edellä mainitussa Kanisin ym. (1996) tutkimuksesta saatiin jonkin verran viitteitä siitä, että klodronaattihoito voi hidastaa luustometastasoinnin ilmaantumista; vaikka luustometastaasin saaneiden potilaiden määrässä ei ollutkaan eroja, luustometastaasien kokonaismäärä oli pienempi klodronaattihoitoa saaneilla. Diehl ym. (1998) antoivat klodronaattia (1 600 mg/vrk) satunnaistetusti rintasyöpäpotilaille, joilla ei ollut todettu luustoetäpesäkkeitä mutta joilla esiintyi luuytimen mikrometastasointia. Klodronaattiryhmässä todettiin vähemmän luuston ja sisäelinten etäpesäkkeitä ja myös elinajan odote oli merkitsevästi parempi. Missään aiemmassa tutkimuksessa ei ole todettu bisfosfonaattihoidon pidentävän elinaikaa etäpesäkkeistä rintasyöpää hoidettaessa. Bisfosfonaattihoitoa on syytä harkita ainakin niille rintasyöpäpotilaille, joilla todetaan hyperkalsemia tai luustomuutoksia. Näillä potilailla voi olla kuukausia, jopa vuosia elinaikaa, ja luustotautiin liittyvä sairastavuus on usein merkittävä elämänlaadunkin kannalta. Myeloomaa on biologisten piirteidensä vuoksi pidetty jo pitkään tavallaan syövän bisfosfonaattihoidon»mallitautina». Potilaista %:lla on hyperkalsemia, huomattavalla osalla patologisia murtumia ja valtaosalla radiologisesti havaittavia luustomuutoksia jo diagnoosivaiheessa. Varhaisten pilottitutkimusten jälkeen on tehty viisi laajaa lumekontrolloitua tutkimusta myeloomapotilailla (Belch ym. 1991, Lahtinen ym. 1992, Berenson ym. 1996, McCloskey ym. 1998, Brincker ym. 1998) (taulukko 2). Etidronaatti vaikuttaa tehottomalta myeloomapotilaan tukihoitona (Belch ym. 1991). Sen sijaan parenteraalisella pamidronaatilla ja oraalisella klodronaatilla on saavutettu kliiniseltä kannalta kiintoisia tuloksia. Uusien luustomuutosten syntyä voidaan estää ja niiden ilmaantumista hidastaa, jolloin luustotaudin komplikaatiot vähenevät. Englannissa tehdyssä klodronaattitutkimuksessa (McCloskey ym. 1998) ei havaittu merkitseviä eroja luustotaudissa ensimmäisen vuoden kuluttua lumeryhmään verrattuna, mutta pamidronaattitutkimuksessa (Berenson ym. 1996) ero lumeryhmään tuli esille varsin nopeasti. Näyttää siltä, että luustotaudin optimaalisen hoidon kannalta on tärkeää paitsi saada aikaan hoitovaste perustautiin ja siten hillitä tautiin tunnusomaisesti liittyvää kiihtynyttä osteolyysiä myös saada nopeasti luustoon suuri määrä bisfosfonaattia. Tähän viittaa myös se, että äskettäin julkaistussa tutkimuksessa (Brincker ym. 1998) ei oraalisella pamidronaatilla voitu juuri vaikuttaa myelooman luustotaudin kehitykseen; ilmeisesti vaatimattoman kliinisen tehon syynä olivat lääkkeen huono oraalinen imeytyminen ja siten hidas kertyminen luustoon. Taulukko 2. Myeloomapotilailla tehtyjä lumekontrolloituja bisfosfonaattitutkimuksia. Tutkijat Potilasmäärä/lääke Annos ja hoidon kesto Tulos Belch ym. (1991) 92/etidronaatti 5 mg/kg/vrk p.o. kuolemaan luustomuutokset +/ 74/lumelääke tai sivuvaik. saakka kipu +/ Lahtinen ym. (1992) 168/klodronaatti mg/vrk p.o. 24 kk uudet luustomuutokset 168/lumelääke McCloskey ym. (1998) 264/klodronaatti mg/vrk p.o. murtumat 272/lumelääke mediaani 2.8 vuotta kipu Berenson ym. (1996) 196/pamidronaatti 90 mg i.v. luustokomplikaatiot 181/lumelääke 4 viikon välein x 9 1 kipu Brincker ym. (1998) 152/pamidronaatti 300 mg/vrk p.o. luustokomplikaatiot +/ 148/lumelääke mediaani 550 vrk 1 jatkotutkimus 21 kk:n hoidolla (Berenson ym. 1998) +/ = ei merkitsevää eroa lumeryhmään verrattuna 30 E. Jantunen ja E. Kumpulainen

5 Bisfosfonaattihoidosta on tullut tärkeä osa myeloomapotilaiden kokonaishoitoa, koska sillä voidaan vaikuttaa taudille tyypillisen luustotaudin kulkuun. Tämä on hyödyllistä etenkin potilaiden elämänlaadun kannalta. Viime aikoina on herättänyt kiinnostusta mahdollisuus vaikuttaa bisfosfonaateilla myeloomapotilaiden elinajan pituuteen. Edellä mainitun pamidronaattitutkimuksen jatkotyössä (Berenson ym. 1998) todettiin alaryhmäanalyysissä bisfosfonaattia saaneilla viitteitä paremmasta ennusteesta lumeryhmään verrattuna niillä potilailla, jotka saivat toisen linjan syöpälääkitystä ja joilla pamidronaattihoito jatkui 21 kuukautta. Äskettäin on julkaistu in vitro -tutkimus, jossa saatiin viitteellisiä havaintoja joidenkin bisfosfonaattien apoptoosia indusoivasta vaikutuksesta myeloomasoluihin (Shipman ym. 1997). Bisfosfonaattihoitoa tulisi harkita kaikille myeloomapotilaille, joilla on aktiivinen tauti. On epäselvää, pitäisikö jo oireettomia Durie Salmon-luokituksen levinneisyysasteen (stage) I potilaita hoitaa bisfosfonaatilla. Ei myöskään tiedetä, pitäisikö bisfosfonaattihoitoa jatkaa autologisen tai allogeenisen kantasolusiirron jälkeen, jolloin kasvainsolutaakka on usein hyvin pieni. Muut syövät. Systemaattisia lumekontrolloituja tutkimuksia bisfosfonaateista muiden syöpien hoidossa ei juuri ole tehty. Pamidronaattia (Lipton ym. 1994) ja klodronaattia (Elomaa ym. 1992, Adami 1997, Kylmälä ym. 1997) on tutkittu eturauhassyöpää sairastavilla. Tulokset ovat olleet varsin vaatimattomia (Bloomfield 1998), eikä bisfosfonaatteja voida suositella eturauhassyöpää sairastavien rutiinihoidoksi. Näyttää siltä, että bisfosfonaattihoitoa kannattaa harkita muissakin kuin nyt käsitellyissä syöpätaudeissa niille potilaille, joilla on hyperkalsemiaa. Tulevaisuuden näkymiä Vaikka viime vuosina on julkaistu monia kontrolloituja tutkimuksia bisfosfonaattien käytöstä syöpätautien tukihoitona, avoimia kysymyksiä on vielä runsaasti. Tällaisia ovat mm. optimaalinen annostelu, bisfosfonaattien väliset mahdolliset tehoerot sekä kustannus-hyötyanalyysit. Koska syöpätautiin liittyvän osteolyysin aktiivisuus on yksilöllistä, voitaisiin periaatteessa N-terminaalisen telopeptidin mittaamisella virtsasta arvioida luun resorption normaalistamiseen riittävä bisfosfonaattiannos (Lipton 1997). Osalla potilaista tämä voi johtaa lääkeannoksen suurentamiseen, osalla pienempi lääkeannos tai harvempi anto saattaa riittää. Uusia, tehokkaampia bisfosfonaatteja tullee kliiniseen käyttöön. Näitä voidaan kenties antaa harvemmin, ja ne saattavat estää tehokkaammin syöpätautiin liittyviä luustokomplikaatioita. Koska bisfosfonaatit hakeutuvat tehokkaasti luun resorptioalueille, voitaisiin luustoetäpesäkkeitä hoitaa tulevaisuudessa ehkä aiempaa tehokkaammin liittämällä bisfosfonaattiin radioaktiivinen isotooppi (Lin ym. 1997). Lopuksi Bisfosfonaatit ovat saaneet keskeisen aseman pahanlaatuisiin tauteihin liittyvän hyperkalsemian hoidossa (Watters ym. 1996). Näiden lääkkeiden käyttö vaikuttaa perustellulta myös myeloomapotilaiden (Jantunen ja Laakso 1996, Bloomfield 1998) sekä luustoon levinnyttä rintasyöpää sairastavien hoidossa (Bloomfield 1998). Kiintoisa ja toistaiseksi osittain avoin kysymys on, voidaanko adjuvanttihoitona annetulla bisfosfonaattihoidolla hidastaa etäpesäkkeiden syntyä rintasyöpäpotilailla ja mahdollisesti vaikuttaa syöpätaudin ennusteeseen. Monia bisfosfonaattitutkimuksia syöpäpotilailla on meneillään, niiden tulokset ohjannevat hoitokäytäntöjä. Pitkäaikainen bisfosfonaattihoito on varsin kallista. Ilmeisesti ainakin osa lääkekustannuksista säästyy muun hoitotarpeen vähenemisenä. Kustannus-hyötyanalyysit olisivat käytännön hoitoratkaisujen kannalta tärkeitä (Bloomfield 1998), niitä tulisi täydentää elämänlaadun mittauksilla. Bisfosfonaatit syöpäpotilaiden hoidossa 31

6 Kirjallisuutta Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma. Cancer 1997; 80: Belch A R, Bergsagel D E, Wilson K, ym. Effect of daily etidronate on the osteolysis of multiple myeloma. J Clin Oncol 1991; 9: Berenson J R, Lichtenstein A, Porter L, ym. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 334: Berenson J R, Lichtenstein A, Porter L, ym. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. J Clin Oncol 1998; 16: Bloomfield D J. Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with multiple myeloma or bone metastases from other cancers? An evidence-based review. J Clin Oncol 1998; 16: Body J J. Clinical research update: zoledronate. Cancer 1997; 80: Body J J, Dumon J C. Treatment of tumour-induced hypercalcaemia with the bisphosphonate pamidronate. Ann Oncol 1994; 5: Boissier S, Magnetto S, Frappart L, ym. Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices. Cancer Res 1997; 57: Brincker H, Westin J, Abilgaard N, ym. Failure of oral pamidronate to reduce skeletal morbidity in multiple myeloma: a double-blind placebo-controlled trial. Br J Haematol 1998; 101: Coleman R. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80: Delmas P D, Balena R, Confravreux E, ym. Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 1997; 15: Diehl I J, Solomayer E-F, Costa S C, ym. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998; 339: Elomaa I, Blomqvist C, Gröhn P, ym. Long-term controlled trial with diphosphonate in patients with osteolytic bone metastases. Lancet 1983; 1: Elomaa I, Kylmälä T, Tammela T, ym. Effect of oral clodronate on bone pain A controlled study in patients with metastatic prostatic cancer. Int Urol Nephrol 1992; 24: Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease. Drugs 1991; 42: Hortobagyi G N, Theriault R L, Porter L, ym. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996; 335: Jantunen E, Laakso M. Bisphosphonates in multiple myeloma: current status future perspectives. Br J Haematol 1996; 93: Kanis J A, Powles T, Paterson A H G, ym. Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996; 19: Kylmälä T, Taube T, Tammela T L J, ym. Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain a double-blind placebo-controlled study in patients with prostate cancer. Br J Cancer 1997; 76: Lahtinen R, Laakso M, Palva I, ym. for the Finnish Leukaemia Group. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Lancet 1992; 340: Lin W-Y, Lin C-P, Yeh S-I, ym. Rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate: a new generator-produced radiotherapeutic drug of potential value for the treatment of bone metastases. Eur J Nucl Med 1997; 24: Lipton A. Bisphosphonates and breast carcinoma. Cancer 1997; 80: Lipton A, Glover D, Harvey H, ym. Pamidronate in the treatment of bone metastases: results of two dose-ranging trials in patients with breast or prostate cancer. Ann Oncol 1994; 5 Suppl 7: S31 S35. Lipton A, Theriault R, Leff R, ym. Long-term reduction of skeletal complications in breast cancer patients with osteolytic bone metastases receiving hormone therapy by monthly 90 mg pamidronate (Aredia) infusions. J Clin Oncol 1997; 16: A 531 (abstrakti). McCloskey E V, MacLennan I C M, Drayson M T, ym. for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. Br J Haematol 1998; 100: Mundy G R, Guise T A. Hypercalcaemia of malignancy. Am J Med 1997; 103: O Rourke N P, McCloskey E V, Vasikaran S, ym. Effective treatment of malignant hypercalcaemia with a single intravenous infusion of clodronate. Br J Cancer 1993; 67: Paterson A H G, Powles T J, Kanis J A, ym. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: Pecherstorfer M, Herrmann Z, Body J J, ym. Randomized phase II trial comparing different doses of the bisphosphonate ibandronate in the treatment of hypercalcaemia of malignancy. J Clin Oncol 1996; 14: van der Pluijm G, Vloedgraven H, van Beek E, ym. Bisphosphonates inhibit adhesion of breast cancer cells to bone matrices in vitro. J Clin Invest 1996; 98: Purohit O P, Radstone C R, Anthony C, ym. A randomised comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 1995; 72: Ralston S H, Gallacher S J, Patel U, ym. Comparison of three intravenous bisphosphonates in cancer-related hypercalcaemia. Lancet 1989; 1: Ralston S H, Thiebaud D, Herrmann Z, ym. Dose-response study of ibandronate in the treatment of cancer-associated hypercalcaemia. Br J Cancer 1997; 75: Rogers M J, Watts D J, Russell R G G: Overview of bisphosphonates. Cancer 1997; 80: Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, ym. Chemical castration induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: a randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 1997(a); 15: Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, ym. Clodronate improves bone mineral density in postmenopausal breast cancer patients treated with adjuvant antioestrogens. Br J Cancer 1997(b); 75: Shipman C M, Rogers M J, Apperley J F, ym. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumour activity. Br J Haematol 1997; 99; Watters J, Gerrard G, Dodwell D. The management of malignant hypercalcaemia. Drugs 1996; 52: ESA JANTUNEN, LT, erikoislääkäri KYS:n sisätautien klinikka PL 1777, Kuopio Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi EERO KUMPULAINEN, LL, erikoislääkäri KYS:n syöpätautien klinikka, PL 1777, Kuopio 32