KALSIUMIN, FOSFAATIN JA D-VITAMIININ AINEENVAIHDUNTA ENNENAIKAISILLA VASTASYNTYNEILLÄ. kirjallisuuskatsaus

Transkriptio

1 KALSIUMIN, FOSFAATIN JA D-VITAMIININ AINEENVAIHDUNTA ENNENAIKAISILLA VASTASYNTYNEILLÄ kirjallisuuskatsaus Kalle Simola, LK Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lokakuu 2016

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma SIMOLA, KALLE: Kalsiumin, fosfaatin ja D-vitamiinin aineenvaihdunta ennenaikaisilla vastasyntyneillä - kirjallisuuskatsaus Opinnäytetutkielma, 73 sivua Tutkielman ohjaajat: dosentti Ulla Sankilampi, LT Panu Kiviranta Marraskuu Avainsanat: ennenaikainen vastasyntynyt, keskonen, kalsium, fosfaatti, D-vitamiini, aineenvaihdunta Suomessa vuosittain syntyvistä lapsista noin 6 % syntyy ennenaikaisesti, mikä aiheuttaa normaalin kasvun ja kehityksen häiriintymisen ja vaikeuttaa vastasyntyneen elimistön sopeutumista kohdunulkoiseen elämään. Tehohoidon kehittyminen on parantanut näiden lasten ennustetta, mikä on lisännyt tarvetta ennenaikaisen syntymän aiheuttamien pitkäaikaisten ongelmien ennaltaehkäisyyn. Tärkeä osa ennenaikaisten vastasyntyneiden sairaalahoitoa on oikeanlaisesta ravitsemuksesta huolehtiminen. Ravinnon mineraaleista kalsium ja fosfaatti ovat vastasyntyneen elimistölle elintärkeitä, ja lapsen luuston mineralisaatio riippuu niiden riittävästä saannista. Näiden mineraalien aineenvaihdunta on monimutkainen tapahtumasarja. D-vitamiini on yksi tärkeimmistä kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihduntaa ohjaavista hormoneista. Kohdussa kalsium ja fosfaatti siirtyvät istukan läpi äidin verenkierrosta sikiöön. Sikiöllä mineraaliaineenvaihduntaa säätelevien hormonien eritys ja tehtävät ovat erilaisia kuin aikuisella ja kalsiumin sekä fosfaatin pitoisuudet sikiön verenkierrossa ovat suuremmat. Olosuhteet kohdussa ovat otolliset luuston kehitykselle ja luuston mineralisaatio tapahtuu pääasiassa raskauden viimeisen kolmanneksen aikana. Syntymän jälkeen mineraalien siirto istukan kautta loppuu ja elimistön täytyy sopeutua uuteen tilanteeseen. Suolisto ja munuaiset alkavat osallistua aktiivisemmin mineraaliaineenvaihduntaan, luuston hajotus lisääntyy ja hormonaalinen säätely muuttuu merkittävästi. Ennenaikaisen syntymän vuoksi vastasyntyneen kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnassa on ainutlaatuisia piirteitä: hänen elimistönsä kehitys on vielä kesken, mutta aineenvaihdunnan sopeutuminen syntymän jälkeisiin olosuhteisiin vaatii samanlaisia suuria muutoksia, joita tapahtuu myös täysiaikaisena syntyneellä lapsella. Ennenaikaisella vastasyntyneellä nämä muutokset tapahtuvat kehitysvaiheessa, jossa luuston kalsiumin ja fosfaatin tarve on kaikkein suurimmillaan. Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli tutustua aihepiiriä käsittelevään tieteelliseen kirjallisuuteen ja laatia sen pohjalta kirjallisuuskatsaus, jossa kuvataan sopivassa laajuudessa kalsiumin, fosfaatin ja D-vitamiinin aineenvaihdunta ennenaikaisella vastasyntyneellä nykyisen tutkimustiedon perusteella. Lisäksi tarkoituksena oli selvittää, miten aihetta on aiemmin tutkittu ja mitä puutteita tutkimustiedossa on. Aiheen ymmärtämiseksi opinnäytetyössä käsiteltiin myös kalsiumin, fosfaatin ja D-vitamiinin aineenvaihdunta sikiöllä ja täysiaikaisella vastasyntyneellä sekä mineraaliaineenvaihdunnan yleinen fysiologia pääpiirteissään.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Degree programme in Medicine SIMOLA, KALLE: Metabolism of calcium, phosphate and vitamin D in preterm infants a literature review Thesis, 73 pages Thesis instructors: Docent Ulla Sankilampi, Doctor of Medicine Panu Kiviranta November Keywords: preterm infant, calcium, phosphate, vitamin d, metabolism Every year in Finland approximately 6 % of all neonates are born prematurely, which causes a disruption of the normal pattern of growth and development in these infants and makes their process of adapting to the extrauterine conditions a challenging one. Progress in neonatal intensive care has resulted in improved outcomes for preterm infants increasing the need for prevention of long term complications of preterm birth. An important aspect of the postnatal care of preterm infants in a hospital setting is providing optimal nutrition. Among dietary minerals calcium and phosphate are vital to an infant and bone mineralization depends on an adequate supply. The metabolism of calcium and phosphate in the human body is a complicated process. Mineral metabolism is regulated by several hormones of which vitamin D is one the most significant. Calcium and phosphate are transferred in utero from maternal circulation to the fetus through the placenta. In the fetus, the secretion and roles of hormones that regulate mineral metabolism are different from adult physiology and the serum concentrations of calcium and phosphate are higher. The conditions in utero are ideal for bone development and mineralization takes place mostly during the third trimester. The placental transfer of minerals ceases after birth and the extrauterine environment requires adaptation of the neonate s physiology. The intestine and the kidneys assume an active role in mineral metabolism, bone turnover increases and the hormonal regulation of mineral metabolism undergoes significant changes. Due to being born prematurely, the metabolism of calcium and phosphate in a preterm infant has unique qualities: the infant s body is still immature, but the postnatal adaptation process inflicts upon his mineral metabolism a major transformation similar to that experienced by an infant born at term. Moreover, in a preterm infant this transformation occurs during a developmental period when the infant s need of calcium and phosphorus for bone mineralization is greatest. The purpose of this thesis was to review the scientific literature on the subject and to describe in sufficient detail the metabolism of calcium, phosphate and vitamin D in preterm infants based on current research. The additional purpose was to find out what methods of research have been employed in gaining knowledge of preterm mineral metabolism and what gaps in knowledge persist. In order to understand the subject, the metabolism of calcium and phosphate in the fetus and the term infant as well as the fundamentals of mineral metabolism in the human body were also discussed.

4 SISÄLLYS 1 JOHDANTO ENNENAIKAISUUS Määritelmät Epidemiologia MINERAALIAINEENVAIHDUNNAN PERUSTEET Kalsium Fosfaatti Luusto, suolisto ja munuaiset kalsium- ja fosfaattitasapainon säätelyssä MINERAALIAINEENVAIHDUNNAN HORMONAALINEN SÄÄTELY Lisäkilpirauhashormoni eli PTH PTH:n kaltainen peptidi (PTHrP) Kalsitoniini D-vitamiini Fibroblastikasvutekijä-23 (FGF-23) Alkalinen fosfataasi (AFOS) MINERAALIAINEENVAIHDUNTA SIKIÖAIKANA JA TÄYSIAIKAISEN SYNTYMÄN JÄLKEEN Mineraaliaineenvaihdunta sikiöaikana Mineraaliaineenvaihdunta täysiaikaisen syntymän jälkeen MINERAALIAINEENVAIHDUNTA ENNENAIKAISEN SYNTYMÄN JÄLKEEN Kalsium ja fosfaatti PTH, PTHrP ja kalsitoniini Luusto Munuaiset D-vitamiini Suolisto POHDINTA LÄHTEET... 66

5 5 1 JOHDANTO Suomessa vuosittain syntyvistä lapsista noin 6 % syntyy ennenaikaisesti eli ennen 37. raskausviikon päättymistä ja kaikista vastasyntyneistä 0,8 % on pieniä keskosia, jotka syntyvät alle 1501 gramman painoisina tai alle 32 viikkoa kestäneen raskauden jälkeen (THL 2015). Ennenaikaisen syntymän vuoksi näiden lasten normaali kohdunsisäinen kasvu ja kehitys häiriintyy ja elimistö on syntymän hetkellä epäkypsä, mikä aiheuttaa monenlaisia ongelmia kohdunulkoiseen elämään sopeutumisessa. Viime vuosikymmeninä ennenaikaisesti syntyneiden lasten eloonjääminen on parantunut huomattavasti vastasyntyneiden tehohoidon kehittymisen seurauksena. Parantuneen ennusteen myötä keskeiseksi tavoitteeksi ennenaikaisten vastasyntyneiden hoidossa on noussut ennenaikaisuudesta johtuvaan epäkypsyyteen liittyvien pitkäaikaista sairastavuutta aiheuttavien komplikaatioiden ennaltaehkäiseminen. Näiden ongelmien ennaltaehkäisyssä oikealla ravitsemuksella on tärkeä osa. Ravitsemussuositusten laatimisen sekä ravitsemuksen toteuttamisen perustana on ennenaikaisen vastasyntyneen fysiologiasta koottu tutkimustieto. Sekä sikiöaikana että vastasyntyneisyyskaudella lapsi tarvitsee kalsiumia ja fosfaattia luuston välttämättömäksi rakennusaineeksi sekä lukuisiin muihin elintärkeisiin fysiologisiin prosesseihin. Luuston kehitys on ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla erityisen kriittisessä vaiheessa, koska mineraalien varastoituminen luuhun tapahtuu valtaosin raskauden viimeisen kolmanneksen aikana ja ennenaikainen syntymä keskeyttää sen. Sikiöaikana lapsi saa tarvittavat mineraalit istukan kautta, mutta ennenaikaisen syntymän jälkeen ravintoaineiden annostelu pyritään optimoimaan sairaalahoidossa. Tämän tarkoitus on, että lapsi kasvaisi ja kehonkoostumus kehittyisi samalla tavalla kuin kohdussa. Kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunta ihmiselimistössä on monimutkainen tapahtumasarja. Siihen vaikuttavat useat hormonaaliset säätelymekanismit, joista D-vitamiini on yksi tärkeimmistä. Näiden mineraalien aineenvaihdunnassa on ennenaikaisella vastasyntyneellä ainutlaatuisia piirteitä: kasvun ja luuston mineralisaation tulisi jatkua samanlaisena kuin kohdussa, mutta kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunta ja sen säätelymekanismit alkavat syntymän jälkeen kohdunulkoisen elämän vaatimuksiin sopeutuessaan muistuttaa täysiaikaisen vastasyntyneen mineraaliaineenvaihduntaa. Tähän sopeutumisvaiheeseen taas tuo omat haasteensa ennenaikaisen syntymän aiheuttama elimistön epäkypsyys. Ennenaikaisen vastasyntyneen mineraaliaineenvaihdunnan ymmärtämiseksi on hyödyllistä tarkastella samassa yhteydessä ihmissikiön ja täysiaikaisen vastasyntyneen mineraaliaineenvaihduntaa.

6 6 Tässä opinnäytetyössä pyritään kuvaamaan laajasti ja perusteellisesti nykyinen käsitys ennenaikaisen vastasyntyneen kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnasta säätelyjärjestelmineen käyttäen lähteinä aihepiiriä käsittelevää tieteellistä kirjallisuutta. Joitakin kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnan häiriöitä sivutaan kohdissa, joissa tämä on erityisesti perusteltua, mutta niiden laajempi käsittely ei kuulu tämän opinnäytetyön piiriin. Aiheen syvälliseksi ymmärtämiseksi perehdytään riittävässä määrin myös ihmissikiön ja täysiaikaisen vastasyntyneen kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihduntaan, mutta pääpaino on selvästi ennenaikaisen vastasyntyneen fysiologiassa. Aiheen taustoittamiseksi kuvataan aluksi kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnan sekä sen hormonaalisen säätelyn pääpiirteet lyhyesti. Tarkoituksena on pelkän edellämainittujen aiheiden kuvaamisen lisäksi selvittää, kuinka paljon ennenaikaisen vastasyntyneen kalsiumin, fosfaatin ja D-vitamiinin aineenvaihdunnasta tiedetään, millä tavoin ja kuinka laajasti aihetta on tutkittu ja mitä siitä ei vielä tiedetä. Pyrkimys koota yhteen ennenaikaisten vastasyntyneiden sairaalahoidossa noudatettavien kalsiumin, fosfaatin ja D-vitamiinin nykyaikaisten annostelusuositusten taustalla olevaa tutkimustietoa antaa tälle kirjallisuuskatsaukselle käytännön kliiniseen lääketieteeseen kytkeytyvän merkityksen. Aiheeseen liittyvän kirjallisuuden haku on suoritettu laajana, systemaattisena hakuna yhdessä Itä- Suomen yliopiston kirjaston tietoasiantuntijan kanssa käyttäen MEDLINE-viitetietokannan PubMed-hakukonetta. Tiedonhaussa on käytetty seuraavia termejä: premature infant, extremely premature infant, preterm infant, very low birthweight infant, extremely low birthweight infant, calcium, phosphorus, phosphate, vitamin d, calcium metabolism, phosphorus metabolism, phosphate metabolism, nutritional requirements, dietary calcium, dietary phosphorus, infant nutrition disorders, vitamin d dosage, vitamin d administration, vitamin d deficiency, vitamin d requirements, hypercalciuria ja nephrocalcinosis. Hakutermejä on tietoja hakiessa yhdistelty asiaankuuluvasti ja käytetty sekä ns. vapaina hakusanoina että MeSHtermeinä (Medical Subject Headings). Haun ulkopuolelle on rajattu muut kuin englanninkieliset artikkelit. Systemaattisella haulla saaduista lukuisista (316 kpl) kirjallisuusviitteistä on valittu opinnäytetyön ohjeellinen laajuus ja tavoitteet huomioiden riittävä määrä asianmukaisia lähteitä pääasiassa otsikon ja tiivistelmän perusteella. Pääpaino on ollut 2000-luvulla julkaistuissa artikkeleissa, mutta mukaan on otettu myös suurehko määrä aiemmin julkaistua tutkimustietoa, jota aihepiiri huomioon ottaen on pidettävä edelleen ajankohtaisena. Näistä lähteistä koottua tietoa on täydennetty asiaankuuluvien oppikirjojen uusimmista painoksista saadulla tiedolla sekä tarpeen mukaan joillakin muilla relevanteilla sähköisillä ja painetuilla englannin- ja suomenkielisillä lähteillä.

7 7 2 ENNENAIKAISUUS 2.1 Määritelmät Kansainvälisen määritelmän mukaan ennenaikaisina syntyneitä ovat ennen 37. raskausviikon (laskettuna viimeisten kuukautisten 1. päivästä) päättymistä syntyneet lapset (Tucker ja McGuire 2004, Carlo 2011, WHO 2015, Fellman ja Luukkainen 2016). Englanninkielisessä kirjallisuudessa näistä käytetään termiä preterm infant. Ennenaikaisena syntyneet lapset jaetaan WHO:n kansainvälisessä luokituksessa vielä kolmeen alaluokkaan viimeisten kuukautisten 1. päivästä lasketun raskauden keston perusteella. Termi moderate to late preterm viittaa raskausviikoilla H32+0 H36+6 syntyneisiin. Very preterm tarkoittaa raskausviikoilla H28+0 H31+6 syntyneitä ja extremely preterm ennen 28. raskausviikon päättymistä syntyneitä (Tucker ja McGuire 2004, WHO 2015). Suurinta sairastavuus ja kuolleisuus on very preterm ja etenkin extremely preterm ryhmissä (Tucker ja McGuire 2004). Suomessa käytetty luokittelu poikkeaa osittain WHO:n käyttämästä. Käypä hoito -suosituksen mukaan raskausviikoilla H34+0 H36+6 syntynyt on hieman ennenaikainen, raskausviikoilla H28+0 H33+6 syntynyt on kohtalaisen ennenaikainen ja alle 28+0 raskausviikoilla syntynyt on erittäin ennenaikainen (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä 2011). Suomessa käytetään myös termiä hyvin ennenaikainen syntymä puhuttaessa ennen 28. raskausviikon päättymistä tapahtuvista syntymistä (Fellman ja Luukkainen 2016). Viimeisimpien vuoden aikana tapahtunut edistys loppuraskauden, synnytyksen ja vastasyntyneen hoidossa on parantanut ennenaikaisina syntyneiden lasten hoitotuloksia. Sen vuoksi ennenaikaisen syntymän ja keskenmenon välinen aikaraja on siirtynyt varhaisempaan raskauden vaiheeseen. Tämä aikaraja vaihtelee kuitenkin nykyäänkin eri maissa täyden raskausviikon välillä (Tucker ja McGuire 2004). Näin ollen ennenaikaisen syntymän ja keskenmenon välinen luokittelu ei ole täysin selkeä ja erityisen vaikeaa on kuolleena syntyneiden sikiöiden luokittelu. Kansainvälinen vertailu on vaikeaa ja epäluotettavaa, koska rekisteröinti ei ole yhdenmukaista. Lisäksi raskauden keston laskemisessa voi tapahtua virheitä (Saarikoski 2011). Suomessa synnytyksen ja keskenmenon välinen raja on 22:n täyden raskausviikon tai 500 gramman syntymäpainon saavuttaminen. Ennenaikaisen syntymän raja on sama kuin muualla maailmassa eli syntymä ennen H37+0 raskausviikkoa (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä 2011).

8 8 Koska raskauden keston laskemiseen liittyy epävarmuutta, eikä sitä tilastoida kattavasti edes kaikissa kehittyneissä maissa, on lapsen syntymäpaino täysin varma ja erityisesti seurantatutkimuksissa usein käytetty luokittelun peruste (Tucker ja McGuire 2004, Saarikoski 2011, Fellman ja Luukkainen 2016). Keskonen on suomalainen käsite, joka tarkoittaa pienipainoisena syntynyttä lasta. Keskosuuden määritelmä on peräisin arkkiatri Arvo Ylpöltä, jonka mukaan keskonen tarkoittaa alle 2500 g painavaa vastasyntynyttä (Mikkola ym. 2009, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä 2011). Englanninkielisessä kirjallisuudessa tätä vastaa termi low birthweight infant, josta yleisesti käytetään lyhennettä LBW (Tucker ja McGuire 2004, Carlo 2011, Saarikoski 2011, Fellman ja Luukkainen 2016). Hyvin pienipainoisiksi keskosiksi luokitellaan syntyessään alle 1500 grammaa painavat lapset ( very low birthweight, VLBW) (Tucker ja McGuire 2004, Mikkola ym. 2009, Carlo 2011, Fellman ja Luukkainen 2016). Suomessa käytetään myös termiä pieni keskonen tai pikkukeskonen, joka tarkoittaa syntymäpainoa alle 1500 g tai syntymää ennen raskausviikkoa H32+0 (Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä 2011, THL 2015). Alle 1000 grammaa painavat vastasyntyneet taas luokitellaan erittäin pienipainoisiksi keskosiksi ( extremely low birthweight, ELBW), joista suomenkielisessä kirjallisuudessa joskus käytetään nimitystä pienen pienet keskoset (Tucker ja McGuire 2004, Mikkola ym. 2009, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä 2011, Fellman ja Luukkainen 2016). Raskauden kestoon ja syntymäpainoon perustuvat luokitukset ovat osittain päällekkäisiä, mutta ne eivät ole täysin yhdenmukaisia (Tucker ja McGuire 2004). Pienipainoisena syntyminen voi johtua ennenaikaisesta syntymästä tai sikiöaikaisesta kasvun hidastumisesta (englanniksi intrauterine growth retardation tai intrauterine growth restriction, IUGR) tai molempien yhteisvaikutuksesta (Carlo 2011). Täysiaikaisena syntynyt lapsi voi olla syntymäkooltaan pieni raskauden kestoon nähden (englanniksi small for gestational age, SGA). Myös ennenaikaisena syntyneet lapset voivat olla syntymäpainoltaan pieniä raskauden kestoon nähden, ja näillä lapsilla voi olla ennenaikaisuuteen liittyvän epäkypsyyden aiheuttamien ongelmien lisäksi muita ongelmia vastasyntyneisyyskaudella, eritoten jos pienen syntymäpainon taustalla on IUGR (Tucker ja McGuire 2004). Muiden vastasyntyneiden tavoin ennenaikaisena syntyneet lapset voivat toisaalta olla raskauden kestoon nähden normaalipainoisia ( appropriate for gestational age, AGA) tai suurikokoisia ( large for gestational age, LGA) (Metsäranta ja Saarinen 2016).

9 9 2.2 Epidemiologia Vuosittain koko maailmassa syntyy ennenaikaisesti arviolta 15 miljoonaa lasta, mikä on yli 10 % kaikista syntyvistä lapsista. Lähes kaikissa maissa, joista on saatavilla luotettavaa tutkimustietoa, ennenaikaisten syntymien vuosittainen määrä näyttää lisääntyvän. Maailmanlaajuisesti ennenaikaiseen syntymään liittyvät komplikaatiot ovat alle 5-vuotiaiden lasten suurin kuolinsyy: vuonna 2013 maailmassa kuoli lähes miljoona lasta ennenaikaisen syntymän aiheuttamiin komplikaatioihin. Ennenaikaisena syntyvien osuus kaikista syntyvistä lapsista vaihtelee 184 valtiosta kerätyssä aineistossa välillä 5 18 %. Kaikista ennenaikaisesti syntyvistä lapsista noin 60 % syntyy Afrikassa ja Etelä-Aasiassa. Matalan elintason maissa ennenaikaisen syntymän esiintyvyys on keskimäärin 12 %, kun taas korkeamman elintason maissa esiintyvyys on keskimäärin 9 %. Valtioiden sisäisessä vertailussa ennenaikaisen syntymän riski on tilastollisesti suurempi köyhemmissä perheissä (WHO 2015). Ennenaikaisesti syntyneiden lasten kuolleisuudessa on myös suuria eroja eri maiden välillä: matalan elintason maissa hyvin ennenaikaisesti eli ennen 28. raskausviikon päättymistä syntyvistä lapsista yli 90 % kuolee ensimmäisten elinpäivien aikana, kun taas samassa raskauden vaiheessa syntyneiden lasten kuolleisuus korkean elintason maissa on alle 10 %. Ennen 32. raskausviikon päättymistä syntyvien lasten kohdalla kuolleisuus on matalan elintason maissa 50 % ja korkean elintason maissa lähes 0 % (WHO 2015). Yleisesti ottaen ennenaikaisesti syntyvien lasten ennuste on sitä parempi, mitä myöhemmillä raskausviikoilla lapsi syntyy, joskin samoilla raskausviikoilla syntyneiden kesken ennuste vaihtelee syntymäpainon mukaan. Muita kuolleisuuteen ja neurologisten haittojen todennäköisyyteen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. sukupuoli ja etninen tausta. Raskausviikoilla H32+0 H36+6 syntyneiden ennuste on suunnilleen sama kuin täysiaikaisina syntyneiden. Vakavimpia ennenaikaiseen syntymään liittyvät ongelmat ovat niillä vastasyntyneillä, jotka syntyvät ennen 32. raskausviikon päättymistä ja erityisesti niillä, jotka syntyvät ennen 28. raskausviikon päättymistä. Perinataalivaihe käsittää raskausviikolta H22+0 alkavan ja 6 vuorokautta lapsen syntymän jälkeen sisältävän ajanjakson (Tucker ja McGuire 2004). Tämän ajanjakson aikana tarjottavat hoitotoimenpiteet ja kohdennetut interventiot, kuten profylaktisen antenataali-steroidin ja eksogeenisen surfaktantin käyttö, ovat parantaneet ennen 32. raskausviikon päättymistä syntyvien lasten ennustetta. Vaikka keskosena syntyvien lasten selviytyminen on parantunut, hoidon erityisenä haasteena on keskosuuteen liittyvän liitännäissairastavuuden yleisyys, erityisesti ennen 26. raskausviikon päättymistä syntyvien osalta (Lee ym. 1995, Tucker ja McGuire 2004).

10 10 Monisikiöisestä raskaudesta ennenaikaisesti syntyneillä voi olla parempi ennuste kuin samoilla raskausviikoilla yhden sikiön raskaudesta syntyneillä, vaikka täysiaikaisina syntyneillä tilanne on päinvastainen. Paremman ennusteen on ajateltu johtuvan äidin tarkemmasta seurannasta ja obstetrisista toimenpiteistä monisikiöraskauksissa (Tucker ja McGuire 2004). Maailmanlaajuisesti pienipainoisena (LBW eli alle 2500 grammaa) syntyy joka vuosi yhteensä yli lasta, jonka arvioidaan olevan % kaikista syntyvistä lapsista. Eri maiden välillä pienipainoisena syntyvien lasten osuus kaikista syntyvistä lapsista vaihtelee 4 50 %. Suuri vaihtelu on seurausta rotujen, kulttuurien ja sosioekonomisten olosuhteiden välisistä eroista sekä eri maiden terveydenhuollon ja äitiyshuollon tasoeroista (Saarikoski 2011). Pienipainoisia lapsia syntyy kehitysmaissa paljon enemmän kuin kehittyneissä maissa (Tucker ja McGuire 2004) % pienipainoisena syntyvistä lapsista ei ole ennenaikaisena syntyneitä (Tucker ja McGuire 2004, Saarikoski 2011). Normaalipainoisista vastasyntyneistä taas osa syntyy jopa kaksi viikkoa ennen 37. raskausviikon päättymistä (Saarikoski 2011). Hyvin pienipainoiset vastasyntyneet (VLBW) ovat enimmäkseen ennenaikaisesti syntyneitä (Carlo 2011). Kaikista ennenaikaisesti syntyneistä lapsista noin 80 % on raskausviikolla syntyneitä, noin 10 % on raskausviikoilla syntyneitä ja 10 % on ennen 28. raskausviikon päättymistä syntyneitä (Saarikoski 2011). Ennenaikaisuuden esiintyvyys vaihtelee kehittyneissä maissa 5:n ja 10:n % välillä (Saarikoski 2011). Suomessa ennenaikaisesti syntyy kaikista lapsista vuosittain noin 6 % (Mikkola ym. 2009, Fellman ja Luukkainen 2016). Vuosina ennenaikaisten osuus kaikista Suomessa syntyneistä oli 5,8 %, ennenaikaisesti syntyi yhteensä 6789 lasta. Yhden sikiön raskauksista ennenaikaisesti syntyi 4,6 % lapsista, kaksosraskauksista 49,1 % ja kolmos-/nelosraskauksista 100 %. Vuoden 2014 aikana raskausviikoilla H32+0 H36+6 syntyi yhteensä 2953 lasta, joka oli 5,1 % kaikista vastasyntyneistä; raskausviikoilla H28+0 H31+6 syntyi 313 lasta, joka oli 0,5 % kaikista vastasyntyneistä; ja ennen 28. raskausviikon päättymistä syntyi 168 lasta, joka oli 0,3 % kaikista vastasyntyneistä. Syntyessään alle 2500 g painavia lapsia (keskosia) syntyi vuosina yhteensä 4983, joka oli 4,3 % kaikista vastasyntyneistä. Näistä alle 1500 g painavia oli 846, joka oli 0,7 % kaikista vastasyntyneistä (THL 2015). Pieniksi keskosiksi luokitellaan suomalaisissa tilastoissa elävänä syntyneet lapset, joiden syntymäpaino on alle 1501 g tai raskauden kesto syntymähetkellä on alle 32+0 viikkoa. Vuosina heitä oli kaikkiaan 943, joka oli 0,8 % kaikista vastasyntyneistä. Suomalaiset pienet

11 11 keskoset syntyivät keskimäärin raskausviikolla H29+3, painoivat syntyessään keskimäärin 1258 g ja sairaalasta kotiutuessaan 2546 g. Pienten keskosten syntymäpituuden keskiarvo oli 37,9 cm. Heistä 49,5 % sai 0 6 Apgar-pistettä yhden minuutin kuluttua syntymästä. Yhden vuoden iässä pienistä keskosista oli elossa 91,3 %. Syntymän jälkeen 0 6 vuorokauden iässä kuoli 52 pientä keskosta (55,1/1000 elävänä syntynyttä lasta), 7 27 vuorokauden iässä kuolleita oli 13 (13,8/1000 elävänä syntynyttä lasta) ja vuorokauden iässä kuolleita oli 17. Perinataalikuolleisuus (vastasyntyneen kuolema 0 6 vuorokauden iässä) raskauden keston mukaan luokiteltuna oli vuosina esimerkiksi raskausviikolla H36 10,3/1000 elävänä syntynyttä lasta, raskausviikolla H32 41,5/1000 elävänä syntynyttä lasta, raskausviikolla H28 141,4/1000 elävänä syntynyttä lasta ja H22 tai alle 939,4/1000 elävänä syntynyttä lasta. Vertailun vuoksi vuosina kaikkien vastasyntyneiden joukossa perinataalikuolleisuus oli 3,7/1000 elävänä syntynyttä lasta ja vuonna 2013 imeväiskuolleisuus (lapsen kuolema alle 365 vuorokauden iässä) oli 1,8/1000 elävänä syntynyttä lasta (THL 2015). Pienet keskoset tarvitsevat välittömästi syntymää seuraavana ajanjaksona tehohoitoa, jonka vuosittaiset kustannukset ovat suuria (Suomessa noin 30 miljoonaa euroa), mutta se vähentää merkittävästi pienten keskosten kuolleisuutta ja keskosuuteen liittyviä myöhempiä ongelmia ja siten myös näiden lasten hoidon kokonaiskustannuksia (THL 2015).

12 12 3 MINERAALIAINEENVAIHDUNNAN PERUSTEET 3.1 Kalsium Elimistön kalsiumilla on tärkeä rooli monissa fysiologisissa prosesseissa, ja se osallistuu muun muassa lihassolujen supistumiseen, veren hyytymiseen, hermoimpulssien johtumiseen ja luun mineralisaatioon. Koko kehon sisältämästä kalsiumista vain pieni osa on solunulkoisessa nesteessä (0,1 %) ja solujen sisällä (n. 1 %). Loppuosa, eli lähes kaikki elimistön kalsium, on luustossa ja siitä 99 % muodostaa yhdessä fosfaatin kanssa kiteistä hydroksiapatiittia. Hydroksiapatiitti on sellaisenaan liukenematonta, kun taas jäljelle jäävä 1 % luuston kalsiumista voi tarvittaessa siirtyä pikaisesti solunulkoiseen nesteeseen ja toimii näin tärkeänä puskurina veren kalsiumpitoisuudelle (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011, Rubin 2012). Vapaata (ionisoitunutta ja diffundoituvaa) kalsiumia on puolet plasman koko kalsiumista. Nimenomaan ionisoitunut kalsium on kalsiumin biologisesti aktiivinen muoto, joka on osallisena useimmissa elimistön kalsiumia vaativissa tapahtumissa sekä solunulkoisessa nesteessä (esim. luun mineralisaatio) että solun sisällä (esim. lihassupistus). Solunulkoisen nesteen kalsiumpitoisuus on normaalitilanteessa aikuisella ihmisellä noin 2,4 mmol/l, josta ionisoituneen kalsiumin osuus on siis noin 1,2 mmol/l. Solunulkoisen nesteen kalsiumpitoisuus on tarkkaan säädelty siten, ettei se yleensä muutu normaalista pitoisuudesta suuntaan tai toiseen kuin muutaman prosentin verran, koska kalsiumilla on elimistön toiminnassa niin keskeinen rooli. Solunulkoisen nesteen kalsiumionipitoisuuden suuremmat muutokset vaikuttavat herkkiin soluihin, kuten hermosoluihin (Hall 2011). Solunulkoisen ja solunsisäisen kalsiumin välillä vallitsee tasapaino ja suuri kemiallinen gradientti johtuen solunsisäisestä pienestä kalsiumpitoisuudesta (100 nmol/l) (Välimäki ja Mäkitie 2010). 3.2 Fosfaatti Noin 85 % elimistön fosfaatista on luustossa. Fosfaatti muodostaa siellä yhdessä kalsiumin kanssa hydroksiapatiittikiteitä, jotka antavat luustolle mekaanista tukea (Hall 2011, Rubin 2012) % fosfaatista on solujen sisällä ja vain alle 1 % on solunulkoisessa nesteessä (Hall 2011). Soluissa fosfaatti on fosfaattiestereiden muodossa, solunulkoisessa nesteessä taas pääosin epäorgaanisina ioneina ja komplekseina. Plasman epäorgaanisesta fosfaatista noin 10 % on valkuaisiin sitoutuneena

13 13 ja 90 % on joko vapaina ioneina tai muodostaa komplekseja natriumin, kalsiumin ja magnesiumin kanssa. Solunsisäiset fosfaattiesterit ja fosforyloidut välituotteet säätelevät solun aineenvaihduntaa ja geenien ilmentymistä fosforylaasi-, kinaasi- ja fosfataasientsyymien välityksellä, sekä tuottavat ja siirtävät solun energiaa (esim. ATP:n välityksellä) (Rubin 2012). Fosfaatti on keskeinen rakenneosa useissa elimistön tärkeissä molekyyleissä (Välimäki ja Mäkitie 2010). Riittävä määrä fosfaattia on välttämätön edellytys pitkien luiden kasvulevyissä tapahtuvalle kypsien kondrosyyttien apoptoosille, jota ilman normaalia endokondraalista luutumista ei tapahdu pitkissä luissa, jolloin seurauksena on riisitauti sekä lapsen kasvun hidastuminen (Penido ja Alon 2012). Epäorgaanisen fosfaatin pitoisuus veressä vaihtelee iän mukana, suurimmillaan se on varhaislapsuudessa ja pienenee vähitellen aikuisikään tultaessa (Rubin 2012). Aikuisella epäorgaanisen fosfaatin pitoisuus seerumissa on noin 1 mmol/l, solunsisäinen pitoisuus taas 1 2 mmol/l (Välimäki ja Mäkitie 2010). 3.3 Luusto, suolisto ja munuaiset kalsium- ja fosfaattitasapainon säätelyssä Luu koostuu orgaanisesta rungosta, jota kuoriluussa (kortikaalisessa luussa) on keskimäärin 30 % (kuiva)painosta, sekä runkoon kiinnittyneistä mineraalisuoloista, joita kuoriluussa on keskimäärin 70 % (kuiva)painosta. Suoloista tärkein on kalsiumin ja fosfaatin muodostama kiteinen hydroksiapatiitti. Uudessa, vasta muodostuneessa luussa orgaanisen rungon osuus voi olla paljon suurempi (Hall 2011). Runko koostuu pääasiassa kollageenisäikeistä, elävien solujen osuus siinä on pieni (Välimäki ja Mäkitie 2010). Hydroksiapatiittikiteet ovat luussa tiukasti kiinnittyneinä viereisiin kollageenisäikeisiin. Säikeiden ja kiteiden muodostamat segmentit asettuvat limittäin viereisten segmenttien kanssa. Kollageenisäikeillä on suuri vetolujuus ja kiderakenteet kestävät hyvin puristusvoimia. Tällaisen rakenteen ansiosta normaali luu on vahvaa (Hall 2011). Luun soluja ovat rakentajasolut eli osteoblastit, niistä syntyvät kypsät luusolut eli osteosyytit, sekä hajottajasolut eli osteoklastit (Välimäki ja Mäkitie 2010). Luusto uudistuu hitaasti mutta jatkuvasti, aikuisella ihmisellä noin 4 % luustosta on osteoblastien rakennustoiminnan kohteena joka hetki ja 1 % on osteoklastien hajotettavana (Hall 2011). Luun uudistuminen tapahtuu vaiheittain. Aluksi osteoklastien kantasolut aktivoituvat saatuaan signaalin, siirtyvät luuytimestä hajotettavan luun pintaan ja yhdistyvät monitumaisiksi osteoklasteiksi. Ne ryhtyvät sitten hajottamaan vanhaa luuainesta uuden tieltä. Osteoklastit erittävät

14 14 sekä happoa, joka hajottaa mineraaleja, että entsyymejä, jotka hajottavat orgaanista runkoa (Välimäki ja Mäkitie 2010). Osteoklastien toiminta kestää noin 3 viikkoa ja sen tuloksena luuhun syntyy useiden millimetrien pituinen ja 0,2 1 mm läpimittainen kanava, jota osteoblastit alkavat täyttää uudella luulla. Tämä vaihe kestää useita kuukausia. Osteoblastit rakentavat kollageenisäikeitä, joista syntyy osteoni (luun perusyksikkö), jonka sisään osa osteoblasteista jää, siirtyen lepotilaan ja muuttuen näin kypsiksi luusoluiksi eli osteosyyteiksi. Muutaman päivän sisällä osteonin muodostumisesta kalsiumsuoloja alkaa kiinnittyä sen kollageenisäikeiden pintaan muodostaen ensin amorfisia yhdisteitä, jotka viikkojen tai kuukausien kuluessa muuttuvat hydroksiapatiittikiteiksi. Muutama prosentti suoloista saattaa jäädä amorfiseen muotoon. On esitetty, että elimistö voi kenties ottaa nämä suolat tarvittaessa nopeasti käyttöön, jos solunulkoisen nesteen kalsiumpitoisuus uhkaa pienentyä (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). Luuta hajoaa ja uutta luuta muodostuu normaalisti saman verran. Jatkuva uudistuminen mahdollistaa luuston muovautumisen siihen kohdistuvan rasituksen mukaan. Luut paksuuntuvat, jos niihin kohdistuu raskasta kuormitusta ja jopa luun muoto voi ajan kuluessa muuttua vastaamaan tukirankaan kohdistuvia mekaanisia voimia. Uusiutuminen myös ylläpitää luun kestävyyttä, koska luun vanhetessa sen orgaaninen runko haurastuu. Lasten luut ovat paljon kestävämpiä kuin vanhusten luut, koska lapsilla luuston uusiutuminen tapahtuu nopeammin. Luut myös tarvitsevat jatkuvaa fyysistä rasitusta säilyttääkseen normaalin tiheyden ja vahvuuden (Hall 2011). Kalsiumin ja fosforin normaali saanti on aikuisella ihmisellä noin 1000 mg/vrk kumpaakin. Tuosta määrästä kalsiumia imeytyy 350 mg verenkiertoon, loput erittyvät pois elimistöstä ulosteessa. Lisäksi suoleen poistuu vuorokaudessa noin 250 mg elimistön kalsiumia mm. suolistoeritteiden mukana, joten kokonaisuudessaan noin 90 % päivittäisestä kalsiumin saannista eritetään ulosteen mukana (KUVA 1.) (Hall 2011). Kalsium imeytyy suolesta verenkiertoon kahdella eri tavalla, aktiivisella kuljetuksella, joka on D-vitamiinin säätelemää, ja kalsiumin pitoisuudesta riippuvaisella diffuusiolla. Kalsiumin aktiivista kuljetusta tapahtuu ohutsuolen alkuosassa duodenumissa ja jejunumin yläosassa, kun taas diffuusiota tapahtuu koko ohutsuolen alueella (Bronner 2003, Trindade 2005). Normaalisti divalentit kationit, kuten kalsiumionit, imeytyvät huonosti suolistosta verenkiertoon, mutta D-vitamiini lisää kalsiumin imeytymistä (Hall 2011). Kalsiumin imeytymistä voivat heikentää glukokortikoidi-lääkitys, sappihappojen puute, imeytymättömät rasvahapot malabsorptiotiloissa, emäksiset aineet sekä ravinnon suuri kuitu-, oksalaatti-, fytaatti- tai fosfaattisisältö (Välimäki ja Mäkitie 2010).

15 15 Kalsiumia erittyy munuaisissa glomerulussuodokseen vajaa 10 g vuorokaudessa, ja siitä noin 100 mg, eli 10 % vuorokauden kalsiumin saannista, erittyy virtsan mukana pois elimistöstä. Suurin osa, noin 99 %, munuaisten suodattamasta kalsiumista imeytyy siis takaisin munuaistubuluksissa (KUVA 1.). Glomerulussuodoksen kalsiumista 90 % imeytyy takaisin proksimaalisissa tubuluksissa ja Henlen lingossa. 10 % taas imeytyy takaisin distaalisissa tubuluksissa ja kokoojaputkien alkuosassa ja tämän osan takaisinimeytyminen riippuu veren kalsiumionipitoisuudesta. Jos veren kalsiumionipitoisuus on pieni, lähes kaikki imeytyy takaisin eli kalsiumia ei menetetä virtsaan juuri ollenkaan. Jos taas kalsiumionipitoisuus veressä muuttuu vähänkin normaalia suuremmaksi, lisääntyy kalsiumin eritys virtsaan huomattavasti (Hall 2011). Kalsiumin eritystä virtsaan lisäävät glukosuria ja runsas natriumin eritys (Välimäki ja Mäkitie 2010). Kalsiumia voi poistua elimistöstä myös hien mukana ja raskauden aikana istukan läpi sekä imetyksen aikana maitoon (Välimäki ja Mäkitie 2010). Luuston kalsium on normaalisti tasapainossa, eli luun hajoamisessa päivittäin vapautuvan kalsiumin määrä on sama kuin uuden luun muodostamiseen käytetty määrä (noin 500 mg/vrk) (KUVA 1.) (Hall 2011). KUVA 1. Yhteenveto kalsiumin aineenvaihdunnasta eri kudoksissa ihmisellä, joka saa ravinnosta kalsiumia 1000 mg/vrk (Hall 2011)

16 16 Fosfaattitasapainoon vaikuttavat fosfaatin saanti ravinnosta, sen imeytyminen suolistosta sekä fosfaatin takaisinimeytyminen munuaistubuluksissa. Tyypillinen länsimainen ruokavalio sisältää reilusti fosfaattia, joka imeytyy suolistosta tehokkaasti. Fosfaatin lisääntynyt saanti ravinnosta aiheuttaa takaisinimeytymisen vähenemisen munuaistubuluksissa ja päinvastoin puutteellinen saanti ravinnosta lisää takaisinimeytymistä munuaistubuluksissa (Antoniucci ym. 2006). Ravinnon fosfaatista imeytyy suolistosta verenkiertoon noin 60 % (Välimäki ja Mäkitie 2010). Lähes koko loppuosa ravinnon fosfaatista erittyy pois elimistöstä ulosteessa yhdessä imeytymättä jääneen kalsiumin kanssa (Hall 2011). Fosfaatti imeytyy jejunumista verenkiertoon kolmella eri mekanismilla: diffuusiolla, fasilitoituneella diffuusiolla ja yhteisellä kuljetusmekanismilla natriumin kanssa (Trindade 2005, Sharp 2007). Fosfaatin imeytymistä suolistosta lisäävät D-vitamiini (ja epäsuorasti PTH), rasva, suolensisällön happamuus ja ravinnon vähäinen kalsium. Ravinnon fosfaatin imeytymistä vähentävät alumiini-, magnesium- ja strontiumionit sekä emäksinen ympäristö (Trindade 2005, Välimäki ja Mäkitie 2010). Fosfaatin eritystä virtsaan säätelee eräänlainen ylivuotomekanismi. Plasman fosfaattipitoisuudella on kynnysarvo, jota pienemmillä pitoisuuksilla kaikki glomerulussuodokseen päätynyt fosfaatti imeytyy takaisin, eikä fosfaattia menetetä virtsaan, kun taas suuremmilla pitoisuuksilla eritetyn fosfaatin määrä kasvaa suorassa suhteessa plasman fosfaatin ylimäärään (Hall 2011). Munuaiseritys on tärkein fosfaattitasapainoa säätelevä tekijä (Silver ja Naveh-Many 2009, Rubin 2012). Säätelyä ohjaavat hormonit (erityisesti lisäkilpirauhashormoni eli PTH sekä fibroblastikasvutekijä-23, jotka lisäävät fosfaatin eritystä virtsaan) ja ravinnon fosfaatin määrä, jotka muuttavat em. fosfaatin erityksen kynnysarvoa (Murer ja Biber 1995, Välimäki ja Mäkitie 2010, Rubin 2012). Fosfaatin eritys virtsaan voi lisääntyä myös solunulkoisen nesteen pienen kalium- tai magnesiumpitoisuuden, elimistön nesteiden liiallisen happamuuden ja munuaistubulusten vaurioiden seurauksena. Kasvuhormonin vaikutus ja munuaisten vajaatoiminta vähentävät fosfaatin eritystä virtsaan (Välimäki ja Mäkitie 2010).

17 17 4 MINERAALIAINEENVAIHDUNNAN HORMONAALINEN SÄÄTELY 4.1 Lisäkilpirauhashormoni eli PTH Ihmisellä on normaalisti neljä lisäkilpirauhasta, ja ne sijaitsevat kilpirauhasen takapinnalla. Lisäkilpirauhasen pääsolut erittävät lisäkilpirauhashormonia, eli parathormonia tai PTH:a, joka on solunulkoisen nesteen kalsium- ja fosfaattipitoisuuden tehokas säätelijä. PTH vähentää kalsiumin eritystä virtsaan ja lisää fosfaatin eritystä virtsaan, sekä lisää kalsiumin ja fosfaatin siirtoa luustosta solunulkoiseen nesteeseen (KUVA 2.). Kokonaisuudessaan PTH:n vaikutus lisää solunulkoisen nesteen kalsiumionipitoisuutta ja vähentää fosfaattipitoisuutta. Fosfaattipitoisuus pienenee, koska fosfaatin eritystä virtsaan tehostava vaikutus on yleensä voimakkaampi kuin fosfaattia luustosta solunulkoiseen nesteeseen siirtävä vaikutus (Hall 2011). Munuaisissa PTH:n vaikutus lisää kalsiumin takaisinimeytymistä distaalisissa tubuluksissa, kokoojaputkissa ja osittain myös Henlen lingon nousevassa osassa, jolloin kalsiumin eritys virtsaan vähenee. Henlen lingon nousevassa osassa sijaitsevat kalsiumia aistivat reseptorit, jotka säätelevät kalsiumin eritystä virtsaan PTH:sta riippumatta estämällä kalsiumin takaisinimeytymistä. Ne aktivoituvat veren kalsium- tai magnesiumpitoisuden suurentuessa (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). PTH estää fosfaatin takaisinimeytymistä proksimaalisessa ja distaalisessa tubuluksessa ja lisää siten fosfaatin eritystä virtsaan, kun taas fosfaatin puute ruokavaliossa lisää fosfaatin takaisinimeytymistä proksimaalisessa tubuluksessa voimakkaammin kuin PTH estää sitä. PTH myös lisää munuaisissa 1-hydroksylaasientsyymin toimintaa ja siten D-vitamiinin aktiivisen muodon tuotantoa ja D-vitamiinin vaikutusta (KUVA 2.) (Välimäki ja Mäkitie 2010). PTH lisää kalsiumin ja fosfaatin vapautumista luustosta solunulkoiseen nesteeseen ja verenkiertoon lisäämällä epäsuorasti uusien hajottajasolujen eli osteoklastien tuotantoa ja olemassa olevien osteoklastien aktiivisuutta, jolloin luun hajoaminen lisääntyy (KUVA 2.). Tämä tapahtuu päivien tai viikkojen kuluessa. Pitkäaikainen PTH:n liikatuotanto johtaa lopulta luiden haurastumiseen. PTH lisää kalsiumin ja fosfaatin vapautumista verenkiertoon myös nopealla mekanismilla, aktivoimalla osteoblastien ja osteoklastien solukalvojen kalsiumpumppuja, jotka siirtävät kalsiumfosfaattisuoloja luuston amorfisista kiderakenteista solunulkoiseen nesteeseen. Tämä tapahtuma alkaa minuuttien kuluessa PTH:n annostelusta verenkiertoon ja jatkuu useiden tuntien ajan (Hall 2011). PTH lisää myös epäsuorasti kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä suolistosta lisäämällä D-vitamiinin aktiivisen muodon (kalsitriolin) tuotantoa munuaisissa (KUVA 2.) (Välimäki ja Mäkitie 2010).

18 18 Lisäkilpirauhassolujen solukalvossa on kalsiumia aistivia reseptoreja, jotka aktivoituvat solunulkoisen nesteen kalsiumionien vaikutuksesta ja vähentävät PTH:n eritystä (KUVA 2.). Kalsiumionipitoisuuden pieneneminen normaalia pienemmäksi estää näitä viestejä ja lisää PTH:n eritystä minuuttien kuluessa. Muutaman tunnin aikana plasman PTH-pitoisuus kaksin- tai kolminkertaistuu. Pitempiaikainen solunulkoisen nesteen kalsiumionipitoisuuden pieneneminen aiheuttaa lisäkilpirauhassolujen liikakasvun eli hypertrofian, jota havaitaan esim. riisitaudissa sekä raskauden ja imetyksen aikana. Vastaavasti plasman kalsiumionipitoisuuden suureneminen normaalia suuremmaksi aiheuttaa lisäkilpirauhasten pienenemisen ja eritystoiminnan vähenemisen. Syynä voi olla esim. ravinnon liika kalsium tai D-vitamiini tai luun lisääntynyt hajotus ilman PTH:n vaikutusta (kuten fyysisen aktiviteetin puute) (Hall 2011). PTH:n eritys on vähäistä, kun plasman kalsiumpitoisuus on normaali. PTH:n tehtävä onkin korjata normaalia pienempi plasman kalsiumpitoisuus (hypokalsemia) takaisin normaaliksi. Tällaisessa tilanteessa PTH:n eritys lisääntyy voimakkaimmin. Sitä lisäävät myös solunulkoisen nesteen fosfaattipitoisuuden suureneminen ja katekoliamiinit sekä vähäisessä määrin magnesiumpitoisuuden pieneneminen, mutta jos magnesiumin puutos on merkittävä, ei PTH:a erity ollenkaan (Välimäki ja Mäkitie 2010). KUVA 2. PTH:n vaikutukset luustoon, munuaisiin ja suolistoon (Hall 2011)

19 PTH:n kaltainen peptidi (PTHrP) PTHrP opittiin alun perin tuntemaan pahanlaatuisiin kasvainsairauksiin liittyvän hyperkalsemian aiheuttajana. Nimestään huolimatta se ja PTH muistuttavat toisiaan vain vähän. Rakenteen osalta molempien peptidien aminoterminaalisen pään 8 ensimmäistä aminohappoa ovat identtiset, ja niillä on myös yhteinen reseptori (Goltzman 2010, Rubin 2012). PTHrP aiheuttaa kasvainsairauksissa lisääntynyttä luun hajoamista ja kulkeutuu myös munuaisiin. Se aiheuttaa kohde-elimissä PTH:n kaltaisen vaikutuksen (Goltzman 2010, Välimäki ja Mäkitie 2010). Normaalitilanteessa PTHrP:n pitoisuus aikuisen ihmisen verenkierrossa on pieni verrattuna PTH-pitoisuuteen, eikä sillä nykytiedon mukaan todennäköisesti ole merkittävää roolia terveen aikuisen ihmisen kalsiumaineenvaihdunnassa (Rubin 2012). Kuitenkin PTHrP:n on osoitettu esiintyvän laajalti elimistössä monentyyppisissä soluissa, aikuisella ihmisellä muun muassa ihossa, hiuksissa, verisuonten ja useiden elinten sileässä lihaskudoksessa ja keskushermostoss. Sillä on monenlaisia tärkeitä tehtäviä näissä kudoksissa ja elimissä. Sitä tiedetään myös esiintyvän erityisesti sikiön elimistössä (Goltzman 2010, Välimäki ja Mäkitie 2010). 4.3 Kalsitoniini Kalsitoniini-hormonia erittävät kilpirauhasen C-solut. Kalsitoniinin vaikutus pienentää plasman kalsiumpitoisuutta eli se vaikuttaa päinvastoin kuin PTH. Sen merkitys kalsiumpitoisuuden säätelyssä aikuisen ihmisen elimistössä on normaalitilanteessa kuitenkin pieni verrattuna PTH:iin. Kalsitoniinin eritystä tehostaa solunulkoisen nesteen kalsiumionipitoisuuden suureneminen (Hall 2011, Rubin 2012). Sen vaikutus kalsiumpitoisuuden säätelyssä perustuu lähinnä osteoklastien toiminnan estoon ja uusien osteoklastien tuotannon vähenemiseen, jolloin luun hajotus vähenee ja kalsiumpitoisuus solunulkoisessa nesteessä pienenee (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011, Rubin 2012). Tämä johtaa kuitenkin pitemmällä aikavälillä myös osteoblastien toiminnan vähenemiseen, jolloin plasman kalsiumpitoisuuden muutos jää kestoltaan lyhytaikaiseksi, tuntien tai korkeintaan muutamien päivien mittaiseksi. Kalsiumpitoisuuden pieneneminen aiheuttaa myös nopeasti PTH:n erityksen lisääntymisen, joka suurelta osin kumoaa kalsitoniinin vaikutuksen. Aikuisella luuta hajoaa ja uutta luuta muodostuu päivien mittaisen ajanjakson kuluessa normaalisti vähän, joten kalsitoniinin aiheuttama luun hajotuksen väheneminen ei myöskään siksi vaikuta plasman kalsiumionipitoisuuteen kovin paljon. Tutkimusten mukaan täydellinen kalsitoniinin erityksen

20 20 puute ei pitkällä aikavälillä aiheuta mitattavissa olevaa muutosta kalsiumpitoisuudessa (Hall 2011). Sen sijaan kalsitoniinilla voi olla merkitystä kalsiumtasapainon säätelyssä raskaana olevilla ja imettävillä naisilla, sikiöaikana sekä vastasyntyneillä lapsilla. Vastasyntyneellä on kilpirauhasessa enemmän C-soluja ja seerumin kalsitoniinipitoisuus on paljon suurempi kuin aikuisella (Rubin 2012). Kalsitoniinin vaikutus on lapsilla voimakkaampi kuin aikuisilla, koska luun uudismuodostus on heillä nopeaa (Hall 2011). Kalsitoniini vaikuttaa myös munuaistubuluksissa estäen kalsiumin takaisinimeytymistä, ja sillä on suolistossa päinvastainen vaikutus kuin PTH:lla, mutta näitä vaikutuksia ei pidetä elimistön toiminnan kannalta merkittävinä (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). 4.4 D-vitamiini D-vitamiineiksi kutsutaan useita steroleista muodostettuja sekosteroidi-tyyppisiä yhdisteitä, joista D3-vitamiini eli kolekalsiferoli on ihmiselimistölle tärkein (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). D3-vitamiinia syntyy ihossa normaalisti muodostuvasta 7-dehydrokolesterolista auringon UVsäteilyn vaikutuksesta ja lisäksi ihminen voi saada sitä ravinnosta, erityisesti rasvaisesta kalasta, kalanmaksaöljystä ja vitaminoidusta maidosta sekä margariinista (Lips 2006, Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). D-vitamiinin parhaiten tunnettu tehtävä elimistössä on lisätä kalsiumin imeytymistä suolistosta, mutta sillä on myös tärkeitä, joskin vähemmän tunnettuja, suoria vaikutuksia luuston hajotukseen ja uuden luun muodostukseen (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). D3-vitamiini ei kuitenkaan sellaisenaan toimi kalsiumaineenvaihdunnan säätelijänä, vaan ensin kaksi hydroksylaatioreaktiota muokkaavat D3-vitamiinista biologisesti aktiivisen aineenvaihduntatuotteen, joka saa aikaan nämä vaikutukset (Hall 2011). Ensimmäisenä D3-vitamiinin hydroksyloituu maksassa 25(OH)D-vitamiiniksi (KUVA 3.) (Välimäki ja Mäkitie 2010). Kaikista D-vitamiinin aineenvaihduntatuotteista 25(OH)D-vitamiinia on verenkierrossa suurin määrä ja se on myös käyttökelpoisin D-vitamiinin saannin riittävyyden mittari (Rubin 2012). Osa syntyvästä 25(OH)D-vitamiinista käy läpi enterohepaattisen kierron, eli se erittyy sappinesteen mukana suoleen ja imeytyy sieltä takaisin verenkiertoon. Imeytymishäiriö eli malabsorptio voi estää takaisinimeytymisen, jolloin seuraa D-vitamiinin puute (Välimäki ja Mäkitie 2010). Hydroksylaatioreaktiota rajoittaa 25(OH)D-vitamiinin estävä palautevaikutus, jonka tarkoitus on pitää 25(OH)D-vitamiinin pitoisuus normaalina ja ehkäistä liiallista D-vitamiinin

21 21 vaikutusta elimistössä, vaikka D3-vitamiinin saanti lisääntyisi (KUVA 3.). Lisäksi tämä 25(OH)Dvitamiinin tuotannon itsesäätely varmistaa, että maksaan varastoitunut D-vitamiinin säilyy käyttökelpoisena pidempään, sillä hydroksyloidussa muodossa se poistuu elimistöstä jo muutaman viikon kuluttua, kun taas hydroksyloimatonta D-vitamiinia voidaan varastoida maksassa kuukausien ajan (Hall 2011). 25(OH)D-vitamiini siirtyy verenkierrossa munuaisiin, jossa proksimaalisissa tubuluksissa tapahtuu toinen hydroksylaatio. Tämän seurauksena syntyy 1,25(OH)2D-vitamiini eli kalsitrioli, joka on D- vitamiinin biologisesti aktiivisin aineenvaihduntatuote (KUVA 3.). Sen vaikutus on paljon suurempi kuin edellisten aineenvaihduntatuotteiden (Välimäki ja Mäkitie 2010, Hall 2011). Kalsitrioli vaikuttaa suolistoon, munuaisiin ja luustoon useilla keinoilla, jotka lisäävät kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä solunulkoiseen nesteeseen. Suurin osa kalsitriolin tunnetuista toiminnoista välittyy D-vitamiinireseptorin kautta, joka kuuluu intrasellulaaristen eli solunsisäisten reseptorien ryhmään (Rubin 2012). D-vitamiinireseptoreja on useimpien ihmiskehon solujen tumassa muodostaen retinoidi-x-reseptorin kanssa kompleksin, joka sitoutuu DNA:han ja yleensä aktivoi transkription. Joissain tapauksissa D-vitamiini voi kuitenkin myös estää transkriptiota. Kalsitriolin suuri biologinen aktiivisuus verrattuna 25(OH)D-vitamiiniin johtuu sen 1000 kertaa suuremmasta taipumuksesta kiinnittyä D-vitamiinireseptoriin (Hall 2011). Kalsium imeytyy suolistosta kahdella tavalla: sekä energiaa vaativaa aktiivista transsellulaarista reittiä (suolen limakalvon solujen läpi) että passiivisella diffuusiolla parasellulaarisesti. Ainakin transsellulaarinen imeytyminen on riippuvainen D-vitamiinin säätelystä (Välimäki ja Mäkitie 2010). Kalsium siirtyy sisään suolen limakalvon soluun solukalvon proteiinien kautta (Rubin 2012). Kalsitrioli lisää kalsiumin imeytymistä suolistosta sitoutumalla D-vitamiinireseptoriin ja lisäämällä kalsiumia sitovan proteiinin, kalbindiinin, tuotantoa suolen seinämän solujen solulimassa (KUVA 3.). Kalbindiini säätelee kalsiumin aktiivista kuljetusta solun läpi (Lips 2006, Hall 2011). Suolesta verenkiertoon imeytyvän kalsiumin määrä on suoraan verrannollinen kalbindiinin määrään soluissa. Kalbindiini säilyy soluissa useita viikkoja vielä kalsitriolin poistuttua elimistöstä aiheuttaen kalsiumin imeytymisen pitkäaikaisen lisääntymisen (Hall 2011). Kalsitrioli lisää myös kalsiumia soluista verenkiertoon siirtävän ATP-riippuvaisen kalsiumpumpun määrää (Välimäki ja Mäkitie 2010). Kalsitriolin on havaittu lisäävän alkalisen fosfataasin tuotantoa suolen seinämän epiteelisoluissa ja se saattaa vaikuttaa kalsiumin imeytymistä lisäävästi, mutta tätä tapahtumaa ei vielä tunneta tarkasti (Hall 2011).

22 22 Fosfaatti imeytyy normaalisti suolesta verenkiertoon helpommin kuin kalsium, mutta D-vitamiini lisää sen imeytymistä entisestään. Nykytiedon mukaan tämä johtuu kalsitriolin suorasta vaikutuksesta, mutta syynä voi olla myös fosfaatin imeytymisen lisääntyminen epäsuorasti kalsiumin imeytymisen lisääntymisen johdosta (Hall 2011). D-vitamiini vähentää kalsiumin ja fosfaatin erittymistä virtsaan lisäämällä niiden takaisinimeytymistä munuaistubulusten epiteelisoluissa, joskin tämän merkitys kalsiumin ja fosfaatin pitoisuuden säätelyssä ei luultavasti ole suuri (Hall 2011). D-vitamiinin suorat vaikutukset luustoon ovat vähemmän tunnettuja kuin sen epäsuora vaikutus lisätä luun mineralisaatiota lisäämällä kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä luustosta (Välimäki ja Mäkitie 2010). Kalsitrioli lisää osteoklastien erilaistumista, ja sitä kautta luun hajoamista (Välimäki ja Mäkitie 2010, Rubin 2012). Lisäksi se stimuloi osteoblasteja ja vähentää tyypin I kollageenin tuotantoa luustossa (Lips 2006, Välimäki ja Mäkitie 2010). Riittävä kalsitriolin tuotanto ja toimiva D-vitamiinireseptori ovat molemmat välttämättömiä osteoklastien ja osteoblastien toiminnalle sekä luun normaalille pituuskasvulle. Luun mineralisaatioon taas vaikuttaa enemmän vallitseva kalsiumpitoisuus kuin D-vitamiini (Panda ym. 2004, Lips 2006). D-vitamiinin puuttuessa PTH:n luun hajoamista lisäävä vaikutus vähenee huomattavasti tai estyy kokonaan. Tarkkaa mekanismia tälle D-vitamiinin vaikutukselle ei tunneta (Hall 2011). Kalsitrioli muutetaan biologisesti inaktiiviseksi reaktiosarjassa, jossa ensimmäisenä tapahtuu 24- hydroksylaatio 24,25(OH)2D-vitamiiniksi. Kalsitrioli lisää 24-hydroksylaasientsyymin tuotantoa D- vitamiinin kohdesoluissa. 24-hydroksylaasi käsittelee kalsitriolin lisäksi myös 25(OH)D-vitamiinia. Kun D-vitamiinin saanti on riittävää, munuaisissa tapahtuu ensisijaisesti 25(OH)D-vitamiinin 24- hydroksylaatiota 24,25(OH)2D-vitamiiniksi. Vastaavasti kun D-vitamiinin saati on puutteellinen, aktivoituu ensisijaisesti 1-hydroksylaasientsyymi, joka tuottaa kalsitriolin (Rubin 2012). 1- hydroksylaation tapahtuminen munuaisissa vaatii PTH:a, eikä kalsitriolia juurikaan muodostu ilman PTH:n vaikutusta. Siksi D-vitamiinin toiminta elimistössä on suuresti riippuvainen PTH:sta ja plasman kalsiumionipitoisuus säätelee 1-hydroksylaation tapahtumista epäsuorasti säätelemällä PTH:n tuotantoa. Kalsiumpitoisuuden ollessa poikkeavan suuri (hyperkalsemia) PTH:n eritys vähenee ja 25(OH)D-vitamiinin 1-hydroksylaatio kalsitrioliksi estyy (KUVA 3.). Tällöin 25(OH)Dvitamiini hydroksyloituu munuaisissa sen sijaan 24,25(OH)2D-vitamiiniksi, jolla ei ole juurikaan vaikutusta. Lisäksi ionisoitunut kalsium vähentää hieman suoraan 1-hydroksylaasientsyymin toimintaa ja siten kalsitriolin muodostusta, mutta tämä ei ole fysiologisesti kovin merkittävä

23 23 säätelymekanismi (Hall 2011). Kun ravinnossa on vähän kalsiumia, PTH:n eritys lisääntyy, mikä taas kiihdyttää kalsitriolin tuotantoa munuaisissa (Rubin 2012). Lisäksi solunulkoisen nesteen pieni fosfaattipitoisuus (hypofosfatemia) kiihdyttää kalsitriolin tuotantoa ja fibroblastikasvutekijä-23 sekä suuri solunulkoisen nesteen fosfaattipitoisuus (hyperfosfatemia) vähentävät sitä (Välimäki ja Mäkitie 2010). Lisäkilpirauhasten ja munuaisten muodostama järjestelmä, joka muistuttaa toiminnaltaan hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja lisämunuaisten muodostamaa järjestelmää, on elimistön tärkein keino korjata suuret tai pitkäkestoiset solunulkoisen nestetilan kalsiumpitoisuuden muutokset. PTH:n eritys on merkittävin kalsitriolin tuotantoa munuaisissa säätelevä tekijä, ja kalsitrioli puolestaan vähentää tarpeen mukaan PTH-geenin ilmentymistä, vähentäen siten PTH:n eritystä (KUVA 4.). PTH korjaa solunulkoisen nesteen kalsiumpitoisuuden häiriöitä nopeasti, minuuttien kuluessa. Kalsitriolin vaikutukset kalsiumin imeytymiseen tulevat esille vasta pitkäkestoisessa hypokalseemisessa tilassa, koska se vaikuttaa hitaammin, 1 2 vuorokauden kuluessa (Rubin 2012). KUVA 3. D-vitamiinin aktivaatio kalsitrioliksi ja D-vitamiinin vaikutus plasman kalsiumpitoisuuden säätelyyn (Hall 2011)

24 Fibroblastikasvutekijä-23 (FGF-23) FGF-23 on osteoblastien normaalisti tuottama proteiini, jonka vaikutus lisää fosfaatin eritystä virtsaan. Se myös vähentää kalsitriolin tuotantoa munuaisissa vähentämällä 1-hydroksylaasin toimintaa ja voi suoraan vähentää fosfaatin imeytymistä suolistosta. FGF-23:n eritys lisääntyy, jos ravinto sisältää paljon fosfaattia tai seerumin kalsium- tai fosfaattipitoisuus suurenee. Myös kalsitrioli lisää sen eritystä. Sairaudet voivat lisätä FGF-23:n pitoisuutta (esim. jotkin kasvainsairaudet, krooninen munuaisten vajaatoiminta, autosomissa dominantisti periytyvä hyperfosfaturinen hypofosfatemia), jolloin fosfaattia poistuu liikaa virtsaan ja seuraa fosfaatin puute. Liian pieni FGF-23 pitoisuus taas aiheuttaa fosfaatin kertymisen elimistöön (Välimäki ja Mäkitie 2010). 4.6 Alkalinen fosfataasi (AFOS) Alkaliset fosfataasit ovat entsyymejä, jotka hydrolysoivat monofosfaattiestereitä. Ihmiselimistön alkalinen fosfataasi jaotellaan neljään eri alatyyppiin, jotka ovat ns. kudosepäspesifinen tyyppi, suolisto-, istukka- ja itusolutyyppi. Näistä kudosepäspesifisen tyypin isoentsyymiä esiintyy monissa eri kudoksissa, muun muassa maksassa, luustossa ja munuaisissa (Orimo 2010). Normaalisti seerumissa esiintyy eniten kudosepäspesifistä tyyppiä ja tarkemmin sen maksa- ja luustotyypin isoformeja eli alamuotoja (Meisenberg ja Simmons 2006). Aikuisen ihmisen seerumissa on normaalitilanteessa jonkin verran enemmän maksatyypin (60%) kuin luustotyypin (40%) muotoa, kun taas kasvuikäisillä luustotyypin entsyymimuotoa on enemmän (HUSLAB 2015). Luustotyypin alkalista fosfataasia esiintyy osteoblastien (sekä kasvulevyjen hypertrofisten kondrosyyttien ja hammasluun odontoblastien) solukalvon pinnalla. Sen tehtävänä on hydrolysoida solunulkoisen nesteen epäorgaanista pyrofosfaattia, joka estää hydroksiapatiittikiteiden muodostusta ja siten luun mineralisaatiota (Meisenberg ja Simmons 2006, Orimo 2010). Luustotyypin alkalisen fosfataasin pitoisuus seerumissa lisääntyy tiloissa, joihin liittyy osteoblastien toiminnan kiihtyminen, esimerkiksi riisitaudissa, osteomalasiassa, hyperparatyreoosissa, Pagetin taudissa, luusyövissä ja luumetastasoinnissa sekä paranevissa murtumissa (Meisenberg ja Simmons 2006, HUSLAB 2015). Kasvuiässä seerumipitoisuuden suureneminen on normaalia (HUSLAB 2015).

25 25 KUVA 4. PTH:n ja kalsitriolin vaikutukset kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihduntaan (Rubin 2012)

26 26 5 MINERAALIAINEENVAIHDUNTA SIKIÖAIKANA JA TÄYSIAIKAISEN SYNTYMÄN JÄLKEEN 5.1 Mineraaliaineenvaihdunta sikiöaikana Sikiön mineraaliaineenvaihdunta eroaa selvästi aikuisen ihmisen mineraaliaineenvaihdunnasta (Kovacs 2014b). Sikiön kalsiumin ja fosfaatin saanti on täysin riippuvaista äidin kalsium- ja fosfaattivarastoista ja näiden mineraalien siirtymisestä istukan läpi (KUVA 5.) (Namgung ja Tsang 2003). Luuston riittävä mineralisaatio kehittyy syntymään mennessä, ja kalsiumin sekä fosfaatin veripitoisuudet säilyvät sikiöllä äidin verenkierron pitoisuuksia suurempina (Kovacs 2014b). Ylimääräiset mineraalit palaavat istukan läpi sikiöstä takaisin äidin verenkiertoon (KUVA 5.) (Kovacs 2015). Suolisto ja munuaiset tulevat tärkeiksi kalsiumin ja fosfaatin imeytymisessä ja erityksessä vasta syntymän jälkeen (Kovacs 2014a). Sikiön kalsiumin tarve katetaan pääasiassa lisääntyneellä kalsiumin imeytymisellä äidin suolistosta (Prentice 2000, Abrams 2007, Rubin 2012). Äidin kalsiumlisän käyttö ei tutkimusten mukaan näyttäisi edistävän sikiön luuston mineralisaatiota, jos äiti saa normaalista ravinnosta riittävästi kalsiumia (Koo ym. 1999, Prentice 2003, Abrams 2007). On jonkin verran tutkimusnäyttöä siitä, että äidin vähäinen kalsiumin saanti saattaa haitata sikiön luuston mineralisaatiota (Raman ym. 1978, Koo ym. 1999, Prentice 2003, Chang ym. 2003, Abrams 2007). Tutkimustietoa mineraalien kertymisestä sikiön elimistöön raskauden aikana on rajallisesti (Abrams ja Committee on Nutrition 2013). Käytännössä kaikki nykyiset arviot perustuvat tutkimuksiin, joissa eri raskauden vaiheissa keskenmenneiden sikiöiden kehonkoostumus on huolellisesti selvitetty. Sikiöiden tuhkauksen jälkeen on kemiallisesti määritetty tuhkan tarkka mineraalisisältö (Widdowson ja Spray 1951, Widdowson ym. 1951, Mimouni ym. 2014). Tämä ns. kadaverianalyysi on ainoa menetelmä, jolla kehonkoostumusta voidaan suoraan tutkia, mutta näiden 1950-luvulla tehtyjen tutkimusten jälkeen vastaavia ei ilmeisesti ole juurikaan tehty. Syynä lienee tämän tutkimusmenetelmän monimutkaisuus ja hitaus sekä tutkittavan kudoksen tuhoutuminen käytetyn menetelmän seurauksena. Tämä rajoittaa sen käytön in vitro kudosnäytteisiin ja vainajiin (Toro- Ramos ym. 2015). Sittemmin suoritettu analyysi nykyaikaisilla kudosta tuhoamattomilla menetelmillä (neutroniaktivaatioanalyysilla) on kuitenkin tuottanut hyvin samankaltaisia tuloksia (Ellis ym. 1994, Abrams ja Committee on Nutrition 2013).

27 27 Nämä tiedot sikiön kehon kemiallisesta koostumuksesta on myöhemmin sovitettu pohjoisamerikkalaisten vauvojen syntymäpainoja kuvaaviin käyriin, jolloin on pystytty laskemaan kehonkoostumus ja sen muutokset raskauden eri vaiheissa teoreettisen vertailusikiön (reference fetus) muodostamiseksi (Ziegler ym. 1976, Klein 2002). Kriittisessä tarkastelussa on sittemmin 80- ja 90-luvulla havaittu virheitä kaikissa aiemmissa sikiön kalsiumkertymää raskausviikoilla koskevissa tutkimuksissa. Kuitenkin kaikkien tutkimusten tulokset ovat olleet samansuuntaisia, ja niiden perusteella on muodostettu yleisesti hyväksytty arvio kalsiumkertymästä ja sen muutoksista raskauden viimeisen kolmanneksen aikana (Klein 2002). Näiden tutkimustulosten perusteella on pystytty myös matemaattisesti osoittamaan lineaarinen riippuvuus sikiön kehon kalsiumsisällön ja kehon painon välillä logaritmisella asteikolla siten, että kalsiumsisältö on kehon painon potenssifunktio: Kalsium (g) = (1,168 x 10-3 ) x sikiön paino grammoina 1,2408 (Forbes 1976, Klein 2002) Tietoa mineraalien kertymisestä sikiöön kohdussa on saatu myös mittaamalla eri raskausviikoilla syntyneiden lasten luun mineraalisisältöä fotoniabsorptiometrialla syntymän jälkeen (Greer ym. 1983, Chan 1992, Klein 2002). Tutkimusten mukaan normaalin raskauden aikana sikiön elimistöön kertyy yhteensä keskimäärin noin 30 g kalsiumia ja yli 16 g fosfaattia (Givens ja Macy 1933, Widdowson ja Spray 1951, Klein 2002, Mitchell ja Juppner 2010, Rubin 2012, Kovacs 2014b). Suurin osa tästä kertymästä, noin 20 g kalsiumia ja noin 10 g fosforia, siirtyy raskauden viimeisen kolmen kuukauden aikana (Rubin 2012, Kovacs 2014b). Istukan läpi siirtyy raskauden viimeisen kolmanneksen aikana keskimäärin mg/kg kalsiumia ja noin mg/kg fosfaattia vuorokaudessa, enimmillään jopa 150 mg/kg/vrk kalsiumia ja 70 mg/kg/vrk fosfaattia (Widdowson ym. 1951, Shaw 1974, Steichen ym. 1980a, Klein 2002, Mimouni ym. 2014). Luuston muodostus ja mineralisaatio tapahtuu pääasiassa raskauden viimeisen kolmanneksen aikana (Kovacs 2015). Sikiön seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuudet ovat raskauden viimeisen kolmanneksen aikana suuremmat kuin äidillä, joten kalsiumin ja fosfaatin siirto istukan läpi sikiöön vaatii aktiivista kuljetusta tätä konsentraatiogradienttia vastaan (Moniz ym. 1986, Namgung ja Tsang 2003) Kalsiumin aktiivinen kuljetus istukan läpi tapahtuu samanlaisilla mekanismeilla kuin kalsiumin kuljetus suolen limakalvon solujen läpi verenkiertoon. Tässä kuljetustapahtumassa eläinmallien

28 28 perusteella tärkeitä molekyylejä näyttävät olevan ainakin TRPV6-kalsiumkanava ja Ca2+-ATPaasi kalsiumpumppu (Tuan ja Bigioni 1990, Suzuki ym. 2008, Kovacs 2014b). Nämä samat molekyylit todennäköisesti huolehtivat kalsiumin kuljetuksesta myös ihmisen istukassa, koska istukan trofoblastien on havaittu ilmentävän näitä geenejä (Kovacs 2014b). Sikiön seerumin suuren fosfaattipitoisuuden on ajateltu viittaavan samantyyppiseen kuljetusmekanismiin istukassa kuin kalsiumilla. Fosfaatin siirtoon mahdollisesti osallistuvista molekyyleistä ei kuitenkaan tiedetä juuri mitään (Mitchell ja Juppner 2010). Kalsiumin (ja ionisoidun kalsiumin) pitoisuus seerumissa on sikiöllä tyypillisesti 0,3 0,5 mmol/l suurempi ja fosfaatin pitoisuus 0,5 mmol/l suurempi kuin aikuisella. Aikuisella näin suuret pitoisuudet voisivat johtaa pehmytkudosten ns. metastaattisiin kalkkeumiin, mutta sikiön elimistössä näin ei näytä tapahtuvan, mikä johtuu luultavasti mineraalien nopeasta käyttöönotosta luuston kehitykseen ja raskauden suhteellisen lyhyestä kestosta (Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Sikiön seerumin suuren kalsium- ja fosforipitoisuuden merkitystä ei tunneta, mutta geneettisesti muunnelluilla hiiren sikiöillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että suuri kalsiumpitoisuus ei ole välttämätön sikiön selviämiselle täysiaikaiseksi asti (Kovacs 2015). Eläinmalleilla saadut tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että suuri kalsiumpitoisuus on tärkeä tekijä sikiön luuston normaalin mineralisaation kannalta (Kovacs ym. 2001b, Simmonds ym. 2010, Kovacs 2015). Suuri kalsiumpitoisuus voi myös suojata vastasyntynyttä kahden ensimmäisen elinvuorokauden aikana ennaltaehkäisemällä liiallisesta kalsiumtason pienenemisestä aiheutuvia haittoja, kun napanuoran katkaisun jälkeen lapsen kalsiumin saanti äkillisesti vähenee (Kovacs 2015). Sikiö pyrkii tiukasti säilyttämään kalsiumpitoisuuden suurena riippumatta äidin kalsiumpitoisuudesta, joten tämän kalsiumpitoisuuden säilyttäminen näyttäisi olevan sikiölle fysiologisesti tärkeää (Kovacs 2014b). Sikiön munuaisten rooli mineraaliaineenvaihdunnassa on todennäköisesti pieni, koska istukka huolehtii mineraalien saannista ja erityksestä (KUVA 5.) (Kovacs 2015). Eläinten sikiöitä ja vastasyntyneitä ihmislapsia tutkimalla on päätelty, että munuaisten verenvirtaus ja glomerulussuodoksen määrä (GFR) ovat sikiöllä todennäköisesti huomattavan paljon pienemmät kuin syntymän jälkeen (Rudolph ja Heymann 1967, Gruskin ym. 1970, Guignard ym. 1975, Kovacs 2014b). Suoliston merkitystä sikiön mineraaliaineenvaihdunnassa ei ole tutkittu ihmisillä eikä eläimillä, mutta se ei todennäköisesti ole merkittävä istukan rinnalla (KUVA 5.) (Kovacs 2014b).

29 29 Sikiöaikana luustossa näyttää tapahtuvan pääasiassa uuden luun rakennusta ja mineraalien siirtoa luustoon normaalin kehityksen takaamiseksi, mutta ilmeisesti luuta myös hajotetaan jonkin verran kalsiumin siirtämiseksi luusta solunulkoiseen nesteeseen seerumin kalsiumpitoisuuden ylläpitämiseksi (KUVA 5.) (Kovacs 2014b). Äidin vakavan lisäkilpirauhasen vajaatoiminnan on todettu johtavan ihmissikiöllä luuston lisääntyneeseen hajotukseen kalsiumpitoisuuden säilyttämiseksi, kun istukka ei pysty toimittamaan sikiölle riittävästi kalsiumia (Kovacs 2014b, Kovacs 2015). KUVA 5. Sikiön mineraaliaineenvaihdunta. Kuvassa esitettynä kalsiumin aineenvaihdunta, mutta fosfaatin aineenvaihdunta noudattaa samaa mallia. Mineraalit siirtyvät istukan läpi sikiön verenkiertoon, ja ne käytetään luuston rakennukseen (leveä nuoli kuvan yläosassa oikealta vasemmalle). Pieni määrä mineraaleja palaa takaisin istukan läpi äidin verenkiertoon. Luustossa tapahtuu myös jonkin verran hajotusta, jonka seurauksena mineraaleja päätyy takaisin sikiön verenkiertoon. Munuaiset erittävät mineraaleja virtsaan josta muodostuu lapsivesi. Sikiö nielee lapsivettä, ja mineraalit imeytyvät suolistosta takaisin sikiön verenkiertoon. Munuaisten ja suoliston merkitys sikiön mineraaliaineenvaihdunnan säätelyssä ei todennäköisesti ole kovin suuri (Kovacs 2014b) Sikiön mineraaliaineenvaihdunnan säätelyä koskevasta tutkimustiedosta vain pieni osa on koottu ihmissikiöitä tutkimalla, lähinnä napaverinäytteistä. D-vitamiinin puutteen vaikutuksesta ihmissikiön mineraaliaineenvaihduntaan on kuitenkin tehty satunnaistettuja tutkimuksia. Laajemmin aihepiiriä on tutkittu eri eläinlajien sikiöillä geneettisin, kirurgisin ja farmakologisin menetelmin (Kovacs 2015). Ihmissikiön verenkierrossa PTH:n pitoisuus on pieni, samoin kuin kalsitriolin pitoisuus, kun taas PTHrP:n ja kalsitoniinin pitoisuudet ovat suuret (Hsu ja Levine 2004, Bass ja Chan 2006, Mitchell ja Juppner 2010, Kovacs 2015). PTH:a erittyy ihmissikiön lisäkilpirauhasista jo 10. raskausviikolta

30 30 alkaen (Leroyer-Alizon ym. 1981). Todennäköisesti PTH:n vähäisen erityksen syynä on kalsiumin suuri pitoisuus sikiön verenkierrossa (Kovacs ja Kronenberg 1997, Kovacs ym. 1998, Hsu ja Levine 2004, Bass ja Chan 2006, Kovacs 2015)PTH ei luultavasti siirry istukan läpi äidin verenkierrosta sikiölle (Northrop ym. 1977, Kovacs ja Kronenberg 1997). Napanuorasta otetuissa verinäytteissä PTHrP:n pitoisuus ihmissikiöllä on ollut jopa 15-kertainen PTH:n pitoisuuteen verrattuna (Thiebaud ym. 1993). Toistaiseksi on epäselvää, onko sikiön veressä kiertävä PTHrP peräisin istukasta, sikiön lisäkilpirauhasista, vai muista sikiön kudoksista (Kovacs ym. 2001a, Kovacs 2014b) Koe-eläimillä on todettu PTH:n erityksen lisääntyvän vasteena sikiön solunulkoisen nesteen kalsiumpitoisuuden pienenemiseen, kun taas PTHrP:n eritys ei lisäänny (Kovacs ym. 2001b, Simmonds ym. 2010). Eläinmallien perusteella on myös päätelty PTHrP:n lisäävän kalsiumin aktiivista kuljetusta istukan läpi sikiöön ja PTH:lla olevan mahdollisesti samankaltainen vaikutus (Kovacs ym. 1996, Kovacs ym. 2001a, Simmonds ym. 2010). Mineraalien kuljetusta istukan läpi ei ole koskaan tutkittu ihmissikiöillä (Kovacs 2015). Eläinkokeilla on selvitetty PTHrP:n tärkeä rooli sikiön luuston kehityksessä: se säätelee kondrosyyttien apoptoosia (Karaplis ym. 1994, Kronenberg 2003, Mitchell ja Juppner 2010). PTH:n on puolestaan havaittu olevan tärkeä sikiön luuston mineralisaatiolle. Sen tehtävä voi olla riittävän suuren kalsiumpitoisuuden säilyttäminen tai osteoblastien toiminnan stimuloiminen (Kovacs ym. 2001b, Simmonds ym. 2010). PTHrP ja PTH näyttävät kumpikin olevan tärkeitä sikiön mineraaliaineenvaihdunnan ja luuston kehityksen säätelijöitä. Geenimuunnelluilla koe-eläimillä molempien puuttuminen johtaa vakavampaan kalsiumpitoisuuden pienenemiseen ja kasvun häiriöön kuin kummankaan yksittäisen hormonin puuttuminen (Kovacs ym. 2001b, Kovacs 2015). Sikiön seerumin kalsitrioli on peräisin joko sikiön omissa munuaisissa tai istukassa tapahtuvasta 1- hydroksylaatiosta, koska kalsitrioli ei näytä juurikaan siirtyvän istukan läpi äidistä sikiöön. 25(OH)D-vitamiini taas siirtyy helpommin istukan läpi tarjoten substraattia kalsitriolin tuotantoon (Gray ym. 1981, Kovacs 2015). Sikiön D-vitamiinin saanti on täysin riippuvainen äidistä (Hanson ym. 2011). 25(OH)D-vitamiinin pitoisuus napanuoran veressä on % äidin pitoisuudesta, mutta suuri osa siitä muuttuu istukassa 24,25(OH)2D-vitamiiniksi, jonka fysiologista tarkoitusta ei tunneta (Gray ym. 1981, Kovacs 2015). Pieni kalsitriolipitoisuus johtunee vähäisestä 1- hydroksylaasin tuotannosta, joka taas on seurausta sikiön vähäisestä PTH:n erityksestä, suurista kalsium- sekä fosfaattipitoisuuksista sekä FGF-23:n toiminnasta (Kovacs 2015).

31 31 Ihmissikiöiden suolistosta on löydetty jo 20. raskausviikolla toimivia kalsitriolireseptoreja, jotka säätelevät kalbindiinin tuotantoa (Delvin ym. 1996a, Delvin ym. 1996b). Kalsitriolin merkitys sikiön mineraaliaineenvaihdunnassa on kuitenkin edelleen epäselvä (Hsu ja Levine 2004). Tutkimustulosten valossa näyttää siltä, että vastasyntyneen luusto ja mineraaliaineenvaihdunta ovat normaalit huolimatta geneettisistä häiriöistä, joiden seurauksena D-vitamiinireseptorin tai 1- hydroksylaasientsyymin toiminta on häiriintynyt (Panda ym. 2001, Kovacs ym. 2005, Mitchell ja Juppner 2010, Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Riisitauti ja hypokalsemia kehittyvät näissä tapauksissa vasta syntymän jälkeen ja vain hyvin harvoin on havaittu riisitaudin merkkejä vastasyntyneen ihmislapsen luustossa (Panda ym. 2001, Kovacs 2014b). Useiden systemaattisten katsausten mukaan nykyinen tutkimustieto ei vielä riitä osoittamaan äidin raskaudenaikaisen D- vitamiinilisän käytön olevan hyödyllistä sikiölle (Rosen ym. 2012, Harvey ym. 2014, Theodoratou ym. 2014, Kovacs 2014b). Tarvitaan lisää tutkimustietoa sikiöaikaisen D-vitamiinin puutteen mahdollisten lapsen luuston mineralisaatioon kohdistuvien vaikutusten varmentamiseksi (Kovacs 2014b). Eläimillä FGF-23:n rooli sikiön mineraaliaineenvaihdunnan säätelyssä ei näytä olevan merkittävä, eikä FGF-23:a tarvita fosfaatin kuljetukseen istukan läpi (Kovacs 2015). Kalsitoniinin puute ei eläinmallien perusteella näytä vaikuttavan sikiön kalsiumaineenvaihduntaan (McDonald ym. 2004, Mitchell ja Juppner 2010). Kalsitoniinin suuri pitoisuus sikiön verenkierrossa lienee seurausta sikiön seerumin pitkäaikaisesti suurentuneesta kalsiumpitoisuudesta (Bass ja Chan 2006). 5.2 Mineraaliaineenvaihdunta täysiaikaisen syntymän jälkeen Mineraaliaineenvaihdunnan säätelyssä tapahtuu merkittäviä muutoksia syntymän jälkeen. Raskausaikana mineraalit siirtyvät sikiön elimistöön ja erittyvät sieltä pois istukan läpi, mutta napanuoran katkaisun jälkeen mineraalien siirto ja eritys tätä reittiä pitkin lakkaa yhtäkkiä. Ravinnon mineraalien imeytyminen suolistossa ja eritys ulosteeseen, mineraalien eritys ja takaisinimeytyminen munuaisissa sekä luuston mineraalivarastojen käyttö tulevat merkittäviksi tekijöiksi seerumin normaalien kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien ylläpitämisessä, kun vastasyntyneen täytyy sopeutua elämään kohdun ulkopuolella (Hsu ja Levine 2004, Mitchell ja Juppner 2010, Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Seerumin kalsiumin kokonaispitoisuus ja ionisoidun kalsiumin pitoisuus kumpikin pienenevät ensimmäisten 24 tunnin aikana syntymän jälkeen (David ja Anast 1974, Loughead ym. 1988, Hsu ja

32 32 Levine 2004, Bass ja Chan 2006, Mitchell ja Juppner 2010, Bishop 2012, Kovacs 2014b). Kalsiumin kokonaispitoisuuden pienenemisestä suurin osa johtuu ionisoituneen kalsiumin pitoisuuden pienenemisestä (Bass ja Chan 2006). Lougheadin ym. (1988) tutkimuksessa täysiaikaisten vastasyntyneiden napaverinäytteiden ionisoidun kalsiumin pitoisuuden keskiarvoksi mitattiin välittömästi syntymän jälkeen 1,45 mmol/l, josta se pieneni pitoisuuteen 1,23 mmol/l 24 tunnin kuluttua syntymästä (Loughead ym. 1988). Kalsiuminpitoisuuden pieneneminen ei ole poikkeava vaan normaali tapahtuma, joka johtuu kalsiumin jatkuvasta tarpeesta luustossa ja istukan läpi tapahtuvan kalsiumin saannin yhtäkkisestä loppumisesta (Romagnoli ym. 1987, Bishop 2012). Ionisoidun kalsiumin pitoisuus pysyy koko ajan aikuisen ihmisen normaalia pitoisuutta vastaavalla tasolla, mutta muutos on merkittävä verrattuna sikiöajan suureen ionisoidun kalsiumin pitoisuuteen (Hsu ja Levine 2004). Hengityksen käynnistyminen suurentaa vastasyntyneen seerumin ph-arvoa, mikä osaltaan myötävaikuttaa vastasyntyneen seerumin kokonais- ja ionisoidun kalsiumin pitoisuuden pienenemiseen (Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Saavutettuaan pienimmän arvonsa tunnin kuluttua syntymästä seerumin kalsiumin kokonaispitoisuus ja ionisoidun kalsiumin pitoisuus alkavat pikkuhiljaa suurentua ja asettuvat vastasyntyneen normaalille tasolle useiden vuorokausien kuluessa (KUVA 6.) (David ja Anast 1974, Wandrup ym. 1988, Hsu ja Levine 2004, Bass ja Chan 2006, Mitchell ja Juppner 2010, Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Bagnolin ym. (1985) tutkimuksessa äidinmaidonkorvikkeella ruokituilla vastasyntyneillä seerumin kalsiumpitoisuus oli tunnin iässä syntymän jälkeen pienempi kuin rintamaidolla ruokituilla vastasyntyneillä (Bagnoli ym. 1985). Toisessa tutkimuksessaan Bagnoli ym. (1990) totesivat myös, että elektiivisellä sektiolla ennen synnytyksen käynnistymistä syntyneiden vauvojen napanuoraverestä mitatut seerumin kalsiumin ja kalsitoniinin pitoisuudet olivat merkittävästi pienemmät ja PTH-pitoisuus merkittävästi suurempi kuin alateitse tai synnytyksen käynnistyttyä elektiivisellä sektiolla tai hätäsektiolla syntyneillä (Bagnoli ym. 1990). Näiden tulosten perusteella on ehdotettu, että alatiesynnytys saattaa olla yksi laukaiseva tekijä, joka aiheuttaa muutoksen mineraaliaineenvaihdunnan säätelyssä syntymän jälkeen (Bagnoli ym. 1990, Kovacs 2015). Kalsiumpitoisuuden pienentyessä tapahtuu samaan aikaan seerumin fosfaattipitoisuuden suureneminen ensimmäisten tunnin aikana syntymän jälkeen, jonka jälkeen fosfaattipitoisuus alkaa pienenentyä (KUVA 6.) (Schauberger ja Pitkin 1979, Bagnoli ym. 1985, Mitchell ja Juppner 2010, Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Bagnolin ym. (1985) saamien tulosten mukaan fosfaattipitoisuus pienenee 48 tunnin iästä ainakin yhden viikon ikään asti (Bagnoli ym. 1985). Syntymän jälkeen seuraa sopeutumisvaihe, jonka aikana mineraaliaineenvaihduntaa säätelevien hormonien pitoisuudet ja tehtävät muuttuvat paremmin kohdunulkoisia tarpeita ja olosuhteita

33 33 vastaaviksi (KUVA 6.). PTH ja kalsitrioli tulevat kalsiumaineenvaihdunnan pääasiallisiksi säätelijöiksi, kuten aikuisen elimistössä (Hsu ja Levine 2004, Bass ja Chan 2006, Kovacs 2014b, Kovacs 2015). Useiden tutkimusten mukaan PTH:n pitoisuus verenkierrossa on pieni heti syntymän jälkeen ja eritys lisääntyy merkittävästi ensimmäisten 24 tunnin aikana (KUVA 6.) (Bagnoli ym. 1990, Loughead ym. 1990, Mimouni ym. 1990, Loughead ym. 1991, Saggese ym. 1991, Kovacs 2014b, Kovacs 2015). PTH:n erityksen lisääntyminen todennäköisesti aiheuttaa kalsiumin pitoisuuden suurenemisen ja fosfaattipitoisuuden pienentymisen ensimmäisten syntymää seuraavien päivien jälkeen (Kovacs 2015). Steichen ym. (1980) havaitsivat, että vastasyntyneen seerumin kalsitriolipitoisuus oli välittömästi syntymän jälkeen pieni, mutta suureni aikuisen ihmisen normaalia tasoa vastaavaksi ensimmäisten 24 tunnin aikana (KUVA 6.) (Steichen ym. 1980b). Kalsitriolipitoisuuden muutoksen on arveltu johtuvan PTH:n erityksen lisääntymisestä (Kovacs 2014b, Kovacs 2015). KUVA 6. Kalsiumin, fosfaatin ja niitä säätelevien hormonien pitoisuuksien muutokset terveen, täysiaikaisen vastasyntyneen ihmislapsen verenkierrossa. Harmaa alue kuvaa aikuisen ihmisen normaalia pitoisuuden vaihteluväliä. PTHrP:n pitoisuuden muutosta kuvaava kaavio (esitetty katkoviivana) perustuu tutkijoiden spekulaatioon (Kovacs 2014b)