KANSAINVÄLINEN KATSAUS AJANKOHTAISEEN YMPÄRISTÖSAIRAUSTUTKIMUKSEEN

Transkriptio

1 Sisäilmastoseminaari KANSAINVÄLINEN KATSAUS AJANKOHTAISEEN YMPÄRISTÖSAIRAUSTUTKIMUKSEEN Piritta Krogell, Anne Majaniemi, Katja Pulkkinen Suomen Ympäristösairauskeskus TIIVISTELMÄ Ympäristötekijöiden terveysvaikutuksista tiedetään jo paljon. Alalta tulee runsaasti uutta tutkimusta vuosittain, joka tuo tarkennusta ja lisätietoa niin sairauksista, altisteista kuin tautimekanismeistakin. Ympäristöaltisteiden yhteisvaikutukset keskenään sekä geeniperimä ja epigenetiikka tekevät mahdottomaksi löytää yksiselitteisiä syy-seuraussuhteita sairastumisille. Altisteiden moninaisuuden vuoksi ympäristösairaudet ovat mekanismeiltaan moninaisia. Peruskäsitteitä ympäristösairauksista puhuttaessa ovat multisysteemisyys (käsittävät eri elinjärjestelmiä), usein krooninen matala-asteinen tulehdustila, erilaisten reaktiokehien ja signaalireittien aktivoituminen tai muuntuminen elimistössä sekä epigenetiikka eli geenien ohjautumisen muutokset ilman itse DNA:ssa tapahtuvia muutoksia. Myös mitokondriot ja veriaivoeste ovat usein olennaisessa roolissa ympäristölähtöisten sairauksien kehittymisessä. MITÄ YMPÄRISTÖSAIRAUDET OVAT Laajasti ymmärrettynä ympäristösairauksilla käsitetään sairauksia, joiden synnyssä ympäristötekijöillä on merkittävä vaikutus. Ymmärrys siitä, kuinka monen perinteisen sairauden takana ovatkin merkittävässä määrin ympäristötekijät kasvaa jatkuvasti. Nykyään esimerkiksi sydänsairaudet ja Parkinsonin tauti alkavat hahmottua yhä selkeämmin ympäristötekijöihin liittyviksi sairauksiksi /1-6/. Suppeassa mielessä ympäristösairauksina voidaan pitää ns. uusia ympäristösairauksia, joita yhdistää selkeä elimistön sietokyvyn lasku tietyille altisteille, kuten kemikaalit, mikrobitoksiinit tai sähkömagneettinen säteily, tai jotka ovat selkeästi seurausta altistumisesta vahvoille ympäristötekijöille. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi monikemikaalioireyhtymä (MCS), persianlahden veteraanisairaus (Gulf war sdr), krooninen väsymysoireyhtymä (CFS), sähköherkkyys (ES) ja sairasrakennus-oireyhtymä (SBS). Monissa tutkimuksissa todetaan, että tällaisten sietokyvynlaskusairauksien määrä kasvaa jatkuvasti, jopa eksponentiaalisesti /7-9/. Esimerkiksi Kanadassa jo 1,5 miljoonaa (väestö n. 35 milj.) ihmistä kärsii jostakin vakavasta ympäristöherkkyydestä (MCS/ES/FM/CFS) /10/. Näin nopeaa muutosta ei voida selittää geeniperimän muutoksella. Krooniset ei-tarttuvat taudit (esim. diabetes, sydänsairaudet) ovat jo ylittäneet tilastoissa kaikki muut kuolinsyyt yhteenlaskettuina /11/.

2 Sisäilmastoseminaari MITEN YMPÄRISTÖSAIRAUDET SYNTYVÄT ALTISTEIDEN JA MEKANISMIEN MONINAISUUS Ympäristön kemialliset, biologiset ja fysikaaliset tekijät vaikuttavat elintoimintoihin useilla eri tavoilla. Altistusmäärien ei tarvitse olla suuria, vaan myös krooninen matala-asteinen altistus ja eri altisteiden yhteisvaikutukset ovat merkittäviä riskitekijöitä /12-14/. Ympäristösairaustutkimuksessa aletaan saapua siihen pisteeseen, että yksittäistä tutkimustietoa erilaisten altisteiden terveysvaikutuksista voidaan vetää laajemmiksi johtopäätöksiksi: Altistusmekanismit ovat tarkentuneet, useita vaikutuksista on jo todettu niin eläinkokeissa, solumalleissa kuin epidemiologisissakin tutkimuksissa, näin esimerkiksi bisfenoli A:n kohdalla /12/. Sama on tapahtumassa monen ympäristöperäisen sairauden suhteen. Esimerkkinä diabetes - insuliiniresistenssistä ja sen yhteydestä ympäristöaltisteisiin kuten ftalaatteihin ja pysyviin orgaanisiin yhdisteisiin on aina vahvempaa näyttöä /15-21/. Myös aukkoja tutkimuksessa on edelleen paljon. Uutena ympäristösairauksiin saumattomasti liittyvänä tutkimusalana on viimeisen vuosikymmenen aikana noussut epigenetiikka. Ympäristötekijöiden vaikutus voi siirtyä edelliseltä sukupolvelta seuraavalle geenien ohjautumisessa tapahtuvien, epigeneettisten muutosten kautta, aktivoiden tai sammuttaen genomissa aktiivisena tai hiljaisena olevia geenejä. Epigeneettinen tutkimusala kasvaa hyvin nopeasti ja selittää monen sairauden taustalta löytyviä mekanismeja ja niiden yhteyttä ympäristötekijöihin. Transgenerationaalinen epigeneettinen tutkimus on todennut useiden yleisessä käytössä olevien altisteiden voivan aiheuttaa sukupolvelta toiselle siirtyviä geenien ohjautuvuuden häiriöitä, joilla voi olla osuus monien sairauksien synnyssä. Tällaisia muutoksia eläinkokeissa ovat aiheuttaneet mm. ftalaatit, torjunta-aineet ja tietyt polttoaineet /22-25/. Ympäristösairauksissa kyse on useimmiten useita eri elinjärjestelmiä koskevista muutoksista elimistön toiminnoissa. Monien kemikaalien on todettu aiheuttavan solujen toimintahäiriöitä, ohjelmoidun solukuoleman häiriöitä ja kehon sisäisten signaalireittien muuntumista. Esimerkiksi matalankin satratoksiinialtistuksen on havaittu muuttavan immuunijärjestelmän toimintaa ja solukuolemamekanismin aktivoitumista hermosoluissa, johtaen hermosolujen ja veriaivoesteen vaurioitumiseen /26/. PDBE taas muuttaa kilpirauhashormonia sääteleviä mekanismeja geenien transkriptiossa /27/. Bisfenoli A on esimerkki monella eri mekanismilla vaikuttavasta ympäristötekijästä. Sen on todettu aiheuttavan ihmisillä monia erityyppisiä terveysongelmia, kuten kystistä munasarjojen monirakkulaoireyhtymää, immuunireaktioita allergeeneille, käytöshäiriöitä ja hedelmällisyysmuutoksia /12/. Niin sanottujen sietokyvynlaskusairauksien mekanismit alkavat myös valottua. Esimerkiksi kroonisesta väsymysoireyhtymästä kärsiviltä on löydetty mitokondriovaurioita, joita kyetään mittaamaan esimerkiksi ATP:n häiriöitä tutkimalla ja selvittämällä solun ulkopuolisen DNA:n määrää, joka kuvaa soluvaurioita /28/. Uusia vaikutusmekanismeja löydetään jatkuvasti. Tuoreisiin löydöksiin kuuluu esimerkiksi bromattujen palonsuoja-aineiden kyky häiritä estrogeenitoimintaa sitoutumalla luontaisen estrogeenin entsyymiin /29/. Useat vaikutuksista ovat monia eri elinjärjestelmiä koskevia, mutta ympäristömyrkyt aiheuttavat myös paikallisia elinvaurioita. Esimerkiksi kilpirauhasen on todettu voivan vaurioitua eri mekanismein useista erityyppisistä altisteista, kuten palonsuoja-aineista,

3 Sisäilmastoseminaari dioksiineista ja ftalaattien aineenvaihduntatuotteista /30-36/. Kilpirauhassairaudet ovat yleistyneet Suomessa huomattavasti /37/. Kilpirauhassairauksia tiedetään puhkeavan usein esimerkiksi sisäilmaongelmille altistuttua. ESIMERKKISAIRAUDET MONIKEMIKAALIOIREYHTYMÄ, SAIRASRAKENNUSOIREYHTYMÄ JA SÄHKÖ- JA SÄTEILYHERKKYYS Sähkö- ja säteilyherkkyys (ES) Sähkömagneettisen säteilyn lähteet jaetaan taajuuden perusteella matala- ja korkeataajuisiin magneettikenttiin. Matalataajuisten magneettikenttien taajuus on alle 100 khz. Tähän ryhmään kuuluvia merkittäviä lähteitä ovat sähköjärjestelmään, sähköverkkoihin ja sähkölaitteisiin liittyvät lähteet kuten voimalinjat ja kodin sähkölaitteet. Korkeataajuinen eli mikroaaltosäteily käyttää taajuusaluetta 100 khz 300 GHz. Näiden lähteitä ovat langattomat yhteydet kuten matkapuhelimet, langattomat DECT-puhelimet, WLAN-reitittimet, bluetooth, itkuhälyttimet ja tukiasemat. Matkapuhelimen ja langattoman DECT-puhelimen pitkäaikaisella käytöllä on todettu yhteys pahanlaatuisen aivokasvainten, gliooman ja kuulohermokasvainten kanssa. Näyttöä kännyköiden ja DECT-puhelinten syöpävaarallisuudesta on niin paljon, että näiden aiheuttamaa radiotaajuista säteilyä tulisi pitää luokan 1 karsinogeeninä /38,39/. Aivosyöpien lisäksi koko kehon on todettu kärsivän mikroaaltosäteilyn haitoista /40/. Sähkömagneettisella säteilyllä on todettu olevan monia vaikutuksia ihmisten terveyteen. Se on yhdistetty suureen joukkoon oireita ja sairauksia kuten ruokahaluttomuuteen, keskittymiskyvyn puutteeseen, ärtyneisyyteen, uniongelmiin, neurologisiin oireisiin, lasten leukemiaan ja kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemiseen /41,42/. Mikroaaltosäteilyn on todettu aiheuttavan myös hedelmättömyyttä /43/. Sähkömagneettisen säteilyn on todettu aiheuttavan veriaivoesteen läpäisevyyttä, jolloin myrkyt pääsevät aivoihin /44/. Hyvin heikkojen magneettikenttien on todettu vaikuttavan solujen toimintaan aiheuttamalla muutoksia solujen energialähteessä (ATP) ja solujen energiaaineenvaihdunnan säätelijässä (AMPK). Nämä tulokset voivat olla erittäin merkittäviä, koska ATP:lla ja AMPK:lla on keskeinen rooli ihmisen fysiologiassa. Ne liittyvät myös diabetekseen, syöpään ja ikääntymiseen /45/. Opiskelijoiden kännykänkäytön on todettu olevan yhteydessä huonoon koulumenestykseen, ahdistukseen ja tyytymättömyyteen elämässä /46/. Sairasrakennusoireyhtymä (SBS) Sisäilmaongelmat koostuvat erilaisista kemikaaleista kuten palonsuoja-aineista, biosideista ja ftalaateista sekä mikrobeista ja niiden aineenvaihduntatuotteista. Jokaisen ongelmakohteen kemiallinen koostumus on omanlaisensa ja näin ollen ei ole olemassa yhtä yhtenäistä määritelmää sisäilmasairaudelle. Terveydellinen lopputulema riippuu altistustyypistä, yhteisvaikutuksista sekä yksilöllisestä reagointitavasta, johon vaikuttaa altistushistoria, genetiikka ja epigenetiikka.

4 Sisäilmastoseminaari Rakennusmateriaaleissa käytetään laaja spektri erilaisia kemikaaleja, ja kemikaalien terveysvaikutuksiin liittyvä tutkimus liittyy tätä kautta sisäilma-keskusteluun. Uusissa tutkimuksissa tulee ilmi, että sisäilmaoireilu liittyy etenkin tiettyihin altisteisiin, joita olisi hyvä spesifisti mitata. VOC-päästöjen kokonaismäärällä ei saada esiin olennaisia terveysvaikutuksia. Sisäilman aldehydit ja alifaattiset hiilivedyt nostivat japanilaistutkimuksessa SBS-riskiä uusien rakennusten asukkailla /47/. Kiinassa elementtitaloissa toteutettu tutkimus löysi oireilevien henkilöiden kodeista tiettyjä kemikaaleja selkeästi enemmän kuin oireilemattomien henkilöiden asunnoista. Esiin nousivat mm. 1,1,1, -trikloorietaani, ksyleeni, butanoli ja ketoni /48/ Ruotsalaisen Sahlbergin tutkimuksissa on löydetty yhteyksiä tiettyjen sisäilman kemikaalien ja SBS:n väliltä, tällaisia olivat mm. 2-pentanoli, 2-heksanoni, 2- pentyylifuraani, 1-okta-3-oli, 3-metyylifuraani, formaldehydi ja Texanol-pehmennin /49/50. Sahlbergin tutkimuksissa löydettiin myös eroja tiettyjen aineiden ja oirekuvien välillä, esimerkiksi 1-okta-3-oli liittyi etenkin limakalvo-oireisiin. Hermovaurioiden suhteen suoraan sisäilmaan nimetystä tutkimuksesta mainittakoon löydökset 1-okta-3-olista, jonka on havaittu aiheuttavan neuronien degeneraatiota häiritsemällä dopamiinitasapainoa. Tämän oletetaan olevan yksi ympäristölähtöisen parkinsonismin syitä ja selittävän mikrobeille ja niiden aineenvaihduntatuotteile altistuvien motorisia ongelmia /2/. Hermostovaurioita kuvaa toinenkin uusi tutkimus, jossa SBS-oireista kärsiviltä löydettiin neuropatian kohde-esteraasin, NTE:n, kohonnut entsymaattinen aktiivisuus. Tulokset viittaavat NTE:n entsymaattisen aktiivisuuden liittymiseen sisäilmaoireisiin ja selittävät alustavasti neuropatia-oireita sairastuneilla /51/. Mykotoksiini-altistuksen yhteyttä sairastumisiin hahmoittaa kroonisen väsymysoireyhtymän ja kolmen eri mykotoksiinin korrelaatio. Kroonisesta väsymysoireyhtymästä kärsiviltä löydettiin mykotoksiineja virtsasta ja 90% potilaista taustalta altistuminen kosteusvaurioille. Tutkimus toteaakin kroonisen väsymysoireyhtymän oireiden olevan pitkälti samoja kuin homealtistuksen, mikä vahvistaa kuvaa siitä, että tietyissä tapauksissa sairauksien rajat ovat keinotekoisia. Kyse on altisteiden laadusta ja määrästä /52/. Yleisemmin oireilun on havaittu korreloivan sisäilman toksisuuden kanssa /53/. Todettu on myös korrelaatio terveyshaittojen ja sisäilman toksisuuden välillä /54. Vastikään on löytynyt tutkimuspohja sille, että sisäilmaongelmille altistuminen saattaa muuttaa synnynnäisen immuniteetin toimintaa. Sisäilman bioaerosolien todettiin tutkimuksessa muuntavan välittäjäaineiden vapautumista ja TLR-2, TLR-4 ja dektiini-1 -reseptoreiden ekspressiota /55/. Käyttäytymishäiriöiden ja kognitiivisten ongelmien yhteydestä sisäilmaongelmiin on tutkimusta, joka tarkentuu jatkuvasti. Homealtistuksen yhteys huomattavaan älykkyysosamäärän laskuun lapsilla ja erilaisiin tunne-elämän ja kognitiivisen kehityksen häiriöihin tulee esiin useissa tutkimuksissa /56-58/. Tutkimus on alustavaa ja tarkempia mekanismeja, vaikuttavia tekijöitä ja altistusreittejä on vielä tutkittava tarkemmin. Kognitiivisten häiriöiden syiksi arvellaan esimerkiksi neurotoksisuutta ja immuunijärjestelmän epänormaalia aktivaatiota. Veriaivoesteen vaurioitumisen kautta mahdollistuu myrkkyjen suora kulkeutuminen aivoihin sekä erilaiset aivojen ja keskushermostojen tulehdukset. Solumalleissa satratoksiinien ja endotoksiinien on todettu vaurioittavan aivoveriestemallia ja aktivoivan hermosolujen

5 Sisäilmastoseminaari solukuolemamekanismia /26/. Myös erilaiset kemikaalit voivat aiheuttaa vastaavaa. Esimerkiksi elohopean on todettu stimuloivan VEGF ja IL-6 vapautumista syöttösoluista, mikä voi tutkijoiden mukaan häiritä veriaivoesteen toimintaa ja mahdollistaa aivotulehduksen, joka on yksi selittävä tekijä autististen häiriöiden ympäristötekijöihin liittyville vaikutusmekanismeille /59/. Ftalaattien osalta erilaisia kognitiivisia ja hormonaaliseen kehitykseen vaikuttavia löydöksiä on raportoitu jo pitkään. Ftalaattien merkitys Suomen sisäilmaongelmissa on korostunut (esimerkiksi muovimatot). Monikemikaalioireyhtymä (MCS) Monikemikaalioireyhtymässä (MCS, monikemikaaliherkkyys) on todettu useita todennettavia häiriöitä kehon toiminnoissa, kuten neurologista tulehdusta herkistyneissä hermosoluissa /60-63/ ja muutoksia elimistön vierasainemetaboliaa kuvaavissa veriarvoissa /8/. Pisimmälle viety kuvaus MCS-elimistön häiriöistä on NO/ONOO-reaktiokehä, peroksinitriitti-typpioksidi-reaktiokehä, joka kuvaa miten kemikaalialtistuksesta seuraneet myrkytysreaktiot johtavat erilaisiin haitallisiin ja kertautuviin reaktioihin potilaan elimistössä /64/. Seurauksena on mm. mitokondrioiden toimintahäiriöitä, voimakasta oksidatiivista stressiä sekä tulehdusta aiheuttavien sytokiinien erittymistä. Useissa tutkimuksissa on todettu teoriaa tukevia löydöksiä kuten muutoksia veriarvoissa / 8/9/63/65/66/67/68/. Vieraat kemikaalit eivät monikemikaaliherkän elimistössä prosessoidu normaalisti /8/. Dantoftin tutkimuksissa viime vuodelta löytyi sairastuneilta krooniseen tulehdustilaan viittava profiili /67/. MCS:n puhkeaminen on monissa tutkimuksissa liitetty kosteusvaurio- ja/tai kemikaalialtistumiseen /7/66/. Herkistymistä voivat aiheuttaa mm. hermoston NMDA- ja TRP-reseptoreita stimuloivat aineet, ionikanavien muodostumisen kautta solun häiriöitä aiheuttavat bakteerimyrkyt ja mikrobitoksiinit sekä mitokondriomyrkyt /69-72/. Myös sähkömagneettisen säteilyn on todettu aiheuttavan häiriöitä solujen kalvojännitteissä /73/. Geenien osuus MCS:n puhkeamisessa on osittain epäselvä. Geneettisiä eroja on löytynyt useissa tutkimuksissa sairastuneiden ja verrokkien väliltä vierasainemetaboliaan liittyvien geenien polymorfismeissa /74,66,75-77/. Tämä viittaa siihen, myrkynpoistojärjestelmän toimintakyvyllä on yhteys monikemikaalioireyhtymään.

6 Sisäilmastoseminaari LÄHDELUETTELO 1. Tanner, C.M., Kamel, F., Webster, R.G., Hoppin, J.A., Goldman, S.M., Korell, M., Marras, C., Bhudhikanok, G.,S., Kasten, M., Chade, A.R., Comyns, K., Barber Richards, M., Meng, C., Priestley, B., Fernandez, H.H., Cambi, F., Umbach, D.M., Blair, A., Sandler, D.P., Langston, J.R. (2011) Rotenone, paraquat, and Parkinson s disease. Environ Heath Perspective. Vol 119. Pages Inamdara, A.A., Hossain, M.M., Bernstein, A.I., Miller, G.W., Richardson, J.R., Wennstrom Bennetta, J. (2013) Fungal-derived semiochemical 1-octen-3-ol disrupts dopamine packaging and causes neurodegeneration. Proceedings of National Academy of Sciences oh the United States of America. 3. Weisskopf M.G., Weuve J., Nie H., Saint-Hilaire M.H., Sudarsky L., Simon D.K., Hersh B., Schwartz J., Wright R.O., Hu h. (2010) Association of cumulative lead exposure with Parkinson s disease (2010). Environ Health Perspect.Vol Pages Solomon A., Smyth E., Mitha N., Pitchford., Vydyanath A., Luther P.K., Thorley A.J., Tetley T.D., Emerson M. (2012) Induction of platelet aggregation after a direct physical interaction with diesel exhaust particles. J Tromb Haemost. Vol. 2. Pages International Congress: European Academy for Environmental Medicine , Würzburg, Germany. Cardiovascular Diseases, Not only Metabolism. Causal Strategy instead of Symptom Therapy. 6. Pall, M.L. (2013) The NO/ONOO-Cycle as the Central Cause of Heart Failure. Int J Mol Sci. Vol 14(11): Genuis, S.J.(2010) Sensitivity-related illness: the escalating pandemic of allergy, food intolerance and chemical sensitivity. Sci Total Environ. Vol 408. Pages De Luca, C., Scordo, M.G., Cesareo, E., Pastore, S., Mariani, S., Maiani, G., Stancato, A., Loreti, B., Valacchi, G., Lubrano, C., Rascovic, D., De Padova, L., Genovesi, G., Korkina, L.G. (2010) Biological definition of multiple chemical sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-metabolizing enzymes. Toxicol Appl Pharmacol. Vol Pages De Luca, C., Raskovic, D., Pacifico, V., Thai, J.C., Korkina, L. (2011) The search for reliable biomarkers of disease in multiple chemical sensitivity and other environmental intolerances. Int J Environ Res Public Health. Vol 7. Pages Statistics Canada, Canadian Community Health Survey Prevention and control of non-communicable diseases. (2011) Report of the secretary general, United Nations Summit on NCD's 2011 United Nations. 12. Laura N Vandenberg L.N., Ehrlich, S., Belcher S.M., Ben-Jonathan N., Dolinoy D.C., Hugo E.R., Hunt P.A., Newbold R.R., Rubin B.S., Saili K.S., Soto A.M., Wang H-S., vom Saal F.S. (2013) Low dose effects of bisphenol A: an integrated review of in vitro, laboratory animal, and epidemiology studies Endocrine Disruptors. Vol Vandenberg, L.N., Colborn, T., Hayes, T.B., Heindel, J.J., Jacobs, D.R., Lee, D.H., Shioda, T., Soto A.M., vom Saal F.S., Welshons, W.V., Zoeller, R.T., Myers, J.P. (2012) Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses. Endocr Rev. Vol. 33. Pages Documento de consenso. Sensibilidad Química Múltiple. (2011) Gobierno de España. Ministerio de sanidad politica social y iqualdad. 15. James-Todd, T., Stahlhut, R., Meeker, J.D., Powell, S-G., Hauser, R., Huang, T., Rich- Edwards J. (2012) Urinary phthalate metabolite concentrations and diabetes among women in the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) Environ Health Perspect. 16. Lind, P.M., Zethelius, P., Lind, L. (2012) Circulating levels of phthalate metabolites are associated with prevalent diabetes in the elderly. Diabetes Care. Vol 35. Pages

7 Sisäilmastoseminaari Stahlhut, R.W., van Wijngaarden, E., Dye, T.D., Cook, S., Swan, S.H. (2007) Concentrations of urinary phthalate metabolites are associated with increased waist circumference and insulin resistance in adult U.S. males. Environ Health Perspect. Vol 115. Pages Kelishadi, M., Mirghaffari, M., Poursafa, P., Gidding, S.S. (2009) Lifestyle and environmental factors associated with inflammation, oxidative stress and insulin resistance in children. Atherosclerosis. Vol Pages Kim, J.H., Hong, Y.C. (2012) GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms and associations between air pollutants and markers of insulin resistance in elderly Koreans. Environ Health Perspect. Vol Pages Lee, D.H., Lee, I.K., Song, K., Steffes, M., Toscano, W., Baker, B.A., Jacobs, D.R., Jr. (2006) A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Examination Survey Diabetes Care. Vol 29. Pages Pearson J.F., Bachireddy, C., Shyamprasad, S., Goldfine, A.B., Brownstein, J.S. (2010). Association between fine particulate matter and diabetes prevalence in the U.S..Diabetes Care. Vol 33. Pages Skinner, M., Manikkam, M., Tracey, R., Guerrero-Bosagna, C., Haque, M., Nilsson, E.E. (2013) Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity. BMC Medicine Vol Guerrero-Bosagna, C., Savenkova, M., Haque, M.M., Nilsson, E., Skinner, M.K. (2013) Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of altered Sertoli cell transcriptome and epigenome: molecular etiology of male infertility. PLoS One. Vol Tracey., Manikkam, M., Guerrero-Bosagna, C., Skinner, M.K. (2013) Hydrocarbons (jet fuel JP-8) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations. Reprod Toxicol. Vol 36. Pages Manikkam, M., Tracey, R., Guerrero-Bosagna, C., Skinner, M.K. (2013) Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations. PLoS One. Vol Karunasena, E., Larrañaga, M.D., Simoni, J.S., Douglas, D.R., Straus, D.C.(2010) Building-associated neurological damage modeled in human cells: a mechanism of neurotoxic effects by exposure to mycotoxins in the indoor environment. Mycopathologia. Vol 170. Pages Lema, S.C., Dickey, J.T., Schultz, I.R., Swanson, P. (2008) Dietary exposure to 2,2,4,4 tetrabromodiphenyl ether (PBDE 47) alters thyroid status and thyroid hormone-regulated gene transcription in the pituitary and brain. Environ Health Perspect. Vol 116. Pages Booth, N.E., Myhill, S., McLaren-Howard, J. (2012) Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction / Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Int J Clin Exp Med. Vol 5. Pages Gosavi, R.A., Knudsen, G.A., Birnbaum, L.S., Pedersen, L.C. (2013) Mimicking of Estradiol Binding by Flame Retardants and Their Metabolites: A Crystallographic Analysis. Environ Health Perpect. Vol 121. Pages Boas, M., Main, K.M., Feldt-Rasmussen, U. (2009) Environmental chemicals and thyroid function: an update. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Vol.16. Pages Moriyama, K., Tagami, T., Akamizu, T., Usui, T., Saijo, M., Kanamoto, N., Hataya Y., Shimatsu, A., Kuzuya, H., Nakao, K. (2002) Thyroid hormone action is disrupted by bisphenol A as an antagonist J Clin Endocrinol Metab. Vol 87. Pages

8 Sisäilmastoseminaari Zoeller, R.T., Bansal, R., Parris, C. (2005) Bisphenol-A, an Environmental Contaminant that Acts as a Thyroid Hormone Receptor Antagonist in Vitro, Increases Serum Thyroxine, and Alters RC3/Neurogranin Expression in the Developing Rat Brain. Endocrinology 146. Pages Santini, F., Mantovani, A., Cristaudo, A., Rago, T., Marsili, A., Buselli, R., Mignani, A., Ceccarini, G. (2008) Thyroid function and exposure to styrene. Thyroid. Vol 18. Pages Meeker, J.D., Calafat, A.M., Hauser, R. (2007) Di(2-ethylhexyl) Phthalate Metabolites May Alter Thyroid Hormone Levels in Men. Environ Health Perspect. Vol 115. Pages Baccarelli, A., Giacomini, S.M., Corbetta, C., Landi, M.T., Bonzini, M., Consonni, D., Grillo, P., Patterson D.G. Jr., Pesatori, A.C., Bertazzi, P.A. (2008) Neonatal Thyroid Function in Seveso 25 Years after Maternal Exposure to Dioxin. PloS Med. Vol Heimeier, R.B., Das, B., Buchholz, D.R., Shi, Y-B. (2009) The xenoestrogen bisphenol A inhibits postembryonic vertebrate development by antagonizing gene regulation by thyroid hormone. Endocrinology. Vol Pages Kelan tilastot 38. Hardell, L., Carlberg, M., Söderqvist, F ja Mild, K. M. (2013) Case-control study of the association between malignant brain tumours diagnosed between 2007 and 2009 and mobile and cordless phone use. International Journal of Oncology. Vol 43. Pages: Hardell, L., Carlberg, M. (2013) Using the Hill viewpoints from 1965 for evaluating strengths of evidence of the risk for brain tumors associated with use of mobile and cordless phones. Environ Health. Vol 28. Pages: Davis, D. L., Kesari, S., Soskolne, C.L., Miller, A.B. ja Stein Y. (2013) Swedish review strengthens grounds for concluding that radiation from cellular and cordless phones is a probable human carcinogen. Pathophysiology. Vol 20. Pages: Gómez-Perretta, C., Navarro, E. A., Segura, J. ja Portolés, M. (2013) Subjective symptoms related to GSM radiation from mobile phone base stations: a cross-sectional study. Public Health. Vol Khurana, V.G., Hardell, L., Everaert, J., Bortkiewicz, A., Carlberg, M. ja Ahonen, M. (2010) Epidemiological Evidence for a Health Risk from Mobile Phone Base Stations. International Journal of Occupational and Environmental Health. Vol 6. Pages: Margaritis, L.H., Manta, A.K., Kokkaliaris K.D., Kokkaliaris C.D., Schiza, D., Alimisis, K., Barkas, G., Georgiou, E., Giannakopoulou, O., Kollia, I., Kontogianni, G., Kourouzidou, A., Myari, A., Roumelioti, F., Skouroliakou, A., Sykioti, V., Varda, G., Xenos, K. ja Ziomas, K., (2013) Drosophila oogenesis as a bio-marker responding to EMF sources. Electromagnetic Biology and Medicine. 44. Genuis, S.J. ja Lipp, C.T. (2011) Electromagnetic hypersensitivity: Fact or fiction? Science of the Total Environment. Vol 1. Pages: Li, Y. ja Héroux, P Extra-low-frequency magnetic fields alter cancer cells through metabolic restriction. Electromagnetic Biology and Medicine. 46. Lepp, A., Barkley, J. E. ja Karpinski, A.C. (2014) The relationship between cell phone use, academic performance, anxiety, and Satisfaction with Life in college students. Computers in human behavior. Vol 31. Pages: Takigawa, T., Saijo, Y., Morimoto, K., Nakayama, K., Shibata, E., Tanaka, M., Yoshimura, T., Chikara, H., Kishi, R. (2012) A longitudinal study of aldehydes and volatile organic compounds associated to sick building syndrome in new dwellings in Japan. Science of the Total Environment.

9 Sisäilmastoseminaari Guo, P., Yokoyama, K., Piao, F., Sakai, K., Khalequzzaman, M., Kamijima, M., Nakajima, T., Kitamura, F. Sick building syndrome by indoor air pollution in Dalian China. (2013) International Journal of Environmental Research and Public Health. Vol. 10. Pages Sahlberg, B. (2012 )Indoor Environment in dwellings and sick building syndrome (SBS): longitudinal studies. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine 783. Uppsala Universitet. 50. Sahlberg, B., Gunnbjörnsdottir, M., Soon, A., Jogi, R., Gislason, T., Wieslander, G., Janson, C., Norback, D. (2013) Airborne molds and bacteria, microbial volatile organic compounds (MVOC), plasticizers and formaldehyde in dwellings in three North European cities in relation to sick building syndrome (SBS). Science of the Total Environment. Vol Pages Matsuzaka, Y., Ohkubo, T., Kikuti, Y.Y., Mizutani, A., Tsuda, M., Aoyama, Y., Kakuta, K., Oka, A., Inoko, H., Sakabe, K., Ishikawa, S., Kulski, J.K., Kimura, M. (2013) Association of sick building syndrome with neuropathy target esterase (NTE) activity in Japanese. Environ Toxicology. 52. Brewer, J.H., Trasher J.D., Strauss, D.C., Madison, R.A., Hooper, D. (2013) Detection of mycotoxins in patients with chronic fatigue syndrome. Toxins. Vol 5. Pages Salin, P.J., Salin, J.T., Anderson, M.A., Holma, T., Nelo, K., Salkinoja-Salonen, M. (2012) Sisätilanäytteiden toksisuus ja terveyshaittaoireet kouluissa. Sisäilmayhdistyksen raportti 30. Pages Andersson, M.A. Mikkola, R., Rasimus, S., Hoornstra, D., Salin, P., Rahkila, R., Heikkinen, M., Mattila, S., Peltola, J., Kalso, S, Salkinoja-Salonen, M. (2010) Boar spermatozoa as a biosensor for detecting toxic substances in indoor dust and aerosols, Toxicology in Vitro. Vol. 24. Pages Punsmann, S., Liebers, V., Lotz, A., Brüning, T., Raulf, M. (2013) Ex vivo cytokine release and pattern recognition receptor expression of subjects exposed to dampness: pilot study to assess the outcome of mould exposure to the innate immune system. PloS One. 56. Jedrychowski, W., Maugeri, U., Perera, F., Stigter, L., Jankowski, J., Butcher, M., Mroz, E., Flak, E., Skarupa, A., Sowa, A. (2011) Cognitive function of 6-year old children exposed to mold-contaminated homes in early postnatal period. Prospective birth cohort study in Poland. Physiol Behav. Vol. 24. Pages Casas, L., Tiesler, C., Thiering, E., Bruske, I., Koletzko, S., Bauer, C. P., Wichmann, H. E., von Berg, A., Berdel, D., Kramer, U., Schaaf, B., Lehmann, I., Herbarth, O., Sunyer, J., Heinrich, J. (2013) Indoor factors and behavioural problems in children: The GINIplus and LISAplus birth cohort studies. Int J Hyg Environ Health. Vol 216. Pages Casas, L., Torrent, M., Zock, J.P., Doekes, G., Forns, J., Guxens, M., Täubel, M., Heinrich, J., Sunyer, J. (2013) Early life exposures to home dampness, pet ownership and farm animal contact and neuropsychological development 4 year old in children: a prospective birth cohort study. Int J Hyg Environ Health. Vol Pages Kempuraj, D., Asadi,D., Zhang, B., Manola, A., Hogan, J., Peterson, E., Theoharides, T.C. (2010) Mercury induces inflammatory mediator release from human mast cells. J Neuroinflammation. Vol Meggs, W.J. (1993) Neurogenic inflammation and sensitivity to environmental chemicals. Environ Health Perspect. Vol 101. Pages Meggs, W. J., Hypothesis for induction and propagation of chemical sensitivity based on biopsy studies (1997). Environmental Health Perspectives Suppl. Vol 105. Pages Bell, I., Miller, C., Schwartz, G. (1992) An olfactory-limbic model of multiple chemical sensitivity syndrome: possible relationship to kindling and affective spectrum disorders. Biol. Psychiatry. Vol 32. Pages

10 Sisäilmastoseminaari Kimata H. (2004) Effect of exposure to volatile organic compounds on plasma levels of neuropeptides, nerve growth factor and histamine in patients with self-reported multiple chemical sensitivity. Int J Hyg Environ Health. Vol Pages Pall, M.L. (2003) Elevated nitric oxide/peroxynitrite theory of multiple chemical sensitivity: central role of N-methyl-D-aspartate receptors in the sensitivity mechanism, Environ Health Perspect. Vol 111. Pages Pall, M.L. (2002) NMDA sensitization and stimulation by peroxynitrite, nitric oxide and organic solvents at the mechanism of chemical sensitivity in multiple chemical sensitivity. The FASEB J. Vol 16. Pages Pall M. L., (2009) Multiple Chemical Sensitivity: Toxicological Questions and Mechanisms. In. General and Applied Toxicology. 67. Dantoft, T.M., Elberling, J., Brix, S., Scecsi, P.B., Vesterhauge, S., Skovberg, S. (2013) An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical sensitivity. Psychoneuroendocrinology. Vol. 40. Pages Millqvist, E., Ternesten-Hasséus E., Ståhl A, Bende M. (2005) Changes in levels of nerve growth factor in nasal secretions after capsaicin inhalation in patients with airway symptoms from scents and chemicals. Environ Health Perspect. Vol 113. Pages Pall M. L., ja Anderson J. H. (2004) The vanilloid receptor as a putative target of diverse chemicals in multiple chemical sensitivity. Arch Environ Health. Vol 59. Pages Szallasi A., Jonassohn M., Acs G., Bíró T., Acs P., Blumberg P. M., Sterner O. (1996) The stimulation of capsaicin-sensitive neurons in a vanilloid receptor mediated fashion by pungent terpenoids possessing an unsaturated 1,4-dialdehyde moiety. Br J Pharmacol. Vol 119. Pages Szallasi A, Biro T, Szabo T. (1999) A non-pungent triprenyl phenol of fungal origin, scutigeral stimulates the rat dorsal root ganglion neurons via interaction at vanilloid receptors. Br J Pharmacol. Vol 126. Pages Mikkola, R., Andersson, M. A., Kredics, L., Grigoriev, P. A., Sundell, N., Salkinoja- Salonen, M. S. (2012). 20-Residue and 11-residue peptaibols from the fungus Trichoderma longibrachiatum are synergistic in forming Na+/K+-permeable channels and adverse action towards mammalian cells. FEBS Journal. Vol 279. Pages Pall, M.L. (2013) Electromagnetic fields act via activation of voltage-gated calcium channels to produce beneficial or adverse effects. J Cell Mol Med. Vol 17. Pages Caccamo D., Cesareo E., Mariani S., Raskovic D., Ientile R., Currò M., Korkina L., De Luca C.. (2013) Xenobiotic sensor- and metabolism-related gene variants in environmental sensitivity-related illnesses: a survey on the Italian population. Journal Oxid Med Cell Longev. 75. Schnakenberg, E., Fabig, K. R., Stanulla, M. Strobl, N., Lustig, M, Fabig, N., ja Schloot, W. (2007) A cross-sectional study of self-reported chemical-related sensitivity in associated with gene variants of drug-metabolizing enzymes, Environmental Health. Vol. 6. Pages Mackness, B., Durrington, P., Povey, A., Thomson, S., Dippnall, M., Mackness, M., Smith, T., Cherry, N. (2003) Paraoxonase and susceptibility to organophosphorus poisoning in farmers dipping sheep. Pharmacogenetics. Vol McKeown-Eyssen, G., Baines, C., Cole, D.E., Riley, N., Tyndale, R.F., Marshall, L., Jazmaji, V. (2004) Case-control study of genotypes in multiple chemical sensitivity: CYP2D6, NAT1, NAT2, PON1, PON2 and MTHFR. Int J Epidemiol. Vol. 33. Pages