LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oxaplamyl 5mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 5 mg oksaliplatiinia. 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 50 mg oksaliplatiinia. 20 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 100 mg oksaliplatiinia. 40 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 200 mg oksaliplatiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Liuoksen ph on 4,5 6,0 ja sen osmolariteetti on enintään 305 mosmol/l. Kirkas, väritön neste, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Oksaliplatiini yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa on tarkoitettu 3. asteen (Dukesin luokka C) paksusuolisyövän liitännäishoitoon primaarikasvaimen poistavan radikaalileikkauksen jälkeen. etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Injisoitavia sytotoksisia liuoksia saavat valmistaa vain tehtävään erikoiskoulutuksen saaneet ammattihenkilöt, joilla on kokemusta käytettävän lääkevalmisteen käytöstä. Valmistuksen on tapahduttava olosuhteissa, jotka takaavat lääkevalmisteen puhtauden sekä ympäristön ja erityisesti lääkevalmistetta käsittelevän henkilökunnan turvallisuuden sairaalan menettelytapojen mukaisesti. Tämä edellyttää tähän tarkoitukseen varattua erillistä valmistusaluetta. Tupakointi, syöminen ja juominen tällä alueella on kielletty (ks. kohta 6.6). Annostus VAIN AIKUISILLE Oksaliplatiinin suositeltu annos liitännäishoidossa on 85 mg/m² laskimoon toistettuna 2 viikon välein 12 kertaa (6 kuukautta). Oksaliplatiinin suositeltu annos etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa on 85 mg/m² laskimoon, joka toistetaan 2 viikon välein taudin etenemiseen tai sietämättömien toksisten vaikutusten ilmaantumiseen asti. Annos on sovitettava siedettävyyden mukaan (ks. kohta 4.4). Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimidiinejä, eli ennen 5-fluorourasiilia (5FU).

3 Oksaliplatiini annetaan 2-6 tuntia kestävänä laskimoinfuusiona, laimennettuna ml:aan 5 % glukoosiliuosta, jotta saadaan 0,2-0,70 mg/ml välillä oleva pitoisuus. 0,70 mg/ml on korkein kliinisessä käytössä oleva pitoisuus oksaliplatiiniannoksella 85 mg/m². Oksaliplatiinia on käytetty pääasiassa jatkuviin 5-fluorourasiili-infuusioihin perustuvien hoitojen kanssa. Kahden viikon välein toistetussa hoidossa 5-fluorourasiilin annossa käytettiin boluksen ja jatkuvan infuusion yhdistelmää. Erityisryhmät - Heikentynyt munuaisten toiminta Oksaliplatiinia ei saa antaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Potilailla, joiden munuaisten toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt, oksaliplatiinin suositeltu annos on 85 mg/m 2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). - Maksan vajaatoiminta Faasin I tutkimuksessa monen asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla maksaan ja sappeen kohdistuvien haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus olivat suhteessa etenevään sairauteen ja maksan toimintakokeiden lähtötason heikentyneisiin tuloksiin. Potilaille, joiden maksan toimintakokeiden arvot olivat poikkeavia, ei tehty erityisiä annosmuutoksia kliinisen kehitysvaiheen aikana. - Iäkkäät potilaat: Vakavat haittavaikutukset eivät olleet yleisempiä yli 65-vuotiailla potilailla, kun oksaliplatiinia käytettiin yksinään tai 5-fluorourasiiliin (5FU) yhdistettynä. Iäkkäiden potilaiden annoksia ei siis tarvitse muuttaa. - Pediatriset potilaat Oksaliplatiinin käytölle ei ole indikaatiota lasten hoidossa. Oksaliplatiinin tehokkuutta yksinään käytettynä ei ole osoitettu pediatrisilla potilailla, joilla on kiinteitä tuumoreita (ks. kohta 5.1). Antotapa Oksaliplatiini annetaan infuusiona laskimoon. Oksaliplatiinin anto ei edellytä ylimääräistä nesteytystä. Oksaliplatiini laimennetaan ml:aan 5 % glukoosiliuosta, jolloin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,2 mg/ml. Näin saatu liuos annetaan 2-6 tuntia kestävänä infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon. Oksaliplatiini-infuusio tulee aina antaa ennen 5-fluorourasiili-infuusiota (5FU). Ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi. Käyttöohjeet Oksaliplatiini on laimennettava ennen käyttöä. Infuusiokonsentraattivalmisteen laimentamiseen saa käyttää vain 5-prosenttista glukoosiliuosta (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Oksaliplatiini on vasta-aiheinen potilaille,

4 - joiden tiedetään olevanyliherkkiä oksaliplatiinille tai jollekin apuaineelle. - jotka imettävät - joilla on luuydinlama ennen ensimmäisen hoitojakson aloittamista, mistä on osoituksena lähtötason neutrofiiliarvo < 2 x 10 9 /l ja/tai verihiutalearvo < 100 x 10 9 /l. - joilla on perifeerinen sensorinen neuropatia ja siihen liittyvä toimintakyvyn heikkeneminen ennen ensimmäistä hoitojaksoa. - joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) (ks. kohta 5.2). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oksaliplatiinia tulee käyttää vain onkologiaan erikoistuneissa yksiköissä ja antaa vain kokeneen onkologin valvonnassa. Heikentynyt munuaisten toimintapotilaita, joiden munuaisten toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt, on seurattava tarkoin haittavaikutusten varalta ja annosta säädettävä toksisuuden mukaan (ks. kohta 5.2). Yliherkkyysreaktiot Jos potilaalle on aiemmin kehittynyt allergisia reaktioita platinavalmisteiden annon yhteydessä, häntä tulee tarkkailla erityisesti tällaisten reaktioiden ilmaantumisen varalta. Jos potilaalle ilmaantuu anafylaktisia reaktioita, infuusio on keskeytettävä välittömästi ja aloitettava sopiva oireenmukainen hoito. Oksaliplatiinihoidon uudelleen aloittaminen näillä potilailla on vasta-aiheista.. Ristireaktiota, toisinaan kuolemaan johtavia, on raportoitu kaikilla platinajohdoksilla. Oksaliplatiinin ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi ja aloitettava normaali tilanteen vaatima oireenmukainen paikallishoito. Neurologiset oireet Oksaliplatiinin aiheuttaman neurotoksisuuden ilmaantumista on seurattava tarkoin, varsinkin jos oksaliplatiinia annetaan yhdessä neurotoksisuutta aiheuttavien lääkkeiden kanssa. Potilaalle tulee tehdä neurologinen tutkimus ennen jokaista annostusta ja määräajoin hoidon jälkeen. Jos potilaalle kehittyy akuutti kurkunpään ja nielun dystestesia (ks. kohta 4.8) kaksi tuntia kestävän infuusion aikana tai sitä seuraavien tuntien aikana, seuraava oksaliplatiiniannos on annettava kuusi tuntia kestävänä infuusiona. Perifeerinen neuropatia Jos potilaalle ilmaantuu neurologisia oireita (parestesioita, dysestesiaa), on suositeltavaa muuttaa oksaliplatiinin annostusta oireiden keston ja vaikeusasteen mukaan seuraavasti: - Jos oireet kestävät yli seitsemän päivää ja ovat häiritseviä, oksaliplatiiniannos 85 mg/m² pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m² (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m² (liitännäishoito). - Jos parestesia, johon ei liity toimintakyvyn heikkenemistä kestää seuraavaan hoitojaksoon asti, oksaliplatiiniannos 85 mg/m² pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m² (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m² (liitännäishoito). - Jos toimintakykyä heikentävä parestesia kestää seuraavaan hoitojaksoon asti, oksaliplatiinihoito on lopetettava.

5 - Jos oireet lievittyvät oksaliplatiinin lopettamisen jälkeen, hoidon uudelleen aloittamista voidaan harkita. Potilaille on kerrottava, että perifeerisen sensorisen neuropatian oireet saattavat jatkua hoidon lopettamisen jälkeenkin. Paikallisia, keskivaikeita, toimintakykyä heikentäviä parestesioita tai dysestesiaa voi esiintyä jopa 3 vuotta liitännäishoidon lopettamisen jälkeen. Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä (RPLS) Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymän (RPLS, tunnetaan myös PRES, posteriorinen reversiibeli leukoenkefalopatia -oireyhtymänä) tapauksia on raportoitu potilailla, jotka saavat oksaliplatiinia kemoterapian yhteydessä. RPLS on harvinainen, reversiibeli, nopeasti kehittyvä neurologinen tila, jonka oireita voivat ollakouristukset, hypertensio, päänsärky, sekavuus, sokeus ja muut näkö- ja neurologiset häiriöt (ks. kohta 4.8). RPLS:in diagnoosi todetaan aivoja kuvantamalla, mieluummin magneettikuvantamisella (MRI). Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, dehydraatio ja hematologiset muutokset Ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, ja sitä vastaan tulee antaa ennaltaehkäisevää ja/tai terapeuttista antiemeettilääkitystä (ks. kohta 4.8). Vakava ripuli/oksentelu voi aiheuttaa dehydraatiota, paralyyttisen ileuksen, suoliston tukkeuman, hypokalemiaa, metabolisen asidoosin ja munuaisten toiminnan heikentymistä varsinkin, kun oksaliplatiinia ja 5-fluorourasiilia (5FU) käytetään yhdessä. Jos potilaalle ilmaantuu hematologista toksisuutta (neutrofiiliarvo < 1,5 x 10 9 /l tai verihiutalearvo < 50 x 10 9 /l), seuraavaa hoitojaksoa tulee siirtää kunnes hematologiset arvot ovat palanneet hyväksyttävälle tasolle. Potilaan täydellinen verenkuva on tutkittava ja valkosolujen erittelylaskentatehtävä ennen hoidon aloittamista ja ennen jokaista seuraavaa hoitojaksoa. Potilaille tulee kertoa riittävän tarkoin oksaliplatiini- ja 5-fluorourasiilihoitoon liittyvästä ripulin, oksentelun, mukosiitin, stomatiitin ja neutropenian riskistä, jotta he voivat tarvittaessa kääntyä ripeästi hoitavan lääkärin puoleen saadakseen asiaankuuluvaa hoitoa. Jos potilaalla esiintyy mukosiittia/stomatiittia, johon saattaa liittyä myös neutropeniaa, seuraavaa hoitoa tulee siirtää, kunnes mukosiitti/stomatiitti on korjautunut vähintään tasolle 1 ja/tai neutrofiiliarvo on 1,5 x 10 9 /l. Oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin (5FU) yhteiskäytössä (foliinihapon (FA) kanssa tai ilman) sovelletaan tavanomaisia 5-fluorourasiilitoksisuutta varten annettuja annosmuutoksia. Jos potilaalla ilmenee asteen 4 ripulia, asteen 3-4 neutropeniaa (neutrofiilit < 1,0 x 10 9 /l) tai asteen 3-4 trombosytopeniaa (verihiutalemäärä < 50 x 10 9 /l), oksaliplatiiniannos 85 mg/m² on pienennettävä joko annokseen 65 mg/m² (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m² (liitännäishoito). Myös 5- fluorourasiiliannosta (5FU) pienennetään tarpeen mukaan. Hengitystiet Jos potilaalla on selittämättömiä hengitystieoireita, kuten kuivaa yskää, hengenahdistusta, rahinoita tai radiologisesti havaittavia keuhkoinfiltraatteja, oksaliplatiinihoito on keskeytettävä kunnes tarkemmat keuhkotutkimukset ovat sulkeneet pois interstitiaalisen keuhkotaudin tai keuhkofibroosin mahdollisuuden (ks. kohta 4.8). Maksa Jos maksan toimintakokeiden tulokset ovat poikkeavia tai potilaalla on kohonnut porttilaskimopaine, joka ei selvästikään johdu maksan etäpesäkkeistä, kyseessä saattaa olla erittäin harvinainen lääkkeestä johtuva maksaverisuoniston häiriö. Raskaus Käyttö raskauden aikana, ks. kohta 4.6.

6 Hedelmällisyys Prekliinisissä tutkimuksissa oksaliplatiinilla havaittiin genotoksisia vaikutuksia. Näin ollen oksaliplatiinihoitoa saavia miehiä kehotetaan välttämään lapsen siittämistä hoidon aikana ja 6 kuukautta sen jälkeen sekä pyytämään ohjeita sperman säilyttämisestä ennen hoitoa, sillä oksaliplatiinilla voi olla mahdollisesti korjautumaton hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus. Naiset eivät saa tulla raskaaksi oksaliplatiinihoidon aikana ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Mitään muutosta 5-fluorourasiilialtistuksessa (5FU) ei havaittu potilailla, joille annettiin kerta-annos oksaliplatiinia 85 mg/m² juuri ennen 5-fluorourasiilin annostelua. Oksaliplatiinin yhteiskäyttö seuraavien valmisteiden kanssa ei heikentänyt huomattavasti sen sitoutumista plasmaproteiineihin in vitro: erytromysiini, salisylaatit, granisetroni, paklitakseli ja natriumvalproaatti. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy Prekliinisissä tutkimuksissa on havaittu genotoksisia vaikutuksia. Miespuolisia potilaita, joita hoidetaan oksaliplatiinilla, neuvotaan olemaan siittämättä lapsia oksaliplatiinin hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Naiset eivät saa tulla raskaaksi oksaliplatiinihoidon aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, ja heidän on sen vuoksi käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Raskaus Tietoa valmisteen raskauden aikaisen käytön turvallisuudesta ei toistaiseksi ole saatavana. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale 5.3). Eläinkokeiden tulosten ja yhdisteen farmakologisen vaikutuksen perusteella ei oksaliplatiinia suositella käytettäväksi raskauden aikana, varsinkaan sen ensimmäisellä kolmanneksella. Oksaliplatiinin antoa voidaan harkita vain sikiön hyöty/riskisuhteen arvioinnin jälkeen ja potilaan etukäteen antamalla suostumuksella. Imetys Oksaliplatiinin erittymistä rintamaitoon ei ole tutkittu. Imetys on vasta-aiheista oksaliplatiinihoidon aikana. Hedelmällisyys Oksaliplatiinilla voi olla hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus (ks. kohta 4.4). Yhdisteen farmakologisen vaikutuksen perusteella oksaliplatiini voi aiheuttaa hedelmättömyyttä. Miespuolisten potilaiden kanssa on neuvoteltava sperman säilyttämisestä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Oksaliplatiinihoidolla voi kuitenkin olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, koska se voi aiheuttaa heitehuimausta, pahoinvointia, oksentelua ja neurologisia kävelyyn ja tasapainoon vaikuttavia oireita. Näköhäiriöt, erityisesti tilapäinen näön menetys (palautuu hoidon loputtua), saattavat vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Tästä syystä potilaita tulee varoittaa näiden haittojen mahdollisesta vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimpiä oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhteiskäyttöön liittyviä haittavaikutuksia olivat ruoansulatuskanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja mukosiitti),

7 hematologiset oireet (neutropenia, trombosytopenia) ja neurologiset oireet (akuutti ja kumulatiivisesta annoksesta johtuva perifeerinen sensorinen neuropatia). Yleisesti ottaen nämä haittavaikutukset olivat yleisempiä ja vakavampia oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteiskäytön aikana kuin pelkän 5-FU/FA:n käytön aikana. Alla olevassa taulukossa esitetyt esiintymistiheydet perustuvat kliinisiin tutkimuksiin (joihin osallistui 416 etäpesäkkeistä syöpää sairastavaa potilasta yhdessä oksaliplatiini + 5FU/FA -haarassa ja 1108 liitännäishoitoa saavaa potilasta toisessa oksaliplatiini + 5FU/FA -haarassa), ja tuotteen markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista. Alla olevassa taulukossa olevat esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Katso taulukon alla olevia lisätietoja. MedDRA elinjärjestelmät Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Infektiot * - infektio - nuha - ylähengitystieinfektio - neutropeninen sepsis Veri ja imukudos * Immuunijärjestelmä* - anemia - neutropenia - trombosytopenia - leukopenia - lymfopenia allergia/ allerginen reaktio+ - kuumeinen neutropenia - immunoallerginen trombosytopenia - hemolyyttinen anemia Aineenvaihdunta ja ravitsemus - anoreksia - hyperglykemia - hypokalemia - hypernatremia - elimistön kuivuminen - metabolinen asidoosi Psyykkiset häiriöt - masennus - unettomuus - hermostuneisuus Hermosto* Silmät - perifeerinen sensorinen neuropatia - sensorinen häiriö - makuhäiriö - päänsärky - heitehuimaus - motorinen neuriitti - meningismi - sidekalvotulehdus - näköhäiriö - dysartria - reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä (RPLS tai PRES)** Ks. kohta 4.4) - ohimenevä näöntarkkuuden heikentyminen - näkökentän häiriöt

8 Kuulo ja tasapainoelin - näköhermon tulehdus - ohimenevä näön menetys, joka palautuu hoidon loputtua - ototoksisuus - kuurous Verisuonisto - verenvuoto - punastelu - syvä laskimotukos - hypertensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina - hengenahdistus - yskä - nenäverenvuoto - nikotus - keuhkoembolia - interstitiaalinen keuhkosairaus, joskus kuolemaan johtava - keuhkofibroosi** Ruoansulatuselimistö* - pahoinvointi - ripuli - oksentelu - stomatiitti /mukosiitti - vatsakipu - ummetus - dyspepsia - gastroesofageaalinen refluksi - verenvuoto peräsuolesta - ruoansulatuskanavan verenvuoto - ileus - suolitukos - koliitti, myös Clostridium difficile -ripuli - pankreatiitti Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat - ihohäiriö - alopesia - ihon eksfoliaatio (s.o. käsi-jalkaoireyhtymä) - erytematoottinen ihottuma - ihottuma - voimakas hikoilu - kynsisairaudet - selkäkipu - nivelkipu - luukipu - väsymys - kuume++ - astenia - kipu - injektiopaikan reaktio+++ - hematuria - dysuria - epätavallisen tiheä virtsaamistarve Tutkimukset - maksaentsyymien kohoaminen - veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen

9 - veren alkalisen fosfataasin pitoisuuden suureneminen - veren bilirubiiniarvojen kohoaminen - veren laktaattidehydrogenaasipitoisuuden kohoaminen - painon nousu (liitännäishoidossa) - painon lasku (etäpesäkkeisen syövän hoidossa) * Katso yksityiskohtaista tietoa alla olevasta kohdasta ** Ks. kohta Hyvin yleisiä allergioita/allergisia reaktioita, joita esiintyy pääosin infuusion aikana, joskus kuolemaan johtavia. Yleisiä allergisia reaktioita, kuten ihottuma, varsinkin urtikaria, sidekalvon tulehdus ja riniitti. Yleisiä anafylaktisia tai anafylaktoidisia reaktioita, kuten bronkospasmi, angioedeema, hypotensio, rintakivun tunne ja anafylaktinen sokki. ++ Hyvin yleinen kuume, vilunväreet (vapina), joko infektion aiheuttama (johon saattaa liittyä myös neutropeniaa) tai mahdollisesti immunologisen mekanismin aiheuttama. +++ Injektiokohdan reaktioita, kuten paikallista kipua, punoitusta, turvotusta ja tromboosia on raportoitu. Ekstravasaatio voi myös aiheuttaa paikallista kipua ja tulehdusta, joka voi olla vakava ja voi johtaa komplikaatioihin, kuten nekroosiin, erityisesti, kun oksaliplatiini annetaan infuusiona perifeeriseen suoneen (ks. kohta 4.4). Maksa ja sappi Hyvin harvinainen (<1/10 000): Maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä, joka tunnetaan myös veno-okklusiivisen maksataudin nimellä, tai tällaisiin maksan toimintahäiriöihin liittyvät patologisia ilmenemismuodot, kuten peliosis hepatis, nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia, perisinusoidaalinen fibroosi. Kliinisiä ilmenemismuotoja voivat olla kohonnut porttilaskimopaine ja/tai kohonneet transaminaasiarvot. Munuaiset ja virtsatiet Hyvin harvinainen (<1/10 000): Akuutti tubulo-interstitiaalinen nefropatia, joka johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. Veri ja imukudos Ilmaantuvuus potilasmäärän (%) ja asteen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA 85 mg/m² 2 viikon välein Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito Kaikki asteet Aste 3 Aste 4 Kaikki asteet Aste 3 Aste 4 Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71, ,9 28,8 12,3

10 Trombosytopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Kuumeinen neutropenia Neutropeninen sepsis 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä Ruoansulatuselimistö Ilmaantuvuus potilasmäärän (%) ja asteen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA85 mg/m² 2 viikon välein Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito Kaikki asteet Aste 3 Aste 4 Kaikki asteet Aste 3 Aste 4 Pahoinvointi 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Ripuli 60, ,3 8,3 2,5 Oksentelu 49, ,2 5,3 0,5 Stomatiitti /Mukosiitti 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Ennaltaehkäisevä ja/tai terapeuttinen tehokas antiemeettilääkitys on aiheellista. Vakava ripuli/oksentelu voi aiheuttaa dehydraatiota, paralyyttisen ileuksen, suolitukoksen, hypokalemiaa, metabolista asidoosia ja munuaisten toiminnan heikkenemistä varsinkin, kun oksaliplatiinia ja 5-fluorourasiilia (5FU) käytetään yhdessä (ks. kohta 4.4). Hermosto Hermostoon kohdistuva toksisuus on oksaliplatiinin annosta rajoittava haittavaikutus. Se aiheuttaa perifeeristä sensorista neuropatiaa, jolle on luonteenomaista raajojen dysestesia ja/tai parestesia, johon voi liittyä myös lihaskouristuksia. Usein altistus kylmälle laukaisee tilan. Jopa 95 %:lla hoidetuista potilaista ilmenee näitä oireita. Oireet taantuvat yleensä hoitojaksojen välillä, mutta niiden kesto lisääntyy hoitojaksojen määrän mukaan. Annoksen suuruus määräytyy kivun alkamisajankohdan ja/tai toiminnallisen häiriön sekä oireilun keston mukaan. Oireet saattavat johtaa myös lääkityksen keskeyttämiseen (ks. kohta 4.4). Toiminnallisesta häiriöstä kärsivä potilas on kyvytön tekemään esimerkiksi hienomotorisia liikkeitä. Tämä saattaa johtua sensoristen toimintojen heikkenemisestä. Pitkäaikaisten oireiden vaara on noin 10 %, kun potilas on saanut kumulatiivisesti 850 mg/m² (10 hoitojaksoa) ja 20 %, kun potilas on saanut mg/m² (12 hoitojaksoa). Suurimmassa osassa tapauksia neurologiset oireet paranevat tai häviävät kokonaan hoidon loputtua. Kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen ei 87 %:lla potilaista ollut mitään oireilua, tai vain lievää oireilua, kun lääkitystä oli annettu liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilaille. Seurantaa jatkettiin kolme vuotta, jolloin noin 3 %:lla oli edelleen joko keskivaikeita paikallisia tuntoharhoja (2,3 %) tai toiminnallisuutta mahdollisesti häiritseviä tuntoharhoja (0,5 %). Akuuttia neurosensorista oireilua (ks. kohta 5.3) on raportoitu. Oireilu alkaa muutaman tunnin kuluttua lääkkeen annostelusta, ja usein altistus kylmälle laukaisee oireilun. Tilan oireita ovat yleensä ohimenevä parestesia, dysestesia ja hypestesia. Akuuttia kurkunpään ja nielun dysestesia -oireyhtymää esiintyy 1-2 % potilaista ja sille on ominaista potilaan subjektiivinen tuntemus nielemis- ja hengitysvaikeuksista/tukehtumisen tunne ilman objektiivisia merkkejä (ei syanoosia tai hypoksiaa) tai

11 laryngo- tai bronkospasmista (ei stridoria, ei vinkunaa). Vaikka näiden oireiden hoitoon on annettu antihistamiineja ja keuhkoputkia laajentavaa lääkitystä, oireilu häviää nopeasti itsestään ilman lääkitystäkin. Infuusion antoajan pidentäminen vähentää tämän oireyhtymän esiintymistä (ks. kohta 4.4 ). Toisinaan on havaittu muita oireita, kuten leukojen kouristuksia/lihasten tahattomia supistuksia/lihasten nykimistä/pakkoliikkeitä, koordinaatiohäiriöitä/epänormaalia kävelyä/ataksiaa/tasapainohäiriöitä, kurkun tai rinnanpuristuksen/paineen/epämukavuuden/kivun tunnetta. Näihin voi lisäksi liittyä tai esiintyä itsenäisinä tapauksina aivohermojen toimintahäiriöitä, kuten ptoosia, diplopiaa, afoniaa/dysfoniaa/äänen käheyttä, joita on joskus kuvattu äänihuulten halvaantumisena, epänormaaleina kielituntemuksina tai dysartriana, ja joskus afasiana, kolmoishermosärkynä/kasvokipuna/silmäkipuna, näöntarkkuuden heikentymisenä, näkökentän häiriöinä. Muita oksaliplatiinihoidon yhteydessä raportoituja neurologisia oireita ovat dysartria, syvien jänneheijasteiden puuttuminen ja Lhermitten oire. Näköhermon tulehdusta on raportoitu yksittäisissä tapauksissa. Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Kouristukset Allergiset reaktiot Allergisten reaktioiden ilmaantuvuus potilasmäärän (%) ja asteen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA85 mg/m² 2 viikon välein Etäpesäkkeisen syövän hoito Kaikki asteet Aste 3 Aste 4 Kaikki asteet Liitännäishoito Aste 3 Aste 4 Allergiset reaktiot/allergia 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 4.9 Yliannostus Oksaliplatiinille ei tunneta antidoottia. Yliannostustapauksissa on odotettavissa haittavaikutusten voimistumista. Aloitetaan hematologisten parametrien seuranta ja potilaalle annetaan oireenmukaista hoitoa. 5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antineoplastiset aineet, platinayhdisteet ATC-koodi: L01XA03 Oksaliplatiini on antineoplastinen lääke, joka kuuluu platinapohjaisten yhdisteiden uuteen luokkaan, jossa platina-atomi on yhdistyneenä 1,2-diaminosykloheksaaniin ( DACH ) ja oksalaattiryhmään. Oksaliplatiinilla on vain yksi enantiomeeri, (SP-4-2)-[(1R,2R)-sykloheksaani-1,2-diamiino-kN, kn'] [etaanidioato(2-)-ko 1, ko 2 ] platina. Oksaliplatiinilla on laaja sytotoksinen vaikutus in vitro ja antituumorivaikutus in vivo useissa tuumorimalleissa, myös ihmisen kolorektaalisyöpämallissa. Oksaliplatiinilla on myös sekä in vitro - että in vivo -aktiviteettia useissa sisplatiiniresistenteissä malleissa.

12 Yhteiskäytössä 5-fluorourasiilin kanssa oksaliplatiinilla on havaittu synergististä sytotoksista tehoa sekä in vitro että in vivo. Oksaliplatiinin vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty, mutta tutkimukset osoittavat, että sen biotransformaation aikaansaamat vesipitoiset johdokset ovat vuorovaikutuksessa DNA:n kanssa. Tämä aiheuttaa säikeidenvälisiä ja -sisäisiä ristisidoksia johtaen DNA-synteesin häiriöön, jolla puolestaan on sytotoksisia ja antituumorivaikutuksia. Oksaliplatiinin (85 mg/m², joka toistetaan 2 viikon välein) ja siihen yhdistetyn 5- fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) teho etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa on osoitettu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: - Ensilinjan hoidossa kahden haaran vertaileva, faasin III tutkimus EFC2962, jossa 420 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=210) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=210). - Aiempaa hoitoa saaneilla potilailla kolmen haaran vertaileva, faasin III tutkimus EFC4584,jossa 821 potilasta, joiden tautiin irinotekaanin (CPT-11) ja 5-FU/FA:n yhdistelmä ei tehonnut, satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=275), pelkkää oksaliplatiinia (N=275) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=271). - Lopuksi kontrolloimaton, faasin II tutkimus EFC2964 potilailla, joiden tautiin pelkkä 5-FU/FA lääkitys ei tehonnut. Potilaita hoidettiin oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkityksellä (FOLFOX4, N=57). Kahdessa yllämainitussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa EFC2962-tutkimuksessa käytettiin oksaliplatiinia ensilinjan hoitona ja EFC4584-tutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla potilailla, hoitovasteen havaittiin olevan merkitsevästi parantunut, ja etenemisestä vapaa elinaika (progression-free survival, PFS) / aika taudin etenemiseen (time to progression, TTP) oli pidempi kuin potilailla, joita hoidettiin pelkällä 5-FU/FA-lääkityksellä. Tutkimuksessa EFC4584, johon otti osaa potilaita, joiden tautiin aiemmin saatu hoito ei tehonnut, oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidon vaikutus kokonaiselinajan (overall survival, OS) mediaaniin ei ollut tilastollisesti merkittävä verrattuna pelkkään 5-FU/FA-hoitoon. Hoitovaste lääkityksellä FOLFOX4 vs LV5FU2 Hoitovaste, % (95 % CI) riippumaton radiologinen tutkimus, ITTanalyysi Ensilinjan hoito EFC2962 Vasteen arviointi joka 8. viikko LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini ainoana lääkkeenä 22 (16-27) P-arvo = 0, (42-56) NA* Aiemmin hoidetut potilaat EFC4584 (hoitoresistentti CPT FU / FA:lle) Vasteen arviointi joka 6. viikko 0,7 (0,0-2,7) P-arvo < 0, ,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) Aiemmin hoidetut potilaat EFC2964 (hoitoresistentti 5FU / FA:lle) Vasteen arviointi joka 12. viikko * NA: Ei oleellinen NA* 23 (13-36) NA*

13 Mediaani taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS) / Mediaaniaika taudin etenemiseen (TTP) FOLFOX4 vs LV5FU2 Mediaani PFS/T TP, kk (95 % CI) riippumaton radiologinen tutkimus, I T T- analyysi LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini ainoana lääkkeenä Ensilinjan hoito EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA* Log-rank P-arvo = 0,0003 Aiemmin hoidetut potilaat: EFC4584 (TTP) (hoitoresistentti CPT FU / FA:lle) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) Aiemmin hoidetut potilaat: EFC2964 (hoitoresistentti 5FU / FA:lle) * NA: Ei oleellinen Log-rank P-arvo < 0,0001 NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* Mediaani kokonaiselinikä (OS) lääkityksellä FOLFOX4 vs LV5FU2 Mediaani OS, kk (95 % CI) ITT-analyysi LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini ainoana lääkkeenä Ensilinjan hoito EFC ,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA* Log-rank P-arvo = 0,12 Aiemmin hoidetut potilaat EFC4584* (hoitoresistentti CPT FU / FA:lle) 8,8 (7,3 9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7) Log-rank P-arvo = 0,09 Aiemmin hoidetut potilaat EFC2964 (hoitoresistentti 5FU / FA:lle) * NA: Ei oleellinen NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* Tarkasteltaessa aiemmin hoidettuja potilaita (EFC4584), joilla oli lähtötason oireilua, suurempi osa oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidolla hoidetuista kuin pelkällä 5-FU/FA:lla hoidetuista sai huomattavaa helpotusta sairauden aiheuttamiin oireisiin (27,7 % vs. 14,6 % p = 0,0033). Tarkasteltaessa potilaita, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa (EFC2962), tutkimuksen kahden hoitoryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa elämänlaatua kuvaavissa parametreissa. Verrokkihaaran elämänlaatua kuvaavien parametrien pistemäärät olivat kuitenkin parempia arvioitaessa yleistä terveydentilaa ja kipua, mutta huonompia oksaliplatiinihaaran pahoinvointia ja oksentelua kuvaavissa pistemäärissä.

14 Liitännäishoitoa tutkivassa faasin III, vertailevassa MOSAIC-tutkimuksessa (EFC3313), johon osallistui potilasta (899 potilasta, joilla oli 2. asteen/dukesin luokan B2 syöpä ja potilasta, joilla oli 3. asteen/dukesin luokan C syöpä), satunnaistettiin paksusuolen primaarisyövän poistavan radikaalileikkauksen jälkeen saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=1 123 [B2/C = 448/675]) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=1 123 [B2/C = 451/672]). EFC 3313 kolmen vuoden tautivapaa elinaika (ITT analyysi)* kokonaispopulaatiosssa Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 3 vuoden tautivapaa elinaika prosentteina (95 % CI) 73,3 (70,6-75,9) Riskisuhde (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Ositettu log-rank -testi P=0,0008 * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) 78,7 (76,2-81,1) Tutkimus osoitti, että 3 vuoden tautivapaa elinaika oli merkitsevästi suotuisampi oksaliplatiinin ja 5- FU/FA:n yhteislääkitysryhmässä (FOLFOX4) verrattuna pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2) saaneeseen ryhmään. EFC 3313 kolmen vuoden tauditon elinaika (ITT analyysi)* taudin asteen mukaan Potilaan taudin aste 2. aste (Dukes B2) 3. aste (Dukes C) Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 vuoden tautivapaa elinaika prosentteina (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) Riskisuhde (95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 0,75 (0,62-0,90) Log-rank -testi P=0,151 P=0,002 * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Kokonaiselinaika (ITT-analyysi) 72,8 (69,4-76,2) Tehtäessä kolmen vuoden tautivapaan elinajan analyysiä, joka oli MOSAIC-tutkimuksen päätetapahtuma, FOLFOX4-haaran potilaista oli elossa 85,1 % ja LV5FU2-haaran potilaista 83,8 %. Tämä merkitsi kokonaiskuolleisuusriskin 10 %:n vähenemää FOLFOX4-haaran eduksi, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkittävä (riskisuhde = 0,90). FOLFOX4- ja LV5FU2-haarojen vastaavat luvut olivat 2. asteen syövän (Dukes B2) alaryhmässä 92,2 % vs. 92,4 % (riskisuhde = 1,01) ja 3. asteen syövän (Dukes C) alaryhmässä 80,4 % vs. 78,1 % (riskisuhde = 0,87). Oksaliplatiinia on arvioitu ainoana lääkkeenä pediatrisilla potilailla kahdessa faasin I tutkimuksessa (69 potilasta) ja kahdessa faasin II tutkimuksessa (90 potilasta). Kaikkiaan on hoidettu 235 lapsipotilasta (iältään 7 kk - 22 vuotta), joilla oli kiinteitä kasvaimia. Oksaliplatiinin tehoa ainoana lääkkeenä pediatristen potilaiden hoidossa ei ole osoitettu. Potilaiden rekrytointi molempiin faasin II tutkimuksiin lopetettiin, koska hoitovastetta kasvaimeen ei saatu.

15 5.2 Farmakokinetiikka Yksittäisten aktiivisten yhdisteiden farmakokinetiikkaa ei ole määritetty. Ultrafiltroituva platina on sitoutumattomien sekä aktiivisten että inaktiivisten platinalajien seos. Parametrit määritettiin kaksi tuntia kestävän oksaliplatiini-infuusion jälkeen annosten ollessa joko 130 mg/m² oksaliplatiinia kolmen viikon välein 1-5 kertaa tai 85 mg/m² kahden viikon välein 1-3 kertaa: Yhteenveto platinan farmakokinetiikan arvioiduista parametreista ultrasuodoksessa oksaliplatiinin toistuvan annon jälkeen, annosten ollessa 85 mg/m² kahden viikon välein tai 130 mg/m² kolmen viikon välein: Annos C max AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 γ V ss CL μ g /ml μg.h /ml μg.h /ml h h h L L/h 85 mg/m 2 Keskiarvo 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 Keskiarvo 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 AUC 0-48 ja C max -keskiarvot määritettiin 3. hoitojakson (85 mg/m²) tai 5. hoitojakson (130 mg/m²) yhteydessä. AUC-, V ss - ja CL- keskiarvot määritettiin ensimmäisen hoitojakson yhteydessä. C max -, AUC-, AUC , V ss - ja CL-arvot määritettiin tilamalleista riippumattomalla analyysilla. t 1/2 α, t 1/2 β, ja t 1/2 γ, määritettiin tilamallianalyysin avulla (hoitojaksojen 1-3 yhdessä). Kahden tunnin infuusion jälkeen 15 % annetusta platina-annoksesta on systeemisessä verenkierrossa, loput 85 % jakautuu nopeasti kudoksiin tai eliminoituu virtsan kautta. Näissä matrikseissa peruuttamatonta sitoutumista tapahtuu punasoluihin ja plasmaan, joka johtaa punasolujen ja seerumin albumiinin luonnollisten uusiutumisnopeuksien mukaisiin puoliintumisaikoihin. Plasman ultrafiltraatissa ei havaittu kumuloitumista, annosten ollessa 85 mg/m² kahden viikon välein tai 130 mg/m² kolmen viikon välein. Tässä matriksissa vakaa tila on todettavissa jo ensimmäisen hoitojakson yhteydessä. Potilaiden välillä ei yleensä ole suuria eroja, eivätkä potilaan henkilökohtaiset parametrit myöskään vaihtele suuresti. In vitro -biotransformaatio perustunee ei-entsymaattiseen hajoamiseen, eikä diaminosykloheksaani (DACH) -renkaan sytokromi P450-välitteisestä metabolismista ole osoitusta. Suurin osa oksaliplatiinista käy ihmisessä läpi biotransformaation, eikä plasman ultrafiltraatissa ole havaittavissa muuttumatonta lääkeainetta kahden tunnin infuusion jälkeen. Useita sytotoksisia biotransformaatiotuotteita, kuten monokloori-, dikloori- ja diakvo-dach -platinalajeja on tunnistettu systeemisestä verenkierrosta yhdessä myöhemmässä vaiheessa ilmaantuvien inaktiivisten konjugaattien kanssa. Platina erittyy lähinnä virtsaan, ja suurin osa erittyy antoa seuraavien 48 tunnin aikana. Viidenteen päivään mennessä noin 54 % koko annoksesta oli mitattu virtsasta ja < 3 % ulosteista.

16 Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta oksaliplatiinin poistumiseen kehosta tutkittiin potilailla, joiden munuaistoiminnan taso oli vaihteleva. Oksaliplatiinia annettiin 85 mg/m 2 annoksella tarkkailuryhmän potilaille, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CLcr > 80 ml/min, n=12), potilaille, joiden munuaisten toiminta oli lievästi heikentynyt (CLcr =50-80 ml/min, n=13) ja potilaille, joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti heikentynyt (CLcr = ml/min, n=11), sekä 65mg/m 2 annoksella potilaille, joiden munuaisten toiminta oli vakavasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min, n=5). Mediaanialtistukset ryhmittäin olivat 9, 4, 6 ja 3 hoitojaksoa, ja PK-tiedot hankittiin 1. hoitojaksolla 11, 13, 10 ja 4 potilaalta näissä ryhmissä. Ultrasuodatetun platinan (PUF) AUC ja AUC/annos plasmassa suureni ja kokonaispuhdistuma kehosta ja munuaisten kautta sekä Vss-arvot pienenivät munuaisten heikentyvän toiminnan myötä, erityisesti (pienellä) ryhmällä potilaita, joiden munuaisten toiminta oli vakavasti heikentynyt: AUCn/annoksen arvioitujen keskimääräisten suhdelukujen pistearvio (90 % puhdistuma) munuaisten tilan mukaan verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan oli 1,36 (1,08, 1,71) potilailla, joiden munuaisten toiminta oli lievästi heikentynyt, 2,34 (1,82, 3,01) potilailla, joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti heikentynyt ja 4,81 (3,49, 6,64) potilailla, joilla oli vakava munuaisten vajaatoiminta. Oksaliplatiinin eliminaatio korreloi merkittävästi kreatiniinin puhdistuman kanssa. Platinan kokonais- PUF:n puhdistuma oli 0,74 (0,59, 0,92) 0,43 (0,33, 0,55) ja 0,21 (0,15, 0,29), ja Vss vastaavasti 0, 52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) ja 0,27 (0,20, 0,36) potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.näin ollen platinan PUF:n kokonaispuhdistuma kehosta pieneni 26 prosentilla lievässä, 57 prosentilla kohtalaisessa ja 79 prosentilla vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivillä potilailla platinan PUF:n puhdistuma munuaisten kautta pieneni 30 prosentilla lievässä, 65 prosentilla kohtalaisessa ja 84 prosentilla vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Platinan PUF:n beta-puoliintumisaika pidentyi munuaisten vajaatoiminnan asteen kohoamisen myötä, pääasiassa niiden potilaiden ryhmässä, joilla oli vakava munuaisten vajaatoiminta. Huolimatta vakavasta munuaisten toimintahäiriöstä kärsivien potilaiden pienestä lukumäärästä, nämä arvot ovat huolestuttavia potilaissa, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta, ja ne on otettava huomioon määrättäessä oksaliplatiinia potilaille, joiden munuaisten toiminta on hekentynyt (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei-kliinisissä kerta-annoksilla ja toistuvilla annoksilla tehdyissä tutkimuksissa eri eläinlajien (hiiri, rotta, koira ja/tai apina) kohde-elimet olivat luuydin, ruoansulatusjärjestelmä, munuaiset, kivekset, hermosto ja sydän. Eläimillä todetut kohde-elintoksisuudet ovat yhdenmukaisia muiden ihmisen syövän hoitoon tarkoitettujen, platinaa sisältävien ja DNA:ta tuhoavien sytotoksisten aineiden aiheuttamien toksisuuksien kanssa, lukuun ottamatta sydämeen kohdistuvia vaikutuksia. Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia havaittiin vain koirilla. Näihin vaikutuksiin kuului myös elektrofysiologisia häiriöitä, jotka johtivat kammiovärinään ja kuolemaan. Sydäntoksisuutta pidetään koiralle ominaisena vaikutuksena, ei ainoastaan koska sitä havaittiin vain koirilla vaan myös koska annokset, jotka aiheuttivat kuolettavaa sydäntoksisuutta koirille (150 mg/m²), olivat hyvin siedettyjä ihmisillä. Rottien sensorisilla neuroneilla tehdyt ei-kliiniset tutkimukset viittaavat oksaliplatiiniin liitettyjen akuuttien neurosensoristen oireiden mahdolliseen yhteyteen jänniteherkillä porteilla varustettuihin Na + -kanaviin. Oksaliplatiini oli mutageeninen ja klastogeeninen nisäkästestijärjestelmissä ja sai aikaan alkio- ja sikiötoksisuutta rotissa. Oksaliplatiinia pidetään todennäköisenä karsinogeenina, vaikka karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet

17 Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Laimennettua lääkevalmistetta ei saa sekoittaa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan muiden lääkkeiden kanssa. Kohdassa 6.6 kuvattujen käyttöohjeiden mukaisesti oksaliplatiinia voidaan annostella samanaikaisesti foliinihapon (FA) kanssa Y-liittimen kautta. - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, varsinkaan 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkeaineet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6). - ÄLÄ liuota oksaliplatiinia keittosuolaliuokseen tai muihin kloridi-ioneja (kuten kalsium-, kalium- tai natriumkloridit) sisältäviin liuoksiin. - ÄLÄ sekoita muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan (ks. kohdasta 6.6 ohjeita, jotka koskevat samanaikaista annostelua foliinihapon kanssa). - ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. 6.3 Kestoaika Avaamaton pullo: 2 vuotta Käyttövalmiin 5-prosenttiseen (50 mg/ml) glukoosiliuokseen laimennetun valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tuntia 2 C - 8 C lämpötilassa ja 24 tuntia 25 C lämpötilassa. Mikrobiologisista syistä infuusioliuos tulisi käyttää välittömästi. Jos käyttövalmista liuosta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 C - 8 C lämpötilassa, ellei laimennusta ole suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tyypin 1 lasinen 20 ml injektiopullo, sisältä silikonoitu, jossa on bromobutyylielastomeerinen tulppa ja harmaa poisvedettävä alumiinisinetti, ja joka sisältää 10 ml konsentraattia. Tyypin 1 lasinen 20 ml injektiopullo, sisältä silikonoitu, jossa on bromobutyylielastomeerinen tulppa ja harmaa poisvedettävä alumiinisinetti, ja joka sisältää 20 ml konsentraattia. Tyypin 1 lasinen 50 ml injektiopullo, sisältä silikonoitu, jossa on bromobutyylielastomeerinen tulppa ja harmaa poisvedettävä alumiinisinetti, ja joka sisältää 40 ml konsentraattia. Pakkauskoot: 1 injektiopullo/pahvikotelo. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Oksaliplatiiniliuosten kuten muidenkin mahdollisesti toksisten valmisteiden käsittelyssä ja valmistuksessa tulee noudattaa varovaisuutta. Käyttöohjeet

18 Terveydenhoitohenkilökunnan on noudatettava kaikkia mahdollisia varotoimenpiteitä tämän sytotoksisen aineen käsittelyssä varmistaakseen sekä käsittelijän että hänen ympäristönsä turvallisuuden. Injisoitavia sytotoksisia liuoksia saavat valmistaa vain tehtävään koulutetut ammattihenkilöt, joilla on kokemusta käytettävän lääkevalmisteen käytöstä. Valmistuksen on tapahduttava olosuhteissa, jotka takaavat lääkevalmisteen eheyden sekä ympäristön ja erityisesti lääkevalmistetta käsittelevän henkilökunnan turvallisuuden sairaalan toimintaperiaatteiden mukaisesti. Tämä edellyttää tähän tarkoitukseen varattua erillistä valmistusaluetta. Tupakointi, syöminen ja juominen tällä alueella on kielletty. Henkilökunnalle on järjestettävä asianmukaiset käsittelyvarusteet, varsinkin pitkähihaiset suojatakit, suojanaamarit, suojuspäähineet, suojaavat lasit, steriilit kertakäyttöiset käsineet, työaluetta suojaavat päälliset sekä keräysastiat ja -pussit jätteille. Eritteitä ja oksennusta on käsiteltävä varoen. Raskaana olevia naisia on kehotettava välttämään sytotoksisten aineiden käsittelyä. Rikkoutunutta pakkausta on käsiteltävä samoja varotoimenpiteitä noudattaen ja sitä on pidettävä kontaminoituneena jätteenä. Kontaminoitunut jäte poltetaan asianmukaisin merkinnöin varustetuissa kovissa astioissa. Katso alla olevaa kohtaa Hävittäminen. Jos oksaliplatiinikonsentraatti tai -infuusioliuos joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, pese kosketusalue välittömästi ja perusteellisesti vedellä. Annosteluun liittyvät erityisvarotoimenpiteet - ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. - ÄLÄ annostele laimentamattomana. - Vain 5-prosenttista (50 mg/ml) glukoosi-infuusioliuosta saa käyttää laimennukseen. ÄLÄ käytä natriumkloridia tai muita kloridia sisältäviä liuoksia laimentamiseen infuusiota varten. - ÄLÄ sekoita muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusiopussiin tai anna muita lääkkeitä samanaikaisesti saman infuusiolinjan kautta. - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, varsinkaan 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkeaineet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä. Ohjeet käytöstä foliinihapon (FA) (kalsium- tai dinatriumfolinaattina) kanssa Oksaliplatiini 85 mg/m² i.v.-infuusio laimennettuna ml:aan 5 % glukoosiliuosta annetaan samaan aikaan 5 % glukoosiliuokseen laimennetun foliinihapon i.v.-infuusion kanssa 2-6 tuntia kestävänä infuusiona käyttäen Y-liitintä, joka sijoitetaan välittömästi ennen pistoskohtaa. Näitä kahta lääkettä ei saa laittaa samaan infuusiopussiin. Foliinihappo ei saa sisältää apuaineena trometamolia ja sen voi laimentaa vain käyttäen isotonista 5 % glukoosiliuosta, ei koskaan emäksisiä liuoksia tai natriumkloridia tai muita klorideja sisältäviä liuoksia. Ohjeet käytöstä 5-fluorourasiilin kanssa Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimidiinejä, eli ennen 5-fluorourasiilia (5FU). Oksaliplatiinin antamisen jälkeen linja on huuhdeltava ennen 5-fluorourasiilin (5FU) antoa. Laimentaminen ennen laskimoinfuusiota Vedä injektiopullo(i)sta tarvittava määrä konsentraattiliuosta ja laimenna se ml:lla 5 % (50 mg/ml) glukoosiliuosta, jolloin oksaliplatiinin pitoisuudeksi tulee 0,20-0,60 mg/ml. Oksaliplatiinin fysikaaliskemiallinen säilyvyys on osoitettu pitoisuuksilla 0,20-2,0 mg/ml.

19 Liuos annetaan infuusiona laskimoon. 5-prosenttiseen (50 mg/ml) glukoosiin laimennettuna valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tuntia 2-8 C lämpötilassa ja 24 tuntia 25 C lämpötilassa. Mikrobiologisista syistä tämä infuusioliuos tulisi käyttää välittömästi. Jos käyttövalmista liuosta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2-8 C lämpötilassa, ellei laimennusta ole suoritettu validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Tarkasta silmämääräisesti ennen käyttöä. Vain kirkkaita liuoksia, joissa ei näy hiukkasia, saa käyttää. Tämä valmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt infuusioliuos on hävitettävä (katso alla olevaa kohtaa Hävittäminen ). ÄLÄ KOSKAAN käytä laimentamiseen natriumkloridia tai muuta kloridia sisältäviä liuoksia. Oksaliplatiini-infuusioliuoksen yhteensopivuus on testattu tavallisesti käytettävien PVC-pohjaisten infuusion antovälineiden kanssa. Infuusio Oksaliplatiinin anto ei edellytä etukäteen tehtävää nesteytystä. Oksaliplatiini laimennetaan ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta (50 mg/ml), jolloin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,20 mg/ml. Näin saatu liuos on annettava 2-6 tuntia kestävänä infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon. Kun oksaliplatiinia annetaan 5- fluorourasiili-infuusion (5FU) kanssa, oksaliplatiini-infuusio tulee antaa ennen 5-fluorourasiilin (5FU) antamista. Hävittäminen Lääkeainejäämät ja kaikki liuoksen laimentamiseen ja antamiseen käytetyt välineet on hävitettävä sairaalan sytotoksisia lääkevalmisteita koskevia vakiomenettelyjä noudattaen ja vaarallisten jätteiden hävittämistä koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan Hospital AS Sørkedalsveien 10B NO-0369 Oslo Norja 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

20