VALMISTEYHTEENVETO. Käyttövalmiiksi saatettuna 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 5 mg oksaliplatiinia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oxamed 5 mg/ml infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Käyttövalmiiksi saatettuna 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 5 mg oksaliplatiinia. 50 mg:n injektiopullo: Yksi injektiopullo sisältää 50 mg oksaliplatiinia, joka valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 10 ml liuotinta. 100 mg:n injektiopullo: Yksi injektiopullo sisältää 100 mg oksaliplatiinia, joka valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 20 ml liuotinta. 150 mg:n injektiopullo: Yksi injektiopullo sisältää 150 mg oksaliplatiinia, joka valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 30 ml liuotinta. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Oksaliplatiini yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa on tarkoitettu: 3. asteen (Dukesin luokka C) paksusuolisyövän liitännäishoitoon, primaarisyövän poistavan radikaalileikkauksen jälkeen etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus VAIN AIKUISILLE Oksaliplatiinin suositeltu annos liitännäishoidossa on 85 mg/m 2 laskimoon, joka toistetaan 2 viikon välein 12 kertaa (6 kuukautta). Oksaliplatiinin suositeltu annos etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa on 85 mg/m 2 laskimoon 2 viikon välein. Annos sovitetaan siedettävyyden mukaan (ks. kohta 4.4).

2 Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimidiinejä eli 5-fluorourasiilia. Oksaliplatiini annetaan 2 6 tuntia kestävänä laskimoinfuusiona, laimennettuna ml:aan 5 % glukoosiliuosta, jolloin oksaliplatiinin pitoisuudeksi tulee 0,2 0,7 mg/ml. Kliinisessä käytössä suurin pitoisuus oksaliplatiiniannokselle 85 mg/m 2 on 0,7 mg/ml. Oksaliplatiinia on käytetty pääasiassa jatkuvaa 5-fluorourasiili-infuusiota sisältävien hoito-ohjelmien kanssa. Kahden viikon välein tapahtuvaa annostusta varten käytettiin 5-fluorourasiilin sekä bolusannoksia että jatkuvaa infuusiota sisältäviä hoito-ohjelmia. Erityispotilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta: Oksaliplatiinia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.3). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoito tulee aloittaa normaalilla suositusannoksella (ks. kohta 4.4). Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Maksan vajaatoiminta: Faasin I tutkimuksessa potilailla, joilla maksan vajaatoiminnan aste vaihteli, maksaan ja sappeen kohdistuvien toiminnan häiriöiden vakavuus ja ilmaantuvuus näytti liittyvän progressiiviseen sairauteen ja maksan toimintakokeiden lähtötason tuloksiin. Epänormaaleja maksantoimintakokeita omaavien potilaiden annoksia ei muutettu kliinisen kehitystyön aikana. Iäkkäät: Vakavat myrkytystilat eivät olleet yleisempiä yli 65-vuotiailla potilailla, kun oksaliplatiinia käytettiin yksinään tai 5-fluorourasiiliin yhdistettynä. Iäkkäiden potilaiden annoksia ei siis tarvitse muuttaa. Antotapa Oksaliplatiini annetaan laskimonsisäisenä infuusiona. Oksaliplatiinin anto ei edellytä hyperhydraatiota. Oksaliplatiini laimennetaan ml:aan 5 % glukoosi-infuusionestettä, jolloin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,2 mg/ml. Näin saatu liuos annetaan 2 6 tuntia kestävänä infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon. Oksaliplatiini-infuusio on annettava aina ennen 5-fluorourasiiliinfuusiota. Ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi. Injektoitavia sytotoksisia liuoksia valmistavien henkilöiden tulee olla koulutettuja ammattilaisia, jotka tuntevat lääkevalmisteen. Valmistusolosuhteiden tulee taata lääkevalmisteen, ympäristön ja erityisesti lääkevalmistetta käsittelevän henkilökunnan suojaaminen sairaalan ohjeiden mukaisesti. Tämä edellyttää tähän käyttöön varattua valmistusaluetta. On kiellettyä polttaa tupakkaa, syödä tai juoda tällä alueella. Käyttöohjeet: Ks. kohta 6.6.

3 4.3 Vasta-aiheet - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - imetys - luuydinlama ennen ensimmäistä hoitokertaa, jolloin lähtötilanteessa neutrofiilitaso on < 2 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 100 x 10 9 /l. - perifeerinen sensorinen neuropatia ennen ensimmäistä hoitokertaa, mihin liittyy toiminnallinen häiriö. - vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oksaliplatiinia tulee käyttää vain onkologiaan erikoistuneissa yksiköissä ja antaa vain kokeneen onkologin valvonnassa. Munuaisten vajaatoiminta Koska hoidon turvallisuudesta keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on rajoitetusti tietoa, hoitoa tulee harkita vain asianmukaisen haitta/hyötyarvioinnin jälkeen. Tällaisessa tapauksessa munuaisten toimintaa on seurattava huolellisesti ja annosta muutettava toksisuuden mukaan. Yliherkkyysreaktiot Jos potilaalle on aikaisemmin kehittynyt allergisia reaktioita platinavalmisteiden annon yhteydessä, häntä tulee tarkkailla tällaisten reaktioiden ilmaantumisen varalta. Jos potilaalle ilmaantuu anafylaktoidisia reaktioita, infuusio keskeytetään välittömästi ja ryhdytään tilanteen vaatimiin oireenmukaisiin toimiin. Potilasta ei saa altistaa uudelleen oksaliplatiinille. Ristireaktioita, jotka toisinaan ovat johtaneet potilaan kuolemaan, on raportoitu kaikkien platinaa sisältävien yhdisteiden käytön yhteydessä. Oksaliplatiinin ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi ja aloitettava normaali tilanteen vaatima oireenmukainen paikallishoito. Neurologiset oireet Oksaliplatiinin aiheuttaman neurotoksisuuden ilmaantumista on seurattava tarkoin, varsinkin jos oksaliplatiinia annetaan yhdessä muiden, tunnetusti neurotoksisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa. Potilaalle tulee tehdä neurologinen tutkimus ennen jokaista annostusta ja määräajoin hoidon jälkeen. Jos potilaalle kehittyy kaksi tuntia kestävän infuusion aikana tai sitä seuraavien tuntien aikana akuuttia kurkunpään ja nielun tuntohäiriötä (ks. kohta 4.8), seuraava oksaliplatiiniannos annetaan kuusi tuntia kestävänä infuusiona. Perifeerinen neuropatia Jos potilaalle ilmaantuu neurologisia oireita (tuntoharhoja, tuntohäiriöitä), oksaliplatiiniannosta on muutettava oireiden keston ja vaikeusasteen mukaan seuraavasti: Jos oireet kestävät kauemmin kuin seitsemän päivää ja ovat häiritseviä, oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m 2 (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoito).

4 Jos tuntoharhaan ei liity toiminnallista häiriötä mutta se kestää seuraavaan hoitokertaan asti, oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m 2 (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoito). Jos tuntoharhaan liittyy toiminnallista häiriötä ja se kestää seuraavaan hoitokertaan asti, oksaliplatiinihoito on lopetettava. Jos oireet paranevat oksaliplatiinin lopettamisen jälkeen, hoidon uudelleen aloittamista voidaan harkita. Potilasta on varoitettava, että hoidon loputtua perifeerisen sensorisen neuropatian oireilu saattaa olla pitkäaikaista. Paikallinen, keskivaikea, toiminnallisuutta häiritsevä tuntoharha tai tuntohäiriö voi jatkua jopa 3 vuotta liitännäishoidon lopettamisen jälkeen. Korjautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS, eli Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome) Korjautuvaa posteriorista leukoenkefalopatiaoireyhtymää (RPLS) on raportoitu oksaliplatiinin ja kemoterapian yhdistelmää saaneilla potilailla. Oireyhtymä on harvinainen, ohimenevä ja nopeasti kehittyvä neurologinen tila, jonka oireina voi ilmetä kouristuskohtauksia, hypertensiota, päänsärkyä, sekavuutta, sokeutta sekä muita näkö- ja neurologisia häiriöitä (ks. kohta 4.8). Oireyhtymän diagnoosin tulee perustua aivojen kuvantamiseen, mieluiten magneettikuvaksella (MRI). Pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja elimistön kuivuminen Ruuansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, ja sitä vastaan tulee antaa ennaltaehkäisevää ja/tai terapeuttista antiemeettilääkitystä (ks. kohta 4.8). Varsinkin oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin (5-FU) yhteiskäyttö voi aiheuttaa vakavaa ripulia/oksentelua, jota voi seurata dehydraatio, paralyyttinen ileus, suoliston tukkeuma, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoimintaa. Yksittäisiä haimatulehdustapauksia on raportoitu. Jos potilaalle ilmaantuu hematologista toksisuutta (neutrofiiliarvo < 1,5 x 10 9 /l tai trombosyyttiarvo < 50 x 10 9 /l), seuraavaa hoitokertaa tulee siirtää kunnes hematologiset arvot ovat palanneet hyväksyttävälle tasolle. Potilaan täydellinen verenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta on tarkastettava ennen hoidon aloittamista ja ennen jokaista seuraavaa hoitokertaa. Jotta potilas osaisi välittömästi hakeutua asianmukaiseen hoitoon, hänelle on selostettava, että oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteisannostus voi mahdollisesti aiheuttaa ripulia/oksentelua, limakalvotulehdusta/suutulehdusta ja neutropeniaa. Jos potilaalle ilmaantuu limakalvotulehdusta/suutulehdusta, neutropenian kanssa tai ilman, seuraavaa hoitokertaa on siirrettävä kunnes limakalvotulehdus/suutulehdus on astetta 1 ja/tai neutrofiiliarvo on 1,5 x 10 9 /l. Oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteiskäytössä (foliinihapon, eli FA:n, kanssa tai ilman) seurataan tavanomaisia 5-fluorourasiilitoksisuutta varten annettuja annosmuutoksia. Jos ilmenee 4. asteen ripulia, asteen neutropeniaa (neutrofiiliarvo < 1,0 x 10 9 /l) tai asteen trombosytopeniaa (trombosyyttiarvo < 50 x 10 9 /l), oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 pienennetään joko annokseen 65 mg/m 2 (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoito), ja lisäksi pienennetään tarvittaessa 5-fluorourasiiliannosta (5-FU). Hengitystiet Jos ilmenee selittämättömiä hengitystieoireita, kuten kuivaa yskää, hengenahdistusta, rahinoita tai

5 keuhkoinfiltraatteja röntgenkuvassa, oksaliplatiinihoito on keskeytettävä kunnes keuhkotutkimukset sulkevat pois interstitiaalisen keuhkotaudin mahdollisuuden (ks. kohta 4.8). Maksa Jos maksan toimintakokeiden tulokset ovat poikkeavia tai potilaalla on kohonnut porttilaskimopaine, joka ei selvästikään johdu maksametastaaseista, saattaa kyseessä olla erittäin harvinainen lääkkeen indusoima maksan verisuoniston häiriö. Raskaus Käyttö raskauden aikana, ks. kohta 4.6. Hedelmällisyys Oksaliplatiinin genotoksisuus huomattiin prekliinisissä tutkimuksissa. Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan pidättäytymään lapsen hankkimisesta hoidon aikana ja 6 kk sen jälkeen sekä hakemaan ohjeita spermapankista ennen hoitoa, sillä oksaliplatiini saattaa heikentää hedelmällisyyttä pysyvästi. Naiset eivät saa tulla raskaiksi oksaliplatiinihoidon aikana ja heidän tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 5-fluorourasiilialtistus (5-FU) ei muuttunut potilailla, joille annettiin kerta-annos oksaliplatiinia 85 mg/m 2 juuri ennen 5-fluorourasiilin (5-FU) annostelua. Oksaliplatiinin yhteiskäyttö seuraavien valmisteiden kanssa ei heikentänyt huomattavasti sen sitoutumista plasmaproteiineihin in vitro: erytromysiini, salisylaatit, granisetroni, paklitakseli ja natriumvalproaatti. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Tietoa turvallisesta käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole. Eläinkokeissa havaittiin toksinen vaikutus suvunjatkamiskykyyn. Näin ollen oksaliplatiinia ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Antoa tulisi harkita vasta sen jälkeen, kun on arvioitu lääkkeen sopivuus potilaalle ja riski sikiölle, ja kun potilas suhtautuu hoitoon myönteisesti. Naisten tulee käyttää sopivaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana sekä 4 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen ja miesten hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Imetys Erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. Rintaruokinta on oksaliplatiinihoidon vasta-aihe. Hedelmällisyys Oksaliplatiini saattaa aiheuttaa hedelmättömyyttä (ks. kohta 4.4). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia ei ole tehty vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kuitenkin oksaliplatiinihoito lisää vaaraa saada huimausta, pahoinvointia ja oksentelua sekä muita neurologisia oireita, jotka saattavat vaikuttaa kävelyyn ja tasapainoon johtaen pieneen tai kohtalaiseen vaikutukseen ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Näköhäiriöt, ja etenkin tilapäinen näönmenetys (korjaantuu, kun hoito lopetetaan), voivat vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Siksi potilaita on varoitettava tällaisten haittavaikutusten mahdollisista vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

6 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhteishoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavaan kohdistuvia (ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja limakalvotulehdus), hematologisia (neutropenia, trombosytopenia) ja neurologisia (akuutti ja kumulatiivinen annoksesta riippuvainen perifeerinen sensorinen neuropatia). Yleisesti ottaen nämä haittavaikutukset ovat yleisempiä ja vakavampia oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidon aikana kuin pelkän 5-FU/FA-hoidon aikana. Alla olevassa taulukossa ilmoitetut esiintymistiheydet ovat peräisin kliinisistä tutkimuksista, jotka käsittivät sekä etäpesäkkeisen syövän hoidon että liitännäishoidon (tutkimushenkilöinä oli vastaavasti 416 ja potilasta, tutkimusten oksaliplatiini + 5-FU/FA -haaroista), ja tuotteen markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista. Esiintymistiheydet ilmoitetaan taulukossa seuraavan yleisen konvention mukaan: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukon jälkeen on annettu lisätietoja. Haittavaikutukset elinjärjestelmien mukaan MedDRAluokituksen Hyvin yleinen Yleinen mukainen elinjärjestelmä Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon Infektiot* Infektiot Neutropeeninen sepsis (eli asteen neutropenia ja todetut infektiot), riniitti, ylähengitystieinfektiot Veri ja imukudos* Anemia, neutropenia, trombosytopeni a, leukopenia, lymfopenia Kuumeinen neutropenia Immunoallergin en trombosytopeni a, hemolyyttinen anemia Autoimmuuni pansytopenia Immuunijärjestelmä Aineenvaihdun ta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto* Allergia / allerginen reaktio 1, Ruokahaluttomu us, hyperglykemia, hypokalemia, hypernatremia Perifeerinen sensorinen Elimistön kuivumistila Depressio, unettomuus Huimaus, motorinen Metabolinen asidoosi Hermostuneisuu s Dysartria, korjautuva

7 MedDRAluokituksen Hyvin yleinen Yleinen mukainen elinjärjestelmä Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon neuropatia, päänsärky, sensoriset häiriöt, dysgeusia neuriitti, aivokalvoärsyty s posteriorinen leukoenkefalopa tia -oireyhtymä (RPLS) (ks. kohta 4.4) Silmät Kuulo ja tasapainoelin Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Hengenahdistus, yskä, nenäverenvuoto Ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suutulehdus / limakalvotulehd us, vatsakipu, ummetus Ihohäiriö, hiustenlähtö Sidekalvotulehd us, näköhäiriöt Verenvuoto, syvä laskimoveritulp pa, hypertensio, kasvojen punoitus Rintakipu, nikotus, keuhkoembolia Ruoansulatuselimistö* Ruuansulatushäiriöt, gastroesofageaa -linen refluksi, Mahasuolikanavan verenvuoto, peräsuoliverenvuoto Ihon kesiminen (eli käsijalkaoireyhtymä ) erytematoottine n ihottuma, ihottuma, liikahikoilu, kynsien häiriöt Ototoksisuus Ileus, suolen tukkeuma Ohimenevä näöntarkkuuden heikkeneminen, näkökentän häiriöt, optinen neuriitti, ohimenevä näön menetys, joka korjaantuu, kun hoito lopetetaan Kuulonmenetys Interstitiaalinen keuhkotauti (joskus kuolemaan johtava), keuhkofibroosi* * Koliitti, myös Clostridium difficile ripuli, haimatulehdus Maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä Yliherkkyysvas kuliitti

8 MedDRAluokituksen Hyvin yleinen Yleinen mukainen elinjärjestelmä Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Selkäkipu Kuume 2, väsymys, heikkous, kipu, injektiokohdan reaktiot 3 Maksaentsyymiarvojen nousu (ALAT, ASAT), alkalisen fosfataasin nousu, veren bilirubiiniarvon nousu, laktaattidehydro -genaasin nousu, painon nousu (adjuvanttihoido n yhteydessä) Nivelkipu, luukipu Dysuria, epänormaali virtsaamistiheys, verivirtsaisuus Veren kreatiniinipitoisuuden nousu, painon lasku (metastasoitune en taudin hoidossa) * Katso yksityiskohtaista tietoa alla olevasta kohdasta. ** Ks. kohta 4.4. Akuutti tubulointerstitiaalinen nefropatia, akuutti tubulusnekroosi, akuutti munuaisten vajaatoiminta 1 Hyvin yleiset: allergiat/allergiset reaktiot, joita ilmenee enimmäkseen infuusion aikana, joskus kuolemaan johtavia. Yleisiä allergisia reaktioita voivat olla ihottuma, erityisesti urtikaria, konjunktiviitti ja riniitti. Yleisiä anafylaktisia tai anafylaktoideja reaktioita voivat olla bronkospasmi, angioedeema, hypotensio, rintakivun tunne ja anafylaktinen sokki. Viivästynyttä yliherkkyyttä on raportoitu oksaliplatiinin käytön yhteydessä tunteja ja jopa päiviä infuusion jälkeen. 2 Hyvin yleiset: Kuume ja jäykkyysoireet (vapinat), jotka ovat joko infektion aiheuttamia (kuumeisen neutropenian kanssa tai ilman) tai mahdollisesti immunologisen mekanismin aiheuttamia. 3 Injektiokohdan reaktioita, kuten paikallista kipua, punoitusta, turvotusta ja verihyytymiä(/tulppia), on raportoitu. Ekstravasaatio voi aiheuttaa paikallista kipua ja tulehdusta, joka voi olla voimakasta ja johtaa komplikaatioihin (mukaan lukien kudoskuolio), varsinkin jos oksaliplatiinia infusoidaan perifeeriseen laskimoon (ks. kohta 4.4). 4 Maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä, joka tunnetaan myös maksan laskimotukossairautena, tai sen kaltaiset maksan häiriöihin liittyvät patologiset oireet mukaan lukien maksan pelioosi, modulaarinen regeneroiva hyperplasia ja perisinusoidaalinen fibroosi. Kliinisiä oireita saattavat olla kohonnut porttilaskimopaine ja/tai transaminaasiarvojen kohoaminen.

9 Veri ja imukudos Potilasmääräinen (%), asteittain ilmaistu esiintyvyys Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito 85 mg/m 2 2 viikon välein Kaikki 3. aste 4. aste Kaikki 3. aste 4. aste asteet asteet Anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71, ,9 28,8 12,3 Trombosytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Kuumeinen neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropeninen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Immuunijärjestelmä Potilasmääräinen (%), asteittain ilmaistu allergisten reaktioiden esiintyvyys Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito 85 mg/m 2 2 viikon välein Kaikki 3. aste 4. aste Kaikki 3. aste 4. aste asteet asteet Allergiset reaktiot / Allergia 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Hermosto Hermostoon kohdistuva toksisuus on oksaliplatiinin annosta rajoittava haittavaikutus. Se aiheuttaa perifeeristä sensorista neuropatiaa, jolle on luonteenomaista raajojen tuntohäiriöt ja/tai tuntoharhat, joihin voi liittyä myös kramppeja. Usein altistus kylmälle laukaisee tilan. Jopa 95 %:lla hoidetuista potilaista ilmenee näitä oireita. Oireet taantuvat yleensä hoitokertojen välillä, mutta niiden kesto lisääntyy hoitokertojen määrän mukaisesti. Annoskokoa on säädettävä kivun alkamisajankohdan ja/tai toiminnallisen häiriön sekä oireilun keston mukaan. Oireet saattavat vaatia myös lääkityksen keskeyttämiseen (ks. kohta 4.4). Toiminnallisesta häiriöstä kärsivä potilas on kyvytön tekemään esimerkiksi hienomotorisia liikkeitä. Tämä saattaa johtua sensoristen toimintojen heikkenemisestä. Pysyvien/itsepintaisten oireiden riski on noin 10 %, kun potilas on saanut kumulatiivisesti 850 mg/m 2 (10 hoitokertaa) ja 20 %, kun potilas on saanut mg/m 2 (12 hoitokertaa). Suurimmassa osassa tapauksia neurologiset merkit ja oireet paranevat tai häviävät kokonaan hoidon loputtua. Kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen 87 %:lla potilaista ei enää ilmennyt mitään oireilua, tai heillä oli vain lievää oireilua, kun lääkitystä oli annettu liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilaille. Seurantaa jatkettiin kolme vuotta, jolloin noin 3 %:lla oli edelleen joko keskivaikeita paikallisia tuntoharhoja (2,3 %) tai toiminnallisuutta mahdollisesti häiritseviä tuntoharhoja (0,5 %). Akuuttia neurosensorista oireilua (ks. kohta 5.3) on raportoitu. Oireilu alkaa muutaman tunnin kuluttua lääkkeen annosta, ja usein altistus kylmälle laukaisee oireilun. Tilan oireina esiintyy yleensä ohimeneviä tuntoharhoja, tuntohäiriöitä ja hypestesiaa. Akuutin kurkunpään ja nielun tuntohäiriöoireyhtymää esiintyy noin 1 2 %:lla potilaista. Oireyhtymälle on ominaista potilaan subjektiivinen tuntemus nielemis- ja

10 hengitysvaikeuksista tai hengenahdistuksesta / tukehtumisesta ilman objektiivisia merkkejä hengitysvaikeuksista (ei syanoosia tai hypoksiaa) tai laryngo- tai bronkospasmeista (ei stridoria, ei vinkunaa). Vaikka näiden oireiden hoitoon on annettu antihistamiineja ja keuhkoputkia laajentavaa lääkitystä, oireilu häviää nopeasti itsestään ilman lääkitystäkin. Infuusion antoajan pidentäminen vähentää tämän oireyhtymän esiintymistä (ks. kohta 4.4). Silloin tällöin havaittuihin muihin oireisiin kuuluu leuan spasmit / lihasten spasmit / lihasten tahaton supistelu / lihasten värinä / myoklonus; koordinaatiovaikeudet / horjuva kävely / ataksia / tasapainohäiriöt; puristava tunne kurkussa tai rinnassa / paineen tunne / epämukava olo / kipu. Lisäksi hoitoon saattaa liittyä aivohermojen toimintahäiriöitä tai myös yksittäisiä oireita, kuten ptoosi; kaksoiskuvat; afonia / dysfonia / äänen käheys, jota joskus on kuvailtu äänihuulten halvaantumisena; kielen epätavalliset tuntemukset tai dysartria, jota joskus on kuvailtu afasiana; kolmoishermosärky / kasvojen kipu / silmien kipu; tarkan näön heikentyminen; näkökenttähäiriöt. Muita oksaliplatiinin yhteydessä raportoituja neurologisia oireita ovat olleet syvien jänneheijasteiden puuttuminen ja Lhermitten oire. Optista neuriittia on raportoitu yksittäisissä tapauksissa. Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Kouristukset. Ruoansulatuselimistö Potilasmääräinen (%), asteittain ilmaistu esiintyvyys Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito 85 mg/m 2 2 viikon välein Kaikki 3. aste 4. aste Kaikki 3. aste 4. aste asteet asteet Pahoinvointi 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Ripuli 60, ,3 8,3 2,5 Oksentelu 49, ,2 5,3 0,5 Limakalvotulehdus / suutulehdus 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Potilaalle tulee antaa voimakasta antiemeettilääkitystä ennaltaehkäisevästi ja/tai terapeuttisesti. Varsinkin oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin (5-FU) yhteiskäyttö voi aiheuttaa vakavaa ripulia/oksentelua, jota voi seurata dehydraatio, paralyyttinen ileus, suoliston tukkeuma, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4). Yksittäisiä haimatulehdustapauksia on raportoitu. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus

11 Oksaliplatiinille ei ole spesifistä antidoottia. Yliannostustapauksissa voidaan odottaa haittavaikutusten voimistumista. Aloitetaan hematologisten parametrien seuranta ja potilaalle annetaan oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: platinayhdisteet, ATC-koodi: L01XA 03 Oksaliplatiini on syöpälääke, joka kuuluu platinapohjaisten yhdisteiden uuteen luokkaan, jossa platinaatomi on yhdistyneenä 1,2-diaminosykloheksaaniin ( DACH ) ja oksalaattiryhmään. Oksaliplatiinilla on vain yksi enantiomeeri, cis-[oksalato(trans-l-1,2-dach)platina]. Oksaliplatiinilla on laaja in vitro -sytotoksinen vaikutus ja in vivo -antituumorivaikutus useissa tuumorimalleissa, myös ihmisen kolorektaalisyöpämallissa. Oksaliplatiinilla on myös sekä in vitro - että in vivo aktiviteettia useissa sisplatiiniresistenteissä malleissa. Yhteiskäytössä 5-fluorourasiilin kanssa oksaliplatiinilla on havaittu synergististä tehoa sekä in vitro että in vivo. Oksaliplatiinin vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty mutta tutkimukset osoittavat, että sen biotransformaation aikaansaamilla vesipitoisilla johdoksilla on vaikutusta DNA:han. Tämä aiheuttaa säikeidenvälisiä ja -sisäisiä ristisidoksia johtaen DNA-synteesin estoon, jolla puolestaan on sytotoksisia ja antituumorivaikutuksia. Oksaliplatiinin (85 mg/m 2, joka toistetaan 2 viikon välein) ja siihen yhdistetyn 5- fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) teho etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa on osoitettu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: - Kahden haaran vertaileva, vaiheen III tutkimus (de Gramont, A ym., 2000), jossa oksaliplatiinia käytettiin ensivaiheen lääkkeenä. 420 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FAlääkitystä (LV5FU2, N=210) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=210). - Kolmen haaran vertaileva, vaiheen III tutkimus (Rothenberg, ML ym., 2003), johon osallistui aiempaa hoitoa saaneita potilaita. 821 potilasta, joiden tauti oli hoitoresistentti irinotekaanin (CPT- 11) ja 5-FU/FA:n yhdistelmälle satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=275), pelkkää oksaliplatiinia (N=275) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=271). - Kontrolloimaton, vaiheen II tutkimus (André, T ym., 1999) potilailla, joiden tauti oli hoitoresistentti pelkälle 5-FU/FA-lääkitykselle. Potilaita hoidettiin oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkityksellä (FOLFOX4, N=57). Kahdessa yllämainitussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin oksaliplatiinia joko ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym.) tai aiempaa hoitoa saaneilla potilailla (Rothenberg, ML ym.), hoitovasteen havaittiin olevan huomattavasti parantunut, ja progressioton aika (progression free survival, PFS) / aika progressioon (time to progression, TTP) oli pidempi kuin potilailla, joita hoidettiin pelkällä 5- FU/FA-lääkityksellä. Rothenbergin ja työtovereiden tutkimuksessa, johon otti osaa potilaita, joiden tauti oli resistentti aiemmin saadulle hoidolle, oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidon vaikutus kokonaiselinajan (overall survival, OS) mediaaniin ei ollut tilastollisesti merkittävä verrattuna pelkkään 5-FU/FA-hoitoon.

12 Hoitovaste FOLFOX4 v. LV5FU2 Hoitovaste, % (95 % CI), riippumaton radiologinen tutkimus, ITT-analyysi Ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym., 2000) Vaste arvioitiin joka 8. viikko Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (Rothenberg, ML ym., 2003) (hoitoresistentti CPT FU/FA:lle) Vaste arvioitiin joka 6. viikko Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (André, T ym., 1999) (hoitoresistentti 5- FU/FA:lle) Vaste arvioitiin joka 12. viikko * NA: Ei oleellinen. LV5FU2 FOLFOX4 Pelkkä oksaliplatiini 22 (16-27) 0,7 (0,0-2,7) p-arvo = 0,0001 p-arvo = 0, (42-46) 11,1 (7,6-15,5) NA* 23 (13-36) NA* 1,1 (0,2-3,2) NA* Mediaani progressioton aika (PFS) / mediaani aika progressioon (TTP) FOLFOX4 v. LV5FU2 Mediaani PFS/TTP Kuukautta (95 % CI), riippumaton radiologinen tutkimus, ITT-analyysi Ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym., 2000) (PFS) Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (Rothenberg, ML ym., 2003) (TTP) (hoitoresistentti CPT FU/FA:lle) Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (André, T ym., 1999) (hoitoresistentti 5- FU/FA:lle) * NA: Ei oleellinen LV5FU2 FOLFOX4 Pelkkä oksaliplatiini 6,0 8,2 (5,5-6,5) (7,2-8,8) Logaritmiasteikko, p-arvo = 0,0003 2,6 5,3 (1,8-2,9) (4,7-6,1) Logaritmiasteikko, p-arvo = 0,0001 NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* 2,1 (1,6-2,7) NA*

13 Mediaani kokonaiselinaika (OS) FOLFOX4 v. LV5FU2 Mediaani OS, kuukautta (95 % CI), ITT-analyysi Ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym., 2000) LV5FU2 FOLFOX4 Pelkkä oksaliplatiini 14,7 16,2 (13,0-18,2) (14,7-18,2) Logaritmiasteikko, p-arvo = 0,12 NA* Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (Rothenberg, ML ym., 2003) (TTP) (hoitoresistentti CPT FU/FA:lle) Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (André, T ym., 1999) (hoitoresistentti 5-FU/FA:lle) * NA: Ei oleellinen. 8,8 9,9 (7,3-9,3) (9,1-10,5) Logaritmiasteikko, p-arvo = 0,09 NA* 10,8 (9,3-12,8) 8,1 (7,2-8,7) NA* Tarkasteltaessa aiempaa hoitoa saaneita potilaita (Rothenberg, ML ym., 2003), joilla oli lähtötason oireilua, suurempi osa oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidolla hoidetuista kuin pelkällä 5-FU/FA:lla hoidetuista sai huomattavaa helpotusta tautioireiluun (27,7 % v. 14,6 %, p = 0,0033). Tarkasteltaessa potilaita, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa (de Gramont, A ym., 2000), tutkimuksen kahden hoitoryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa elämänlaatua kuvaavissa parametreissa. Verrokkihaaran elämänlaatua kuvaavien parametrien pistemäärät olivat kuitenkin parempia arvioitaessa yleistä terveydentilaa ja kipua. Oksaliplatiinihaaran pahoinvointia ja oksentelua kuvaavat pistemäärät olivat taas alhaisemmat. Vaiheen III, vertaileva MOSAIC-tutkimus tutki liitännäishoitoa. Tutkimukseen otti osaa paksusuolisyöpäpotilasta (899 potilasta, joilla oli 2. asteen / Dukesin luokan B2 syöpä ja potilasta, joilla oli 3. asteen / Dukesin luokan C syöpä), jotka satunnaistettiin primaarisyövän poistavan radikaalileikkauksen jälkeen saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=1 123 (B2 / C = 448 / 675)) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=1 123 (B2 / C = 451 / 672)). MOSAIC - 3 vuoden tauditon elossaololuku (ITT-analyysi)* koko populaatiossa. Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 3 vuoden tauditon 73,3 elossaololukuprosentti (95 % CI) (70,6-75,6) Riskisuhde (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Ositettu log rank -testi P = 0, ,7 (76,2-81,1) * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Tutkimustulosten mukaan 3 vuoden tauditon elossaololuku oli huomattavasti suotuisampi oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitysryhmässä (FOLFOX4), verrattuna pelkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2) saaneeseen ryhmään.

14 MOSAIC - 3 vuoden tauditon elossaololuku (ITT-analyysi)* levinneisyysasteen mukaan Levinneisyysaste 2. aste (Dukes B2) 3. aste (Dukes C) Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 vuoden tauditon elossaololukuprosentti (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,1-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Riskisuhde(95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Ositettu log rank -testi P = 0,151 P = 0,002 * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Kokonaiselinaika (ITT-analyysi): MOSAIC-tutkimuksen päävastemuuttuja oli kolmen vuoden tauditon elossaololuku, jota arvioitaessa FOLFOX4-ryhmän potilaista oli elossa 85,1 % ja LV5FU2-ryhmän potilaista 83,8 %. Kokonaiskuolleisuusriski FOLFOX4-ryhmässä oli siis 10 % pienempi, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkittävä (riskisuhde = 0,90). FOLFOX4- ja LV5FU2-ryhmien vastaavat luvut olivat 2. asteen syövän (Dukes B2) alaryhmässä 92,2 % v. 92,4 % (riskisuhde = 1,01) ja 3. asteen syövän (Dukes C) alaryhmässä 80,4 % v. 78,1 % (riskisuhde = 0,87). 5.2 Farmakokinetiikka Yksittäisten aktiivisten yhdisteiden farmakokinetiikkaa ei ole määritetty. Ultrafiltroituvan platinan farmakokinetiikka on esitetty alla. Ultrafiltroituva platina on sitoutumattomien sekä aktiivisten että inaktiivisten platinalajien seos. Parametrit määritettiin 2 tuntia kestävän oksaliplatiini-infuusion jälkeen annosten ollessa joko 130 mg/m 2 oksaliplatiinia kolmen viikon välein 1 5 kertaa tai 85 mg/m 2 kahden viikon välein 1 3 kertaa. Yhteenveto platinan farmakokinetiikan arvioiduista parametreista. Määritetty ultrafiltraatista oksaliplatiinin toistuvan annon jälkeen, annosten ollessa 85 mg/m 2 kahden viikon välein tai 130 mg/m 2 kolmen viikon välein. Annos c max AUC 0-48 AUC t 1/2α t 1/2β t 1/2γ V ss CL 85 mg/m 2 µg/ml μg * h /ml µg * h /ml h h h l l / h Keskiarvo 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 Keskiarvo 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07

15 AUC ja C max -keskiarvot määritettiin 3. hoitokerran (85 mg/m 2 ) tai 5. hoitokerran (130 mg/m 2 ) yhteydessä. AUC-, Vss-, CL ja CL R0-48 -arvot määritettiin ensimmäisen hoitokerran yhteydessä. C end -, C max -, AUC-, AUC , V ss - ja CL-arvojen määrittämiseen ei käytetty tilamallianalyysiä. t 1/2α -, t 1/2β - ja t 1/2γ -arvot määritettiin tilamallianalyysin avulla (hoitokertojen 1 3 yhdessä). Kahden tunnin infuusion jälkeen 15 % annetusta platina-annoksesta kiertää systeemisessä verenkierrossa, loput 85 % jakautuu nopeasti kudoksiin tai eliminoituu virtsan kautta. Peruuttamatonta sitoutumista tapahtuu punasoluihin ja plasmaan, joka johtaa punasolujen ja seerumin albumiinin luonnollisten uusiutumisnopeuksien mukaisiin puoliintumisaikoihin. Plasman ultrafiltraatissa ei havaittu kumulaatiota, annosten ollessa 85 mg/m 2 kahden viikon välein tai 130 mg/m 2 kolmen viikon välein. Tässä matriksissa vakaa tila on todettavissa jo ensimmäisen hoitokerran yhteydessä. Potilaiden välillä ei yleensä ole suuria eroja, eivätkä potilaan henkilökohtaiset parametrit myöskään vaihtele suuresti. In vitro -biotransformaatio perustunee ei-entsymaattiseen hajoamiseen, eikä diaminosykloheksaanirenkaan (DACH) sytokromi P450-välitteisestä metabolismista ole osoitusta. Suurin osa oksaliplatiinista käy ihmisessä läpi biotransformaation, eikä plasman ultrafiltraatissa ole havaittavissa muuttumatonta lääkeainetta kahden tunnin infuusion jälkeen. Useita sytotoksisia biotransformaatiotuotteita, kuten monokloori-, dikloori- ja diakvo-dach -platinalajeja on tunnistettu systeemisestä verenkierrosta. Myöhemmässä vaiheessa ilmaantuvia inaktiivisia konjugaatteja on myös havaittu. Platina erittyy lähinnä virtsaan, ja suurin osa erittyy antoa seuraavien 48 tunnin aikana. Viidenteen päivään mennessä noin 54 % koko annoksesta oli mitattu virtsasta ja < 3 % ulosteista. Munuaisten vajaatoimintapotilailla havaittiin huomattavaa puhdistuman heikkenemistä: tasolta 17,6 ± 2,18 l/h tasoon 9,95 ± 1,91 l/h. Myös jakautumistilavuuden lasku, tasolta 330 ± 40,9 tasoon 241 ± 36,1 l, on tilastollisesti huomattava. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta platinan puhdistumaan ei ole tutkittu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä kerta-annos- ja toistuvien annosten tutkimuksissa eri eläinlajien (hiiri, rotta, koira ja/tai apina) kohde-elimet olivat luuydin, ruuansulatusjärjestelmä, munuainen, kivekset, hermosto ja sydän. Eläimillä todetut kohde-elintoksisuudet ovat yhdenmukaisia muiden ihmisen syövän hoitoon tarkoitettujen, platinaa sisältävien ja DNA:ta tuhoavien sytotoksisten aineiden aiheuttamien toksisuuksien kanssa, lukuun ottamatta sydämeen kohdistuvia vaikutuksia. Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia havaittiin vain koirilla. Näihin vaikutuksiin kuului myös elektrofysiologisia häiriöitä, jotka johtivat kammiovärinään ja kuolemaan. Sydäntoksisuutta pidetään koiralle ominaisena vaikutuksena, ei ainoastaan koska sitä havaittiin vain koirilla vaan myös koska annokset, jotka aiheuttivat kuolettavaa sydäntoksisuutta koirille (150 mg/m 2 ), olivat hyvin siedettyjä ihmisillä. Rottien sensorisilla neuroneilla tehdyt prekliiniset tutkimukset viittaavat oksaliplatiiniin liitettyjen akuuttisten neurosensoristen oireiden mahdolliseen yhteyteen jänniteherkillä porteilla varustettuihin Na + -kanaviin. Oksaliplatiini oli mutageeninen ja klastogeeninen nisäkästestijärjestelmissä ja sai aikaan alkio- ja sikiötoksisuutta rotissa. Oksaliplatiinia pidetään mahdollisena karsinogeenina, vaikka karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

16 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Liuotettua lääkevalmistetta ei tule sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samassa infuusiopussissa tai infuusiolinjassa. Kohdassa 6.6 kuvattujen käyttöohjeiden mukaan oksaliplatiinia voi antaa yhtä aikaa foliinihapon (FA) kanssa, kun käyttää kolmitiekanyylia - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, varsinkaan 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden (FA) tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkevalmisteet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6). - ÄLÄ laimenna oksaliplatiinia suolaliuoksella tai muulla kloridi-ioneja sisältävällä liuoksella (mukaan lukien kalsium-, kalium- ja natriumkloridit). - ÄLÄ sekoita muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan (ks. kohta 6.6 ohjeet samanaikaisesta antamisesta foliinihapon (FA) kanssa). - ÄLÄ käyttää alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. 6.3 Kestoaika Avaamaton pakkaus: 4 vuotta Käyttövalmiiksi saatettu infuusiokonsentraatti alkuperäisessä injektiopullossa: Käyttövalmiiksi saatettu infuusiokonsentraatti tulisi laimentaa välittömästi. Infuusioliuos laimennuksen jälkeen: 5 % glukoosiliuokseen (50 mg/ml) laimentamisen jälkeen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytössä on osoitettu 24 tunnin ajan 2 C 8 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta infuusioliuos tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saatetun valmisteen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saisi kestää pidempään kuin 24 tuntia 2 C 8 C:n lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Avaamaton pakkaus: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Käyttövalmiiksi saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tyypin 1 kirkas lasinen injektiopullo, jossa klorobutyylitulppa sekä alumiininen korkki ja muovinen repäisykansi. Pakkauskoot: 1 injektiopullo, jossa 50 mg, 100mg tai 150 mg oksaliplatiinia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

17 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Oksaliplatiinin, kuten muidenkin mahdollisesti toksisten valmisteiden käsittelyssä ja valmistuksessa tulee noudattaa varovaisuutta. Käsittelyohjeet Tämän sytotoksisen aineen käsittely vaatii kaikki varotoimet terveydenhoitohenkilöstöltä, jotta taattaisiin käsittelijän ja hänen ympäristönsä turvallisuus. Infusoitavia sytotoksisia liuoksia valmistavien henkilöiden tulee olla koulutettuja ammattilaisia, jotka tuntevat lääkevalmisteen. Valmistusolosuhteiden tulee taata lääkevalmisteen, ympäristön ja erityisesti lääkevalmistetta käsittelevän henkilökunnan suojaaminen sairaalan ohjeiden mukaisesti. Tämä edellyttää tähän käyttöön varattua valmistusaluetta. On kiellettyä polttaa tupakkaa, syödä tai juoda tällä alueella. Henkilökunnalle tulee antaa käsittelyyn sopivat välineet: erityisesti pitkähihaiset asut, kasvosuojukset, päähineet, suojalasit, steriilit kertakäyttöhansikkaat, suojapeitteet työalueelle ja säiliöt ja keräysastiat jätteelle. Eritteet ja oksennus tulee käsitellä huolellisesti. Raskaana olevia naisia tulee varoittaa, etteivät he käsittele sytotoksisia aineita. Kaikki rikkoutuneet säilytysastiat tulee käsitellä samoin varotoimin ja niitä pidetään saastuneena jätteenä. Saastunut jäte tulee polttaa asianmukaisissa, merkityissä, kovissa säiliöissä. Katso alla oleva kohta Hävittäminen. Jos oksaliplatiinijauhetta tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen ihon kanssa, pese välittömästi ja perusteellisesti vedellä. Jos oksaliplatiinijauhetta tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen limakalvojen kanssa, pese välittömästi ja perusteellisesti vedellä. Erityiset varotoimet lääkkeen antamiseen - ÄLÄ käytä alumiinisia injektiovälineitä. - ÄLÄ annostele laimentamatonta valmistetta. - Vain 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml) käytetään laimentamiseen. - ÄLÄ valmista tai laimenna infuusioksi natriumkloridia tai klorideja sisältävällä liuoksella. - ÄLÄ annostele ekstravaskulaarisesti - ÄLÄ sekoita muihin lääkevalmisteisiin samassa infuusiopussissa tai annostele samanaikaisesti samalla infuusiolinjalla. - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkevalmisteiden tai liuosten kanssa, etenkään 5-fluorourasiilin (5-FU), trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden (FA) tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkevalmisteet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä. Käyttöohje foliinihapon (FA) kanssa (kalsiumfolinaattina tai dinatriumfolinaattina) Oksaliplatiini 85 mg/m 2 laskimonsisäinen infuusio laimennettuna millilitraan 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml) annetaan samanaikaisesti 5 % glukoosiliuokseen (50 mg/ml) laimennetun foliinihapon laskimonsisäisen infuusion kanssa 2 6 tuntia kestävänä infuusiona käyttäen Y-liitintä, joka on sijoitettu välittömästi ennen pistoskohtaa.

18 Näitä kahta lääkevalmistetta ei saa sekoittaa samassa infuusiopussissa. Foliinihappo ei saa sisältää trometamolia apuaineena ja se tulee laimentaa käyttäen isotonista 5 prosenttista glukoosiliuosta (50 mg/ml), ei koskaan emäksisiä liuoksia tai natriumkloridia tai klorideja sisältäviä liuoksia. Käyttöohje 5-fluorourasiilin (5 FU) kanssa Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyramideja eli 5-fluorourasiilia (5-FU). Oksaliplatiinin antamisen jälkeen huuhtele linja ja anna sitten 5-fluorourasiili (5-FU). Saadaksesi lisätietoa oksaliplatiinin kanssa yhtä aikaa annettavista lääkevalmisteista: ks. vastaavan valmistajan valmisteyhteenveto. Jos valmiiksi saatettu liuos osoittaa saostumisen merkkejä, sitä ei tule käyttää vaan se on tuhottava riskijätteiden hävittämistä koskevien lakisääteisten määräysten mukaisesti (katso alla). Infuusiojauheen käyttövalmiiksi saattaminen - Liuoksen käyttövalmiiksi saattamiseen käytetään injektionesteisiin käytettävää vettä tai 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml) mg:n injektiopullo: lisää 10 ml liuotinta, jolloin pitoisuudeksi tulee 5 mg oksaliplatiinia/ml mg:n injektiopullo: lisää 20 ml liuotinta, jolloin pitoisuudeksi tulee 5 mg oksaliplatiinia/ml mg:n injektiopullo: lisää 30 ml liuotinta, jolloin pitoisuudeksi tulee 5 mg oksaliplatiinia/ml. Tarkasta silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita liuoksia ilman hiukkasmuodostusta. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä (ks. alla Hävittäminen ). Laimennus ennen infuusiota Vedä injektiopullo(i)sta tarvittava määrä käyttövalmiiksi saatettua liuosta ja laimenna se ml:lla 5 % glukoosiliuosta, jolloin oksaliplatiinin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,2 mg/ml-0,7 mg/ml. Fysikaalis-kemiallinen säilyvyys on osoitettu tällä pitoisuusvälillä. Anna i.v. infuusiona. 5 % glukoosiliuokseen (50 mg/ml) laimentamisen jälkeen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytössä on osoitettu 24 tunnin ajan 2 C 8 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta infuusioliuos tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saatetun valmisteen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saisi kestää pidempään kuin 24 tuntia 2 C 8 C:n lämpötilassa. Tarkasta silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita liuoksia ilman hiukkasmuodostusta. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Tuotteen käyttövalmiiksi saattamiseen tai laimentamiseen EI SAA käyttää natriumkloridia sisältävää liuosta. Oksaliplatiinin infuusioliuoksen yhteensopivuus on testattu tyypillisten PVC-pohjaisten infuusion antovälineiden kanssa Infuusio Oksaliplatiinin antaminen ei edellytä nesteytystä etukäteen. Oksaliplatiini, joka laimennetaan ml:aan 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml), jolloin saadaan vähintään 0,2 mg/ml pitoisuus, tulee antaa keskuslaskimolinjaan tai perifeeriseen laskimoon 2-6 tunnin aikana. Kun oksaliplatiini annetaan 5-fluorourasiilin (5- FU) kanssa, oksaliplatiini-infuusio annetaan ennen 5-fluorourasiiliä (5- FU).

19 Hävittäminen Käyttämätön lääkevalmiste sekä käyttövalmiiksi saattamiseen, laimennukseen ja liuoksen antamiseen käytetyt välineet on hävitettävä sairaalan sytotoksisia jätteitä koskevan normaalikäytännön mukaisesti voimassaolevia riskijätteiden hävittämistä koskevia lakisääteisiä määräyksiä noudattaen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA STADA Arzneimittel AG Stadastr Bad Vilbel, Saksa Puhelin: /603-0 Faksi: / MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ