Yksi injektiopullo infuusiokuiva-ainetta liuosta varten sisältää 50 mg, 100 mg tai 150 mg oksaliplatiinia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oxaliplatin medac 5 mg/ml infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo infuusiokuiva-ainetta liuosta varten sisältää 50 mg, 100 mg tai 150 mg oksaliplatiinia. Yksi ml käyttövalmista konsentraattiliuosta sisältää 5 mg oksaliplatiinia. 50 mg:n injektiopullo: Yksi injektiopullo sisältää 50 mg oksaliplatiinia, joka valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 10 ml liuotinta. 100 mg:n injektiopullo: Yksi injektiopullo sisältää 100 mg oksaliplatiinia, joka valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 20 ml liuotinta. 150 mg:n injektiopullo: Yksi injektiopullo sisältää 150 mg oksaliplatiinia, joka valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 30 ml liuotinta. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Oksaliplatiini yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa on tarkoitettu: 3. asteen (Dukesin luokka C) paksusuolisyövän liitännäishoitoon, primaarisyövän poistavan radikaalileikkauksen jälkeen etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus VAIN AIKUISILLE Oksaliplatiinin suositeltu annos liitännäishoidossa on 85 mg/m 2 laskimoon, joka toistetaan 2 viikon välein 12 kertaa (6 kuukautta). Oksaliplatiinin suositeltu annos etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa on 85 mg/m 2 laskimoon 2 viikon välein. Annos sovitetaan siedettävyyden mukaan (ks. kohta 4.4). Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimidiinejä.

2 Oksaliplatiini annetaan 2 6 tuntia kestävänä laskimoinfuusiona, laimennettuna ml:aan 5 % glukoosi-infuusionestettä, jotta saataisiin 0,2-0,70 mg/ml välillä oleva pitoisuus. 0,70 mg/ml on korkein kliinisessä käytössä oleva pitoisuus oksaliplatiiniannoksella 85 mg/m 2. Oksaliplatiinia on käytetty pääasiassa jatkuvaa 5-fluorourasiili-infuusiota sisältävien hoito-ohjelmien kanssa. Kahden viikon välein tapahtuvaa annostusta varten käytettiin 5-fluorourasiilin sekä bolusannoksia että jatkuvaa infuusiota sisältäviä hoito-ohjelmia. Erityispotilasryhmät - Munuaisten vajaatoiminta: Oksaliplatiinia ei ole tutkittu vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.3). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoito tulee aloittaa normaalilla suositusannoksella (ks. kohta 4.4). Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. - Maksan vajaatoiminta: Faasin I tutkimuksessa vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla maksaan ja sappeen kohdistuvien haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus olivat suhteessa etenevään sairauteen ja maksantoimintakokeiden lähtötason heikentyneisiin tuloksiin. Epänormaaleja maksantoimintakokeita omaavien potilaiden annoksia ei muutettu kliinisen kehitystyön aikana. - Vanhukset: Vakavat myrkytystilat eivät olleet yleisempiä yli 65-vuotiailla potilailla, kun oksaliplatiinia käytettiin yksinään tai 5-fluorourasiiliin yhdistettynä. Iäkkäiden potilaiden annoksia ei siis tarvitse muuttaa. Antotapa Oksaliplatiini annetaan laskimonsisäisenä infuusiona. Oksaliplatiinin anto ei edellytä hyperhydraatiota. Oksaliplatiini laimennetaan ml:aan 5 % glukoosi-infuusionestettä, jolloin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,2 mg/ml. Näin saatu liuos annetaan 2 6 tuntia kestävänä infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon. Oksaliplatiini-infuusio on annettava aina ennen 5-fluorourasiiliinfuusiota. Ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi. Koulutetun ammattihenkilön, jolla on tietoa käytettävästä lääkeaineesta, täytyy suorittaa sytostaattiinjektioliuoksen valmistus sellaisissa olosuhteissa, että voidaan taata lääkevalmisteen puhtaus, ympäristönsuojelu ja etenkin lääkevalmistetta käsittelevän henkilökunnan suojaaminen, sairaalan toimintaperiaatteiden mukaisesti. Tähän tarkoitukseen vaaditaan oma valmistuspiste, jossa tupakointi, syöminen ja juominen on kiellettyä. Käyttöohjeet: Ks. kohta Vasta-aiheet Oksaliplatiini on vasta-aiheista potilaille, joilla on jokin seuraavista: - aikaisemmin tiedetty yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - imetys

3 - luuydinlama ennen ensimmäistä hoitokertaa, mistä on osoituksena lähtötason neutrofiiliarvo < 2 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 100 x 10 9 /l. - perifeerinen sensorinen neuropatia ja siihen liittyvä toiminnallinen häiriö ennen ensimmäistä hoitokertaa - vakava munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oksaliplatiinia tulee käyttää vain onkologiaan erikoistuneissa yksiköissä ja antaa vain kokeneen onkologin valvonnassa. Munuaisten vajaatoiminta Koska hoidon turvallisuudesta keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on rajoitetusti tietoa, hoitoa tulee harkita vain asianmukaisen haitta/hyötyarvioinnin jälkeen. Tällaisessa tapauksessa, munuaisten toimintaa on seurattava huolellisesti ja annosta muutettava toksisuuden mukaan. Yliherkkyysreaktiot Jos potilaalla on aikaisemmin ilmennyt allergisia reaktioita muiden platinaa sisältävien valmisteiden annon yhteydessä, on varmistuttava siitä, että hänet asetetaan erikoistarkkailuun. Jos potilaalle ilmaantuu anafylaktoidisia oireita, infuusio pitää keskeyttää välittömästi ja aloittaa tilanteen vaatimaoireenmukainen hoito. Näitä potilaita ei saa altistaa uudelleen oksaliplatiinille. Kaikkien platinavalmisteiden yhteydessä on raportoitu ristireaktioita, jotka voivat joskus johtaa kuolemaan. Oksaliplatiinin ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi ja aloitettava normaali tilanteen vaatima oireenmukainen paikallishoito. Neurologiset oireet Oksaliplatiinin aiheuttaman neurotoksisuuden ilmaantumista on seurattava tarkoin, varsinkin jos oksaliplatiinia annetaan yhdessä neurotoksisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa. Potilaalle tulee tehdä neurologinen tutkimus ennen jokaista annostusta ja määräajoin hoidon jälkeen. Jos potilaalle kehittyy kaksi tuntia kestävän infuusion aikana tai sitä seuraavien tuntien aikana akuuttia kurkunpään ja nielun tuntohäiriötä (ks. kohta 4.8), seuraava oksaliplatiiniannos annetaan kuusi tuntia kestävänä infuusiona. Perifeerinen neuropatia Jos potilaalle ilmaantuu neurologisia oireita (tuntoharhoja, tuntohäiriöitä), oksaliplatiiniannosta on muutettava oireiden keston ja vaikeusasteen mukaan seuraavasti: - Jos oireet kestävät kauemmin kuin seitsemän päivää ja ovat häiritseviä, oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m 2 (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoito). - Jos tuntoharhaan ei liity toiminnallista häiriötä mutta se kestää seuraavaan hoitokertaan asti, oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m 2 (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoito). - Jos tuntoharhaan liittyy toiminnallista häiriötä ja se kestää seuraavaan hoitokertaan asti, oksaliplatiinihoito on lopetettava. - Jos oireet paranevat oksaliplatiinin lopettamisen jälkeen, hoidon uudelleen aloittamista voidaan harkita.

4 Potilasta on varoitettava, että hoidon loputtua perifeerisen sensorisen neuropatian oireilu saattaa olla pitkäaikaista. Paikallinen, keskivaikea, toiminnallisuutta häiritsevä tuntoharha tai tuntohäiriö voi jatkua jopa 3 vuotta liitännäishoidon lopettamisen jälkeen. Palautuva posteriorinen leukoenkefalopatia-oireyhtymä Oksaliplatiinia kemoterapian yhdistelmähoidossa saaneilla potilailla on raportoitu palautuvan posteriorisen leukoenkefalopatia-oireyhtymän tapauksia (RPLS). Palautuva posteriorinen leukoenkefalopatia-oireyhtymä on harvinainen, palautuva, nopeasti kehittyvä neurologinen sairaus, jonka yhteydessä voi esiintyä mm. kouristuskohtauksia, hypertensiota, päänsärkyä, sekavuutta, sokeutta ja muita näkö- ja hermostohäiriöitä (ks. kohta 4.8). RPLS-diagnoosi perustuu varmentamiseen aivojen kuvantamisella, mieluiten magneettikuvauksella (MRI). Pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja dehydraatio Ruuansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, ja sitä vastaan tulee antaa ennaltaehkäisevää ja/tai terapeuttista antiemeettilääkitystä (ks. kohta 4.8). Varsinkin oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin (5-FU) yhteiskäyttö voi aiheuttaa vakavaa ripulia/oksentelua, jota voi seurata dehydraatio, paralyyttinen ileus, suoliston tukkeuma, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoimintaa. Jos potilaalle ilmaantuu hematologista toksisuutta (neutrofiiliarvo < 1,5 x 10 9 /l tai trombosyyttiarvo < 50 x 10 9 /l), seuraavaa hoitokertaa tulee siirtää kunnes hematologiset arvot ovat palanneet hyväksyttävälle tasolle. Potilaan täydellinen verenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta on tarkastettava ennen hoidon aloittamista ja ennen jokaista seuraavaa hoitokertaa. Jotta potilas osaisi välittömästi hakeutua asianmukaiseen hoitoon, hänelle on selostettava, että oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteisannostus voi mahdollisesti aiheuttaa ripulia/oksentelua, limakalvotulehdusta/suutulehdusta ja neutropeniaa. Jos potilaalle ilmaantuu limakalvotulehdusta/suutulehdusta, neutropenian kanssa tai ilman, seuraavaa hoitokertaa on siirrettävä kunnes limakalvotulehdus/suutulehdus on astetta 1 ja/tai neutrofiiliarvo on 1,5 x 10 9 /l. Oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteiskäytössä (foliinihapon (FA) kanssa tai ilman) seurataan tavanomaisia 5-fluorourasiilitoksisuutta varten annettuja annosmuutoksia. Jos ilmenee 4. asteen ripulia, asteen neutropeniaa (neutrofiiliarvo < 1,0 x 10 9 /l) tai asteen trombosytopeniaa (trombosyyttiarvo < 50 x 10 9 /l), oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 pienennetään joko annokseen 65 mg/m 2 (etäpesäkkeisen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoito), ja lisäksi pienennetään tarvittaessa 5-fluorourasiiliannosta (5-FU). Jos ilmenee selittämättömiä hengitystieoireita, kuten kuivaa yskää, hengenahdistusta, rahinoita tai keuhkoinfiltraatteja röntgenkuvassa, oksaliplatiinihoito on keskeytettävä kunnes keuhkotutkimukset sulkevat pois interstitiaalisen keuhkotaudin mahdollisuuden (ks. kohta 4.8). Maksa Jos ilmenee epänormaaleja maksan toimintakokeiden tuloksia tai portaalista hypertensiota, joka ei selkeästi johdu maksan etäpesäkkeistä, tulisi ottaa huomioon erittäin harvinaisten lääkeaineeseen liittyvien maksaverisuonihäiriöiden mahdollisuus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 5-fluorourasiilialtistus (5-FU) ei muuttunut potilailla, joille annettiin kerta-annos oksaliplatiinia 85 mg/m 2 juuri ennen 5-fluorourasiilin (5-FU) annostelua. Oksaliplatiinin yhteiskäyttö seuraavien valmisteiden kanssa ei heikentänyt huomattavasti sen sitoutumista plasmaproteiineihin in vitro: erytromysiini, salisylaatit, granisetroni, paklitakseli ja natriumvalproaatti.

5 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Tietoa raskauden aikaisen käytön turvallisuudesta ei toistaiseksi ole saatavana. Eläinkokeissa havaittiin lisääntymistoksisuutta. Oksaliplatiinia ei täten suositella käytettäväksi raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Oksaliplatiinin käyttöä tulee harkita ainoastaan potilaan suostumuksella, kun potilaalle on ensin kerrottu mahdollisista sikiöön kohdistuvista vaaroista. Sopivaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana ja naisten 4 kuukauden ajan sekä miesten 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Imetys Äidinmaitoon erittymistä ei ole tutkittu. Imettäminen on vasta-aiheista oksaliplatiinihoidon aikana. Fertiliteetti Prekliinisissä tutkimuksissa oksaliplatiinilla havaittiin genotoksisia vaikutuksia. Tämän takia oksaliplatiinilla hoidettujen miesten ei tule siittää lasta hoidon aikana eikä 6 kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen. Miehiä suositellaan ottamaan siemennestettä säilöön ennen hoidon aloittamista, sillä oksaliplatiinilla voi olla hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus, joka saattaa olla pysyvä. Naiset eivät saa tulla raskaaksi oksaliplatiinihoidon aikana ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Oksaliplatiinilla voi olla hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole tehty tutkimuksia lääkkeen vaikutuksista ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Oksaliplatiinihoidolla voi kuitenkin olla lievä tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, koska se voi aiheuttaa huimausta, pahoinvointia, oksentelua ja neurologisia kävelyyn ja tasapainoon kohdistuvia vaikutuksia. Näköhäiriöt, erityisesti tilapäinen näön menetys (palautuu hoidon loputtua), saattaa vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Tästä syystä potilaita tulee varoittaa näiden haittojen mahdollisesta vaikutuksesta ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhteishoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavaan kohdistuvia (ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja limakalvotulehdus), hematologisia (neutropenia, trombosytopenia) ja neurologisia (akuutti ja kumulatiivinen annoksesta riippuvainen perifeerinen sensorinen neuropatia). Yleisesti ottaen nämä haittavaikutukset ovat yleisempiä ja vakavampia oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidon aikana kuin pelkän 5-FU/FA-hoidon aikana. Alla olevassa taulukossa ilmoitetut esiintymistiheydet ovat peräisin kliinisistä tutkimuksista, jotka käsittivät sekä etäpesäkkeisen syövän hoidon että liitännäishoidon (tutkimushenkilöinä oli vastaavasti 416 ja potilasta, tutkimusten oksaliplatiini + 5-FU/FA -haaroista), ja tuotteen markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista. Esiintymistiheydet ilmoitetaan taulukossa seuraavan yleisen konvention mukaan: erittäin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), erittäin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukon jälkeen on lisätietoa.

6 MedDRA:n elinjärjestelmäluokat Erittäin yleinen Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Tutkimukset Veri ja imukudos* Hermosto * Silmät - Maksaentsyymien nousu - Veren alkalisen fosfataasin nousu - Veren bilirubiinin nousu - Veren laktaattidehydrogenaasin nousu - Painon nousu (liitännäishoito) - Anemia - Neutropenia - Trombosytopenia - Leukopenia - Lymfopenia - Perifeerinen sensorinen neuropatia - Tuntohäiriöt - Makuaistin muutokset - Päänsärky - Veren kreatiniinin nousu - Painon lasku (etäpesäkkeisen syövän hoito) - Kuumeinen neutropenia - Huimaus - Liikehermon tulehdus - Meningiitti - Sidekalvotulehdus - Näköhäiriö - Immunoallerginen trombosytopenia - Hemolyyttinen anemia - Dysartria - Palautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS) (ks. kohta 4.4) - Tilapäinen näkötarkkuuden heikkeneminen - Näkökentän häiriöt - Optinen neuriitti - Tilapäinen näön menetys, palautuu hoidon päätyttyä Kuulo ja tasapainoelin - Ototoksisuus - Kuurous Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina - Hengenahdistus - Yskä - - Nenäverenvuoto - Nikotus - Keuhkoembolia Ruoansulatuselimistö* - Pahoinvointi - Ripuli - Oksentelu - Limakalvotulehdus/ suutulehdus - Vatsakipu -Ummetus Munuaiset ja virtsatiet Iho ja ihonalainen kudos - Ihosairaus - Hiustenlähtö - Dyspepsia - Gastroesofagiaalinen refluksi - Mahasuolikanavan verenvuoto - Peräsuolen verenvuoro - Verivirtsaisuus - Dysuria - Epätavallisen tiheä virtsaamistarve - Ihon eksfoliaatio (kuten käsien ja jalkojen oireyhtymä) - Erytematoottinen ihottuma - Ihottuma - Lisääntynyt hikoilu - Ileus -Suolitukos - Interstitiaalinen keuhkosairaus, joskus kuolemaan johtava - Keuhkofibroosi ** - Kolittii, myös Clostridium difficile -ripuli - Haimatulehdus

7 Luusto, lihakset ja sidekudos Aineenvaihdunta ja ravitsemus - Kynsisairaus - Selkäkipu - Nivelkipu - Luukipu - Ruokahaluttomuus - Elimistön - Hyperglykemia kuivuminen - Hypokalemia - Hypernatremia Infektiot* - Infektio - Riniitti - Ylähengitystieinfektio - Neutropeninen sepsis Verisuonisto Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Immuunijärjestelmä* - Uupumus - Kuume++ - Voimattomuus - Kipu - Injektiokohdan reaktio+++ - Allergia / allerginen reaktio+ - Verenvuoto - Punastuminen - Syvä laskimotukos - Hypertensio Psyykkiset häiriöt - Masennus - Unettomuus * Katso yksityiskohtaista tietoa alla olevasta kohdasta. - Metabolinen asidoosi - Hermostuneisuus ** Ks. kohta Hyvin yleisiä: toistuvat allergiat/allergiset reaktiot, jotka esiintyvät pääasiallisesti perfuusion aikana, ovat joskus kuolemaan johtavia (toistuvia allergisia reaktioita kuten ihottuma, varsinkin urtikaria, sidekalvotulehdus, riniitti). Yleisiä anafylaktisia reaktioita, kuten bronkospasmi, angioedeema, hypotensio ja anafylaktinen sokki. ++ Hyvin yleinen kuume, vilunväreet (vapina), joko infektion aiheuttamana (kuumeisen neutropenian kanssa tai ilman) tai yksinään immunologisen mekanismin aiheuttamana. +++ Injektiokohdan reaktioita, kuten paikallista kipua, punoitusta, turvotusta ja tromboosia on raportoitu. Ekstravasaatio voi myös aiheuttaa paikallista kipua ja tulehduksen, joka voi olla vakava ja voi johtaa komplikaatioihin, kuten nekroosiin, erityisesti, kun oksaliplatiini annetaan infuusiona perifeeriseen suoneen (ks. kohta 4.4). Veri ja imukudos Potilasmääräinen (%), asteittain ilmaistu esiintyvyys Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito 85 mg/m 2 2 viikon välein Kaikki 3. aste 4. aste Kaikki 3. aste 4. aste asteet asteet Anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71, ,9 28,8 12,3 Trombosytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Kuumeinen neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropeninen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä Immuunijärjestelmä Potilasmääräinen (%), asteittain ilmaistu esiintyvyys

8 Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito 85 mg/m 2 Kaikki 3. aste 4. aste Kaikki 3. aste 4. aste 2 viikon välein asteet asteet Allergiset reaktiot / Allergia 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Hermosto Hermostoon kohdistuva toksisuus on oksaliplatiinin annosta rajoittava haittavaikutus. Se aiheuttaa perifeeristä sensorista neuropatiaa, jolle on luonteenomaista raajojen tuntohäiriö ja/tai tuntoharha, johon voi liittyä myös kramppeja. Usein altistus kylmälle laukaisee tilan. Jopa 95%:lla hoidetuista potilaista ilmenee näitä oireita. Oireet taantuvat yleensä hoitokertojen välillä, mutta niiden kesto lisääntyy hoitokertojen määrän mukaisesti. Annoksen suuruus määräytyy kivun alkamisajankohdan ja/tai toiminnallisen häiriön sekä oireilun keston mukaan. Oireet saattavat johtaa myös lääkityksen keskeyttämiseen (ks. kohta 4.4). Toiminnallisesta häiriöstä kärsivä potilas on kyvytön tekemään esimerkiksi hienomotorisia liikkeitä. Tämä saattaa johtua sensoristen toimintojen heikkenemisestä. Pitkäaikaisten oireiden vaara on noin 10 %, kun potilas on saanut kumulatiivisesti 850 mg/m 2 (10 hoitokertaa) ja 20 %, kun potilas on saanut mg/m 2 (12 hoitokertaa). Suurimmassa osassa tapauksia neurologiset oireet paranevat tai häviävät kokonaan hoidon loputtua. Kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen ei 87 %:lla potilaista ollut mitään oireilua, tai vain lievää oireilua, kun lääkitystä oli annettu liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilaille. Seurantaa jatkettiin kolme vuotta, jolloin noin 3 %:lla oli edelleen joko keskivaikeita paikallisia tuntoharhoja (2,3 %) tai toiminnallisuutta mahdollisesti häiritseviä tuntoharhoja (0,5 %). Akuuttia neurosensorista oireilua (ks. kohta 5.3) on raportoitu. Oireilu alkaa muutaman tunnin kuluttua lääkkeen annostelusta, ja usein altistus kylmälle laukaisee oireilun. Tilan oireita ovat yleensä ohimenevä tuntoharha, tuntohäiriö ja hypoestesia. Akuutin kurkunpään ja nielun tuntohäiriöoireyhtymän arvioitu esiintyvyys on 1 2 % ja sille on ominaista potilaan subjektiivinen tuntemus nielemis- ja hengitysvaikeuksista/tukehtumisen tunne ilman objektiivista varmistusta (ei syanoosia tai hypoksiaa) tai laryngo- tai bronkospasmista (ei stridoria, ei vinkunaa). Vaikka näiden oireiden hoitoon on annettu antihistamiineja ja keuhkoputkia laajentavaa lääkitystä, oireilu häviää nopeasti itsestään ilman lääkitystäkin. Infuusion antoajan pidentäminen vähentää tämän oireyhtymän esiintymistä (ks. kohta 4.4). Toisinaan on tavattu muita oireita, kuten leukojen spasmia/lihasspasmeja/lihasten tahatonta supistumista/lihasten nykimistä/pakkoliikkeitä, koordinaatiohäiriöitä/epänormaalia kävelyä/ataksiaa/tasapainohäiriöitä, kurkun tai rinnan puristuksen/paineen/epämukavuuden/kivun tunnetta. Näihin voi lisäksi liittyä tai esiintyä itsenäisinä tapauksina kallon hermojen toimintahäiriöitä, kuten ptoosia, diplopiaa, afoniaa/dysfoniaa/äänen käheyttä, joita joskus kuvaillaan äänihuulten halvaantumisena, epänormaaleina kielituntemuksina tai dysartriana, joskus kuvaillaan afasiana, kolmoishermosärkynä/kasvokipuna/silmäkipuna, näöntarkkuuden heikentymisenä, näkökentän häiriöinä. Muita oksaliplatiinin yhteydessä raportoituja neurologisia oireita ovat dysartria, syvien jänneheijasteiden puuttuminen ja Lhermitten oire. Optista neuriittia on raportoitu yksittäisissä tapauksissa. Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Kouristukset Ruoansulatuselimistö Potilasmääräinen (%), asteittain ilmaistu esiintyvyys

9 Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Etäpesäkkeisen syövän hoito Liitännäishoito 85 mg/m 2 2 viikon välein Kaikki 3. aste 4. aste Kaikki 3. aste 4. aste asteet asteet Pahoinvointi 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Ripuli 60, ,3 8,3 2,5 Oksentelu 49, ,2 5,3 0,5 Limakalvotulehdus / suutulehdus 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Potilaalle tulee antaa voimakasta antiemeettilääkitystä ennaltaehkäisevästi ja/tai terapeuttisesti. Varsinkin oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin (5-FU) yhteiskäyttö voi aiheuttaa vakavaa ripulia/oksentelua, jota voi seurata dehydraatio, paralyyttinen ileus, suoliston tukkeuma, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4). Maksa ja sappi Hyvin harvinainen (< 1/10 000): Maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen syndrooma, joka tunnetaan myös veno-oklusiivisen maksataudin nimellä, tai maksan toimintahäiriöihin, kuten peliosis hepatis, nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia, perisinusoidaalinen fibroosi, liittyviä patologisia ilmenemismuotoja. Kliinisiä ilmenemismuotoja voivat olla portaalinen hypertensio ja/tai kohonneet transaminaasiarvot. Munuaiset ja virtsatiet Hyvin harvinainen (< 1/10 000): Akuutti tubulaarinen nekroosi, akuutti tubulo-interstitiaalinen nefropatia ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Oksaliplatiinille ei ole spesifistä antidoottia. Yliannostustapauksissa voidaan odottaa haittavaikutusten voimistumista. Aloitetaan hematologisten parametrien seuranta ja potilaalle annetaan oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Platinayhdisteet ATC-koodi: L01XA 03 Oksaliplatiini on syöpälääke, joka kuuluu platinapohjaisten yhdisteiden uuteen luokkaan, jossa platinaatomi on yhdistyneenä 1,2-diaminosykloheksaaniin ( DACH ) ja oksalaattiryhmään.

10 Oksaliplatiinilla on vain yksi enantiomeeri, cis-[oksalato(trans-l-1,2-dach)platina]. Oksaliplatiinilla on laaja in vitro -sytotoksinen vaikutus ja in vivo -antituumorivaikutus useissa tuumorimalleissa, myös ihmisen kolorektaalisyöpämallissa. Oksaliplatiinilla on myös sekä in vitro - että in vivo aktiviteettia useissa sisplatiiniresistenteissä malleissa. Yhteiskäytössä 5-fluorourasiilin kanssa oksaliplatiinilla on havaittu synergististä tehoa sekä in vitro että in vivo. Oksaliplatiinin vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty mutta tutkimukset osoittavat, että sen biotransformaation aikaansaamilla vesipitoisilla johdoksilla on vaikutusta DNA:han. Tämä aiheuttaa säikeidenvälisiä ja -sisäisiä ristisidoksia johtaen DNA-synteesin estoon, jolla puolestaan on sytotoksisia ja antituumorivaikutuksia. Oksaliplatiinin (85 mg/m 2, joka toistetaan 2 viikon välein) ja siihen yhdistetyn 5- fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) teho etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa on osoitettu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: - Kahden haaran vertaileva, vaiheen III tutkimus (de Gramont, A ym., 2000), jossa oksaliplatiinia käytettiin ensivaiheen lääkkeenä. 420 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FAlääkitystä (LV5FU2, N=210) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=210). - Kolmen haaran vertaileva, vaiheen III tutkimus (Rothenberg, ML ym., 2003), johon osallistui aiempaa hoitoa saaneita potilaita. 821 potilasta, joiden tauti oli hoitoresistentti irinotekaanin (CPT- 11) ja 5-FU/FA:n yhdistelmälle satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=275), pelkkää oksaliplatiinia (N=275) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=271). - Kontrolloimaton, vaiheen II tutkimus (André, T ym., 1999) potilailla, joiden tauti oli hoitoresistentti pelkälle 5-FU/FA-lääkitykselle. Potilaita hoidettiin oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkityksellä (FOLFOX4, N=57). Kahdessa yllämainitussa randomoidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin oksaliplatiinia joko ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym.) tai aiempaa hoitoa saaneilla potilailla (Rothenberg, ML ym.), hoitovasteen havaittiin olevan huomattavasti parantunut, ja progressioton aika (progression free survival, PFS) / aika progressioon (time to progression, TTP) oli pidempi kuin potilailla, joita hoidettiin pelkällä 5-FU/FA-lääkityksellä. Rothenbergin ja työtovereiden tutkimuksessa, johon otti osaa potilaita, joiden tauti oli resistentti aiemmin saadulle hoidolle, oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidon vaikutus kokonaiselinajan (overall survival, OS) mediaaniin ei ollut tilastollisesti merkittävä verrattuna pelkkään 5-FU/FA-hoitoon. Taulukko 5: Hoitovaste FOLFOX4 v. LV5FU2 Hoitovaste, % (95 % CI), riippumaton radiologinen tutkimus, ITT-analyysi LV5FU2 FOLFOX4 Pelkkä oksaliplatiini Ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym., 2000) Vaste arvioitiin joka 8. viikko Potilaat saaneet aiempaa hoitoa 22 (16-27) 0,7 (0,0-2,7) p-arvo = 0, (42-46) 11,1 (7,6-15,5) NA* 1,1 (0,2-3,2)

11 (Rothenberg, ML ym., 2003) (hoitoresistentti CPT FU/FA:lle) Vaste arvioitiin joka 6. viikko Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (André, T ym., 1999) (hoitoresistentti 5- FU/FA:lle) Vaste arvioitiin joka 12. viikko * NA: Ei oleellinen. p-arvo = 0,0001 NA* 23 (13-36) NA* Taulukko 6: Mediaani progressioton aika (PFS) / mediaani aika progressioon (TTP) FOLFOX4 v. LV5FU2 Mediaani PFS/TTP Kuukautta (95 % CI), riippumaton radiologinen tutkimus, ITT-analyysi Ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym., 2000) (PFS) Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (Rothenberg, ML ym., 2003) (TTP) (hoitoresistentti CPT FU/FA:lle) Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (André, T ym., 1999) (hoitoresistentti 5- FU/FA:lle) * NA: Ei oleellinen. LV5FU2 FOLFOX4 Pelkkä oksaliplatiini 6,0 8,2 (5,5-6,5) (7,2-8,8) Log-rank johdettu p-arvo = 0,0003 2,6 5,3 (1,8-2,9) (4,7-6,1) Log-rank johdettu p-arvo = 0,0001 NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* 2,1 (1,6-2,7) NA* Taulukko 7: Mediaani kokonaiselinaika (OS) FOLFOX4 v. LV5FU2 Mediaani OS, kuukautta (95 % CI), ITT-analyysi Ensivaiheen lääkkeenä (de Gramont, A ym., 2000) LV5FU2 FOLFOX4 Pelkkä oksaliplatiini 14,7 16,2 (13,0-18,2) (14,7-18,2) Log-rank johdettu p-arvo = 0,12 NA* Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (Rothenberg, ML ym., 2003) (TTP) (hoitoresistentti CPT FU/FA:lle) Potilaat saaneet aiempaa hoitoa (André, T ym., 1999) (hoitoresistentti 5-FU/FA:lle) * NA: Ei oleellinen. 8,8 9,9 (7,3-9,3) (9,1-10,5) Log-rank johdettu p-arvo = 0,09 NA* 10,8 (9,3-12,8) 8,1 (7,2-8,7) NA*

12 Tarkasteltaessa aiempaa hoitoa saaneita potilaita (Rothenberg, ML ym., 2003), joilla oli lähtötason oireilua, suurempi osa oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidolla hoidetuista kuin pelkällä 5- FU/FA:lla hoidetuista sai huomattavaa helpotusta tautioireiluun (27,7 % v. 14,6 %, p = 0,0033). Tarkasteltaessa potilaita, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa (de Gramont, A ym., 2000), tutkimuksen kahden hoitoryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa elämänlaatua kuvaavissa parametreissa. Verrokkihaaran elämänlaatua kuvaavien parametrien pistemäärät olivat kuitenkin parempia arvioitaessa yleistä terveydentilaa ja kipua. Oksaliplatiinihaaran pahoinvointia ja oksentelua kuvaavat pistemäärät olivat taas alhaisemmat. Vaiheen III, vertaileva MOSAIC-tutkimus tutki liitännäishoitoa. Tutkimukseen otti osaa paksusuolisyöpäpotilasta (899 potilasta, joilla oli 2. asteen / Dukesin luokan B2 syöpä ja potilasta, joilla oli 3. asteen / Dukesin luokan C syöpä), jotka satunnaistettiin primaarisyövän poistavan radikaalileikkauksen jälkeen saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N=1 123 (B2 / C = 448 / 675)) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N=1 123 (B2 / C = 451 / 672)). Taulukko 8: MOSAIC - 3 vuoden tauditon elossaololuku (ITT-analyysi)* koko populaatiossa. Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 3 vuoden tauditon 73,3 elossaololukuprosentti (95 % CI) (70,6-75,6) Riskisuhde (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Ositettu log rank -testi P = 0, ,7 (76,2-81,1) * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Tutkimustulosten mukaan 3 vuoden tauditon elossaololuku oli huomattavasti suotuisampi oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitysryhmässä (FOLFOX4), verrattuna pelkää 5-FU/FAlääkitystä (LV5FU2) saaneeseen ryhmään. Taulukko 9: MOSAIC - 3 vuoden tauditon elossaololuku (ITT-analyysi)* levinneisyysasteen mukaan Levinneisyysaste 2. aste (Dukes B2) 3. aste (Dukes C) Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 vuoden tauditon elossaololukuprosentti (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,1-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Riskisuhde(95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90) Ositettu log rank -testi P = 0,151 P = 0,002 * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Kokonaiselinaika (ITT-analyysi):

13 MOSAIC-tutkimuksen päävastemuuttuja oli kolmen vuoden tauditon elossaololuku, jota arvioitaessa FOLFOX4-ryhmän potilaista oli elossa 85,1 % ja LV5FU2-ryhmän potilaista 83,8 %. Kokonaiskuolleisuusriski FOLFOX4-ryhmässä oli siis 10 % pienempi, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkittävä (riskisuhde = 0,90). FOLFOX4- ja LV5FU2-ryhmien vastaavat luvut olivat 2. asteen syövän (Dukes B2) alaryhmässä 92,2 % v. 92,4 % (riskisuhde = 1,01) ja 3. asteen syövän (Dukes C) alaryhmässä 80,4 % v. 78,1 % (riskisuhde = 0,87). 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Yksittäisten aktiivisten yhdisteiden farmakokinetiikkaa ei ole määritetty. Ultrafiltroituvan platinan farmakokinetiikka on esitetty alla. Ultrafiltroituva platina on sitoutumattomien sekä aktiivisten että inaktiivisten platinalajien seos. Parametrit määritettiin 2 tuntia kestävän oksaliplatiini-infuusion jälkeen annosten ollessa joko 130 mg/m 2 oksaliplatiinia kolmen viikon välein 1 5 kertaa tai 85 mg/m 2 kahden viikon välein 1 3 kertaa. Taulukko 10: Yhteenveto platinan farmakokinetiikan arvioiduista parametreista. Määritetty ultrafiltraatista oksaliplatiinin toistuvan annon jälkeen, annosten ollessa 85 mg/m 2 kahden viikon välein tai 130 mg/m 2 kolmen viikon välein. Annos c max AUC 0-48 AUC t 1/2α t 1/2β t 1/2γ V ss CL 85 mg/m 2 µg/ml μg * h /ml µg * h /ml h h h l l / h Keskiarvo 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 Keskiarvo 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 AUC ja C max -keskiarvot määritettiin 3. hoitokerran (85 mg/m 2 ) tai 5. hoitokerran (130 mg/m 2 ) yhteydessä. AUC-, Vss-, CL ja CL R0-48 -arvot määritettiin ensimmäisen hoitokerran yhteydessä. C end -, C max -, AUC-, AUC , V ss - ja CL-arvojen määrittämiseen ei käytetty tilamallianalyysiä. t 1/2α -, t 1/2β - ja t 1/2γ -arvot määritettiin tilamallianalyysin avulla (hoitokertojen 1 3 yhdessä). Kahden tunnin infuusion jälkeen 15 % annetusta platina-annoksesta kiertää systeemisessä verenkierrossa, loput 85 % jakautuu nopeasti kudoksiin tai eliminoituu virtsan kautta. Peruuttamatonta sitoutumista tapahtuu punasoluihin ja plasmaan, joka johtaa punasolujen ja seerumin albumiinin luonnollisten uusiutumisnopeuksien mukaisiin puoliintumisaikoihin. Plasman ultrafiltraatissa ei havaittu kumulaatiota, annosten ollessa 85 mg/m 2 kahden viikon välein tai 130 mg/m 2 kolmen viikon välein. Tässä matriksissa vakaa tila on todettavissa jo ensimmäisen hoitokerran yhteydessä. Potilaiden välillä ei yleensä ole suuria eroja, eikä potilaan henkilökohtaiset parametrit myöskään vaihtele suuresti. Biotransformaatio In vitro -biotransformaatio perustunee ei-entsymaattiseen hajoamiseen, eikä diaminosykloheksaanirenkaan (DACH) sytokromi P450-välitteisestä metabolismista ole osoitusta. Suurin osa oksaliplatiinista käy ihmisessä läpi biotransformaation, eikä plasman ultrafiltraatissa ole havaittavissa muuttumatonta lääkeainetta kahden tunnin infuusion jälkeen. Useita sytotoksisia biotransformaatiotuotteita, kuten monokloori-, dikloori- ja diakvo-dach -platinalajeja on tunnistettu systeemisestä verenkierrosta. Myöhemmässä vaiheessa ilmaantuvia inaktiivisia konjugaatteja on myös havaittu.

14 Eliminaatio Platina erittyy lähinnä virtsaan, ja suurin osa erittyy antoa seuraavien 48 tunnin aikana. Viidenteen päivään mennessä noin 54 % koko annoksesta oli mitattu virtsasta ja < 3 % ulosteista. Munuaisten vajaatoimintapotilailla havaittiin huomattavaa puhdistuman heikkenemistä: tasolta 17,6 ± 2,18 l/h tasoon 9,95 ± 1,91 l/h. Myös jakautumistilavuuden lasku, tasolta 330 ± 40,9 tasoon 241 ± 36,1 l, on tilastollisesti huomattava. Vakavan munuaisten toimintahäiriön vaikutusta platinan puhdistumaan ei ole tutkittu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei-kliinisissä kerta-annos ja toistuvien annosten tutkimuksissa eri eläinlajien (hiiri, rotta, koira ja/tai apina) kohde-elimet olivat luuydin, ruuansulatusjärjestelmä, munuainen, kivekset, hermosto ja sydän. Eläimillä todetut kohde-elintoksisuudet ovat yhdenmukaisia muiden ihmisen syövän hoitoon tarkoitettujen, platinaa sisältävien ja DNA:ta tuhoavien sytotoksisten aineiden aiheuttamien toksisuuksien kanssa, lukuun ottamatta sydämeen kohdistuvia vaikutuksia. Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia havaittiin vain koirilla. Näihin vaikutuksiin kuului myös elektrofysiologisia häiriöitä, jotka johtivat kammiovärinään ja kuolemaan. Sydäntoksisuutta pidetään koiralle ominaisena vaikutuksena, ei ainoastaan koska sitä havaittiin vain koirilla vaan myös koska annokset, jotka aiheuttivat kuolettavaa sydäntoksisuutta koirille (150 mg/m 2 ), olivat hyvin siedettyjä ihmisillä. Rottien sensorisilla neuroneilla tehdyt ei-kliiniset tutkimukset viittaavat oksaliplatiiniin liitettyjen akuuttisten neurosensoristen oireiden mahdolliseen yhteyteen jänniteherkillä porteilla varustettuihin Na + -kanaviin. Oksaliplatiini oli mutageeninen ja klastogeeninen nisäkästestijärjestelmissä ja sai aikaan alkio- ja sikiötoksisuutta rotissa. Oksaliplatiinia pidetään mahdollisena karsinogeenina, vaikka karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Laimennettua lääkevalmistetta ei saa sekoittaa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan muiden lääkkeiden kanssa. Kohdassa 6.6 kuvattujen käyttöohjeiden mukaisesti oksaliplatiinia voidaan annostella samanaikaisesti foliinihapon kanssa Y-liittimen kautta. - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, varsinkaan 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkeaineet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6). - ÄLÄ liuota oksaliplatiinia keittosuolaliuokseen tai muihin kloridi-ioneja (kuten kalsium-, kaliumja natriumkloridi) sisältäviin liuoksiin. - ÄLÄ sekoita muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan (ks. kohdasta 6.6 ohjeita, jotka koskevat samanaikaista annostelua foliinihapon kanssa). - ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. 6.3 Kestoaika Avaamaton pakkaus: 4 vuotta. Käyttövalmiiksi saatettu infuusiokonsentraatti alkuperäisessä injektiopullossa:

15 Käyttövalmiiksi saatettu infuusiokonsentraatti tulisi laimentaa välittömästi. Infuusioliuos laimennuksen jälkeen: 5 %:seen glukoosiliuokseen laimennettu valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia 2 C 8 C. Mikrobiologisista syistä infuusioliuos tulisi kuitenkin käyttää välittömästi. Ellei näin tapahdu, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 C 8 C. 6.4 Säilytys Avaamaton pakkaus: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tyypin 1 lasinen injektiopullo, jossa klorobutyylinen elastomeeritulppa. Saatavana 1 injektiopullon pakkauksissa, jotka sisältävät 50 mg, 100 mg tai 150 mg oksaliplatiinia/injektiopullo. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Oksaliplatiinin kuten muidenkin mahdollisesti toksisten valmisteiden käsittelyssä ja valmistuksessa tulee noudattaa varovaisuutta. Käsittelyohjeet Hoitohenkilökunnan ja lääkärien tulee seurata kaikkia mahdollisia varotoimenpiteitä tämän sytotoksisen aineen käsittelyssä, jotta sekä käsittelijän että hänen ympäristönsä turvallisuus varmistuisi. Koulutetun, asiantuntevan erityishenkilökunnan tulee valmistaa injisoitavia solunsalpaajaliuoksia olosuhteissa, jotka takaavat ympäristöturvallisuuden ja ennen kaikkea lääkkeitä käsittelevän henkilökunnan turvallisuuden sairaalan toimintaohjeiden mukaisesti. Tähän tarkoitukseen tarvitaan asianmukainen valmistelualue. Tällä alueella ei saa polttaa tupakkaa, syödä tai juoda. Asianmukaisten tarvikkeiden on oltava henkilökunnan saatavilla, varsinkin pitkähihaiset suojatakit, suojanaamarit, suojuspäähineet, suojaavat lasit, steriilit kertakäyttöiset käsineet, työaluetta suojaavat päälliset ja keräyspussit jätteille. Ulosteita ja oksennusta on käsiteltävä varoen. Raskaana olevia naisia on kehotettava olemaan käsittelemättä sytotoksisia aineita. Rikkoutunutta pakkausta on käsiteltävä samoja turvatoimenpiteitä noudattaen ja sitä on pidettävä kontaminoituneena jätteenä. Kontaminoitunut jäte poltetaan asianmukaisilla nimilapuilla varustetuissa kovissa astioissa. Katso alla olevaa kohtaa Hävittäminen. Jos oksaliplatiinijauhetta, käyttövalmiiksi saatettua liuosta tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen ihon kanssa, pestään alue välittömästi ja perusteellisesti vedellä.

16 Jos oksaliplatiinijauhetta, käyttövalmiiksi saatettua liuosta tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen limakalvojen kanssa, pestään alue välittömästi ja perusteellisesti vedellä. Annosteluun liittyvät erityisvarotoimenpiteet - ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. - ÄLÄ annostele laimentamattomana. - Vain 5 %:sta glukoosi-infuusioliuosta (50 mg/ml) saa käyttää laimennukseen. - ÄLÄ käytä natriumkloridia tai muuta kloridia sisältäviä liuoksia käyttövalmiiksi saattamiseen tai infuusiota varten laimentamiseen. - ÄLÄ annostele ekstravaskulaarisesti. - ÄLÄ sekoita muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusiopussiin tai anna muita lääkkeitä samanaikaisesti saman infuusiolinjan kautta. - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, varsinkaan 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkeaineet tai liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä. Ohjeet käytöstä foliinihapon (kalsium- tai dinatriumfolinaattina) kanssa Oksaliplatiini 85 mg/m 2 i.v.-infuusio laimennettuna ml:aan 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml) annetaan samaan aikaan 5 % glukoosiliuokseen laimennetun foliinihapon i.v.-infuusion kanssa 2-6 tuntia kestävänä infuusiona käyttäen Y-liitintä, joka sijoitetaan välittömästi ennen pistoskohtaa. Näitä kahta lääkettä ei saa laittaa samaan infuusiopussiin. Foliinihappo ei saa sisältää apuaineena trometamolia ja sen voi laimentaa vain käyttäen isotonista 5 % glukoosiliuosta, ei koskaan emäksisiä liuoksia tai natriumkloridia tai muita klorideja sisältäviä liuoksia. Ohjeet käytöstä 5-fluorourasiilin kanssa Oksaliplatiini on anna annettava ennen fluoropyrimidiinejä, kuten 5-fluorourasiilia. Oksaliplatiinin antamisen jälkeen linja on huuhdeltava ennen 5-fluorourasiilin antoa. Lisätietoa muiden lääkkeiden yhdistämisestä oksaliplatiinihoitoon saa kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. Jos valmiiksi saatettu liuos osoittaa saostumisen merkkejä, sitä ei tule käyttää vaan se on tuhottava ongelmajätteiden hävittämistä koskevien lakisääteisten määräysten mukaisesti (katso alla). Infuusiojauheen käyttövalmiiksi saattaminen - Liuoksen käyttövalmiiksi saattamiseen käytetään injektionesteisiin käytettävää vettä tai 5 % glukoosi-infuusionestettä (50 mg/ml) mg:n injektiopullo: lisää 10 ml liuotinta, jolloin pitoisuudeksi tulee oksaliplatiinia 5 mg/ml mg:n injektiopullo: lisää 20 ml liuotinta, jolloin pitoisuudeksi tulee oksaliplatiinia 5 mg/ml mg:n injektiopullo: lisää 30 ml liuotinta, jolloin pitoisuudeksi tulee oksaliplatiinia 5 mg/ml. Tarkasta silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita liuoksia, joissa ei ole hiukkasmuodostusta. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä (ks. alla kohta Hävittäminen ). Laimennus ennen infuusiota Vedä injektiopullo(i)sta tarvittava määrä käyttövalmiiksi saatettua konsentraattiliuosta ja laimenna se ml:lla 5 % glukoosi-infuusionestettä, jolloin oksaliplatiinin pitoisuudeksi tulee 0,2 0,7 mg/ml. Oksaliplatiinin fysikaalis-kemiallinen säilyvyys on osoitettu näillä pitoisuuksilla. Anna i.v.-infuusiona.

17 5 %:seen glukoosiin laimennettu valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti 24 tuntia 2 C 8 C lämpötilassa. Mikrobiologisista syistä infuusioliuos tulisi kuitenkin käyttää välittömästi. Ellei näin tapahdu, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 C 8 C. Tarkasta silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaita liuoksia, joissa ei ole hiukkasmuodostusta. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Tuotteen käyttövalmiiksi saattamiseen tai laimentamiseen EI SAA käyttää keittosuolaliuosta. Oksaliplatiini-infuusioliuoksen yhteensopivuus on testattu tavallisesti käytettävien PVC-pohjaisen antovälineiden kanssa. Infuusio Okaliplatiinin anto ei edellytä etukäteen tehtävää nesteytystä. Oksaliplatiini liuotetaan ml:aan 5 % glukoosi-infuusionestettä, jolloin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,2 mg/ml. Näin saatu liuos annetaan 2 6 tuntia kestävänä infuusiona perifeeriseen kanyyliin tai keskuslaskimokatetriin. Jos oksaliplatiinia annetaan 5-fluorourasiilin kanssa, oksaliplatiini-infuusio tulee antaa ennen 5-fluorourasiili-infuusiota. Hävittäminen Käyttämätön lääkevalmiste sekä käyttövalmiiksi saattamiseen, laimennukseen ja liuoksen antamiseen käytetyt välineet on hävitettävä sairaalan sytotoksisia jätteitä koskevan normaalikäytännön mukaisesti voimassaolevia ongelmajätteiden hävittämistä koskevia lakisääteisiä määräyksiä noudattaen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstr Wedel Saksa Puhelin: Faksi: MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ